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Verfahren zur Herstellung eines bisher unbekannten
Polypeptides
Es wurde gefunden, dass man zu einem bisher unbekannten Polypeptid mit pressorischer Wirksamkeit der Formel I gelangen kann,
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indem man erfindungsgemäss das neue Nonapeptid-Derivat II,
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in welchem R und R'zum Schutz der Sulfhydrylgruppen eingeführte Gruppen bedeuten und R"und R" zum Schutz der Aminogruppe eingeführte Gruppen bedeuten, durch Reduktion mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Kalium, in flüssigem Ammoniak in das Nonapeptid-Derivat III umwandelt,
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und dieses lineare Nonapeptid durch Oxydation in wässeriger Lösung, zweckmässig durch Einleiten von Luft oder Sauerstoff bzw. durch Zugabe von Wasserstoffperoxyd, in das Endprodukt I überführt.
Es wurde gefunden, dass die Verbindung I eine gleich starke vasopressorische Wirkung besitzt wie das natürliche Vasopressin (IV), welches sich von der obigen Formel I dadurch unterscheidet, dass an Stelle von Phenylalanin Tyrosin eingebaut ist.
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Nicht vorauszusehen war aber, dass die antidiuretische Wirkung der Verbindung I nur ungefähr 1/3 derjenigen der Verbindung IV betrug. Auch beträgt die uterotone Wirkung der Verbindung I nur etwa 2% der bereits schwachen uterotonen Wirkung des Vasopressins.
Die Verbindung I unterscheidet sich somit vom Vasopressin durch eine spezifischere vasopressorische Wirkung.
Diese überraschenden Eigenschaften der Verbindung I stellen bei der Schockbekämpfung, zur Erzeugung von lokaler Blutleere bei Operationen, insbesondere in der Gynäkologie bei vaginalen Operationen, in der Otorhinolaryngologie bei Tonsillektomien und Ohroperationen, in der Chirurgie bei Strumektomien und stärker blutenden urologischen Operationen sowie in der Zahnheilkunde als Beigabe zum Lokalanästheticum einen bedeutenden Vorteil dar. Gegenüber Adrenalin weist die Verbindung I besondere Vorteile auf. Während Adrenalin mit Regelmässigkeit erhebliche Blutdruck- und Pulssteigerungen verursacht, bleiben diese bei der Verbindung I bei mindestens gleichwertiger lokaler Blutleere aus.
Das als Ausgangsmaterial gewählte Nonapeptid-Derivat II wird beispielsweise folgendermassen hergestellt :
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mit L-Prolyl-e-N-p-toluolsulfonyl-L-lysyl-glycinamid (VI),
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das durch Abspaltung der Carbobenzoxygruppe von N-Carbobenzoxy-L-prolyl-e-N-p-toluolsulfonyl- - L-lysyl-glycinamid (du Vigneaud & coll., J. Amer. chem. Soc. 78 [1956], S. 5884) hergestellt wurde.
Das erhaltene Hexapeptid (VII)
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wird, nach Abspaltung der Carbobenzoxygruppe, mit N-Carbobenzoxy-S-benzyl-L-cysteinyl-L-phenylalanyl-L-phenylalanylazid (VIII)
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kondensiert. Letzteres wird durch Kondensation von N-Carbobenzoxy-S-benzyl-L-cysteinyl-L-phenyl-
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wird erfindungsgemäss durch Behandlung mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Kalium, in flussigem Ammoniak behandelt, so dass das lineare Nonapeptid III entsteht. Dieses wird durch Oxydation, vorzugsweise mit Luft, Sauerstoff oder Wasserstoffperoxyd, in wässeriger Lösung in das biologisch aktive, zyklische Polypeptid I übergeführt.
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l : a) N-Carbobenzoxy-L-glutaminyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl--E-N-p-toluolsulfonyl-L-lysyl-glycinamid.
Man löst 200 g N-Carbobenzoxy-L-prolyl-e-N-p-toluolsulfonyl-L-lysyl-glycinamid (du Vigneaud & coll., J. Amer. chem. Soe. 78 [1956], S. 5884) in 1000 cm ? mit Bromwasserstoff gesättigter, wasserfreier Essigsäure, lässt während einer Stunde bei 200C stehen und verdampft im Vakuum unterhalb 40 C. Der Rückstand wird mit Diäthyläther sorgfältig gewaschen und hierauf zu einer Lösung von 185 g N-Carbo- benzoxy-L-glutaminyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-azid (Boissonnas & colL,, Helv. chim. Acta 38 [1955], S. 1491) und 48 cm Triäthylamin in 1500 cm3 Dimethylformamid zugegeben.
Es wird über Nacht bei 200C stehen gelassen und die Mischung hierauf in zwei Volumen Aceton gegossen. Man flltriert vom abgeschiedenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert in Dimethylform-
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Zu einer Mischung von 111 g N-Carbobenzoxy-S-benzyl-L-phenylalanin (Jaquenoud & Boissonnas, Helv. chim. Acta 42 [1959], S. 788), 54 g L-Phenylalanin-methylester-chlorhydrat und 35 cm3 Triäthyl- amin in 1250 cm* Acetonitril und 1000 cm3 Pyridin werden 57 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Man lässt über Nacht bei 200C stehen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat hierauf im Va-
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