AT142372B - Verfahren zur Herstellung von 20- und mehrprozentigen Lösungen von Barbitursäureabkömmlingen, deren CC- Substituenten aus einem aliphatischen und einem zyklischen Rest bestehen. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung   von 20-und   mehrprozentigen Lösungen von   Barbiturs. iureabkömmlingen.   deren CC-Substituenten aus einem aliphatischen und einem zyklischen Rest bestehen. 



   Es hat sich gezeigt, dass speziell für Injektionslösungen der   CC-disubstituierten Barbitursäure   das Lösungsvermögen der bisher verwendeten einfachen Amide der niederen   Fettsäure.   als welche bekanntlich Acetamid und Formamid verwendet werden, zu gering ist, um derart konzentrierte Lösungen zu erhalten, wie sie für therapeutische Zwecke notwendig sind, siehe z. B. die deutschen Patentschriften   Nr.     554083.   
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   Aus diesem Grunde wurde versucht, durch verschiedene Zusätze den beabsichtigten Zweck zu erreichen. So ist in der deutschen Patentschrift Nr. 524166 die Herstellung von 10% igen Lösungen von   Barbitursäurederivaten   mit Hilfe von Acetamid-Urethan bzw. Formamid-Urethan beschrieben. Praktisch beträgt die Höchstgrenze der mit Hilfe dieser niederen Fettsäureamide mit Urethanen herzustellenden Lösungen zirka 15% auf   CC-disubstituierte Barbitursäuren berechnet,   während die höchstmögliche Konzentration mit diesen Amiden allein nur ein Bruchteil des obigen Gehaltes aufweist. Heute verlangt die Therapie 20-und 30% ige Lösungen der substituierten Barbitursäure. Derartige Konzentrationen hat man aber, wie oben bemerkt, mit den unsubstituierten niederen Fettsäureamide bisher nicht erhalten können. 



   Gemäss der Erfindung gelingt es in überraschender Weise, sehr hochkonzentrierte Lösungen von in Wasser unlöslichen   CC- disubstituierten Barbitursäuren,   die als Substituenten eine aliphatische und eine zyklische Gruppe enthalten, mit Fettsäureamiden allein bzw. deren wässrigen Lösungen zu erhalten, wenn man nicht die Amide der niederen Glieder der Fettsäuren, sondern die Amide solcher von mindestens drei Kohlenstoffatomen verwendet. Man kann auf diese Weise, wie die unten angeführten Beispiele zeigen, schon mit Propionamid ohne irgendeinen Zusatz als etwa Wasser ganz bequem selbst 30-, aber auch mehrprozentige Lösungen von unbegrenzter Haltbarkeit herstellen.

   Interessanterweise gelingt es mit den Fettsäureamiden von   Cs   und aufwärts nicht. von Barbitursäurederivaten, die als CC-Substituenten zwei aliphatische Reste haben, Lösungen von auch nur 10% herzustellen. Die genannten Fettsäureamide sind also spezifische Lösungsmittel nur für die durch einen aliphatischen und einen zyklischen Rest gemeinsam substituierten Barbitursäuren, eine Erkenntnis. die durchaus neu ist. 



   Es ist bereits bekannt, die am Stickstoff dialkylierten Amide niederer Fettsäuren zur Lösung verschiedener Substanzen zu verwenden, wie auch bekannt, Propionamid unter Erwärmen und Einleiten von Kohlensäure zur   Herstellung injizierbarer Lösungen   aus den leicht löslichen Alkalisalzen der CC-disubstituierten Barbitursäure heranzuziehen, damit diese Alkalisalze vor allem haltbar werden. Man wusste angesichts dieser Arbeitsweise also nicht, dass der Zusatz von Propionamid zu den äusserst schwer   löslichen     CC-disubstituierten Barbitursäuren,   deren Substituenten aus einem   aliphatisehen   und einem zyklischen Rest bestehen, als solchen allein schon genügt, um sie injizierbar zu machen. 



   Im Verhalten der Fettsäureamide mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen gegenüber den bisher zumeist verwendeten Amiden der niederen Glieder der Fettsäuren macht sich aber bei ersteren nicht nur ein gradueller, sondern ein sprunghafter Unterschied in mehrfacher Hinsicht bemerkbar. Einerseits entspricht die Erhöhung des Lösungsvermögens für die angeführten Barbitursäurederivate keineswegs nur der prozentuellen Zunahme wie zwischen Formamid und Acetamid, sondern es erfolgt ein momentaner Sprung auf das Vielfache. Ein weiterer Vorteil ist der, dass die genannten Amide bis zu einem gewissen Grad   ätherlöslich   sind, während die der niederen Glieder in Äther fast unlöslich sind.

   Dieser 

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 letztere Umstand bedingt auch hinsichtlich der therapeutischen Verwendung einen wesentlichen Unterschied zwischen den mit diesen Lösungsmitteln hergestellten Injektionen gegenüber den mit Formamid und Acetamid erhaltenen, da der Verteilungskoeffizient zwischen Lipoid- und Wasserlöslichen im Verhältnis zu den mit Amiden der niederen Fettsäuren hergestellten Lösungen merklich zugunsten der ersteren Komponente verschoben wird. Der dadurch erzielte schwach hypnotische Effekt ergibt eine willkommene Komplettierung der mit der Anwendung der Barbitursäurederivate beabsichtigten Wirkung, also eine Addition zweier therapeutischer Effekte bei gleichzeitig geringerer Giftigkeit. Dieser Umstand wirkt sich, wie klinische Versuche gezeigt haben, in einer wesentlich rascher eintretenden Wirkung aus.

   Formamid und Acetamid zeigen übrigens in grösseren Dosen krampferregende.   pikrotoxinähnliehe   Wirkungen. was z. B. bei Propionamid nicht der Fall ist. 



   Es ist   natürlich   ohne weiteres   möglich,   die Amide von Propionamid aufwärts auch in Kombination mit andern Lösungshilfsmitteln, oder Verdünnungs- bzw. Verflüssigungsmitteln wie z. B. Betain. niederen Fettsäureamiden, Harnstoff, Alkohol, Wasser usw. oder Mischungen solcher, zu verwenden. Das kann in gewissen Fällen, insbesondere wenn es sich um Kombinationen mit andern therapeutischen wirksamen Stoffen handelt, sogar vom Vorteil sein. 



   Beispiele :
1. 20 g   Cyelohexyläthylbarbitursäure   werden in 80   g   eines Lösungsmittels gelöst, das zu 82% aus Propionamid,   3% Betain   und 15% Wasser besteht. 
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 Propionamid, 40% Acetamid und 10% Wasser besteht. 



   4.25   g Phenyläthylbarbitursäure   werden in 75 g eines Lösungsmittels gelöst, das zu 45% aus Aeetamid, 40% Butanamid und 15% Wasser besteht. 
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 aus Butanamid. 60% Propionamid und   20%   Wasser besteht. 



   PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 20-und mehrprozentigen Lösungen von Barbitursäureabkömmlingen, deren CC-Substituenten aus einem aliphatischen und einem zyklischen Rest bestehen, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungshilfsmittel nichtsubstituierte Amide von Fettsäuren mit mindestens drei Kohlenstoffatomen im Molekül verwendet.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nichtsubstituierten Amide von Fettsäuren mit mindestens drei Kohlenstoffatomen in Verbindung mit andern Lösungshilfsmitteln oder Verdünnungs- bzw. Verflüssigungsmitteln oder mit Mischungen solcher zugesetzt werden.