AT236371B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

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AT236371B
AT236371B AT892161A AT892161A AT236371B AT 236371 B AT236371 B AT 236371B AT 892161 A AT892161 A AT 892161A AT 892161 A AT892161 A AT 892161A AT 236371 B AT236371 B AT 236371B
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel   I :   
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 oder Alkoxy- oderDie. im vorstehenden angegebenen Reste   E-R.   stellen lediglich Beispiele zur Veranschaulichung der Erfindung dar, die letztere beschränkt sich jedoch keineswegs auf die Herstellung von Verbindungen, die nur die genannten Reste enthalten. 



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der Formel   H :   
 EMI2.1 
 mit reaktionsfähigen Estern von   Hydroxyalkancarbonsäureamiden   der allgemeinen Formel III : 
 EMI2.2 
 worin   Rit li   und   R,   die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere deren Halogeniden, um. 



   Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart anorganischer oder organischer säurebindender Mittel, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bzw. tertiärer organischer Basen, wie Triäthylamin, Tributylamin, Dimethylanilin oder Pyridin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. trockenem Äthanol, Butanol oder Isopropanol, Benzol oder Toluol in der Wärme, z. B. bei Siedetemperatur der genannten Lösungsmittel. Verschiedene Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II und III sind bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,   Citro-   nensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin   Gew.-Teile ; diese   verhalten sich zu Vol. -Teilen wie g zu   ems.   Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 
 EMI2.3 
 acetanilid (hergestellt nach Jacobs & Heidelberg, J. Am. Chem. Soc. 39   [1917J,   S. 1441, und 8, 5 Teile wasserfreies Natriumcarbonat werden 14 h in 50 VoL-Teilen wasserfreiem Butanol unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird von den ausgeschiedenen anorganischen Salzen abfiltriert und das Butanol im Vakuum abdestilliert. Beim Bespritzen des öligen Rückstandes mit Äther kristallisiert das Produkt aus. 



  Nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man das 1-Phenylcarbamoylmethyl-4-phe-   nyl-4-carbäthoxy-piperidin   in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 97-980. 



   Zur   Überführung   in das Hydrochlorid leitet man trockenen Chlorwasserstoff durch die ätherische Lösung der Base. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man das Hydrochlorid in Form von weissen Kristallen vom Smp. 170-1710 (Zersetzung). 



   Beispiel 2 : 2,64   Teile 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin- carbonat,   gelöst in 25 Vol. -Teilen trockenem Butanol, werden mit 4, 25 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat zum Sieden erhitzt und eine Lösung von 1, 70 Teilen 2-Chloracetamido-pyridin (hergestellt nach Tschitschibabin, Ber. 57 [1924], S. 2092, in 50 Vol. -Teilen trockenem Butanol langsam zutropfen gelassen. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 10 h unter Rückfluss gekocht. Man lässt es erkalten, filtriert von den anorganischen Salzen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 50 Vol. Teilen Äther aufgenommen, mit 1 Löffel Tierkohle entfärbt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert.

   Man erhält das   l- [N- (2'-Pyridyl)-carbamoylmethyl]-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin   in Form von farblosen Kristallen vom Smp.   109-110 .   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Das Dihydrochlorid gewinnt man beim Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff durch die methanolische Lösung der Base und Ausfällen mit Äther. Nach der Umkristallisation aus Methanol-Äther erhält man weisse Kristalle vom Smp. 195-2000 (Zersetzung). 



   In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben ist, wird aus 4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidin-carbonat mit 2-Chloracetamidothiazol das 1-[N-(2'-Thiazolyl)-carbamoylmethyl]-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin vom Smp.   115-1l60 {Dihydrochlorid   Smp. 175-1800 unter Zersetzung) und mit 2-Chloracetamid das   1-Carbamoylmethyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin   vom   Smp. 92-940erhalten.   



   Ferner erhält man aus 4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidincarbonat mit andern geeignet substituierten reaktionsfähigen Estern von   Hydroxyalkancarbonsäureamiden auch   die folgenden Verbindungen der allgemeinen   Formel I.   In der Tabelle ist jeweils nur der Substituent in l-Stellung angegeben. 



   Tabelle : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Substituent <SEP> in <SEP> 1-Stellung <SEP> Kp. <SEP> oder <SEP> Smp. <SEP> Smp. <SEP> eines <SEP> Salzes
<tb> Nr. <SEP> der <SEP> Base <SEP> der <SEP> Base
<tb> 1 <SEP> 1-(&alpha;-Phenylcarbamoyl)-äthyl- <SEP> Kp <SEP> 192-197  <SEP> Hydrobromid
<tb> 0,05 <SEP> 195-196 
<tb> 2 <SEP> 1- <SEP> (N-Methyl-N-phenyl-carb- <SEP> Kp <SEP> 183-189  <SEP> Hydrobromid
<tb> amoyl) <SEP> -methyl-. <SEP> 197-1980 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 1- <SEP> (N-Äthyl-N-phenyl-carb- <SEP> Kp <SEP> 172-177  <SEP> Diphosphat
<tb> amoyl) <SEP> -methyl <SEP> 0,005 <SEP> 116-119¯
<tb> 4 <SEP> 1-[&alpha;(n-Phenyl-N-methyl- <SEP> Smp. <SEP> 81- <SEP> 82  <SEP> Hydrobromid
<tb> -carbamoyl) <SEP> -äthyl]- <SEP> 138-140 
<tb> 5 <SEP> 1-[&alpha;

  -(3'-Methyl-phenylcarb- <SEP> Kp196-200  <SEP> Hydrochlorid
<tb> amoyl) <SEP> -äthyl]- <SEP> 0,03 <SEP> 184-185 
<tb> 6 <SEP> 1- <SEP> (4'-Methyl-phenylcarb- <SEP> Smp. <SEP> 91- <SEP> 92  <SEP> Hydrochlorid
<tb> amoyl)-methyl-225-230 
<tb> 7 <SEP> 1- <SEP> (3'-Methyl-phenylcarb- <SEP> Smp. <SEP> 73-73, <SEP> 5  <SEP> Hydrochlorid
<tb> amoyl)-methyl-182-187 
<tb> 8 <SEP> 1-(2'-Methyl-phenylcarb- <SEP> Smp. <SEP> 109-110  <SEP> Hydrochlorid
<tb> amoyl)-methyl-'95-98 
<tb> 9 <SEP> 1-(2',5'-Dimethyl-phenyl- <SEP> Smp. <SEP> 101-102  <SEP> Hydrochlorid
<tb> carbamoyl) <SEP> -methyl- <SEP> 154-157 
<tb> 10 <SEP> 1- <SEP> (2', <SEP> 3'-Dimethyl-phenyl- <SEP> Smp. <SEP> 104-105  <SEP> Hydrochlorid
<tb> carbamoyl) <SEP> -methyl- <SEP> 115-119 
<tb> 11 <SEP> 1- <SEP> (2', <SEP> 6'-Dimethyl-phenyl- <SEP> Smp.

   <SEP> 112-113  <SEP> Hydrochlorid
<tb> carbamoyl) <SEP> -methyl- <SEP> 110-1130 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 1-(2',4',6'-Trimethylphenyl- <SEP> Smp. <SEP> 133-134  <SEP> Hydrochlorid
<tb> carbamoyl) <SEP> - <SEP> methyl- <SEP> 129-1340 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> 1-(3'-Methoxy-phenylcarb- <SEP> Smp. <SEP> 68- <SEP> 71  <SEP> Hydrochlorid
<tb> amoyl) <SEP> -methyl- <SEP> 165-1680 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> l- <SEP> (2'¯methoxy-phenylcarb- <SEP> Smp. <SEP> 108-109  <SEP> Maleat
<tb> amoyl)-methyl-118-119 
<tb> 15 <SEP> 1-(3'-Methoxy-phenylcarb- <SEP> Smp. <SEP> 77- <SEP> 78  <SEP> Hydrochlorid
<tb> amoyl)-methyl-200-205 
<tb> 16 <SEP> 1- <SEP> (2'-Chlor-phenylcarb- <SEP> Smp. <SEP> 100-1010 <SEP> Maleat
<tb> amoyl)-methyl-157-158 
<tb> 17 <SEP> 1-(4'-Chlor-phenylcarb- <SEP> Smp. <SEP> 78- <SEP> 790.

   <SEP> Hydrochlorid <SEP> 
<tb> amoyl) <SEP> -methyl- <SEP> 200-2060 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Tabelle <SEP> (Fortsetzung) <SEP> : <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> Substituent <SEP> in <SEP> 1-Stellung <SEP> Kp. <SEP> oder <SEP> Smp. <SEP> Smp. <SEP> eines <SEP> Salzes
<tb> Nr. <SEP> der <SEP> Base <SEP> der <SEP> Base
<tb> 18 <SEP> 1-(4'-Nitro-phenylcarb- <SEP> Smp. <SEP> 128-129  <SEP> Hydrochlorid
<tb> amoyl)-methyl-236-240 
<tb> 19 <SEP> 1- <SEP> (4'-Acetylamino-phenyl- <SEP> Smp. <SEP> 136-1310 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 
<tb> carbamoyl) <SEP> -methyl- <SEP> 191-1920 <SEP> 
<tb> 20 <SEP> l- <SEP> (4'-Dimethylamino- <SEP> Smp. <SEP> 109-1100 <SEP> Dihydrochlorid
<tb> phenylcarbamoyl) <SEP> -methyl- <SEP> 142-145 
<tb> 21 <SEP> 1-(4'-Carbäthoxy-phenyl- <SEP> Smp.

   <SEP> 112-113  <SEP> Hydrochlord
<tb> carbamoyl) <SEP> -methyl- <SEP> 115-118 
<tb> 22 <SEP> 1- <SEP> (&alpha;-Benzylcarbamoyl)- <SEP> Kp@ <SEP> 175-180  <SEP> Hydrochlorid
<tb> -äthyl- <SEP> äthyl-'184-185 
<tb> 23 <SEP> 1-Benzylcarbamoylmethyl-Smp. <SEP> 68, <SEP> 5-69, <SEP> 5  <SEP> Hydrochlorid
<tb> 156-157 
<tb> 24 <SEP> 1-(ss-Phenyläthylcarbamoyl)- <SEP> Smp. <SEP> 58- <SEP> 59  <SEP> Phosphat
<tb> - <SEP> metyh1- <SEP> -'" <SEP> 148-14-90 <SEP> 
<tb> 25 <SEP> 1-Cyclohexylcarbamoylmethyl-Smp. <SEP> 98-99  <SEP> Hydrochlorid
<tb> 133-134 
<tb> 26 <SEP> 1-[N-(2'-Methylpyridyl- <SEP> Smp. <SEP> 129-1300 <SEP> Dihydrochlorid <SEP> 
<tb> - <SEP> (6'))-carbamoylmethyl]- <SEP> 203-204 
<tb> 27 <SEP> 1-[N-(4'-Methylpyridyl- <SEP> Smp.

   <SEP> 123,5-124, <SEP> 5  <SEP> Dihydrochlorid
<tb> - <SEP> (6'))-carbamoylmethyl] <SEP> -210-213  <SEP> 
<tb> 28 <SEP> l- <SEP> [N-Benzthiazolyl- <SEP> Smp. <SEP> 149-151  <SEP> Hydrochlorid
<tb> - <SEP> (2')-carbamoylmethyl]- <SEP> 234-235 
<tb> 29 <SEP> 1-[N-Furfuryl-(2')-carb- <SEP> Smp. <SEP> 83- <SEP> 84  <SEP> Maleat
<tb> amoylmethyl] <SEP> - <SEP> 155-1560 <SEP> 
<tb> 30 <SEP> 1-Pyrrolidinyl- <SEP> (l')- <SEP> Smp. <SEP> 79-80  <SEP> Hydrobromid
<tb> - <SEP> carbonylmethyl- <SEP> 159-1600 <SEP> 
<tb> 31 <SEP> 1-Piperidino-carbohyl- <SEP> Smp. <SEP> 112-114  <SEP> Hydrochlorid
<tb> methyl-141-1420
<tb> 32 <SEP> 1-Morpholino-carbonyl- <SEP> Smp. <SEP> 96- <SEP> 97  <SEP> Hydrobromid
<tb> methyl-190-1910
<tb> 33 <SEP> 1- <SEP> (4'-Methyl-piperazinyl)- <SEP> Smp.

   <SEP> 75- <SEP> 76  <SEP> Hydrobromid
<tb> - <SEP> (1'))-carbonylmethyl- <SEP> 274-275 
<tb> 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. EMI4.2 EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 von aromatischem Charakter, Halogenatome, Carbäthoxy-, Nitro- oder Acetylaminogruppen vorhanden sein können, Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest, wobei ein Alkylrest R, auch mit einem Alkylrest R direkt oder über ein Sauerstoffatom oder eine niedere Alkyliminogruppe verbunden sein kann, bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II : EMI5.2 mit einem reaktionsfähigen Ester eines Hydroxyalkancarbonsäureamids der allgemeinen Formel III :
    EMI5.3 in der R, R und Rg obgenannte Bedeutung haben, umsetzt, und die Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel II mit einem reaktionsfähigen Ester eines Hydroxyalkancarbonsäureamids der im Anspruch 1 angeführten allgemeinen Formel III, in der Ri und R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R2 ein Wasserstoffatom, einen cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Rest, in welchen Resten als Substituenten niedere Alkyl- oder Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen sowie in Ringen von aromatischem Charakter, Halogenatome, Nitro- oder Acetylaminogruppen vorhanden sein können, wobei ein Alkylrest Rg auch mit einem Alkylrest R direkt oder über ein Sauerstoffatom oder eine niedere Alkyliminogruppe verbunden sein kann, bedeutet, umsetzt.
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