AT216523B - Verfahren zur Herstellung neuer bactericider Harnstoff-Formaldehyd-Kondensationsprodukte - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer bactericider Harnstoff-Formaldehyd-Kondensations- produkte 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer bactericider Harnstoff-FormaldehydKondensationsprodukte. 



   Zahlreiche Harnstoff-Formaldehyd-Kondensationsprodukte sind seit vielen Jahren bekannt und finden ihre Verwendung hauptsächlich als Klebemittel und Formkörper. Die üblichen, durch saure Kondensation erhaltenen Produkte bestehen aus zwei- oder sogar dreidimensionalen Mikromolekülen, bei welchen die Harnstoff teilchen durch Methylengruppen, die vom Formaldehyd stammen, verbunden sind. Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, durch im wesentlichen alkalische Kondensation niedermolekulare Harnstoff-Formaldehyd-Kondensationsprodukte herzustellen, welche in Wasser löslich sind und wertvolle bactericide und bacteriostatische Eigenschaften besitzen. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren besteht darin, dass Harnstoff mit Formaldehyd in saurer wässeriger Lösung, vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 3 und 4, zur Bildung eines Vorkondensates kondensiert, dieses Vorkondensat unter alkalischen Bedingungen, vorzugsweise bei einem pH-Wert von ungefähr 8 und bei erhöhter Temperatur, zweckmässig bei ungefähr 50   C, mit einer weiteren Menge Harnstoff zur Bildung eines bactericiden Kondensationsproduktes kondensiert und dieses Kondensationsprodukt aus seiner wässerigen Lösung abgetrennt wird. Zweckmässig wird die saure Lösung des Vorkondensates neutralisiert, die neutralisierte Lösung konzentriert und dieses Vorkondensat mit einer weiteren Menge an Harnstoff unter alkalischen Bedinungen weiter kondensiert. 



   Die Struktur der neuen Produkte hat, im Gegensatz zu den 2- oder 3-dimensionalen Strukturen der gewöhnlichen Harnstoff-Formaldehyd-Harze, die Gestalt von im wesentlichen linearen Ketten, die möglicherweise in geringem Masse vernetzt sind, wobei viele Stickstoffatome in denKettenmitHydroxymethylengruppen verbunden sind. 



   Der Gehalt an Hydroxymethylengruppen in dem neuen Erzeugnis kann durch Hydrolyse in stark saurer Lösung, z. B. 4n-Schwefelsäure, und Bestimmung der Menge von abgespaltenem Formaldehyd durch Umsetzung mit   O,ln-Jodlösung   unter Zusatz von   30%   Natronlauge ermittelt werden, indem der Überschuss an Jod mit   O, ln-Thiosulfatlösung   zurücktitriert wird. 



   Derartige Untersuchungen haben ergeben, dass das Produkt ungefähr 45-55, vorzugsweise   52%   CH20H enthält. 



   Anderseits erhält man bei Zusatz des Produktes zu einer Mischung von Natronlauge und   0, 1n-Jod-   lösung sowie Titration des Überschusses an Jod mit Thiosulfatlösung Werte, die nur 10-20% CH20H entsprechen. Die Elementaranalyse der neuen Produkte lässt erkennen, dass der hauptsächliche Grundbestandteil des Polymers die empirische Formel   (CgHONJn   hat. 



   Das Fehlen starker Vernetzung und die Anwesenheit eines beträchtlichen Anteils an Hydroxymethylengruppen spiegelt sich in den physikalischen Eigenschaften der neuen Produkte wieder. So besitzen die neuen Harnstoff-Formaldehyd-Kondensationsprodukte bei 20  C eine Wasserlöslichkeit von 0, 05 bis   0, 5%   und einen Schmelzpunkz zwischen   120-150   C   (unter Gasentwicklung). Bei etwa 200   C werden diese normalerweise weissen Produkte färbig. 



   Die Produkte sind ferner dadurch gekennzeichnet, dass sie maximale Durchlässigkeit im Infrarot bei 3090,2960, 2500,1600, 1360,1425, 1350,1140, 1110,840, 780,730 und 680   cm-1 und   minimale Durchlässigkeit bei 3350,3020, 2900,1630, 1540,1370, 1240,1000, 800,750, 693 und 620 cm-1 besitzen. 



   Die neuen Produkte weisen auch ein breites bacteriostatisches Spektrum auf und sind gegen manche Stämme wirksam, die gegen Antibiotika, wie Penicillin, Streptomycin, Terramycin, Aureomycin und Tetracylin resistent sind. Gegen das neue Produkt empfindliche Bakterien sind z. B. Staphylococcus aureus, 2096,2627, 2076,2050 und 1, Streptococcus pyogenes haemolyticus, Bacillus pyocyaneus, Proteus, Enterococci, Typhus, Paratyphus B, Bacterium coli, Salmonella anatum, Salmonella cholerae suis, Salmonella typhimurium, Salmonella london, Salmonella enteriditis, Shigella dysenteriae, Diphtheria Typ. gravis und Bacillus subtilis. 



   Man sieht, dass die neuen Produkte sowohl gegen eitererregende Haut- und Wundinfektionen verursachende Bakterien als auch bei solchen, die Infektionen des Unterhautzellgewebes, z. B. bei Ulcus-cruris, 

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 verursachen, wirksam sind. Die neuen Produkte haben den weiteren Vorzug, geringe Toxizität zu besitzen und die Haut nicht zu reizen. 



   Für pharmazeutische Zwecke können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnenen Produkte 
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 kämpfung von Haut- und Wundinfektionen kann das Produkt zu Wundpudern (z. B. auf Talk oder ähnlicher Grundlage), Salben oder Lösungen bzw. Suspensionen verarbeitet werden, für orale Verabreichung in fester Form, Tabletten, Kapseln od. dgl., für die in flüssiger Form als Sirupe oder Elixiere hergestellt werden. Die Produkte können auch zur Imprägnierung von Gaze und anderem geeigneten Material für Wundverbände verwendet werden. 



   Eine geeignete Konzentration der wirksamen Substanz in Salben, Staubpulvern und Lösungen beträgt etwa   5-15%,   beispielsweise um etwa 10% herum. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Produkte zerfällt in zwei Stufen. Zuerst werden Harnstoff und Formaldehyd in saurer, wässeriger Lösung, vorzugsweise unter Pufferung, zur Reaktion gebracht, um ein Vorkondensat zu bilden. Ein geeigneter pH-Bereich hiefür ist 3-4, vorzugsweise etwa 3, 7 und dieser kann zweckmässig durch Verwendung eines Phosphatpuffers, ungefähr 0, 01 Mol, im Reaktionsgemisch erreicht werden. Es hat sich erwiesen, dass es in diesem Stadium zweckmässig ist, 2-3, vorzugsweise etwa   2, 7 Mol   Formaldehyd mit je   l   Mol Harnstoff zur Reaktion bringen. Das so entstehende Vorkondensat ist im Reaktionsmittel vollständig gelöst. 



   Die zweite Stufe besteht in der Kondensation des Vorkondensates mit zusätzlichem Harnstoff in Gegenwart von Alkali. Da das gewünschte Produkt relativ niedriges Molekulargewicht haben soll, werden Zeit und Bedingungen der Reaktion in dieser Stufe vorzugsweise sorgfältig geregelt. Zeit und Temperatur, die zu verwenden sind, hängen einigermassen von der Methode der Isolierung des Produktes ab, doch können die optimalen Bedingungen für ein gegebenes System durch einfache Versuche festgestellt werden.

   Obgleich viele Wege bestehen, um den Reaktionsverlauf zu regelen und das Produkt aus der wässerigen Lösung zu isolieren (beispielsweise etwa durch Neutralisation und Eindampfung auf Trockne), wurde gefunden, dass die zweite Stufe der Reaktion sehr zweckmässig durch Versprühen des Reaktionsgemisches-nach einer entsprechenden Reaktionszeit bei geeigneter Temperatur-in einem Trockenturm von hoher Temperatur ausgeführt werden kann. Der Luftraum im Turm weist zweckmässig eine Temperatur von 180 bis   280 G   auf. Statt einen Trockenturm zu verwenden, kann auch eine einfache Zerstäubungstrocknung verwendet werden. Es wurde gefunden, dass es auf diesem Wege möglich ist, die zweite Kondensationsstufe so zu regeln, dass ein Erzeugnis mit den geforderten Eigenschaften erzielt wird. 



   Im allgemeinen ist es erwünscht, die zweite Reaktionsstufe bei grösserer Konzentration als die erste Stufe durchzuführen, zum Teil, um die Zerstäubungstrocknung zu erleichtern. Aus diesem Grunde wird vorgezogen, die Reaktionsmischung am Schluss der ersten Stufe durch Abdampfen eines Teiles des Wassers und einer kleinen Menge überschüssigen Formaldehyds im Vakuum zu konzentrieren. Da jedoch das Erhitzen des Reaktionsmittels der Vorkondensation sowohl bei stark alkalischem oder stark saurem pH zu einem unerwünschten Grad der Kondensation des Vorkondensates führen würde, ist es ratsam, das 
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 vor der Konzentration mit einer kleinen Menge Natronlauge zu neutralisieren. Ein entsprechend neutrales PH ist 6, 6-6, 7.

   Die im wesentlichen neutrale Lösung kann alsdann mit nur geringer weiterer Kondensation des Vorkondensates konzentriert werden, damit eine Lösung einer für die Zerstäubung zweckmässigen Viskosität entsteht. 



   Nach Konzentration und Zusatz einer weiteren Menge Harnstoff, vorzugsweise erhöhter Temperatur, 
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15 Teile Harnstoff und 0, 0375 Teile Trinatriumorthophosphat in 7, 5 Teilen Wasser gelöst, werden unter Rühren bei 80   C während 40 min einer Lösung von 0, 025 Teilen Mononatriumorthophosphat 
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 kuum eingedampft, bis 37 Teile Destillat (Wasser und Formaldehyd) übergegangen sind. Das pi ist dann 7, 5. Die restlichen 51 Teile der Reaktionslösung werden auf 50  C erhitzt, sodann werden 10, 2 Teile Harnstoff unter Rühren zugesetzt und das pH durch Zusatz von Ätznatron auf 8 erhöht.

   Die so entstandene trübe und viskose Flüssigkeit wird dann durch eine rotierende Düse in einem Trockenturm bei einer Trockentemperatur von 180 bis   2000 C   versprüht und es entsteht ein niedermolekulares Kondensationsprodukt in Form eines im Wasser schwer löslichen, weissen Pulvers. 



   Das erhaltene Produkt zeigte im Infrarot folgende Maxima und Minima der Durchlässigkeit : 
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<tb> Maxima <SEP> : <SEP> 53% <SEP> 3090 <SEP> cm-1 <SEP> 40% <SEP> 1140 <SEP> cm-1 <SEP> 
<tb> 57% <SEP> 2960cm1 <SEP> 40% <SEP> 1110cm1 <SEP> 
<tb> 82% <SEP> 2500 <SEP> cm-1 <SEP> 63% <SEP> 840 <SEP> cm-1 <SEP> 
<tb> 
 

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<tb> 
<tb> 26% <SEP> 1600 <SEP> cm-1 <SEP> 58% <SEP> 780 <SEP> cm-l <SEP> 
<tb> 30% <SEP> 1460 <SEP> cm-i <SEP> 49% <SEP> 730 <SEP> cm-1 <SEP> 
<tb> 42% <SEP> 1425 <SEP> cm-1 <SEP> 38% <SEP> 680 <SEP> cm-1 <SEP> 
<tb> 39% <SEP> 1350 <SEP> cm- <SEP> 
<tb> Minima <SEP> :

   <SEP> 20% <SEP> 3350 <SEP> cm-1 <SEP> 26% <SEP> 1240 <SEP> cm-1
<tb> 50% <SEP> 3020 <SEP> cm-1 <SEP> 22% <SEP> 1000 <SEP> cm-i <SEP> 
<tb> 46% <SEP> 2900cm1 <SEP> 56% <SEP> 800cm <SEP> 
<tb> 16% <SEP> 1630 <SEP> cm-i <SEP> 46% <SEP> 750 <SEP> cm-1 <SEP> 
<tb> 18% <SEP> 1540 <SEP> cm-1 <SEP> 27% <SEP> 693 <SEP> cm-1
<tb> 32% <SEP> 1370 <SEP> cm-1 <SEP> 33% <SEP> 620cm-i <SEP> 
<tb> 
 
Um den Gehalt an Hydroxymethylengruppen zu bestimmen, wurden 100 mg des Produktes zu 50 cm3 4n-Schwefelsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Nachdem 475 cm3 Destillat übergegangen waren, wurde diese Fraktion mit destilliertem Wasser auf 500 cm3 aufgefüllt. Zu 100 cm3 dieser Lösung wurden 25 cm3 0,1n-Jodlösung zugesetzt und solange 30% ige Natronlauge zugetropft, bis die Lösung gerade gelb war.

   Nach Stehenlassen der Lösung im Dunklen während 15 min wurden 50 cm3 2n-Schwefelsäure zugesetzt und der Überschuss an Jod mit   O. ln-   Natriumthiosulfatlösung in Anwesenheit einer geringen Menge Stärke titriert. Die erhaltenen Werte ergaben, dass das Produkt   51, 8-52, 1% CH20H   enthielt. 



   Wenn jedoch 100 mg des Produktes einer Mischung von 50   cm3   n-NaOH und 25 cm3   0, ln- Jodlösung   zugesetzt und das Reaktionsgemisch im Dunklen 24 Stunden stehengelassen und sodann 15 cm3 wässeriger Salzsäure   (25%)   zugesetzt und der Überschuss an Jod mit 0,1n-Thiosulfatlösung zurücktitriert wurden, erhielt man Werte, die einen Gehalt an Hydroxymethylengruppen von 16, 0 bis   16, 5%   des Produktes entsprachen. 



   Die Elementaranalysen des Produktes ergaben folgende Resultate : 
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<tb> 
<tb> Kohlenstoff <SEP> 35, <SEP> 98% <SEP> 
<tb> 35, <SEP> 68% <SEP> 
<tb> Wasserstoff <SEP> 5, <SEP> 88% <SEP> 
<tb> 6, <SEP> 05% <SEP> 
<tb> Stickstoff <SEP> 28, <SEP> 83% <SEP> 
<tb> 29, <SEP> 04% <SEP> 
<tb> 
   PATENTANSPRÜCHE :    
1.

   Verfahren zur Herstellung neuer bactericider Harnstoff-Formaldehyd-Kondensationsprodukte, dadurch gekennzeichnet, dass Harnstoff mit Formaldehyd, zweckmässig in einem Molverhältnis von 1 : 2-3 in saurer wässeriger Lösung, vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 3 und 4, zur Bildung eines Vorkondensates kondensiert, dieses Vorkondensat unter alkalischen Bedingungen, vorzugsweise bei einem pH-Wert von ungefähr 8 und bei erhöhter Temperatur, zweckmässig bei ungefähr   500 C,   mit einer weiteren Menge Harnstoff zur Bildung eines bactericiden Kondensationsproduktes kondensiert und dieses Kondensationsprodukt aus seiner wässerigen Lösung abgetrennt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die saure Lösung des Vorkondensates neutralisiert, die neutralisierte Lösung konzentriert und dieses Vorkondensat mit einer weiteren Menge an Harnstoff unter alkalischen Bedingungen weiter kondensiert wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Kondensationsprodukt aus seiner wässerigen Lösung durch Zerstäuben in einem Trockenturm abgetrennt wird.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Vorkondensat unter alkalischen Bedingungen mit einer ausreichenden Menge Harnstoff kondensiert wird, um das Gesamtverhältnis von Formaldehyd zu Harnstoff auf 1, 25-2, 0 zu bringen, worauf das Kondensationsprodukt aus seiner wässerigen Lösung abgeschieden wird.