AT237193B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Aminopenicillansäure - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der
6 -Aminopenicillans äure 
 EMI1.1 
 worin Rl Wasserstoff, einen aliphatischen Rest von höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen cycloaliphatischen Rest von höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen monocyclischen aromatischen Rest und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest von höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen   gram-posi-   tive Bakterien besitzen. Diese Wirksamkeit erstreckt sich auch auf Stämme dieser Bakterien, die gegen- über Penicillin G resistent sind. 



    Alle diese Verbindungen sind gegen Mineralsäuren beständig ; beispielsweise zersetzt sich während mehrstündiger (3 - 10 h) Einwirkung wässeriger Salzsäure vom PH 2 bei zirka 20 - 250 weniger als die   Hälfte der aktiven Substanz. 



   Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man 6-Amino-penicillansäure oder ein Salz derselben mit einer den Rest einer Säure der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin    Rl   und   R   die oben angegebene Bedeutung haben, einführenden Verbindung um. Als derartige Verbindungen eignen sich insbesondere Halogenide, vorzugsweise Chloride und Bromide, Anhydride und gemischte Anhydride in Gegenwart säurebindender Mittel, die freien Säuren in Gegenwart wasserbindender 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 säure. 



   Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 b) 1, 16 g   86,1%igue   6-Amino-penicillansäure werden in 25 ml Wasser, das 3 g Natriumbicarbonat enthält, gelöst und auf   0 - 50   gekühlt. Dazu gibt man tropfenweise das oben hergestellte Säurechlorid in 20 ml Aceton. Nach der Zugabe, die etwa 10 min beansprucht, entfernt man das Eisbad und rührt das Reaktionsgemisch 60 min bei Zimmertemperatur. Die Lösung wird nun mit 2 x 10 ml Äther extrahiert und dann mit 20 ml Methyl-isobutyl-keton überschichtet. Durch tropfenweises Zugeben von   10n-Schwefel-   säure stellt man den PH-Wert der wässerigen Phase auf 2, 1 ein.

   Die dabei ausfallende freie Säure von    < x- (Adamant-l-ylthio)-athyl-penicillin   geht in die organische Phase über. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 5 ml Methyl-isobutyl-keton extrahiert. Man vereinigt die Methyl-isobutyl-keton-Lösungen und wäscht sie mit 5 ml Wasser. Das Alkali-Salz des a- (Adamant-l-yl-   thio)-äthyl-penicillins   wird anschliessend auf gleiche Art wie im Beispiel 1 beschrieben gewonnen. 



   Beispiel 3 : 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 bei   45 - 45, 50   nach einmaligem Umkristallisieren aus Petroläther. b)   1, 16   g   86, 1'/oige 6-Amino-penicillansäure   werden in 30 ml wasserfreiem Chloroform und 2 ml Triäthylamin suspendiert und 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat auf 00 gekühlt. Dazu tropft man innerhalb von 5 min das in 10 ml Chloroform gelöste Säurechlorid und rührt das Reaktionsgemisch 1 h bei Zimmertemperatur. 



   Die klare   hellgelbe Lösung   wird am Rotationsverdampfer,eingedampft (Wasserbadtemperatur 25 ) und der Rückstand in 30 ml Wasser und 50 ml Methyl-isobutyl-keton aufgenommen. Der pH-Wert des wässerigen Anteils wird mit   10n-Schwefelsäure     unter Rühren   auf 2, 1 eingestellt und die Phasen werden getrennt. 



  Die wässerige Schicht wird mit 5 ml Methyl-isobutyl-keton extrahiert. Durch Ausschütteln mit 3%iger Natriumbicarbonatlösung gewinnt man, wie im Beispiel 2 beschrieben, das Natrium-Salz von   ix- (Ada-   mant-1-ylthio)-isobutyl-penicillin. Das Produkt, ein weisses, amorphes Pulver, ist nach C, H, N, S-Analyse höchstens 92% rein, nach iodometrischer Titration und pK-Bestimmung jedoch mindestens   85% rein.   



  Im Agar-Inkorporationstest zeigt es folgende minimalen hemmenden Konzentrationen gegenüber Staphylococcus (R = hochresistent, r = schwach resistent, s = empfindlich gegen Penicillin   G) :   
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Staphylococcus <SEP> - <SEP> aureus <SEP> aureus <SEP> aureus <SEP> aureus <SEP> lactis <SEP> aureus
<tb> Stamm <SEP> Geigy <SEP> 5001 <SEP> Geigy <SEP> 5002 <SEP> Geigy <SEP> 5003 <SEP> Geigy <SEP> 5005 <SEP> NCTC <SEP> 8340 <SEP> Smith
<tb> R <SEP> r'R <SEP> r <SEP> s <SEP> s <SEP> 
<tb> Konzentration
<tb> inftg/ml <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 10 <SEP> l <SEP> 0, <SEP> 01-0,1 <SEP> 0,1-1
<tb> 
 In Diffusions-Lochtest ergeben sich bei 1   gg   Substanz pro Loch folgende Hemmzonen (in mm) :

   
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Staphylococcus <SEP> - <SEP> aureus <SEP> aureus <SEP> aureus <SEP> aureus <SEP> lactis <SEP> aureus
<tb> Stamm <SEP> Geigy <SEP> 5001 <SEP> Geigy <SEP> 5002 <SEP> Geigy <SEP> 5003 <SEP> Geigy <SEP> 5005 <SEP> NCTC <SEP> 8340 <SEP> Smith <SEP> 
<tb> R <SEP> r <SEP> R <SEP> r <SEP> s <SEP> s <SEP> 
<tb> Hemmzone <SEP> in <SEP> mm <SEP> 22 <SEP> 24 <SEP> 21 <SEP> 24 <SEP> 42 <SEP> 33
<tb> 
 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   46, 3, 53, 5, 65, 6, 00, 6, 22, 6, 65,Beispiel 5 : Das l-Phenyl-propyl- (2)-ammonium-Salz von   a- (Adamant-l-ylthio)-isobutyl-peni-   cillin gewinnt man leicht in reiner Form auf folgende Weise :
300 mg des Natriumsalzes von a- (Adamant-l-ylthio)-penicillin werden in 3 ml Wasser gelöst und im Eisbad gekühlt. Dazu gibt man tropfenweise eine Lösung von 105 mg   1-Phenyl-propyl- (2) -amin-hy-   drochlorid in 3 ml Wasser. Der sofort entstehende flockige weisse Niederschlag wird durch Zentrifugieren oder rasches Absaugen der Mutterlauge gewonnen. Man löst ihn in absolutem Benzol und lyophilisiert die Lösung. Das dabei in fast quantitativer Ausbeute entstehende weisse Pulver ist in Wasser mässig löslich, in organischen Lösungsmitteln jedoch leicht löslich.

   Gegen Staphylococcen hat es die gleiche Wirksamkeit (bei in vitro-Versuchen) wie das entsprechende Natriumsalz (s. Beispiel 3). 
 EMI5.1 
 hemmt im Agar-Inkorporationstest das Wachstum von Staphylococcus aureus NCTC 7447 in einer Konzentration von   0,     1 J. l g/ml.   
 EMI5.2 
 7447 in einer Konzentration von 0,   1 J. lg/ml.   



   Aus   &alpha;-(Adamant-1-ylthio)-isobuttersäure (Smp. 141-142 ,   aus Hexan) wird   ct- (Adamant-l-yl-   thio)-isopropyl-penicillin erhalten, das das Wachstum von Staphylococcus aureus NCTC 7447 bei einer 
 EMI5.3 
 
1 J. lg/mlthio)-cyclopentyl-methyl-penicillin in guter Reinheit. Es hemmt das Wachstum von Staphylococcus aureus Stämme Geigy 5001 und Geigy 5003 (beide hochresistent gegenüber Penicillin G) bei einer Konzentration von 10   u g/ml.   



   Aus   &alpha;-(Adamant-1-ylthio)-phenylessigsäure   (Smp.   122-124 )   erhält man (Adamant-l-ylthio)-phe-   nyl-methyl-penicillin,   welches das Wachstum von Staphylococcus aureus NCTC 7447 bei einer Konzentration von 0,   1 J. lg/ml hemmt.   



   Ähnliche Resultate werden auch bei Verwendung der beiden enantiomeren Säuren an Stelle des oben erwähnten Racemates erreicht.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Amino-penicillansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI5.4 worin R Wasserstoff, einen aliphatischen Rest von höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen cycloaliphatischen Rest von höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen monocyclischen, aromatischen Rest und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, sowie von deren Salzen mit anorganischen und organi- EMI5.5 EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, einführenden Verbindung umsetzt, und gewünschtenfalls eine so erhaltene freie Säure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.