AT165548B

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Publication number: AT165548B
Authority: AT

Description

Verfahren zur Herstellung von Lävulose enthaltenden Injektionslösungen
Die Erfindung geht von der neuen Erkenntnis aus, dass Lävulose, intravenös injiziert, insbesondere zur Therapie bei parenchymatösen Lebererkrankungen sowie Gefässschäden, koronaren Durchblutungsstörungen, ferner zur Steigerung der Herzleistung und für alle Gebiete der Zuckertherapie ausgezeichnet geeignet ist. Auch intraarteriell sind derartige Injektionslösungen mit guten Heilerfolgen applizierbar.

Die üblichen
Verfahren zur Herstellung von für die Applikation durch Injektion geeigneten Lösungen lassen sich jedoch für die Bereitung von Injektionslösungen aus Lävulose praktisch nicht anwenden, da die
Reinigung durch Kristallisation, die sonst für pharmazeutisch reine Substanzen üblich ist, auf die äusserst schwer kristallisierende Lävulose angewendet, grosse Schwierigkeiten bereitet. Beim
Eindampfen der Lävulose auf Konzentrationen, bei welchen eine Kristallisation stattfindet, treten selbst bei Anwendung eines hohen Vakuums thermische Zersetzungen der Lävulose ein, welche einerseits zu Verlusten führen, anderseits aber auch die Brauchbarkeit der aus dem kristallisierten
Produkt gewonnenen Lösungen für Injektions- zwecke beeinträchtigen.

Die Erfindung beruht nun auf dem Gedanken, pharmazeutisch reine für Injektionszwecke ge- eignete Lösungen von Lävulose dadurch zu gewinnen, dass das zu Lävulose zu hydrolysierende
Inulin vor seiner Spaltung entsprechend hoch- gradig gereinigt wird. Inulin, ein Polysaccharid, das nur aus Fruktose-Anhydriden zusammen- gesetzt ist, wird bei der Hydrolyse quantitativ in Lävulose gespalten, so dass hiebei keine unerwünschten Begleitstoffe auftreten. Ander- seits lässt sich das Inulin, welches gut kristallisiert, z. B. durch mehrmalige Umkristallisation und
Ausfällung mit Alkohol oder anderen organischen Fällungsmitteln, pharmazeutisch rein gewinnen ) und ergibt dann bei der Hydrolyse pharmazeutisch reine Lävulose.

Demgemäss besteht das Verfahren gemäss der Erfindung im Wesen darin, dass bis zur pharmazeutischen Reinheit gereinigtes Inulin in wässeriger Lösung, zweckmässig unter Druck hydrolysiert, falls erforderlich, entfärbt, filtriert und die Lösung ohne Isolierung der Lävulose in an sich bekannter Weise sterilisiert wird.

Die Hydrolyse des Inulins kann unter Druck, allenfalls unter Verwendung von Säurekataly- satoren, durchgeführt werden. Nach einer Aus-' führungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung werden als Katalysatoren flüchtige Säuren verwendet, welche aus der Lösung ohne Neutralisation entfernt werden können, wie Kohlensäure, Ameisensäure usw. Nach einer anderen Aus- führungsform können zur katalytischen Beeinflussung der Hydrolyse Säuren verwendet werden, deren Salze intravenös, intramuskulär oder subkutan angewendet, unschädlich sind oder aber solche Katalysatoren, die selbst eine therapeutische Wirkung besitzen, wie : Milchsäure, Glukonsäure, Ketogulonsäure, Ascorbinsäure usw., wobei nach
Beendigung der Hydrolyse z.

B. mit alkalisch reagierendenverbindungen, insbesondere Kalzium odr Natriumsalzen oder-hydroxyden neutralisiert werden kann. Auf diese Weise werden wertvolle
Salze der Injektionsflüssigkeit einverleibt. Nach
Beendigung der Hydrolyse und allfälliger Ent- fernung flüchtiger Säuren bzw. nach einer Neu- tralisation der Lösung kann diese, wenn nötig, mit Adsorptionsmitteln, z. B. mit reiner Aktivkohle, entfärbt, auf eine geeignete Lävulose-Konzen- tration eingestellt, über Entkeimungsfilter filtriert und sterilisiert werden. Man kann auch ohne
Zugabe von Säuren reinstes Inulin durch Erhitzen, gegebenenfalls unter Druck, hydrolysieren, wobei diese Hydrolyse beispielsweise in Ampullen während der Sterilisierung durchgeführt werden kann.

Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens gemäss der Erfindung liegt darin, dass ein Eindampfen der Lävuloselösung auf über 90u sowie ein Aus- kristallisieren und Umkristallisieren der Lävulose entfallen, somit die Herstellung der Injektions- lösungen technisch einfach und mit grosser Wirt- schaftlichkeit durchführbar ist.
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l. 300 aschefreies Inulin werden in so viel Wasser gelöst, dass eine etwa 30% igue Lösung entsteht. Diese wird im Autoklaven bei zwei alu unter Durchleiten von Kohlendioxyd hydrolysiert.

Etwaige Spuren entstandener Karamelle werden mit wenig reiner Aktivkohle entfernt ; die Lösung wird durch Entkeimungsfilter entkeimt, in sterile Kolben oder Ampullen abgefüllt und sterilisiert.

2. 1000 cm"einer 20 igen Lösung von reinstem Inulin werden mit 10 cm3 reiner Milchsäure durch

2 Stunden am Wasserbad hydrolysiert, mit Kalziumhydroxyd auf PH 5, 8 neutralisiert" mit wenig Aktivkohle behandelt, filtriert, in Ampullen gefüllt und sterilisiert.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Lävulose enthaltenden Injektionslösungen durch Hydrolyse von Inulin, dadurch gekennzeichnet, dass bis zur pharmazeutischen Reinheit gereinigtes Inulin in wässeriger Lösung, zweckmässig unter Drucke z. B. in Gegenwart von katalytisch wirkenden flüchtigen Säuren, wie Kohlensäure oder Ameisensäure, die : aus der Lävulose1ösung abgetrieben werden, oder in Gegenwart von Säuren, die bei der Neutralisation gesundheitsunschädliche oder therapeutisch wirksame Salze bilden, hydrolysiert, falls erforderlich, entfärbt, filtriert und die Lösung ohne Isolierung der Lävulose in an sich bekannter Weise sterilisiert wird.