CZ290496B6 - N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento karboxamid obsahující - Google Patents

N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento karboxamid obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ290496B6
CZ290496B6 CZ19943016A CZ301694A CZ290496B6 CZ 290496 B6 CZ290496 B6 CZ 290496B6 CZ 19943016 A CZ19943016 A CZ 19943016A CZ 301694 A CZ301694 A CZ 301694A CZ 290496 B6 CZ290496 B6 CZ 290496B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chlorophenyl
methylpyrazole
dichlorophenyl
carboxamide
piperidino
Prior art date
Application number
CZ19943016A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301694A3 (en
Inventor
Francis Barth
Pierre Casellas
Christian Congy
Serge Martinez
Murielle Rinaldi
Gilles Anne-Archard
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26230776&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ290496(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9314444A external-priority patent/FR2713224B1/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ301694A3 publication Critical patent/CZ301694A3/cs
Publication of CZ290496B6 publication Critical patent/CZ290496B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid, jeho adi n soli s farmaceuticky p°ijateln²mi kyselinami a jejich solv ty. Tyto slou eniny se p°iprav reakc funk n ho deriv tu kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylov s 1-aminopiperidinem v organick m rozpou t dle v p° tomnosti b ze a z skan slou enina se p° padn p°evede na adi n s l s farmaceuticky p°ijatelnou kyselinou nebo na jej solv t. Farmaceutick p° pravky obsahuj c uveden² karboxamid jako · innou l tku, s protiz n tlivou, analgetickou a protitrombotickou · innost , kter maj schopnost pronikat hematoencefalickou membr nou.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3karboxamidu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického přípravku, který tento karboxamid obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
V literatuře byly popsány četné deriváty pyrazolu. Tak například v EP-A-268554 a DE-A3910248 se popisují herbicidně účinné pyrazoly, v EP-A-430186 a JP-A-3031840 se popisují pyrazolové sloučeniny vhodné pro použití v rámci fotografických materiálů a v EP-A-418845 se popisují pyrazoly s protizánětlivou, analgetickou a protitrombotickou účinností.
V patentovém dokumentu EP 0576357 jsou popsány pyrazolové deriváty, které mají dobrou afinitu kreceptorům CB1. Do rozsahu těchto sloučenin formálně spadá i N-piperidino-5-(4chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid (dále jen ..sloučenina vzorce I“). Tato sloučenina vzorce I sice formálně spadá do rozsahu obecného vzorce uvedeného v EP 0576357, avšak není v tomto dokumentu ani specificky uvedena, ani charakterizována fyzikálními veličinami, ani podrobena farmakologickým testům.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučenina vzorce I, její adiční soli a jejich solváty mají nejen dobrou afinitu kreceptorům CB1, přičemž tato aktivita byla rovněž prokázána u zbývajících sloučenin nárokovaných v EP 0576357, ale mají oproti zbývajícím sloučeninám nárokovaným v EP 0576357 také schopnost pronikat hematoencefalickou bariérou, což výrazným způsobem zlepšuje míru jejich fyziologického účinku. Toto zjištění je naprosto neočekávatelné a překvapivé vzhledem ke skutečnosti, že u ostatních strukturně velmi podobných sloučenin tato schopnost pronikat hematoencefalickou membránou indikována nebyla.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol3-karboxamid vzorce I
Cl (I)
Jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a jejich solváty. výhodně je sloučenin vzorce I ve formě hydrochloridu nebo jeho solvátu s ethanolem, ve formě methansulfonátu nebo jeho hemisolvátu s acetonem, ve formě hemifumarátu, ve formě p-toluensulfonátu, ve formě hydrogensulfátu nebo ve formě dihydrogenfosfátu.
- 1 CZ 290496 B6
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy N-piperidino—5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu, jeho solí a solvátů, jehož podstata spočívá v tom, že se na funkční derivát kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxy5 lově vzorce II
(ID působí 1-aminopiperidinem v organickém rozpouštědle v přítomnosti báze a získaná sloučenina se případně převede na adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo na její solvát.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol3-karboxamid nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo její solvát. Výhodně farmaceutický přípravek obsahuje N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným vehikulem. výhodně tento přípravek obsahuje 0,5 až 100 mg uvedené účinné látky.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce I zahrnují adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, methansulfonát, methylsulfát, maleát, oxalát, fumarát, 2-naftalen20 sulfonát, glykonát, glukonát, citrát, isethionátnebo p-toluensulfonát.
Jako funkční derivát kyseliny vzorce II je možné použít chlorid kyseliny, smíšený anhydrid, alkylester, ve kterém alkylovém skupina je přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aktivní ester, například p-nitrofenylester, nebo volnou kyselinu, popřípadě aktivovanou Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidem nebo hexafluorofosfátem benzotriazolN-oxotris(dimethylamino)fosfonia (BOP).
Při způsobu podle vynálezu je tedy možné uvést v reakci chlorid kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-l(2,4-dichlorfenylý-4-methylpyrazol-3-karboxylové, získaný reakcí thionylchloridu s kyselinou 30 vzorce II, s 1-aminopiperidinem v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, při teplotě mezi 0 a okolní teplotou v inertní atmosféře v přítomnosti báze, jakou je triethylamin.
Jedna z variant způsobu provedení vynálezu spočívá v přípravě smíšeného anhydridu kyseliny vzorce II reakcí ethylchlorformaiátu s kyselinou vzorce II v přítomnosti báze, jakou je triethyl35 amin, a v jeho reakci s 1-aminopiperidinem v rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti v inertní atmosféře v přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Takto získaná sloučenina vzorce I se izoluje ve formě volné báze nebo soli nebo solvátu běžnými metodami.
Sloučenina vzorce I může být izolována ve formě některé ze svých solí, například hydrochloridu nebo oxalátu; vtom případě je možno volnou bázi připravit neutralizací této soli minerální nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo amonný, triethylamin nebo alkalický uhličitan
-2CZ 290496 B6 nebo hydrogenuhličitan, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, a převést ji na jinou sůl, jako je methansulfonát, fumarát nebo 2-naftalensulfonát.
Jestliže se sloučenina vzorce I získává ve formě volné báze, provádí se vysolení působením zvolené kyseliny v organickém rozpouštědle. Působením roztoku kyseliny například v etheru, jako je diethylether, nebo v acetonu na volnou bázi, rozpuštěnou ve stejném rozpouštědle, se získá odpovídající sůl, která se izoluje klasickými technikami.
Kyselina vzorce II, používaná jako výchozí sloučenina pro způsob podle vynálezu, může být 10 připravena klasickými metodami. Některé z těchto metod jsou blíže popsány v postupech přípravy v příkladech provedení.
Přípravy 1 a 2 jsou si blízké. Provádějí se podle tohoto reakčního schématu (cesta 1):
cesta 1
LiHMDS: lithná sůl hexamethyldisilazanu
APTS: kyselina/2-toluensulfoňová
První stupeň se provádí podle J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1389.
-3CZ 290496 B6
Příprava 3 se provádí podle schématu (cesta 2):
cesta 2
TMSC1
Nal
CH3CN
Cl
HC1
EtOH Toluen
NH-NH2
Toluen
APTS
110*C
1) McOH
KOH
----------------> (II)
2) HC1
TMSCI: chlormethylsilan
APTS: kyselinap-toluensulfonová
První stupeň se provádí podle E. S. Schweizera, J. Org. Chem., 1987, 52, 1324-1332. Druhý stupeň se provádí podle R. E. Tirpaka a kol., J. Org. Chem., 1982,47, 5099-5102.
Druhá reakční složka používaná při způsobu podle vynálezu, tj. 1-aminopiperidin, je komerčně dostupným produktem.
Sloučenina vzorce I byla společně se zbývajícími sloučeninami podle EP 0576357 podrobena 15 testům, při kterých byla stanovena 1) jejich afinita pro receptory CB1 (tato afinita je vyjádřena jako hodnota IC50 stanovená za experimentálních podmínek popsaných Devanem a kol.
-4CZ 290496 B6 v Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613), jakož i 2) jejich schopnost pronikat hematoencefalickou bariérou, přičemž jako sloučeniny schopné pronikat hematoencafalickou bariérou jsou označeny ty sloučeniny, které způsobí procentické vytěsnění ze specifické vazby výrazně nižší než 100%. Test stanovující schopnost sloučenin pronikat hematoencefalickou bariérou byl 5 proveden podle následujícího protokolu. Za účelem provedení vazebného testu ex vivo se účinná látka rozpustí ve dvou kapkách Tweenu 80, zředěných destilovanou vodou a podává per os v objemu 20 ml/kg myšímu samečkovi před jeho usmrcením odříznutím hlavy. Z hlavy pokusného zvířete se vyjme mozek (bez malého mozku), který se potom homogenizuje ve 20 ml pufru. Následně se provedou vazebná stanovení in vitro dále popsaným způsobem. Za účelem provedení to vazebných stanovení in vitro se 0,8 ml alikvoty mozkových homogenátů inkubují při teplotě °C s 0,2 nM [3H] -CP 55,940 v 11 pufru A (Tris-HCl 50 mM, pH 7,7) po dobu jedné hodiny. Za účelem izolace radioaktivně značených membrán byla použita rychlá filtrační technika za použití filtrů Whatman GF/C (předpreparovaný 0,5% (hmotn./obj.) polyethyleniminem a 48jamkové filtrační zařízení typu Bradel, přičemž značené membrány byly potom 3 x opláchnuty 15 5 ml chladného pufru A obsahujícího 0,25 % BSA). Radioaktivita vázaná k filtrům byla změřena za použití 4 ml biofluorového kapalného scintilačního činidla. Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 1 μΜ CP 55,940. Získané údaje jsou vyjádřené jako procentické vytěsnění specifické vazby v tkáních neošetřených myší (100 %). Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloučenina IC50 (nM) Procentické vytěsnění
Sloučenina I 3 <10
Sloučeniny z EP 0576357 příklad č.:
1 2 100
5 6 100
12 3 100
18 7 100
26 8 100
46 7 100
61 9 100
64 18 100
153 2 100
154 5 100
157 4 100
166 7 100
172 3 100
177 8 100
Z výše uvedené tabulky je zřejmé, že sloučenina vzorce I podle vynálezu je schopna pronikat hematoencefalickou bariérou, zatímco sloučeniny podle EP 0576357 tuto schopnost nemají.
Sloučenina vzorce I jako taková nebo ve formě některé ze svých farmaceuticky přijatelných solí je účinným selektivním antagonistou centrálních receptorů kannabinoidů s hodnotou Ki okolo 2 nM. Je 500 až 1000 krát účinnější vůči centrálnímu receptorů než vůči perifernímu receptorů, je účinná při orálním podání a prochází hematoencefalickou bariérou.
Dobrou penetraci sloučeniny vzorce I podle vynálezu do centrálního nervového systému, stejně jako její antagonistický charakter potvrzují výsledky agonistou receptorů kannabinoidů. Sloučenina vzorce I podle vynálezu antagonizuje zejména hypotermii indukovanou činidlem WIN 55212-2 u myší s ED50 0,3 mg/kg i.p. a 0,4 mg/kg per os; při tomto testu (R. G. Pertwee, Marijuana84, Ed. D. Y. Harvey, Oxford IRL Press, 1985,263-277) vykazovala sloučenina vzorce I po orálním podání dávky 3 mg/kg působení účinku po dobu 8 až 10 h.
Kromě toho samotná sloučenina vzorce I, podaná subkutánně, zlepšuje manestické schopnosti u krys při testu centrální paměti (A. Pério a d., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268).
-5CZ 290496 B6
Díky svým pozoruhodným vlastnostem, zejména velké afinitě, selektivitě na centrální receptor a schopnosti pronikat hematoencefalickou bariérou, může být sloučenina vzorce I jako taková nebo popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu používána jako účinná složka léčiv k potírání nemocí centrálního nervového systému savců.
Toxicita sloučeniny vzorce I je kompatibilní s jejím použitím jako psychotropního léčiva, zejména k léčbě thymických poruch, úzkostných poruch, poruch nálady, zvracení, poruch paměti, poruch poznávání, neuropathií, migrény, stresu, nemocí psychosomatického původu, epilepsie, dyskinesií nebo Parkinsonovy choroby.
Sloučenina vzorce I podle vynálezu může být rovněž používána jako léčivo pro ošetřování poruch chuti, zejména jako anorexigen, pro ošetřování schizofrenie, delirických poruch, psychotických poruch obecně, stejně jako poruch souvisejících s používáním psychotických látek, kromě toho lze sloučeninu vzorce I podle vynálezu používat jako léčivo při protirakovinné chemoterapii.
Použití sloučeniny podle vynálezu jako léčiva k ošetřování poruch chuti, úzkostných poruch nálady, schizofrenie, psychotických poruch, paměťových poruch, poruch poznávání a dyskinesií, stejně jako její použití v protirakovinné chemoterapii, tvoří rovněž předmět vynálezu.
Sloučenina podle vynálezu se obvykle podává ve formě jednotkových dávek.
Tyto jednotkové dávky jsou výhodně formulovány do farmaceutických přípravků, v nichž je účinná látka smísená s farmaceutickým vehikulem.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou složku sloučeninu vzorce I nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo některý z jejich solvátů.
Sloučenina výše uvedeného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli mohou být používány v denních dívkách 0,01 až 100, výhodně 0,1 až 50 mg na kg tělesné hmotnosti ošetřovaného savce. U člověka se dávka může pohybovat výhodně od 0,5 do 4000, zejména od 2,5 do 1000 mg denně podle věku ošetřovaného subjektu nebo typu ošetření, tj. profylaktického nebo kurativního.
Ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu k orální, sublingvální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální, lokální nebo rektální aplikaci může být účinná látka podávána ve formě jednotkové dávky ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům i ledem, vhodné jednotkové aplikační formy zahrnují formy pro orální podávání, jako jsou tablety, kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy pro sublingvální a bukální podávání, aerosoly, implantáty, formy pro subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální nebo intraokulámí podávání a formy pro rektální podávání.
Ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu je účinná látka obvykle formulována v jednotkových dávkách, obsahujících 0,5 až 1000, výhodně 1 až 500, přednostně 2 až 200 mg uvedené účinné složky na jednotkovou dávku pro každodenní aplikaci.
Jestliže se připravuje pevný přípravek ve formě tablet, je možno k mikronizované nebo nemikronizované účinné látce přidat smáčedlo, jako je laurylsulfát sodný, a pak vše smísit s farmaceutickým vehikulem, jako je silika, škrob, laktosa, stearát hořečnatý, talek apod. Tablety je možno povlékat sacharosou, různými polymery nebo jinými vhodnými látkami neboje zpracovávat tak, aby měly prolongovanou nebo retardovanou účinnost a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovené množství účinné látky.
Přípravek ve formě kapslí se získá smísením účinné látky s ředidlem, jako je glykol nebo ester glycerolu, a zabudováním získané směsi do měkkých nebo tvrdých kapslí.
-6CZ 290496 B6
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku ve spojení se sladidlem, přednostně nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptikem, stejně jako s prostředkem dodávajícím chuť a vhodným barvivém.
Prášky nebo granule, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergátory, smáčedly nebo stabilizátory suspenze, jako je polyvinylpyrrolidon, stejně jako se sladidly nebo chuťovými korigencii.
Pro rektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojivý tajícími při teplotě rekta, například s kakaovým máslem nebo s polyethylenglykoly.
K parenteálnímu podávání se používají vodné suspenze, solné isotonické roztoky nebo sterilní injekční roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní disprgátory a/nebo solubilizační prostředky, například propylenglykol nebo polyethylenglykol.
K přípravě vodného injekčního roztoku k intravenózní aplikaci lze tak jako solubilizační prostředek použít alkohol, jako je ethanol, glykol, jako je polyethylenglykol nebo propylenglykol, a hydrofilní povrchově aktivní prostředek, jako je TweenR 80. K přípravě olejového injekčního roztoku k intramuskulární aplikaci je možno účinnou látku solubilizovat triglyceridem nebo esterem glycerolu.
K. transdermální aplikaci je možno používat náplasti, tvořené několika vrstvami, nebo zásobníky, v nichž je účinná látka ve formě alkoholického roztoku.
Účinná látka může být rovněž formulována do mikrokapslí nebo mikrosfér, popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.
Účinná látka může mít rovněž formu komplexu s cyklodextrinem, například α-, β- nebo ga/n/na-cyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-^-cyklodextrinem nebo methyl-^-cyklodextrinem.
Jako formy s prodlouženým uvolňováním, používanými v léčbě chronických případů, je možno používat implantáty, mohou být připravovány ve formě olejové suspenze nebo ve formě mikrosfér v isotonickém médiu.
Příklady provedení vynálezu
K osvětlení vynálezu jsou uvedeny příklady provedení, které však neomezují jeho rozsah.
Teploty tání nebo rozkladu produktů byly měřeny v kapiláře Tottoliho přístrojem; v určitých případech byla k měření teploty tání použita diferenční kalorimetrie (DSC).
V popisech přípravy a v příkladech jsou použity tyto zkratky:
THF tetrahydrofuran
ether diethylether
EtOH ethanol
AcOEt ethylacetát
MeOH methanol
DCM dichlormethan
KOH hydroxid sodný
AcOH kyselina octová
HC1 kyselina chlorovodíková
NaCl chlorid sodný
DSC t.t. diferenční kalometrie teplota tání
m hmotnost
Pro interpretaci NMR spekter se používají tyto zkratky:
s singlet d dublet t triplet q kvadruplet m multiplet nebo masiv
Příprava 1
A) Lithná sůl ethyl-4—(4-chlorfenyl)-3-methyM-oxido-2-oxobut-3-enoátu
V atmosféře dusíku se 125 ml 1M roztoku lithné soli hexamethyldisilazanu v THF přidá k 500 ml etheru. Směs se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá roztok 21 g 4-chlorpropiofenonu ve 100 ml etheru. Po 45 min míchání se rychle přidá 19,2 ml ethyloxalátu a směs se 16 h míchá, přičemž se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší ve vakuu. Získá se 12,6 g očekávaného produktu.
B) Ethylester kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylové
K roztoku 12,6 g lithné soli, získané v předchozím stupni, v 70 ml EtOH se přidá 9,8 g 2,4-chlorfenylhydrazinu a směs se 16 h míchá při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje EtOH a pak etherem a vysuší ve vakuu. Získá se 12,6 g hydrazonu, který se rozpustí ve 100 ml AcOH. Směs se zahřívá 24 h k refluxu a pak se vlije do 500 ml ledové vody, provede se extrakce AcOEt, promytí vodou, nasyceným roztokem NaCl, sušení nad síranem, hořečnatým a odpaření ve vakuu. Získá se očekávaný produkt po překrystalování z diisopropyletheru; m = 9,6g, t.t. = 124 °C.
C) Kyselina 5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylová
K roztoku 9,6 g esteru, získaného v předchozím stupni, v 70 ml MeOH, se přidá roztok 3,3 g KOH v 70 ml vody a směs se zahřívá 3 h k refluxu. Reakční směs se vlije na 200 ml ledové vody, okyselí na pH = 1 přídavkem 10% roztoku HC1, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 8,8 g očekávané kyseliny, t.t. = 211 °C.
Příprava 1 se dále zdokonalí použitím pracovních podmínek, popsaných v přípravě 2.
Příprava 2
A) Lithná sůl ethyl-4-(4-chlorfenyl)-3-methyM-oxido-2-oxobut-3-enoátu
V atmosféře dusíku se v reaktoru rozpustí 2008 g lithné soli hexamethyldisilazanu v 10,1 1 methylcyklohexanu. Při 20 ± 5 °C se pomalu přidává roztok 1686 g 4-chlorpropiofenonu ve 4 1 methylcyklohexanu. Po 4 h 30 min míchání se při 20 ± 5 °C během 35 min přidá 1607 g ethyloxalátu. Směs se 17 míchá při stejné teplotě. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje methylcyklohexanem a vysuší ve vakuu (hmotnost získaného produktu: 1931 g).
-SCZ 290496 B6
B) Kyselina 5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylová
1) V atmosféře dusíku se v reaktoru rozpustí 1921 g lithné soli, zíkané v předchozím stupni, vlil ethanolu. Při 20 ± 5 °C se okamžitě přidá 1493 g hydrochloridu 2,4-dichlorfenylhydrazinu. Směs se 1 h míchá, pak se přidá 2,88 1 deionizované vody a 17 h se pokračuje v míchání při 20 ± 5 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje 80% ethanolem (obj./obj.) a vysuší ve vakuu (hmotnost získaného hydrazonu 2280 g), t.t. = 140 °C.
2) V atmosféře dusíku se v reaktoru rozpustí 2267 g hydrazonu v 11,3 1 toluenu. Přidá se 201,6 g kyseliny p-toluensulfonové a směs se 3 h zahřívá k refluxu toluenu. Pak se směs ochladí na 20 ± 5 °C a kyselina/>-toluensulfonová se odstraní extrakcí deionizovanou vodou, k toluenovému roztoku se přidá 120,75 g benzyltriethylamoniumchloridu a 636 g NaOH v roztoku v 1180 ml deionizované vody. Za dostatečného míchání se směs zahřívá 4 h na 68 ± 3 °C, pak se zneutralizuje hydroxid sodný a reakční směs se okyselí 1500 ml HC1 (d = 1,19). Směs se ochladí na 20 ± 5 °C, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje toluenem, deionizovanou vodou a vysuší ve vakuu (hmotnost získaného produktu: 1585 g), t.t. = 210 °C.
Příprava 3
A) l-(4-chlorfenyl)-l-trimethylsilyloxypropen
V atmosféře dusíku se při 20 ± 3 °C pomalu přidává 13,47 g chlortrimethylsilanu k 12,55 g trithylaminu. Dále se přidá 16,86 g 4-chlorpropiofenonu (endotermní směs) a pak se roztok 15,58 g jodidu sodného ve 125 ml acetonitrilu za stálého udržování teploty na 18 ± 2 °C. Pak se směs zahřívá 3 h na 40 ± 5 °C. Za sníženého tlaku se odstraní acetonitril a k pevnému zbytku se přidá 150 ml toluenu. K odstranění zbylého acetonitrilu se za sníženého tlaku oddestiluje 50 ml rozpouštědla. Pomocí 100 ml ledové vody se extrahuje minerální podíl, organická fáze se promyje 100 ml ledové vody a vysuší nad síranem hořečnatým. za sníženého tlaku se odstraní toluen a odstraňování rozpouštědel se ukončí po 15 h při 60 °C za tlaku 1 mbar (hmotnost získaného oleje: 22,70 g).
NMR při 200 MHz (CDC13)
0,13 ppm: s, 9H
1,7 ppm: d, 3H
5,28 ppm: q, 1H
7,21-7,39 ppm: m,4H
B) Ethyl-3-(4-chlorbenzoyl)-3-methylpyruvát
V atmosféře dusíku se suspenduje 10 g bezvodného chloridu zinečnatého v 50 ml toluenu. Zbytková voda se odstraní azeotropickou destilací za atmosférického tlaku po dobu 1 h. Směs se ochladí na 20 ± 3 °C, přidá se 20 ml toluenu a 11,5 ml ethyletheru. Při 0 ± 2 °C se pomalu přidá 17,0 g ethylchlorglyoxylátu, zředěného 20 ml dichlormethanu. při stejné teplotě se během 1 h 30 min přidá 14,5 g produktu, získaného v předchozím stupni, teplota se nechá vystoupit na teplotu okolí a pak se 4 h zahřívá na 45 °C. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědla (hmotnost získaného oleje: 17,6 g).
NMR při 200 MHz (CDClj)
1,25 ppm: t, 3H
1,35 ppm: d, 3H
4,20 ppm: q, 2H
4,93 ppm: q, 1H
-9CZ 290496 B6
7,45-7,90 ppm: m, 4H
C) Ethylester kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylové
K 17,6 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, se přidá 13,3 g hydrochloridu 2,4-dichlorfenylhydrazinu a směs se 18 h míchá při 20±3°C. Bez izolace hydrazonu se přidá 0,56 g kyseliny p-toluensulfonové a předestiluje se ternámí azeotrop (voda, ethanol, toluen). Směs se udržuje 1 h na refluxu toluenu. Reakční směs se ochladí na 20 ± 3 °C, nerozpustný podíl se 10 odfiltruje a pak se toluenový roztok promyje 2krát lOOml vody. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku (surový olej se použije jako takový v následujícím stupni).
D) Kyselina 5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylová
K roztoku oleje, získaného v předchozím stupni, ve lOOml MeOH se přidá 8,1 g KOH v pecičkách. Po 1 h 25 ± 3 °C se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se vyjme do 200 ml vody a 40 ml toluenu. Směs se ohřeje na 60 + 3 °C, dekantuje a vodná fáze se při této teplotě extrahuje 3krát 40 ml toluenu. K vodné fázi se přidá kyselina chlorovodíková do pH = 1,5. Vzniklé bílé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a diisopropyletherem a vysuší ve 20 vakuu (hmotnost získaného produktu: 9,9 g), t.t. = 210 °C.
Příklad 1
N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid
A) Chlorid kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylové
K suspenzi 8,8 g kyseliny, získané ve stupni C přípravy 1, v 90 ml toluenu se přidá 5 ml 30 thionylchloridu a směs se 3 h zahřívá k refluxu. Reakční směs se odpaří ve vakuu k suchu, zbytek se vyjme do 90 ml toluenu a znovu odpaří ve vakuu. Získá se 8,0 g očekávaného chloridu kyseliny, který se použije jako takový v následujícím stupni.
B) N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid
Roztok 2,8 ml 1-aminopiperidinu a 3,6 ml triethylaminu ve 100 ml DCM se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok 8,0 g chloridu kyseliny, získaného v předchozím stupni, v 80 ml DCM. Teplota směsi se nechá za míchání po dobu 3 h vystoupit na teplotu okolí a pak se směs nalije na 200 ml ledové vody. Provede se extrakce DCM, promytí vodou, nasyceným roztokem NaCl, 40 vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření ve vakuu. Pak se provede chromatografie na silikagelu s elucí směsí AcOEt/toluen (10/90 v/v). Po překrystalování z diisopropyletheru se získá očekávaný produkt; m = 5,9 g, t.t. = 148 °C.
Sloučeninu podle příkladu 1 je možno připravit také za podmínek, přijatelnějších z průmyslového 45 hlediska.
Pod atmosférou dusíku se k suspenzi 1568,6 g kyseliny, získané ve stupni B přípravy 2, ve 14,1 1 methylcyklohexanu po ohřátí na 83 ± 3 °C přidá roztok 554,5 g thionylchloridu v 1,57 1 methylcyklohexanu. Směs se míchá 3 h při 83 ± 3 °C a pak se během 2 h teplota reakční směsi zvyšuje 50 až k refluxu methylcyklohexanu za stálého oddestilovávání přebytku thionylchloridu. Směs se ochladí na 10 ± 3 °C a pomalu se přidá roztok 452,9 g 1-aminopiperidinu a 457,5 g triethylaminu ve 3,14 1 THF. Směs se míchá 17 h, přičemž se teplota nechá vystoupit na 20 ± 5 °C, a pak se organická fáze promyje při 20 ± 5 °C postupně deionizovanou vodou a 4% kyselinou octovou ve vodě; promývání organické fáze se ukončí při 70±3°C 1,5% roztokem NaOH, pak
- 10CZ 290496 B6 deionizovanou vodou a THF a voda se odstraní azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku. Směs se nechá vychladnout na 20 ± 5 °C. Krystaluje očekávaný produkt. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje methylcyklohexanem a vysuší ve vakuu (hmotnost získaného produktu: 1627 g).
DSC: centrovaný endotermní pík při 155,5 °C.
Příklad 2
N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid (solvát s ethanolem) g sloučeniny, získané v příkladu 1, se suspenduje v 60 ml absolutního ethanolu a směs se zahřívá k refluxu do úplného rozpouštění. Směs se nechá ochladit na 20 ± 3 °C a 2 h se udržuje míchání. Vzniklé bílé krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší ve vakuu (hmotnost získaného produktu: 9,60 g).
DSC: centrovaný endotermní pík při 102,7 °C vypočteno %: C 56,5 H 5,29 nalezeno %: C 56,43 H 5,41
N 10,98
N 11,05
Příklad 3
Hydrochlorid N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu
K roztoku 5,9 g sloučeniny, získané podle příkladu 1, v 50 ml etheru se po kapkách přidává nasycený roztok plynného HC1 v etheru do pH= 1. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší ve vakuu. Získá se 6,0 g očekávaného hydrochloridu; t.t. = 224 °C (rozklad).
Příklad 4
Hydrochlorid N-piperidono-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (solvát s ethanolem) g sloučeniny, získané v příkladu 3, se suspenduje ve 400 ml absolutního ethanolu. Směs se do úplného rozpuštění zahřívá k varu a pak se 20 h míchá za postupného chlazení na 20 ± 3 °C. Vzniklé bílé krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší ve vakuu (hmotnost získaného produktu: 29,6 g).
DSC: velmi široký endotermní masiv (175 až 230 °C)
Termogravimetrie: úbytek hmotnosti (přibližně 8,2 %) od 100 °C vypočteno %: C 53,04 H5,16 N 10,31 nalezeno %: C 52,68 H 5,23 N 10,34
-11 CZ 290496 B6
Příklad 5
Methansulfonát N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3karboxamidu (hemisolvát s acetonem)
K roztoku 18,55 g sloučeniny, získané v příkladu 1, ve 185 ml acetonu se přidá při 20 ±3 °C 3,84 g kyseliny methansulfonové a směs se při stejné teplotě míchá 20 h. Vzniklé bílé krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší ve vakuu (hmotnost získaného produktu: 21,65 g).
DSC: tání, rekrystalizace k 175 °C, pak tání při 191,5 °C
Termogravimetrie: úbytek hmotnosti (přibližně 5,2 %) od 90 °C vypočteno %: C 49,90 H 4,75 N 9,5 nalezeno %: C 49,70 H 4,76 N 9,44
Příklad 6
Hemifumarát N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu
K. roztoku 0,30 g sloučeniny, získané v příkladu 1, ve 3 ml acetonu se po kapkách přidá roztok 0,038 g kyseliny fumarové v 6 ml acetonu. Bílé krystaly, vzniklé ochlazením na 0 °C, se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší ve vakuu. Získá se 0,23 očekávané soli; t.t. = 168 °C.
Příklad 7
Hydrogensulfát N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4—methylpyrazol-3karboxamidu
K roztoku 0,30 g sloučeniny, získané v příkladu 1, ve 3 ml acetonu se přidá 0,018 ml koncentrované kyseliny sírové. Vzniklé bílé krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a etherem a vysuší ve vakuu. Získá se 0,31 g očekávané soli; t.t. = 240 °C.
Příklad 8 p-Toluensulfonát N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3karboxamidu
K. roztoku 18,55 g sloučeniny, získané v příkladu 1, ve 185 ml acetonu se přidá při 20 ± 3 °C 7,61 g kyseliny /Moluensulfonové a směs se při stejné teplotě míchá 20 h. Vzniklé bílé krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší ve vakuu (hmotnost získaného produktu: 24,25 g).
DSC: centrovaný endotermní pík při 236,8 °C vypočteno %: C 54,76 H 4,60 N 8,72 nalezeno %: C 54,11 H4,71 N 8,69
-12CZ 290496 B6
Příklad 9
Dihydrogenfosfát N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3karboxamidu
K roztoku 18,55 g sloučeniny, získané v příkladu 1, ve 185 ml methylethylketonu se při 20 ± 3 °C přidá 4,61 g 85% kyseliny fosforečné. Voda se odstraní oddestilováním azeotropu methylethylketon-voda za atmosférického tlaku. Za míchání po dobu 20 h se směs postupně ochladí na 20 ± 3 °C. Vzniklé bílé krystaly se odfiltrují, promyjí methylethylketonem a vysuší ve vakuu (hmotnost získaného produktu: 21,0 g).
DSC: centrovaný endotermní pík 185,5 °C vypočteno %: C 47,04 H4,31 N 9,97 nalezeno %: C 46,96 H 4,62 N 9,98

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid vzorce I jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a jejich solváty.
  2. 2. N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid podle nároku 1 ve formě hydrochloridu nebo jeho solvátu s ethanolem.
  3. 3. N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid podle nároku 1 ve formě methansulfonátu nebo jeho hemisolvátu s acetonem.
  4. 4. N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid podle nároku 1 ve formě hemifumarátu.
  5. 5. N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid podle nároku 1 ve formě p-toluensulfonátu.
  6. 6. N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid podle nároku 1 ve formě hydrogensulfátu.
    -13CZ 290496 B6
  7. 7. N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid podle nároku 1 ve formě dihydrogenfosfátu.
  8. 8. Způsob přípravy N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichIorfenyl)-4-methylpyrazol-3karboxamidu, jeho solí a jejich solvátů, podle nároku 1, v y z n a č e n ý t í m , že se na funkční derivát kyseliny 5-(4-chlorfenyl}-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylové vzorce II působí 1-aminopiperidinem v organickém rozpouštědle v přítomnosti báze a získaná sloučenina se případně převede na adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo na solvát.
  9. 9. Farmaceutický přípravek, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje Npiperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid podle některého z nároků 1 až 7.
  10. 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9 ve formě jednotkové dávky, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4methylpyrazol-3-karboxamid podle některého z nároků 1 až 7 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným vehikulem.
  11. 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačený tím, že obsahuje 0,5 až 100 mg účinné látky.
CZ19943016A 1993-12-02 1994-12-02 N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento karboxamid obsahující CZ290496B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9314444A FR2713224B1 (fr) 1993-12-02 1993-12-02 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR9408974A FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1994-07-20 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ301694A3 CZ301694A3 (en) 1995-06-14
CZ290496B6 true CZ290496B6 (cs) 2002-08-14

Family

ID=26230776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19943016A CZ290496B6 (cs) 1993-12-02 1994-12-02 N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento karboxamid obsahující

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0656354B1 (cs)
JP (2) JP3137222B2 (cs)
KR (1) KR100361051B1 (cs)
CN (1) CN1047775C (cs)
AT (1) ATE154012T1 (cs)
AU (1) AU685518B2 (cs)
CA (1) CA2136893C (cs)
CZ (1) CZ290496B6 (cs)
DE (2) DE69403614T2 (cs)
DK (1) DK0656354T3 (cs)
ES (1) ES2105575T3 (cs)
FI (1) FI113647B (cs)
FR (1) FR2713225B1 (cs)
GR (1) GR3024470T3 (cs)
HK (1) HK1000599A1 (cs)
HU (1) HU218277B (cs)
IL (1) IL111719A (cs)
LU (1) LU91268I2 (cs)
NL (1) NL300237I2 (cs)
NO (2) NO304596B1 (cs)
NZ (1) NZ270025A (cs)
PL (1) PL180289B1 (cs)
RU (1) RU2141479C1 (cs)
SG (1) SG68570A1 (cs)
SI (1) SI0656354T1 (cs)
TW (1) TW282465B (cs)
UA (1) UA45303C2 (cs)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2761265B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
ATE367809T1 (de) 1998-04-21 2007-08-15 Us Health Cannabinoiden als antioxidantien und neuroschützende mittel
JP3852644B2 (ja) 1998-09-21 2006-12-06 チッソ株式会社 分割型複合繊維、これを用いた不織布及び吸収性物品
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2799124B1 (fr) * 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
FR2809621B1 (fr) * 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
FR2814678B1 (fr) † 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
US8449908B2 (en) 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2831883B1 (fr) * 2001-11-08 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
SE0104330D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2005528366A (ja) * 2002-03-26 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
EP1499306A4 (en) * 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US7402835B2 (en) 2002-07-18 2008-07-22 Chevron U.S.A. Inc. Heteroatom-containing diamondoid transistors
US6932971B2 (en) 2002-07-18 2005-08-23 Cytos Biotechnology Ag Hapten-carrier conjugates and uses thereof
JP4202319B2 (ja) 2002-07-29 2008-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ベンゾジオキソール
JP2006510597A (ja) 2002-09-27 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピリミジン類
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
EP1583742B1 (en) 2003-01-02 2009-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cb 1 receptour inverse agonists
RU2330035C2 (ru) 2003-01-02 2008-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пирролилтиазолы и фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора рецептора св1
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2527033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators
GB0314049D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN100368407C (zh) 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
GB0327331D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1694673B1 (en) 2003-12-08 2008-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivates
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005108393A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
KR20070041717A (ko) 2004-07-12 2007-04-19 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 카나비노이드 수용체 조절자인 트리시클릭 피라졸 유도체들
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
BRPI0517369A (pt) 2004-10-27 2008-10-07 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
EP2127676A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
DE602005024430D1 (de) 2004-11-09 2010-12-09 Hoffmann La Roche Dibenzosuberon-derivate
WO2006051704A1 (ja) * 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. イミン化合物
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
EP1844017A1 (en) * 2005-01-06 2007-10-17 Cadila Healthcare Ltd. An amorphous and three crystalline forms of rimonabant hydrochloride
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
AU2006203845A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Alexandros Makriyannis Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882263B1 (fr) 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882262B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
DE102005011050A1 (de) 2005-03-10 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Aminopiperidinderivaten
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
CN1310891C (zh) * 2005-05-19 2007-04-18 金鑫 N－哌啶基－1－（2，4－二氯苯基）－4－甲基－5－（4－氯苯基）吡唑－3－甲酰胺有机酸盐及其药物组合物
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
FR2888236B1 (fr) * 2005-07-08 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1752149A1 (en) 2005-07-29 2007-02-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP5069894B2 (ja) * 2005-10-21 2012-11-07 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾール化合物
CN100999517B (zh) 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
EP1816125A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Novel crystalline forms of an antagonist of CB1 cannabinoid receptor and preparation method thereof
FR2897060B1 (fr) * 2006-02-08 2008-07-25 Sanofi Aventis Sa Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
WO2007121687A1 (fr) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments
FR2902008A1 (fr) * 2006-06-07 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
AR061606A1 (es) * 2006-06-22 2008-09-10 Medichem Sa Formas solidas de rimonabant y procesos para su preparacion
JP2009541385A (ja) 2006-06-27 2009-11-26 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 塩の製造のための新規な方法
US7297710B1 (en) 2006-07-12 2007-11-20 Sanofi-Aventis Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide, their preparation and their application in therapeutics
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
WO2008026219A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008035023A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Polymorphs of rimonabant
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008056377A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of rimonabant
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
CZ300115B6 (cs) * 2006-12-01 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob výroby N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu)
WO2008064615A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Zentiva, A.S. Crystalline and amorphous forms of rimonabant and processes for obtaining them
BRPI0806312A2 (pt) 2007-01-04 2011-09-06 Prosidion Ltd agonistas cgpr piperidina
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
ES2373181T3 (es) 2007-01-04 2012-02-01 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr de piperidina.
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
US20080182877A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-31 Westheim Raymond J H Rimonabant forms and methods of making the same
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1944297A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Miklós Vértessy Solid and crystalline rimonabant and processes for preparation, and pharmaceutical composition thereof
EP1953144A1 (en) 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
US8431609B2 (en) 2007-02-19 2013-04-30 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
WO2008101860A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sandoz Ag Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
JP4994295B2 (ja) * 2007-04-20 2012-08-08 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN101302200B (zh) * 2007-05-09 2011-04-20 上海医药工业研究院 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
FR2919865A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919863A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n-methylpyrrolidone de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919864A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919861A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919866A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de methanol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
FR2919867A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation
FR2919862A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 3-methylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
WO2009109222A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Maprimed, S. A. Process for the preparation of rimonabant
WO2009153804A1 (en) * 2008-06-16 2009-12-23 Cadila Healthcare Limited Process for preparing form i of rimonabant
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102206182B (zh) * 2011-04-11 2013-03-13 中国药科大学 盐酸利莫那班的合成方法
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8962845B2 (en) * 2011-09-30 2015-02-24 National Health Research Institutes Pyrazole compounds
JP6767878B2 (ja) 2014-06-06 2020-10-14 リサーチ トライアングル インスティテュート アペリン受容体（ａｐｊ）アゴニストおよびそれらの使用
PE20190258A1 (es) * 2015-12-09 2019-02-25 Res Triangle Inst Antagonistas del receptor de la apelina (apj) mejorados y usos de los mismos
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
ES2947188T3 (es) 2020-11-18 2023-08-02 Fundacion Del Hospital Nac De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Fuhnpaiin Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de receptores CB1 para la preparación de medicamentos para tratar el síndrome de fatiga posviral

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE154012T1 (de) 1997-06-15
SI0656354T1 (en) 1997-10-31
FR2713225A1 (fr) 1995-06-09
TW282465B (cs) 1996-08-01
JP3995405B2 (ja) 2007-10-24
EP0656354A1 (fr) 1995-06-07
HK1000599A1 (en) 1998-04-09
JP3137222B2 (ja) 2001-02-19
DK0656354T3 (da) 1997-12-29
PL180289B1 (pl) 2001-01-31
IL111719A (en) 1999-10-28
AU7899994A (en) 1995-06-15
KR950017988A (ko) 1995-07-22
EP0656354B1 (fr) 1997-06-04
FR2713225B1 (fr) 1996-03-01
CA2136893A1 (en) 1995-06-21
AU685518B2 (en) 1998-01-22
NZ270025A (en) 1995-09-26
NO944625D0 (no) 1994-12-01
GR3024470T3 (en) 1997-11-28
KR100361051B1 (ko) 2005-08-10
ES2105575T3 (es) 1997-10-16
NO2006010I1 (no) 2006-08-28
DE122006000034I1 (de) 2006-11-23
PL306067A1 (en) 1995-06-12
RU94042232A (ru) 1996-10-10
NL300237I2 (nl) 2006-11-01
JPH07309841A (ja) 1995-11-28
SG68570A1 (en) 2000-06-20
CN1110968A (zh) 1995-11-01
LU91268I2 (fr) 2006-09-26
DE69403614D1 (de) 1997-07-10
IL111719A0 (en) 1995-01-24
HUT71498A (en) 1995-11-28
JP2001026541A (ja) 2001-01-30
CZ301694A3 (en) 1995-06-14
HU9403471D0 (en) 1995-02-28
FI945690A (fi) 1995-06-03
NL300237I1 (nl) 2006-10-02
UA45303C2 (uk) 2002-04-15
FI113647B (fi) 2004-05-31
NO944625L (no) 1995-06-06
FI945690A0 (fi) 1994-12-02
CN1047775C (zh) 1999-12-29
DE69403614T2 (de) 1998-01-22
NO304596B1 (no) 1999-01-18
CA2136893C (en) 2002-06-25
HU218277B (en) 2000-07-28
RU2141479C1 (ru) 1999-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290496B6 (cs) N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento karboxamid obsahující
US7384960B2 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
EP1150961B1 (fr) Derives d&#39;acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6028084A (en) Pyrazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US6916838B1 (en) 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid tricyclic derivatives as cannabinoid receptor antagonists
FR2714057A1 (fr) Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2742148A1 (fr) Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2789078A1 (fr) Derives d&#39;acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
MXPA01007781A (es) Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
FR2713224A1 (fr) N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121202