RU2141479C1 - Замещенный n-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Замещенный n-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2141479C1
RU2141479C1 RU94042232/04A RU94042232A RU2141479C1 RU 2141479 C1 RU2141479 C1 RU 2141479C1 RU 94042232/04 A RU94042232/04 A RU 94042232/04A RU 94042232 A RU94042232 A RU 94042232A RU 2141479 C1 RU2141479 C1 RU 2141479C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chlorophenyl
methylpyrazole
carboxamide
dichlorophenyl
piperidino
Prior art date
Application number
RU94042232/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94042232A (ru
Inventor
Барт Франси (FR)
Барт Франси
Казелла Пьер (FR)
Казелла Пьер
Конжи Кристиан (FR)
Конжи Кристиан
Мартинез Серж (FR)
Мартинез Серж
Ринальди Мюрьель (FR)
Ринальди Мюрьель
Анн-Аршар Жий (FR)
Анн-Аршар Жий
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26230776&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2141479(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9314444A external-priority patent/FR2713224B1/fr
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of RU94042232A publication Critical patent/RU94042232A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2141479C1 publication Critical patent/RU2141479C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

N-Пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид, обладающий антагонистической активностью к рецепторам центральных каннабиноидов, получают обработкой соединения формулы I 1-аминопиперидином в органическом растворителе в присутствии основания. 3 с. и 7 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новому производному пиразола и его солям, к способу его получения и фармацевтической композиции, на его основе.
В литературе уже описаны многочисленные производные пиразола; более конкретно, в европейской заявкe EP-A-268554 и патенте ФРГ DE-A-3910248 заявлены пиразолы, обладающие гербицидными свойствами, в европейской заявке EP-A-430186 и японской заявке JP-A-3031840 заявлены соединения, используемые в фотографии, а в европейской заявке AP-A-418845 заявлены пиразолы, обладающие противовоспалительной, анальгетической и антитромботической активностями.
Теперь найдено, что N-пиперидино-3-пиразолкарбоксамид обладает очень хорошим сродством к рецептору каннабиноидов и является полезным в терапевтических областях, в которых проявляет свое действие конопля.
Δ9 - THC является основным компонентом активного экстракта Cannabis sativa (Tuner, 1985, ln Marijuana, 84, Ed. Harvey, DY, IRZ, Press, Oxford).
Действие каннабиноидов возникает благодаря взаимодействию со специфическими рецепторами с высоким сродством, имеющимися на центральном и периферическом уровне (Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613, - центральный, Hyе et al., The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutic, 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., 1992, Molecilar Pharmacology, 42, 736-842; Munro et al., Nature 1993, 365, 61 - 65).
Изучение характеристик этого рецептора дало возможность разработать синтетические специфические лиганды, такие как агонисты WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1362) или CP 55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther, 1988, 247, 1046-1051).
Один из объектов изобретения относится к N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамиду общей формулы
Figure 00000003

и к его фармацевтически приемлемым солям и их сольватам.
Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I означают соли присоединения кислот, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, кислый сульфат, первичный фосфат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, оксалат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, глюконат, гликонат, цитрат, изетионат, паратолуолсульфонат.
Другой объект изобретения относится к способу получения соединения I и его солей и их сольватов, отличающемуся тем, что обрабатывают функциональное производное 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы
Figure 00000004

1-аминопиперидином в органическом растворителе и в присутствии основания, и при необходимости превращают полученное таким образом соединение в одну из его солей или в один из его сольватов.
В качестве функционального производного кислоты формулы II можно использовать хлорангидрид кислоты, ангидрид, смешанный ангидрид, C1-C4-алкиловый сложный эфир, в котором алкил является прямым или разветвленным, активный сложный эфир, например, п-нитрофениловый сложный эфир или свободную кислоту, при необходимости, активированную, например N,N-дициклогексилкарбодиимидом или гексафторфосфатом бензотриазол N-оксотрис (диметиламино) фосфония (ВОР).
Так, в способе согласно изобретению можно вводить в реакцию хлорангидрид 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты, полученный при взаимодействии тионилхлорида с кислотой формулы II, с 1-аминопиперидином в таком растворителе, как дихлорметан, в инертной атмосфере при температуре, лежащей между 0oC и комнатной температурой, в присутствии такого основания, как триэтиламин.
Вариант способа заключается в приготовлении смешанного ангидрида кислоты формулы II при взаимодействии этилхлорформиата с кислотой формулы II в присутствии такого основания, как триэтиламин, и во взаимодействии его с 1-аминопиперидином в таком растворителе, как дихлорметан, в инертной атмосфере при комнатной температуре в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Выделяют полученное таким образом соединение формулы I в виде свободного основания или его соли или сольвата по традиционным методикам.
Соединение формулы I может быть выделено в виде одной из его солей, например, хлоргидрата или оксалата, в этом случае свободное основание может быть приготовлено нейтрализацией указанной соли минеральным или органическим основанием, таким как гидроксид натрия или аммония, триэтиламина или карбонат или бикарбонат щелочного металла, такого как карбонат или бикарбонат натрия или калия, и превращен в другую соль, например, метансульфонат, фумарат или 2-нафталинсульфонат.
При получении соединения I в виде свободного основания солеобразование проводят при обработке выбранной кислотой в органическом растворителе. Путем обработки свободного основания, растворенного, например в эфире, таком как диэтиловый эфир, или в ацетоне, раствором кислоты в том же растворителе получают соответствующую соль, которую выделяют по классическим методикам.
Кислота формулы II, использованная в качестве исходного соединения в способе настоящего изобретения, может быть получена по классическим способам. Некоторые из этих способов детально проиллюстрированы ниже в примерах, названных "приготовление".
Приготовления 1 и 2 являются близкими. Их осуществляют по реакционной схеме 1 (см. в конце описания), где ZiHMDS: литиевая соль гексаметилдисилазана, APTS: паратолуолсульфоновая кислота.
Первую стадию проводят согласно методике, описанной в J. Heterocyclic. Chem. 1989, 26, 1389.
Приготовление 3 проводят по схеме 2 (см. в конце описания).
Первую стадию проводят по E.S. SCHWEIZER, J. Org. Chem. 1987, 52, 1324 - 1332. Вторую стадию проводят по K.E. TIRPAK et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 5099-5102.
Другой реактив, используемый для способа настоящего изобретения, 1-аминопиперидин, является коммерческим продуктом.
Соединение формулы I обладает очень хорошим сродством in vitro к рецепторам центральных каннабиноидов в экспериментальных условиях, описанных Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613.
Более конкретно, соединение настоящего изобретения как таковое или в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей является мощным и селективным антагонистом рецепторов центральных каннабиноидов, имеющих Ki примерно 2 нМ. Оно является в 500-1000 раз более активным на центральном рецепторе, чем на периферическом рецепторе, является активным при оральном введении и проходит гематоэнцефалический барьер.
Хорошее проникновение соединений настоящего изобретения в центральную нервную систему, а также его антагонистическая природа подтверждаются результатами на модели антагонизма, гипотермии, вызванной агонистом рецепторов каннабиноидов. Например, соединение настоящего изобретения антагонизирует гипотермию, вызванную WIN 55212-2 у мышей при DE50 0,3 мг/кг и.п. и 0,4 мг/кг орально; в этом тестe (Pertwee R.G. в Marijnana, 84, Ed. Harvey, D.Y., Oxford IRL Press, 1985, 263 - 277), соединение показало длительность действия 8-10 ч после орального введения дозы 3 мг/кг.
Кроме того, соединение I, введенное одно подкожно, улучшает мнемонические способности крысы в тесте на центральную память (A. Perio et al., Psychopharmacology, 1989, 97, 262 - 268).
Благодаря этим замечательным свойствам, а именно его большому сродству при селективности для центрального рецептора и его способности проникать через гемотоэнцефалитический барьер, соединение I как таковое или в виде фармацевтически приемлемой соли или сольвата может быть использовано в качестве активного начала лекарств, предназначенных для борьбы с болезнями центральной нервной системы у млекопитающих.
Токсичность соединения I совместима с его использованием в качестве психотропного лекарства, например, для лечения расстройств, относящихся к внешнему поведению, состояний тревоги, расстройств настроения, рвоты, мнемонических расстройств, расстройств способности к познаванию, невропатий, мигрени, стресса, болезней психосоматического происхождения, эпилепсии, дискинезий или болезни Паркинсона.
Соединение I согласно изобретению также может быть использовано в качестве лекарства для лечения расстройств аппетита, например, в качестве анорексигена, для лечения шизофрении, состояний бреда, психотических расстройств в общем, а также расстройств, связанных с использованием психотических веществ. Кроме того, соединения I согласно изобретению могут быть использованы в качестве лекарства для противораковой химиотерапии.
Применение соединения согласно изобретению в качестве лекарства для лечения расстройств аппетита, состояний тревоги, расстройств настроения, шизофрении, психотических расстройств, мнемонических расстройств, расстройств способности к познаванию, и дискинезий, а также его применение в противораковой терапии составляют последующий аспект настоящего изобретения.
Соединения согласно изобретению обычно вводят единичными дозами.
Указанные единичные дозы предпочтительно составляют фармацевтические композиции, в которых активное начало смешано с фармацевтическим экципиентом.
Итак, согласно другому из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала соединение формулы I или одну из его фармацевтически приемлемых солей, или один из их сольватов.
Соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в дневных дозах от 0,01 до 100 мг на 1 кг массы тела обрабатываемого млекопитающего, предпочтительно в дневных дозах от 0,1 до 50 мг/кг. Для людей доза может варьировать предпочтительно от 0,5 до 4000 мг в день, более конкретно от 2,5 до 1000 мг в зависимости от возраста больного или типа лечения: профилактического или оздоровительного.
В фармацевтических композициях настоящего изобретения для орального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермического, локального или ректального введения активное начало может быть введено в единичной форме введения, в смеси с классическими фармацевтическими носителями животным и людям. Соответствующие единичных формы введения представляют собой формы для орального введения, такие как таблетки, желатиновые капсулы с лекарством, порошки, гранулы и растворы или суспензии для орального введения, сублингвальные и оральные формы введения, аэрозоли, импланты, формы для подкожного введения, внутримышечного, внутривенного, через нос или через глаза и формы ректального введения.
В фармацевтических композициях настоящего изобретения активное начало обычно формулируют в единичных дозах, содержащих 0,5-1000 мг, целесообразно 1-500 мг, предпочтительно 2-200 мг активного начала на единичную дозу для ежедневного введения.
При приготовлении твердой композиции в форме таблеток можно добавить к активному началу в микронизированной форме смачивающий агент, такой как лаурилсульфат натрия, и перемешать все с фармацевтическим носителем, таким как оксид кремния, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк или аналогичные добавки. Можно покрывать таблетки сахарозой, различными полимерами или другими соответствующими материалами, или же обрабатывать таким образом, что они будут обладать пролонгированной или замедленной активностью и будут высвобождать непрерывно желаемoе количество активного начала.
Композицию в виде желатиновых капсул, получают смешиванием активного начала с разбавителем, таким как гликоль или сложный эфир глицерина, и полученную смесь вводят в мягкие или твердые желатиновые капсулы.
Препарат в вида сиропа или эликсира может содержать активное начало вместе с подслащивателем, предпочтительно некалорийным, с метилпарабеном, пропилпарабеном в качестве антисептика, а также содержать агент, придающий вкус, и подходящий краситель.
Порошки и гранулы, диспергирующиеся в воде, могут содержать активное начало в смеси с диспергаторами, смачивателями или суспендирующими агентами, например поливинилпирролидоном, а также с подслащивателями или корректорами вкуса.
Для ректального введения прибегают к суппозиториям, которые готовят со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например маслом какао или полиэтиленгликолями.
Для парентерального введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат диспергирующие и/или солюбилизирующие агенты, фармакологически приемлемые, например пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.
Так, для приготовления водного раствора для внутривенных инъекций можно использовать сорастворитель: спирт, такой как этанол, гликоль, такой как полиэтиленгликоль или пропиленгликоль, и поверхностно-активное гидрофильное вещество, такое как Твин 80R. Для приготовления масляного раствора для внутримышечных инъекций можно солюбилизировать активное начало триглицеридом или сложным эфиром глицерина.
Для трансдермального введения можно использовать полоски в многослойной форме или емкости, в которых активное вещество находится в спиртовом растворе.
Активное начало может выпускаться также в виде микрокапсул или микросфер, возможно с одним или несколькими носителями или вспомогательными добавками.
Активное начало также может быть представлено в форме комплекса с циклодекстрином, например α-, β- или γ- циклодекстрином, 2-оксипропил-β-циклодекстрином или метил-β-циклодекстрином.
Среди форм с пролонгированным выделением, используемых в случае лечения хроников, можно использовать импланты. Они могут быть приготовлены в виде масляной суспензии или в виде суспензии микросфер в изотонической среде.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
Точки плавления или разложения продуктов, F, были измерены в капиллярной трубке на приборе Тоттоли; в некоторых случаях используют дифференциальный калориметрический анализ (DSC) для измерения температуры плавления.
В приготовлении и в примерах используют следующие сокращения:
ТГФ: тетрагидрофуран
Эфир: диэтиловый эфир
Эфир изо: диизопропиловый эфир
EtOH: этанол
AcEOt: этилацетат
MeOH: метанол
ДХМ: дихлорметан
KOH: едкий кали, гидроксид калия
AcOH: уксусная кислота
HCl: соляная кислота
NaCl: хлорид натрия
TA: комнатная температура
DSC: дифференциальный калориметрический анализ
P: точка плавления
Для интерпретации спектров ЯМР используют следующие сокращения:
С: синглет
д: дублет
т: триплет
О: квадруплет
м: мультиплет или массив.
Приготовление 1.
A) Литиевая соль этил-4-(4-хлорфенил)-3-метил-4-оксидо-2-оксобут-3-еноата.
Прибавляют в атмосфере азота 125 мл 1М раствора литиевой соли гексаметилдисилазана в ТГФ к 500 мл эфира. Охлаждают до -78oC и прибавляют по каплям раствор 21 г 4-хлорпропиофенона в 100 мг эфира. После 45 мин перемешивания быстро прибавляют 19,2 мл этилоксалата и оставляют на 16 ч при перемешивании, давая нагреться до комнатной температуры. Фильтруют образовавшийся осадок, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают 12,6 г целевого продукта.
B) Этиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты.
К раствору 12,6 г литиевой соли, полученной на предшествующей стадии, в 70 мл EtOH прибавляют 9,8 г 2,4-дихлорфенилгидразина и оставляют на 16 ч при перемешивании при комнатной температуре, фильтруют образовавшийся осадок, промывают EtOH, потом эфиром и сушат в вакууме. Получают 12,6 г гидразона, который растворяют в 100 мл AcOH. Кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, потом выливают реакционную смесь в 500 мл ледяной воды. Экстрагируют AcOEt, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают целевой продукт после кристаллизации из эфира изо, м = 9,6 г, F = 124oC.
C) 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3- карбоновая кислота.
К раствору 9,6 г сложного эфира, полученного на предшествующей стадии, в 70 мл MeOH прибавляют раствор 3,3 г KOH в 70 мл воды и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Выливают реакционную смесь в 200 мл ледяной воды, подкисляют до pH 1, прибавляют 10%-ный раствор HCl, фильтруют образовавшийся осадок, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 8,8 г целевой кислоты, F = 211oC.
Приготовление 1 может быть упрощено при использовании условий, описанных в приготовлении 2 ниже.
Приготовление 2.
A) Литиевая соль этил-4-(4-хлорфенил)-3-метил-4-оксидо-2-оксобут-3-еноата.
В атмосфере азота в реакторе растворяют 2008 г литиевой соли гексаметилдисилазана в 10,1 л метилциклогексана. Медленно прибавляют при 20oC ± 5oC раствор 1686 г 4-хлорпропиофенона в 4 л метилциклогексана. После 4,5 ч перемешивания прибавляют при 20oC ± 5oC в течение 35 мин 1607 г этилоксалата. Оставляют на 17 ч при перемешивании при той же температуре. Фильтруют образовавшийся твердый осадок, промывают метилциклогексаном и сушат в вакууме (масса полученного продукта 1931 г).
B) 5-(4-хлорфенил)-1-(2,3-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновая кислота.
1. В атмосфере азота в реакторе растворяют 1921 г литиевой соли, полученной на предшествующей стадии, в 11 л этанола. Прибавляют сразу при 20oC ± 5oC 1493 г хлоргидрата 2,4-дихлорфенилгидразина. Перемешивают в течение 1 ч, потом прибавляют 2,88 л деионизированной воды и продолжают перемешивание в течение 17 ч при 20oC ± 5oC. Фильтруют образовавшийся осадок, промывают 80%-ным (об/об. ) этанолом и сушат в вакууме (масса полученного гидразона 2280 г), F = 140oC.
2. В атмосфере азота в реакторе растворяют 2267 г гидразона в 11,3 л толуола. Прибавляют 201,6 г паратолуолсульфоновой кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлаждают до 20oC ± 5oC и удаляют паратолуолсульфоновую кислоту экстракцией деионизированной водой. К толуольному раствору прибавляют 120,75 г бензилтриэтиламмоний хлорида и 636 г NaOH, растворенных в 1180 мл деионизированной воды. При интенсивном перемешивании нагревают 4 ч при 68oC ± 3oC, потом нейтрализуют гидроксидом натрия и подкисляют реакционную смесь 1500 мл HCl (d = 1,19). Охлаждают до 20oC ± 5oC, фильтруют образовавшийся осадок, промывают толуолом, деионизированнной водой и сушат в вакууме (масса полученного продукта 1585 г), F = 210oC.
Приготовление 3.
A) 1-(4-хлорфенил)-1-триметилсилоксипропен.
В атмосфере азота при 20oC ± 3oC медленно прибавляют 13,47 г хлортриметилсилана к 12,55 г триэтиламина. Продолжают прибавление реагентов, прибавляя 16,86 г 4-хлорпропиофенона (эндотермическая смесь), потом раствор 18,58 г иодида натрия в 125 мл ацетонитрила, поддерживая температуру 18oC ± 2oC. Затем нагревают в течение 3 ч при 40oC ± 5oC. Удаляют ацетонитрил при пониженном давлении и прибавляют к твердому остатку 150 мл толуола. Отгоняют при пониженном давлении 50 мл растворителя, чтобы удалить остаточный ацетонитрил. Экстрагируют минеральные продукты 100 мл ледяной воды, промывают органическую фазу 100 мл ледяной воды и сушат под сульфатом магния. Удаляют толуол при пониженном давлении и заканчивают удаление растворителей при 60oC при пониженном давлении 1 мбар в течение 15 ч (масса полученного масла 22,70 г).
ЯМР при 200 МГц (CDCl3) : 0,13 ппм : с : 9H; 1,7 ппм; д : 3H; 5,28 ппм; к : 1H; 7,21 - 7,39 ппм : м : 4H.
B) Этил-3-(4-хлорбензоил)-3-метилпируват.
В атмосфере азота суспендируют 10 г безводного хлорида цинка в 50 мл толуола. Удаляют остаточную воду азеотропной отгонкой при атмосферном давлении в течение 1 ч. Охлаждают до 20oC ± 3oC, прибавляют 20 мл толуола и 11,5 мл этилового эфира. При 0oC ± 2oC медленно прибавляют 17,0 г этилxлopглиоксилата, разбавленного 20 мл дихлорметана. При этой же температуре прибавляют в течение 1,5 ч 14,5 г продукта, полученного на предшествующей стадии. Дают нагреться до комнатной температуры, потом нагревают до 45oC в течение 4 ч. Промывают органическую фазу бикарбонатом натрия, водой и сушат над сульфатом магния. Удаляют растворители при пониженном давлении (масса полученного масла 17,6 г).
ЯМР при 200 МГц (CDCl3) : 1,25 ппм : 1 : 3H; 1,35 ппм : д : 3H; 4,20 ппм; к : 2H; 4,93 ппм : к : 1H; 7,45 - 7,90 ппм : 4H.
C) Этиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты.
К 17,6 г соединения, полученного на предшествующей стадии, прибавляют 13,3 г хлоргидрата 2,4-дихлорфенилгидразина и перемешивают 18 ч при 20oC ± 3oC. Прибавляют без выделения гидразона 0,56 г паратолуолсульфоновой кислоты и отгоняют тройной азеотроп (вода, этанол, толуол). Поддерживают кипение толуола с обратным холодильником в течение часа. Охлаждают реакционную смесь до 20oC ± 3oC, отфильтровывают нерастворимый продукт, потом промывают толуольный раствор 2 раза по 100 мл воды. Удаляют растворители при пониженном давлении (сырое масло используют таким, как оно есть, на следующей стадии).
D) 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновая кислота.
К раствору масла, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл MeOH прибавляют 8,1 г KOH в таблетках. После 1 ч при 25oC ± 3oC удаляют растворители при пониженном давлении. Обрабатывают остаток 200 мл воды и 40 мл толуола. Нагревают до 60oC ± 3oC, декантируют и экстрагируют при этой температуре водную фазу 3 раза 40 мл толуола. Прибавляют к водной фазе соляную кислоту до pH 1,5. Фильтруют образовавшиeся белые кристаллы, промывают водой и эфиром изо и сушат в вакууме (масса полученного продукта 9,9 г), F = 210oC.
Пример 1.
N-Пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4- метилпиразол-3-карбоксамид.
A) Хлорангидрид 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты
К суспензии 8,8 г кислоты, полученной на стадии C приготовления 1, в 90 мл толуола прибавляют 5 мл тионилхлорида и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Выпаривают в вакууме досуха реакционную смесь, обрабатывают остаток 90 мл толуола и снова выпаривают в вакууме. Получают 8,0 г целевого хлорангидрида, который используют как таковой на следующей стадии.
B) N-Пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид.
Охлаждают до 0oC раствор 2,8 мл 1-аминопиперадина, 3,6 мл триэтиламина в 100 мл ДХМ и прибавляют по каплям раствор 8,0 г хлорангидрида кислоты, полученного в предшествующей стадии, в 80 мл ДХМ. Перемешивают 3 ч и дают нагреться до комнатной температуры, потом выливают в 200 мл ледяной воды. Экстрагируют ДХМ, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Хроматографируют на оксиде кремния, элюируя смесью AcOEt (толуол /10/90/, об/об.). Получают целевой продукт после кристаллизации из эфира изо, м = 5,9 г, F = 148oC.
Можно также получить соединение примера 1, используя рабочие условия, более приемлемые для промышленного варианта.
В атмосфере азота и суспензии 1568,6 г кислоты, полученной на стадии B приготовления 2, в 14,1 л метилциклогексана прибавляют после нагревания до 83oC ± 3oC раствор 554,5 г тионилхлорида в 1,57 л метилциклогексана. Перемешивают 3 ч при 83oC ± 3oC, потом повышают температуру реакционной смеси в течение 2 ч до температуры кипения метилциклогексана, удаляя все время избыток тионилхлорида отгонкой. Охлаждают до 10oC ± 3oC и медленно прибавляют раствор 452,9 г 1-аминопиперидина и 457,5 г триэтиламина в 3,14 л ТГФ. Перемешивают 17 ч, давая возможность нагреться до температуры 20oC ± 5oC, потом последовательно промывают органическую фазу при 20oC ± 5oC деионизированной водой и 4%-ной уксусной кислотой в воде, заканчивают промывки органической фазы при 70oC ± 3oC 1,5%-ным раствором NaOH, потом деионизированной водой и удаляют ТГФ и воду азеотропной перегонкой при атмосферном давлении. Дают остыть до 20oC ± 5oC. Кристаллизуют целевой продукт, фильтруют образовавшийся осадок, промывают метилциклогексаном и сушат в вакууме (масса полученного продукта 1627 г).
DSC : эндотермический пик, центральный при 155,5oC.
Пример 2.
N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид (сольват с этанолом).
Суспендируют 10 г соединения, полученного в примере 1, в 60 мл абсолютного этанола и кипятят с обратным холодильником до полного растворения. Дают охладиться до 20oC ± 3oC и продолжают перемешивание 2 ч. Отфильтровывают образовавшиеся белые кристаллы, промывают этанолом и сушат в вакууме (масса полученного продукта 9,60 г).
DSC : эндотермический пик, центрованный при 102,7oC.
Вычислено, %: C 56,5; H 5,29; N 10,98
Найдено, %: C 56,43; H 5,41; N 11,05
Пример 3.
Хлоргидрат N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
К раствору 5,9 г соединения, полученного в примере 1, в 50 мл эфира прибавляют по каплям насыщенный раствор газообразной HCl в эфире до pH 1. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают 6,0 г целевого хлоргидрата, F = 224oC (разложение).
Пример 4.
Хлоргидрат N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-/2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид (сольват с этанолом).
Суспендируют 40 г соединения, полученного в примере 3, в 400 мл абсолютного этанола. Нагревают до кипения до полного растворения и перемешивают 20 ч при постепенном охлаждении до 20oC ± 3oC. Отфильтровывают образовавшиеся белые кристаллы, промывают этанолом, сушат в вакууме (масса полученного продукта 29,6 г).
DSC : очень растянутый эндогермический массив (175-230oC). Термогравиметрия : потеря массы (примерно 8,2%), начиная со 100oC.
Вычислено, %: C 53,03; H 5,16; N 10,31
Найдено, %: C 52,68; H 5,23; N 10,34
Пример 5.
Метансульфонат N-пиперидино-5-(4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида (гемисольват с ацетоном).
К раствору 18,55 г соединения, полученного в примере 1, в 185 мл ацетона прибавляют при 20oC ± 3oC 3,84 г метансульфоновой кислоты и перемешивают 20 ч при этой же температуре. Отфильтровывают образовавшиеся белые кристаллы, промывают ацетоном и сушат в вакууме (масса полученного продукта 21,65 г).
DSC : плавление, рекристаллизация к 175oC, потом плавление при 191,5oC.
Термогравиметрия : потеря массы (5,2% примерно), начиная с 90oC.
Вычислено, %: C 49,90; H 4,75; N 9,5
Найдено, %: C 49,70; H 4,76; N 9,44
Пример 6.
Гемифумарат N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
К раствору 0,30 г соединения, полученного в примере 1, в 3 мл ацетона прибавляют по каплям раствор 0,038 г фумаровой кислоты в 6 мл ацетона. Отфильтровывают образовавшиеся белые кристаллы при охлаждении до 0oC, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Получают 0,23 г целевой соли, F = 168oC.
Пример 7.
Кислый сульфат N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида
К раствору 0,30 г соединения, полученного в примере 1, в 3 мл ацетона прибавляют 0,018 мл концентрированной серной кислоты, Отфильтровывают образовавшиеся белые кристаллы, промывают ацетоном и эфиром и сушат в вакууме. Получают 0,31 г целевой соли, F = 240oC.
Пример 8.
Паратолуолсульфонат N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
К раствору 18,55 г соединения, полученного в примере 1, в 185 мл ацетона прибавляют при 20oC ± 3oC 7,61 г паратолуолсульфоновой кислоты и перемешивают 20 ч при этой температуре. Отфильтровывают образовавшиеся белые кристаллы, промывают ацетоном и сушат в вакууме (масса полученного продукта 24,25 г).
DSC : эндотермический пик, центральный при 236,8oC.
Вычислено, %: C 54,76; H 4,60; N 8,72
Найдено, %: C 54,11; H 4,71; N 8,69
Пример 9.
Дигидрофосфат N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
К раствору 18,55 г соединения, полученного в примере 1, в 185 мл метилэтилкетона прибавляют при 20oC ± 3oC 4,61 г 85%-ной фосфорной кислоты. Удаляют воду отгонкой при атмосферном давлении азеотропа метилэтилкетон-вода. Постепенно охлаждают до 20oC ± 3oC, продолжая перемешивание в течение 20 ч. Отфильтровывают образовавшиеся белые кристаллы, промывают метилэтилкетоном и сушат в вакууме (масса полученного продукта 21,0 г).
DSC : эндотермический пик, центрованный при 185,5oC.
Вычислено, %: C 47,04; H 4,31; N 9,97
Найдено, %: C 46,96; H 4,62; N 9,98
Заявленные соединения являются сильными и селективными антагонистами рецепторов центральных каннабиноидов (CB).
Испытания на сродство к указанным рецепторам было осуществлено согласно методике, описанной Devane и сотр. в журнале Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613.
Так, соединение по примеру 1 показало активность, выраженную показателем Ki, равным около 2 нМ. Кроме того, соединения настоящего изобретения проходят гематоэнцефалический барьер, тест на такое испытание приведен ниже.
Обычно соединение проходит гематоэнцефалический барьер, если оно вызывает смещение специфического связывания значительно меньшее 100%. В случае соединений согласно изобретению это смещение составляет ниже 10%, что означает, что они очень легко переходят гематоэнцефалический барьер.
Острая токсичность заявленных соединений на мышах превышает значение 500 мг/кг.
Протокол испытаний на связывание ex vivo.
Для проведения испытаний на связывание EX VIVO соединение примера 1 растворяют в двух каплях Tween 80, разводят в дистиллированной воде и вводят орально в объеме 20 мл/кг самцам мышей перед тем, как их забивают путем обезглавливания. Мозг (без мозжечка) удаляют и гомогенизируют в 20 мл буфера A. Затем выполняют количественные определения связывания in vivo как описано ниже.
Для количественных оценок связывания in vivo аликвотные части по 0,8 мл гомогенатов мозга инкубируют при 30oC с 0,2 нМ [3H]-CP 55,940 в 1 мл буфера A (Трис-HCl 50 нМ, pH 7,7) в течение 1 ч. Для сбора и промывания мембран (трижды 5 мл холодного буфера A, содержащего 0,25% BSA) используют методику быстрой фильтрации с использованием фильтров с использованием фильтров Whatman GF/C (предварительно обработанных 0,5%-ным полиэтиленимином (мас./об.) и 48-ячеечного фильтрационного устройства. Радиоактивность, связанную с фильтрами, рассчитывают с помощью 4 мл жидкого сцинтиллирующего биофтора. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1 мкМ CP 55,940. Данные выражаются в виде процентной доли смещения специфического связывания в тканях необработанных мышей (100%).
Соединение примера 1 показало значение смещения 9,3%. Испытания с соединениями других примеров дают значения аналогичного порядка.
Далее заявитель направляет ряд примеров на типы галеновых формулировок:
Желатиновая капсула, мг:
Соединение примера 1 - 3,00
Кукурузный крахмал - 51,00
Моногидрат лактозы - 101,33
Поливидон - 4,3
Лаурилсульфат натрия - 0,17
Сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 8,50
Очищенная вода - Достаточное количество
Стеарат магния - 1,70 - 170,00
Желатиновая капсула, мг:
Соединение примера 1 - 10,00
Кукурузный крахмал - 51,00
Моногидрат лактозы - 94,33
Поливидон - 4,30
Лаурилсульфат натрия - 0,17
Сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 8,50
Очищенная вода - Достаточное количество
Стеарат магния - 1,70 - 170,00
Желатиновая капсула, мг:
Соединение примера 4 - 30,00
Кукурузный крахмал - 51,00
Моногидрат лактозы - 74,33
Поливидон - 4,30
Лаурилсульфат натрия - 0,17
Сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 8,50
Очищенная вода - Достаточное количество
Стеарат магния - 1,70 - 170,00р

Claims (11)

1. Замещенный N-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамид формулы (I)
Figure 00000005

или его соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот, или их сольваты.
2. Соединение по п.1, представляющее собой хлоргидрат N-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метил-пиразол-3-карбоксамида или его сольват с этанолом.
3. Соединение по п.1, представляющее собой метансульфонат N-пипередино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида или его гемисольват с ацетоном.
4. Соединение по п.1, представляющее собой гемифумарат N-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
5. Соединение по п.1, представляющее собой паратолуаолсульфонат N-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
6. Соединение по п.1, представляющее собой кислый сульфат N-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
7. Соединение по п.1, представляющее собой дигидрофосфат N-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида.
8. Способ получения N-пиперидино-5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоксамида, его солей и их сольватов, отличающийся тем, что обрабатывают функциональное производное 5-/4-хлорфенил/-1-/2,4-дихлорфенил/-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы II
Figure 00000006

1-аминопиперидином в органическом растворителе и в присутствии основания и возможно превращают полученное таким образом соединение в одну из его солей или в один из его солей или в один из их сольватов.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам центральных каннабиноидов, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала соединение формулы I по одному из пп.1 - 7 в эффективном количестве.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, содержащая 0,5 - 1000,0 мг активного начала.
Приоритет по пунктам
02.12.93 по пп.1 - 10.
20.07.94 по пп.1 - 10 (уточнение признаков).
RU94042232/04A 1993-12-02 1994-12-01 Замещенный n-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на их основе RU2141479C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9314444 1993-12-02
FR9314444A FR2713224B1 (fr) 1993-12-02 1993-12-02 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR9408974 1994-07-20
FR9408974A FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1994-07-20 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94042232A RU94042232A (ru) 1996-10-10
RU2141479C1 true RU2141479C1 (ru) 1999-11-20

Family

ID=26230776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94042232/04A RU2141479C1 (ru) 1993-12-02 1994-12-01 Замещенный n-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0656354B1 (ru)
JP (2) JP3137222B2 (ru)
KR (1) KR100361051B1 (ru)
CN (1) CN1047775C (ru)
AT (1) ATE154012T1 (ru)
AU (1) AU685518B2 (ru)
CA (1) CA2136893C (ru)
CZ (1) CZ290496B6 (ru)
DE (2) DE69403614T2 (ru)
DK (1) DK0656354T3 (ru)
ES (1) ES2105575T3 (ru)
FI (1) FI113647B (ru)
FR (1) FR2713225B1 (ru)
GR (1) GR3024470T3 (ru)
HK (1) HK1000599A1 (ru)
HU (1) HU218277B (ru)
IL (1) IL111719A (ru)
LU (1) LU91268I2 (ru)
NL (1) NL300237I2 (ru)
NO (2) NO304596B1 (ru)
NZ (1) NZ270025A (ru)
PL (1) PL180289B1 (ru)
RU (1) RU2141479C1 (ru)
SG (1) SG68570A1 (ru)
SI (1) SI0656354T1 (ru)
TW (1) TW282465B (ru)
UA (1) UA45303C2 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2600983C2 (ru) * 2011-09-30 2016-10-27 Нэшнл Хелт Рисерч Инститьютс Производные соединения пиразола
RU2766148C1 (ru) * 2015-12-09 2022-02-08 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
US11401244B2 (en) 2014-06-06 2022-08-02 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2761265B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
ATE367809T1 (de) 1998-04-21 2007-08-15 Us Health Cannabinoiden als antioxidantien und neuroschützende mittel
JP3852644B2 (ja) 1998-09-21 2006-12-06 チッソ株式会社 分割型複合繊維、これを用いた不織布及び吸収性物品
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2799124B1 (fr) * 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
FR2809621B1 (fr) * 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
FR2814678B1 (fr) † 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
US8449908B2 (en) 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2831883B1 (fr) * 2001-11-08 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
SE0104330D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2005528366A (ja) * 2002-03-26 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
EP1499306A4 (en) * 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US7402835B2 (en) 2002-07-18 2008-07-22 Chevron U.S.A. Inc. Heteroatom-containing diamondoid transistors
US6932971B2 (en) 2002-07-18 2005-08-23 Cytos Biotechnology Ag Hapten-carrier conjugates and uses thereof
JP4202319B2 (ja) 2002-07-29 2008-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ベンゾジオキソール
JP2006510597A (ja) 2002-09-27 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピリミジン類
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
EP1583742B1 (en) 2003-01-02 2009-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cb 1 receptour inverse agonists
RU2330035C2 (ru) 2003-01-02 2008-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пирролилтиазолы и фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора рецептора св1
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2527033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators
GB0314049D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN100368407C (zh) 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
GB0327331D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1694673B1 (en) 2003-12-08 2008-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivates
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005108393A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
KR20070041717A (ko) 2004-07-12 2007-04-19 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 카나비노이드 수용체 조절자인 트리시클릭 피라졸 유도체들
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
BRPI0517369A (pt) 2004-10-27 2008-10-07 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
EP2127676A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
DE602005024430D1 (de) 2004-11-09 2010-12-09 Hoffmann La Roche Dibenzosuberon-derivate
WO2006051704A1 (ja) * 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. イミン化合物
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
EP1844017A1 (en) * 2005-01-06 2007-10-17 Cadila Healthcare Ltd. An amorphous and three crystalline forms of rimonabant hydrochloride
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
AU2006203845A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Alexandros Makriyannis Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882263B1 (fr) 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882262B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
DE102005011050A1 (de) 2005-03-10 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Aminopiperidinderivaten
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
CN1310891C (zh) * 2005-05-19 2007-04-18 金鑫 N－哌啶基－1－（2，4－二氯苯基）－4－甲基－5－（4－氯苯基）吡唑－3－甲酰胺有机酸盐及其药物组合物
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
FR2888236B1 (fr) * 2005-07-08 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1752149A1 (en) 2005-07-29 2007-02-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP5069894B2 (ja) * 2005-10-21 2012-11-07 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾール化合物
CN100999517B (zh) 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
EP1816125A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Novel crystalline forms of an antagonist of CB1 cannabinoid receptor and preparation method thereof
FR2897060B1 (fr) * 2006-02-08 2008-07-25 Sanofi Aventis Sa Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
WO2007121687A1 (fr) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments
FR2902008A1 (fr) * 2006-06-07 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
AR061606A1 (es) * 2006-06-22 2008-09-10 Medichem Sa Formas solidas de rimonabant y procesos para su preparacion
JP2009541385A (ja) 2006-06-27 2009-11-26 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 塩の製造のための新規な方法
US7297710B1 (en) 2006-07-12 2007-11-20 Sanofi-Aventis Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide, their preparation and their application in therapeutics
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
WO2008026219A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008035023A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Polymorphs of rimonabant
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008056377A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of rimonabant
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
CZ300115B6 (cs) * 2006-12-01 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob výroby N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu)
WO2008064615A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Zentiva, A.S. Crystalline and amorphous forms of rimonabant and processes for obtaining them
BRPI0806312A2 (pt) 2007-01-04 2011-09-06 Prosidion Ltd agonistas cgpr piperidina
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
ES2373181T3 (es) 2007-01-04 2012-02-01 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr de piperidina.
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
US20080182877A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-31 Westheim Raymond J H Rimonabant forms and methods of making the same
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1944297A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Miklós Vértessy Solid and crystalline rimonabant and processes for preparation, and pharmaceutical composition thereof
EP1953144A1 (en) 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
US8431609B2 (en) 2007-02-19 2013-04-30 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
WO2008101860A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sandoz Ag Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
JP4994295B2 (ja) * 2007-04-20 2012-08-08 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN101302200B (zh) * 2007-05-09 2011-04-20 上海医药工业研究院 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
FR2919865A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919863A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n-methylpyrrolidone de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919864A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919861A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919866A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de methanol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
FR2919867A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation
FR2919862A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 3-methylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
WO2009109222A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Maprimed, S. A. Process for the preparation of rimonabant
WO2009153804A1 (en) * 2008-06-16 2009-12-23 Cadila Healthcare Limited Process for preparing form i of rimonabant
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102206182B (zh) * 2011-04-11 2013-03-13 中国药科大学 盐酸利莫那班的合成方法
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
ES2947188T3 (es) 2020-11-18 2023-08-02 Fundacion Del Hospital Nac De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Fuhnpaiin Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de receptores CB1 para la preparación de medicamentos para tratar el síndrome de fatiga posviral

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2600983C2 (ru) * 2011-09-30 2016-10-27 Нэшнл Хелт Рисерч Инститьютс Производные соединения пиразола
US11401244B2 (en) 2014-06-06 2022-08-02 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
RU2766148C1 (ru) * 2015-12-09 2022-02-08 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
US11535630B2 (en) 2015-12-09 2022-12-27 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CZ290496B6 (cs) 2002-08-14
ATE154012T1 (de) 1997-06-15
SI0656354T1 (en) 1997-10-31
FR2713225A1 (fr) 1995-06-09
TW282465B (ru) 1996-08-01
JP3995405B2 (ja) 2007-10-24
EP0656354A1 (fr) 1995-06-07
HK1000599A1 (en) 1998-04-09
JP3137222B2 (ja) 2001-02-19
DK0656354T3 (da) 1997-12-29
PL180289B1 (pl) 2001-01-31
IL111719A (en) 1999-10-28
AU7899994A (en) 1995-06-15
KR950017988A (ko) 1995-07-22
EP0656354B1 (fr) 1997-06-04
FR2713225B1 (fr) 1996-03-01
CA2136893A1 (en) 1995-06-21
AU685518B2 (en) 1998-01-22
NZ270025A (en) 1995-09-26
NO944625D0 (no) 1994-12-01
GR3024470T3 (en) 1997-11-28
KR100361051B1 (ko) 2005-08-10
ES2105575T3 (es) 1997-10-16
NO2006010I1 (no) 2006-08-28
DE122006000034I1 (de) 2006-11-23
PL306067A1 (en) 1995-06-12
RU94042232A (ru) 1996-10-10
NL300237I2 (nl) 2006-11-01
JPH07309841A (ja) 1995-11-28
SG68570A1 (en) 2000-06-20
CN1110968A (zh) 1995-11-01
LU91268I2 (fr) 2006-09-26
DE69403614D1 (de) 1997-07-10
IL111719A0 (en) 1995-01-24
HUT71498A (en) 1995-11-28
JP2001026541A (ja) 2001-01-30
CZ301694A3 (en) 1995-06-14
HU9403471D0 (en) 1995-02-28
FI945690A (fi) 1995-06-03
NL300237I1 (nl) 2006-10-02
UA45303C2 (uk) 2002-04-15
FI113647B (fi) 2004-05-31
NO944625L (no) 1995-06-06
FI945690A0 (fi) 1994-12-02
CN1047775C (zh) 1999-12-29
DE69403614T2 (de) 1998-01-22
NO304596B1 (no) 1999-01-18
CA2136893C (en) 2002-06-25
HU218277B (en) 2000-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2141479C1 (ru) Замещенный n-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP1150961B1 (fr) Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US7384960B2 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
EP0876350B1 (fr) Derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5462960A (en) Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
RU2170230C2 (ru) Новые производные пиразола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
EP1230222B1 (fr) Derives tricycliques d'acides 1-benzylpyrazole-3-carboxylique comme antagonistes des recepteurs de cannabinoides
FR2789078A1 (fr) Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
MXPA01007781A (es) Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
FR2713224A1 (fr) N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121202