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Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetracyclinderivates
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetracyclinderivates.
Es ist bekannt, dass organische Verbindungen mit wenigstens einem aktiven Wasserstoffatom einer Aminomethylierungsreaktion unter Substitution dieses aktiven Wasserstoffatoms zugänglich sind ; diese Reaktion, bei der Formaldehyd und ein primäres oder sekundäres Amin verwendet werden, wurde im Jahre 1912 beschrieben und ist unter der Bezeichnung'Mannich-Reaktion"bekannt.
In jüngerer Zeit wurde vorgeschlagen, diese Art der Umsetzung auf eine besondere Gruppe organischer Verbindungen anzuwenden, nämlich auf die Tetracycline, ihre Isomere und ihre Anhydroverbindungen.
Das Ergebnis der Aminomethylierung dieser Verbindungsklasse besteht darin, dass man zu löslichen Derivaten des Tetracyclins gelangt. Dies war bisher nicht möglich, weshalb die Anwendung der Tetracycline als Antibiotica mit Schwierigkeiten verbunden war.
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche Tetracyclinderivat ist jedoch noch nicht beschrieben. Es handelt sich dabei um ein 4- (ss-Hydroxyäthyl)-diäthylendianlinornethyltetracyclin, wobei der Substituent am Carboxyamidstickstoff oder in 9-oder 7-Stellung stehen kann. Es wird angenommen, dass der neuen Verbindung für den Fall, dass die Substitution am Carboxyamidstickstoff stattfindet, folgende Formel zukommt :
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Es sei darauf hingewiesen, dass es bisher nicht möglich war, die Substitutionsstelle am Tetracycliningsystem mit Sicherheit festzustellen und dass die obige Formel mit der Bindung zum Stickstoff lediglich ler Erläuterung dienen soll. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt nach einem Verfahren, das in einer besonderen Anwendung der Mannich-Reaktion auf Tetracycline besteht.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als Amin N- -Hydroxyäthyl)- - diäthylendiamin, um zu dem oben wiedergegebenen entsprechenden Aminomethylderivat des Tetracyclins zu gelangen. Diese Verbindung besitzt eine ganze Reihe besonderer Eigenschaften auf Grund welcher sie den bereits bekannten Aminomethylderivaten des Tetracyclins überlegen ist.
Das Besondere des erfindungsgemässen Verfahrens besteht jedoch nicht nur in der Wahl der genannten Reaktionskomponente, vielmehr wurde überraschenderweise festgestellt, dass die einfache Anwendung des bekannten Verfahrens, das bereits in allgemeiner Form für die Herstellung von Aminomethylderivaten der Tetracycline vorgeschlagen wurde und dasinder Umsetzung der in verschiedenen Lösungsmitteln gelösten Reaktionsteilnehmern besteht, zwar zu der Bildung des gesuchten Produktes führt, jedoch nicht die Erzielung der hohen Ausbeuten ermöglicht, die man hätte erwarten können.
So haben verschiedene Versuche zur Herstellung der neuen Verbindung nach der klassichen Arbeitsweise nur Ausbeuten im Bereich zwischen 80 und 60% erreichen können.
Im Gegensatz. hiezu ermöglicht das erfindungsgemässe Verfahren die Erzielung von Ausbeuten, die ständig zwischen 95 und 981o liegen.
Erfindungsgemäss wird der Lösung des Umsetzungsproduktes aus Formaldehyd und N- (ss-Hydroxyäthyl)- - diathylendiamin in Isopropanol die Tetracyclinbase in Form eines feinen Pulvers zugesetzt.
Bei der Ausführung der Reaktion in dieser Weise unter Verwendung von Isopropanol erzielt man die oben genannten hohen Ausbeuten.
Es ist als völlig überraschend anzusehen, dass durch die Suspendierung der Tetracyclinbase ein derart begünstigter Reaktionsverlauf erfolgt, weil auch diese Feststellung nur für das genannte besondere Amin zutrifft. Versuche, die gleiche Arbeitsweise bei der Durchführung des gleichen Verfahrens, jedoch unter
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TetracyclineAktivität und Toxizität : Mikrobiologische Untersuchungenhaben ergeben, dass die antibiotische Aktivität der Tetracyclinbase durch die Einführung der neuen Kette nicht verändert wird. Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung besitzt in den gleichen Dosen, bezogen auf Tetracyclinbase, die gleiche Aktivität und das gleiche antibakterielle Spektrum wie die Tetracyclinbase selbst. Anders ausgedrückt : l g des neuen 4'- (ss-Hydroxy- äthyl)-diäthylendiaminomethyltetracyclins entspricht 756 mg Tetracyclinbase.
DL50: Der gleiche Wert wie für Tetracyclinhydrochlorid, d. h. in der Grössenordnung von 145 mg/kg, berechnet als Tetracyclinbase (an der Maus).
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:tern in Münch. med. Wochschr. 100 [1958], S. 661).
Mit der neuen Verbindung ist es auf Grund ihrer starken Löslichkeit möglich, bei der intramuskulären Verabreichung merklich höhere Blutspiegel als mit den bereits bekannten Tetracyclinderivaten zu erzielen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetracyclinderivates durch Umsetzung von Tetracyclin in Form der Base mit Formaldehyd und einem sekundären Amin, dadurch gekennzeichnet, dass als Amin N - (8 -Hydroxyäthyl) -diäthylendiamin verwendet wird.
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