CZ300115B6

CZ300115B6 - Zpusob výroby N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu)

Info

Publication number: CZ300115B6
Application number: CZ20060760A
Authority: CZ
Inventors: Rádl@Stanislav; Ridvan@Ludek; Cerný@Josef; Hrubý@Petr
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2006-12-01
Filing date: 2006-12-01
Publication date: 2009-02-11
Also published as: CZ2006760A3

Abstract

N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid vzorce I se získávátak, že ester kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methyl-1H-pyrazol-3-karboxylové vzorce III, kde R je C1-C5 alkylskupina, fenylskupina nebo substituovaná fenylskupina, s výhodou methyl nebo ethylskupina, se nechá reagovat v rozpouštedle, s výhodou v rozpouštedle ze skupiny diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dichlormethanu, acetonitrilu, toluenu nebo jejich smesích, nebo v prebytku N-aminopiperidinu, s N-aminopiperidinem za katalýzy alespon jednou Lewisovou kyselinou pri teplote od 0 .degree.C do teploty varu použitého rozpouštedla nebo smesi rozpouštedel.

Description

(57) Anotace·

N-Pipendino-5-(4-chlor Tenv I.)-1 -(2.4-diehlortěnd )-4meth\lpvra/ol-3-karbo\amíd vzorce I se získáv á tak. že ester k\ sel iny 5-(4whloríem I)-1-(2.4-didi loríetw I )-4-methv I-1IIp\razol-3-karbo\vlové vzorce Hl. kde R je CI-C5 alky Iskupina. leny Iskupina nebo substituovaná feny lskupina. s \shodou meth) l nebo elh\Iskupina. se nechá reagovat v rozpouštědle, s výhodou v rozpouštědle ze skupinv diethy letheru. tetrahydro tu ránu, díovanu, dichlormethanu. acetonitrilu. toluenu nebo jejich směsích, nebo v přebytku Naminopiperidinu, s N-aminopiperidinem za katalv/v alespoň jedním l.evvisovou kyselinou při teplotě od 0 °C do teplotv varu použitého rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.

.....ry

Způsob výroby N-piperidino-5-(4chlurfenyl)-t-(2,4_dichlorfenyl)—t-methylpyrazol-3karboxamidu (rimonabantu)

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby Λ—piperid ino—5—(4—eh lor fenyl) 1 (2.4-dichlorfeny|)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu) vzorce 1.

Sloučenina vzorce 1 působí jako selektivní antagonista kanabinoidních CB1 receptorů a je schválena jako léčivo pro snižování chuti k jídlu při léčbě obezity.

Dosavadní stav techniky

Rimonabant vzorce I se vyrábí podle základního patentu (EP 0 656 354. US 5 624 941) sledem reakcí vedoucím ke klíčovému meziproduktu, ethylesteru kyseliny 5—(4—chlorfenyl)—1 —(2.4— dichlorfenylý-4-methyl-l//-pyrazol-3-karboxylové, který' se pak na rimonabant převede následujícím postupem;

1. NaOH

2. H⁺

1.SOCI₂ (II)

(I}

Výchozí ethylester je nejprve alkalickou hydrolýzou převeden na kyselinu 5-(4-chlorfenyl)-l(2,4-diehlorfenyjM-methyl-lE/-pyrazol-3-karboxylovou vzorce 11. Tato kyselina je pak reakcí s thionylchloridem převedena na odpovídající chlorid, který reakcí s Λ'-aminopiperidinem poskytne rimonabant vzorce I.

to Nevýhodou výše uvedeného postupuje použití thionylchloridu při přípravě příslušného chloridu kyseliny a také fakt. že reakce neposkytuje příliš čistý produkt a jeho čištění pak značně snižuje dosažený výtěžek.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby ;V piperidino 5-(4-chlorfenyl)-l-(2.4-diehloríenyl)—4 -methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu) založený na aminolýze alkyl nebo aryl , i .

esterů kyseliny 5-(4-chlorfenyl>-1 (2.4—diehlorfenyl)-4—methyl—l/7—pyrazol 3-karboxylové Λ-aminopiperidinem. Gely tento vynález je založen na překvapivém zjištění, že ačkoli příslušně estery s A^r aminopiperidinem za přijatelných podmínek prakticky nereagují, při použití alespoň jedné Lewisovy kyseliny ve vhodných rozpouštědlech nebo v přebytku A-aminopiperidinu při teplotě od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel lze aminolýzou získal ve výborných výtěžcích sloučeninu vzorce 1, Tento překvapivý fakt jc doložen výsledky v příkladech 17 a 18.

io Podrobný popis vynálezu

Ukázalo se, že při použití vhodné Lewisovy kyseliny ve vhodných rozpouštědlech nebo v přebytku A^;-aminopiperidinu lze převést některé estery obecného vzorce 111 za mírných podmínek na rimonabant vzorce I. Navíc byly v některých případech dosaženy lepši výtěžky a/nebo vyšší čistota surového produktu než při použití původního postupu.

Výhodně je možno způsob podle vynálezu provádět takto: Při jinak obvyklém provedení se ke co směsi výchozího esteru vzorce III a vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel přidá vhodná Lewísova kyselina, popřípadě postupně přidají dvě Leyvisovy kyseliny a směs se míchá při teplotě 0 až 40°C po dobu 5 minut až 1 hodinu. Jako výchozí ester lze použít alkylestery vzorce III. kde R je nerozvčtvený nebo rozvětvený alkyl C1-C5. s výhodou methyl, ethyl, /-propyl. nebo /-butyl. nebo ary lestery vzorce III, kde Rje fenyl. nebo substituovaný fenyl. Jako vhodná rozpouštědla lze použít etheiy. například diethy lether. methyl / buty lether. tetrahydrofuran nebo dioxan. chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan. chloroform nebo tetrachlormethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, nepolární aprotická rozpouštědla. například acetonitril. dimethylformamid. /V-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid. Ačkoli v některých případech je dosaženo mírně lepších výtěžků při použití bezvodýeh rozpouští) tědel. obecně reakce není příliš citlivá na vlhkost použitých rozpouštědel a všechny výsledky uvedené jako příklady provedení byly dosaženy při použili komerčních rozpouštědel o technické čistotě. Obecně lze říci, že rozpouštědla mohou obsahovat vodu v množství až několika procent bez významného vlivu na výtěžek. Jako rozpouštědla lze také s výhodou použít přebytku .V-aminopiperidinu. který lze poté snadno regenerovat pouhým oddestilováním z reakční směsi za atmosférického, nebo s výhodou za sníženého tlaku. Jako vhodné Lewisovy kyseliny lze použít například chlorid hlinitý, chlorid železitý, chlorid boritý, etherát fluoridu boritého, chlorid cínatý. trifluomiethansulfonát cínatý. chlorid eíničitý, chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý. jodid zinečnatý. chlorid hořečnatý. bromid hořečnatý, chlorid čeřitý, chlorid titaničitý nebo tetraisopropoxid titaničitý, s výhodou chlorid hlinitý, chlorid nebo bromid zinečnatý, chlorid nebo bromid hořeč4d natý nebo chlorid titaničitý. V některých případech se osvědčilo postupné přidání dvou Lewisovýeh kyselin, například chloridu hlinitého a etherátu fluoridu boritého nebo chloridu horečnatého a bromidu hořečnatého.

Poté se kmíehané směsi přidá A⁷ aminopiperidin (1,0 až 50 ekvivalentů, s výhodou 1,1 až

5 ekvivalentů) a směs se míchá při teplotě 0 °C až teplotě varu rozpouštědla nebo směsi použitých rozpouštědel, s výhodou při teplotě 25 až 80 °C. Přitom tato směs je buď homogenním roz tokem, nebo suspensí. Po /reagování se směs ochladí a dále zpracuje. Jedním z možných postupů zpracování je odpaření příslušného rozpouštědla, s výhodou za sníženého tlaku, přidání vody a odsátí nerozpustného podílu, V některých případech se osvědčilo zpracování nalitím surové reakční směsí do vody nebo na směs led-voda a následné odsátí surového produktu, Podobně lze postupovat i v případě použití ve vodč nerozpustných rozpouštědel: v tomto případě po nalití surově reakční směsi do vody nebo na směs led-voda následuje oddělení nevodné a vodné vrstvy a její extrakce vhodným rozpouštědlem,

Λ-Aminopiperidin může být do reakce použit jako báze. nebo se může tato báze uv olnit z vhodné io anorganické soli. např. hydrochloridu, hydrobromidu, hydrogensulfátu. sulfátu, nebo solí s organickými kyselinami, např. benzoátu. oxalátu, hydrogenoxalátu. maleátu, tosylátu, fumarátu, atd., působením vhodné báze. např. alkalického hydrogenuhličitanu. uhličitanu, octanu. /-butanolátu atd., nebo oxidu vápenatého, horečnatého, atd., ale i použitím vhodných aminů, např. pyridinu, ethyldiisopropylaminm triethylaminu, nebo DBU. Výhodou použití aminů je minimální zvýšení i? hustoty reakční směsi a z toho plynoucí dobrá míchatelnost.

Výchozí estery vzorce III lze /kyseliny vzorce II získat běžnými postupy používanými k esterifíkací karboxylovýeh kyselin. Například methy lester (III. R - methy l) lze jednoduše získat reakcí kyseliny vzorce II s methanolickým roztokem chlorovodíku. Ethylester kyseliny (III. zo R - ethyl) je intermediátem syntézy kyseliny vzorce II a jeho použití je tedy zvláště výhodné. tButy lester (III, R = /-butyl) lze získat kysele katalyzovanou reakcí 2-methylprop-l-enu s kyselinou vzorce 11 nebo jinými běžnými postupy syntézy Z-butylesteru. Arylestery (III, R = fenyl, substituovaný fenyl) lze připravit reakcí chloridu nebo směsného anhydridu kyseliny vzorce III s příslušným fenolem nebo fenolátem, popřípadě přímou reakcí kyseliny s fenolem za přitom25 nosti vhodných činidel, například chloridu fosforečného.

Výhodou postupu podle vynálezu je vzhledem k postupu podle základního patentu vysoký výtěžek reakce, příznivé reakční doby i další reakční podmínky a v neposlední řadě vyhnutí se použití Ihiony Ichloridu, při kterém dochází k uvolnění jedovatých a kyselých plynů.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu výroby rimonabantu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Λ—Piperidino—5—(4—chlorfenyl)- 1-(2,4-d ich lorfenyl)-4-methylpyTazo 1-3-karboxamid (I)

Směs ethyl 5—<4—ehlorfenyI)1 (2.4—diehlorfenyl)—4—methyl IH pyrazol-3-karboxylátu (lil.

R = Et) (0.5 g). acetonitrilu (10 ml) a MgCU (0,58 g) byla míchána za laboratorní teploty 45 10 minut. Poté byl naráz přidán .V-aminopipcridin (0.49 g) a směs byla refluxována 2 hodiny v inertní atmosféře. Po přidání vody (50 ml) byla vyloučená sraženina odsáta, promyta vodou a sušena; bylo získáno 0,57 g surové látky, jejíž krystalizací z cyklohexanu bylo získáno 0.47 g (83 %) produktu (1) o čistotě 99.7 %; t.t. 156 až 158 °C. XRPD analýzou potvrzena krystalická forma I (WO 03/040105).

Příklad 2

N Piperidino—5—(4—ch lorfenyl)- -1 —(2,4—dichlorfeny 1)—4—melhylpyrazol- 3 -karboxamid (I)

Postupem popsaným v příkladu 1. kdy bylo jako Lewisovy kyseliny použito MgBr (0.7 g), bylo získáno 0.45 g (81 %) produktu vzorce 1 o čistotě 99,6%; t.t. 156 až 158 °C, XRPD analýzou potvrzena kry stal ická forma I (WO 03/040105),

Příklad 3

ΛPiperidino—5—(4—chlorteny 1)-H -· 4-d ich lor fen v 1)^1-methy Ipyrazo 1-3-kar boxamid (I) in Postupem popsaným v příkladu 1, kdy byl rozpouštědlem tetrahydrofuran (10 ml), bylo získáno 0.55 g surové látky o čistotě 93,5 %. Krystalizaci z cyklohexanu bylo získáno 0,44 g (77 %) produktu vzorce I o čistotě 99,5 %; t.t. 156 až 158 °C, XRPD analýzou potvrzena krystalická forma 1 (WO 03/040105).

Příklad 4 zV---Piperidino—5—(4—chlorfenyl)— I-(2,4- diclilorfenylM-methylpyrazol-3-karboxamid (1)

Postupem popsaným v příkladu 1, kdy byl rozpouštědlem tetrahydrofuran (10 mt) a jako Lewísovy kyseliny bylo použito MgBr_? (1,1 g), bylo získáno 0,54 g surové látky o čistotě 97,5%. Krystalizaci z cyklohexanu bylo získáno 0.46 g (81 %) produktu vzorce I o čistotě 99.6%; t.t. 156 až 158 °C. XRPD analýzou potvrzena krystalická forma 1 (WO 03/040105).

Příklad 5 ,V Piperidino—5—(4—chlorfenyl)— l —(2.4—dichlorfenyl) 4-methy Ipy razo 1-3-kar boxamid (1)

3d Postupem popsaným v příkladu 1, kdy bylo jako Lewisovy kyseliny použito AICL (0,7 g), bylo získáno 0,54 g surové látky o čistotě 96,8%. Krystalizaci z cyklohexanu bylo získáno 0,43 g (75 %) produktu vzorce 10 čistotě 99,4 %; t.t. 156 až 158 °C. XRPD analýzou potvrzena krystalická forma I (WO 03/040105).

Příklad 6

Λ - P i pe r i d i n o-5 -R 4-c h I o r fen y I) 1 -(2.4-d i c h 1 o r fe ny 1 )-4-m et h y 1 py ra zo 1 - 3 karboxam id (I)

Směs ethyl 5—(4—chlorfenyl)—1 -(2.4 -dichlorfenyl)-^4—methyl—1// pyra/ol-3-karboxylátu (III, R - Lt) (0,5 g), toluenu (10 ml) a MgCB (0,58 g) byla míchána za laboratorní teploty 10 minut. Poté byl naráz přidán /V-aminopiperidin (0,49 g) a směs byla refluxována 3 hodiny. Po ochlazení byla reakční směs promyta 1 % roztokem kys. octové a solankou. Po vysušení MgSOi a odpaření na vakuové odparce bylo získáno 0,5 g surové látky o čistotě 97,2 %. Krystalizaci / cyklohexanu

4? bylo získáno 0,43 g (75 %) produktu vzorce I o čistotě 99,7 %. t.t. 156 až ! 58 °C\ XRPD analýzou potvrzena krystalická forma 1 (WO 03/040105).

Příklad 7

Λ—Piperidino—5—(4—chlorfenyl)- 1 -(2.4 d ich lorfenyl)-4- methy Ipy razol 3 karboxam i d (I)

Postupem popsaným v příkladu 6. kdy bylo jako Lewisovy kyseliny použito MgBr (1.1 g), bylo získáno 0.51 g surové látky o čistotě 96.9%. Krystalizaci z cyklohexanu bylo získáno 0.45 g

-4 CZ 300115 B6 (79 %) produktu vzorce 10 čistotě 99.6 %. t.t. 156 až 158 °C'. XRPD analýzou potvrzena krystalická forma I (WO 03/040105).

Příklad 8

Y-Piperidino-5-(4-ehlorfenyl)-1 -(2,4-dichlorfeny]) 4 methyIpyrazo 1-3-karboxamid (I)

Směs ethyl 5—(4-chlorfenyl)—l—(2,4—dichlorfenyl) -4- methyl-t//-pyrazol-3-karbo\ylátu (111. lo R = Et) (5 g), a MgBr₂ (6,74 g) v Y-aminopiperidinu (25 ml) byla míchána za teploty 80 C po dobu 4 hodin. Poté byla oddestilována za atmosférického tlaku část Y-aminopiperidinu (15 ml) a k reakční směsi bylo přidáno 200 ml vody. Vyloučená sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena. Bylo získáno 5.5 g surové látky o čistotě 97,8 %. Krystalizací z cyklohexanu bylo získáno 4.5 g (79 %) produktu vzorce I o čistotě 99,5 156 až 158 °C. XRPD analýzou potvrzena krystalická forma I (WO 03/040105).

Příklad 9

Y- P i p e r i d i n o- 5 -(4-e h lorfeny I)-1 -(2,4-d ic h lor feny I > 4-met hy 1 py razo l-3-karboxam id (I)

Postupem popsaným v příkladu 1 bylo získáno při použití methyl 5—(4—chlorfeiiyl)—l—(2,4— dichlorfenvlM-iTicthyl-\H pyrazol-3-karboxylátu (III, R = Me) získáno 0.44 g (80%) produktu vzorce 1 o čistotě 99,7 %; t.t. 156 až 158 °C. XRPD analýzou potvrzena krystalická forma I (WO 03/040105).

Příklad 10 so Y Piperidino—5—<4—chlorfcnyl>-1 (2,4-dichlorfenyl)-4-mclhyIpyrazol-3-karboxainid (í)

Postupem popsaným v příkladu 9, kdy byl rozpouštědlem tetrahydrofuran (10 ml), bylo získáno 0.53 g surové látky o čistotě 94,1 %. Krystalizací z cyklohexanu bylo získáno 0,47 g (82 %) produktu vzorce 10 čistotě 99,6 %; t.t. 156 až 158 °C. XRPD analýzou potvrzena krystalická forma I (WO 03/040105).

Příklad 11 íu Y Piperidino-544-chlorťeny 1)-1-(2,4 dichlorfeny!)-4-methyIpyrazol 3-karboxamid (I)

Postupem popsaným v příkladu 9, kdy by l rozpouštědlem tetrahydrofuran (10 ml) a jako Lewisovy kyseliny bylo použito MgBri (1,1 g), bylo získáno 0.57 g surové látky o čistotě 94,8 %. Krystalizací z cyklohexanu bylo získáno 0.45 g (79 %) produktu vzorce I o čistotě 99.5 %; t.t 156 až

158 °C. XRPD analýzou potvrzena krystalická forma 1 (WO 03/040(05),

Příklad 12

5o Y-Piperidino 5 —(4—ehlorfenyl)“ 1—(2,4 dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid (I)

Směs fenyl 5—(4—ehlorfenyl)—1 - (2,4—dichlorfenyl)—4—methyI -1/Y-pyrazol—3—karboxylálu (III,

R = Ph) (0,5 g), acetonitrilu (15 ml) a MgCl· (0,52 g) byla míchána za laboratorní teploty minut. Poté byl naráz přidán Y-aminopiperidin (0,55 g) a směs byla refluxována 2 hodiny. Po přidání vody (75 ml) byla reakční směs extrahována dichlormethanem (30 ml), spojené extrakty

- s CZ 300115 B6 byly promyty solankou a vysušeny MgS()₄. Po odpaření bylo získáno 0,5 g surového produktu o čistotě 98.1 %. Krystalizací z cyklohexanu bylo získáno 0,44 g (77 %) produktu vzorce I o čistotě 99.6 %. t.t. 156 až 158 °C. XRPD analýzou potvrzena krystalická forma 1 (WO 03/040105).

Příklad 13

-V-Piperid ino—5—<4—ch lorfeny l)-l-(2,4-dich lorfeny l)-4-niethy Ipyrazol 3-karboxamid (1) io Směs ethyl 5-(4-eh lorfeny 1)-1-(2,4-d ích lorfen yl )-4-nieihy 1-1//-py razo 1-3-karboxy latu (III, R = Et) (0,5 g), tetrahydrofuranu (15 ml) a MgCh (0,52 g) byla míchána za laboratorní teploty 10 minut. Poté byl naráz přidán X-aminopiperidin (0,5 g) a směs byla míchána za laboratorní teploty 24 hodin. Poté byl přidán MgBc (0,5 g) a tetrahydrofuran (10 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 12 h. Po přidání vody (75 ml) byla reakční směs extrahována dichlormetha15 nem (30 ml), spojené extrakty byly promyty solankou a vysušeny MgSOj. Po odpaření bylo získáno 0.5 g surového produktu o čistotě 94.8 %. Krystalizací z cyklohexanu bylo získáno 0,43 g (75 %) produktu vzorce 1 o čistotě 99,6 %. t.t. 156 až 158 °C. XRPD analýzou potvrzena krystalická forma 1 (WO 03/040105).

Příklad 14

X-Piperidino 5 (4 e h lorfeny I)- H 2,4-d ic h lorfe nyl )-4 methy Ipy razo 1-3-kar boxamid (I)

Směs ethyl 5 (4 ch lorfeny l)—1 —(2.4—dich lorfeny lM-methyl-1//-py razo l-3-kar boxy latu (III. R - Et) (0,5 g), acetonitrilu (10 ml) a MgCE (0,58 g) byla míchána za laboratorní teploty 10 minut. Poté byl naráz přidán triethylamin (0,68 ml) a N aminopiperidin hydro chlorid (0,67 g) a směs byla refluxována 4 hodiny v inertní atmosféře. Po přidání vody (50 nit) byla vyloučená sraženina odsála, promyta vodou a sušena; bylo získáno 0,47 g surové látky o čistotě 99,0 %.

Krystalizací z cyklohexanu bylo získáno 0,44 g (77 %) produktu vzorec I o čistotě 99,6 %; t.t. 156 až 158 °C. XRPD analýzou potvrzena kry stalická forma 1 (WO 03/040105).

Příklad 15

X Pipcridino—5—(4—ch lorfeny 1)— 1 —(2.4—dieh lorfeny l)-4-methylpyrazol-3-karboxamid (I)

X Aminopiperidin hydro chlorid (0,67 g) a / BuOK (0,55 g) byl za laboratorní teploty míchán v acetonitrilu (10 ml) po dobu 30 min. Poté byl přidán ethyl 5 (4 ehlorfenyI)-1 -(2,4-dichlorio fenyl)- 4 methyl-1 //-pyrazol-3-karboxylatu (III, R = Et) (0,5 g) a MgCE (0,58 g) a směs byla refluxována 4 hodiny v inertní atmosféře. Po přidání vody (50 ml) byla vyloučená sraženina odsáta, promyta vodou a sušena; bylo získáno 0,50 g surové látky o čistotě 90.0 %, Krystalizací z cyklohexanu bylo získáno 0,35 g (61 %) produktu vzorce I o čistotě 99.2 %; t.t. 156 až 158 °C.

XRPD analýzou potvrzena krystalická forma Ϊ (WO 03/040105).

Příklad 16

X Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dÍehlorfenyl)-4-methylpyra7ol-3-karboxamid (I)

Postupem popsaným v příkladu 14, kdy bvl místo hydro chloridu jako sůl použit hydrogensíran X aininopiperidinu a jako báze triethylamin. bylo získáno 0,54 g surově látky o čistotě 97,2 %. Krystalizací z cyklohexanu bylo získáno 0.44 g (77 %) produktu vzorce I o čistotě 99,3 %. t.t. 156 až 158 °C. XRPD analýzou potvrzena krystalická forma 1 (WO 03/040105).

-6CZ. 300115 B6

Příklad 17

Srovnání reaktivity ethyl 5-(4-chlorfeny 1) 1 --(2.4—dichlorfenyl>—4—methyI—1 /7—pyrazol—3— karboxy látu (III. R ^- Et) s A-aminopiperidincm bez a v přítomnosti MgCl·

Směs ethyl 544-chlorfenyl}-l-(2.4-diehlorfenyl)-4-methyl 1H -pyrazol-3-karboxy látu (III. R Et) (I g. 2.5 mmol). suchého MgCl· (1.16 g) a příslušného rozpouštědla (20 ml) byla míchána (700-900 otáček za minutu) v dusíkové atmosféře za laboratorní teploty 10 minut. Jako rozpouštědlo byl použit suchy tetrahydrofuran (Experiment 1) sušeny nad sodíkem (obsah vody 0.07 %), suchý aceton itri I Aldrich (kat. ě. 271004. obsah vody < 0.005 %) (Experiment 3) a A' aminopiperidin Aldrich (kat. č. A75900) (Experiment 5). Poté byl naráz přidán A-aminopíperidin (1 ml) a směs byla míchána při teplotě reakční směsi 80 °C. Za identických podmínek byly paralelně prováděny pokusy bez použití katalyzátoru (Experimenty 2, 4 a 6). Po 2 a 4 hodinách bylo /.reakěníeh baněk odebráno 100 pl vzorku, ve vialce byl odebraný vzorek naředěn 3 ml acetonitrilu a 2 ml vody, roztok byl odplyněn ultrazvukem a byla provedena HPLC analýza. V tabulce 1 jsou shrnuty výsledky těchto experimentů.

Tabulka 1 - Hodnoceni reakěníeh směsí na HPLC po 2 a 4 hodinách

Experiment č.	1	2	3	4	5	6
Rozpouštědlo	THF	THF	MeCN	MeCN	^/-aminopiperidin	jV-aminopiperidin
Katalyzátor	MgCl₂	-	MgCl·	-	MgCl₂	-
Obsah I po 2 h	68,4 %	0,7 %	94,4 %	0,6 %	77,9 %	0,7 %
Obsah I po 4 h	75,3 %	0,7 %	96,2 %	0,8 %	85,7 %	0,7 %
Obsah III po 2 h	21,2%	92,4 %	0,7 %	95,7 %	0,5 %	87,6 %
Obsah III po 4 h	16,7%	92,4 %	0,5 %	93,8 %	0,5 %	84,8 %
Obsah 11 po 2 h	1,9%	OJ %	0,4%	<0,1 %	0,2 %	0,4 %
Obsah II po 4 h	2,5 %	0,2 %	0,4 %	0,2 %	0,3 %	0,5 %

Příklad 18

Srovnání reaktivity esterů 5—(4—chlorťcnyI)—1 —(2.4-diehlorfenylT4-methyl-1 //-pyrazol-3 karboxylové kyseliny (III, R - Me. Et, Ph) s A-aminopiperidinem bez a v přítomnosti MgCl·

Směs příslušného esteru 5-(4 chlorfenyl)-M2,4-dichlorfenyl) 4 methyl-1 //-pyrazol-3-karboxylové kyseliny vzorce III (2.5 mmol), suchého MgCl· (1.16 g) a acetonitrilu (20 ml; aceton itri 1 Aldrich. kat. c. 271004, obsah vody < 0,005 % hm.) byla míchána (700-900 otáček za minutu) v dusíkové atmosféře za laboratorní teploty 10 minut. Poté by l naráz přidán A aminopiperidin (I ml) a směs byla míchána při teplotě reakční směsi 80 °C. Za identických podmínek byly paralelně prováděny pokusy bez použití katalyzátoru (Experimenty 2. 4 a ó). Po 2 a 4 hodinách bylo z reakěníeh baněk odebráno 100 pl vzorku, ve vialce by! odebraný vzorek naředěn 3 nil acetonitrilu a 2 ml vody, roztok byl odplyněn ultrazvukem a byla provedena HPLC analýza. V tabulce 2 jsou shrnuty výsledky těchto experimentů.

CZ, 300115 B6

Tabulka 2 Hodnocení reakčních směsí na 11PLC po 2 a 4 hodinách

Experiment č.	1	2	3	4	5	6
Ester III	R-Me	R-Me	R = Et	R = Et	R = Ph	R = Ph
Katalyzátor	MgCl₂	-	MgCl;	-	MgCT	-

Obsah I po 2 h	91.7%	n. d.	94,5 %	n. d.	90,7 %	1,1 %
Obsah I po 4 h	91,9%	n. d.	97,9 %	0,4 %	92,2 %	1,6%
Obsah III po 2 h	n. d.	94,7 %	0,2 %	97,1 %	n. d,	85,5 % i
Obsah III po 4 h	n. d.	94,2 %	n, d.	96,8 %	n. d.	87,2 %
Obsah II po 2 h	5,9 %	1,0%	0,1 %	n. d.	n. d,	2,4 %
Obsah II po 4 h	6,1 %	1,0%	0,2 %	0,1 %	n, d.	2,4 %

Popis analytické metody - 11PLC analýza

přístroj:	HP 1050 (Agiient Technologies), autosampler 1100. ChemStatíon (Agiient)
kolona:	Phenomenex Luna C,_s 5μ (250 x 4.60 mm)
průtok:	1 ml/min
teplota kolony:	25 °C
detekce:	UV225 nm
eluent A:	acetonitril (25)	: H₂O (1000): Η,ΡΟ, (1)
eluent B:	aceton it ri 1 (1000): 11_?() (25): Η,ΡΟ, (1)
Gradientní eluce:
Čas	A%	B%
	100	0
23	0	100
40	0	100
42	100	0
45	100	0

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby Λ' piperidino-5 (4-chlorfenyl) 1 {2.4-dichlorfenyl)-4-inethylp\razol-3karboxamidu vzorce I vyznačující se tím, žc ester kyseliny 5—(4—chlorfenyl)—l—(2,4—dichlorfenyl)—4— methyl-l/y-pyrazol-3-karboxylové vzorce 111, kde R je CI-C5 alky lskupinu, fenylskupina nebo substituovaná fenylskupina, s výhodou methyl nebo ethylskupina, se nechá reagovat v rozpouštědle, s výhodou v rozpouštědle ze skupiny diethyietheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dichlormethanu. acetonitrilu, toluenu nebo jejich směsích, nebo v přebytku Λamtnopipcridinu. s V aminopiperidinem za katalýzy alespoň jednou Lewisovou kyselinou při teplotě od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
2. Způsob podle nároku !. v y z n a č u j í e í se t í m , že je použito rozpouštědlo s obsahem vody do 5 % hmotn.

25
3. Způsob podle nároku 1, v y ι n a č u j í c í se t í m , že je použito rozpouštědlo s obsahem vody do 1 % hmotn.
4. Způsob podle nároku 1. v y z n a č u j í c í se t í m , že je použito rozpouštědlo s obsahem vody do 0.1 % hmotn.

?í.)
5. Způsob podle nároku I. v v z n a č u i í c í se t í m . žc jc jako ester použit methylester (III. R = methyl).
6. Způsob podle nároku I, v y z n a č u j í c t se t» m , žcjc jako ester použit ethylester (III.

55 R = ethyl).
7. Způsob podle nároku 1, v y zn ač u j í c í se t í m . žc je jako ester použit ťenylester (III. R - fenyl).

. o _

8. Způsob podle nároku 1. hydrofuran. vyznačující 9. Způsob podle nároku 1. nitrik vyznačující 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující 11. Způsob podle nároku 1, tek A-aminopipcridinu. vyznačující 12. Způsob podle nároku 1 chlorid hořečnatý. .vyznačující 13. Způsob podle nároku 1 bromid hořečnatý. .vyznačující 14, Způsob podle nároku 1 chlorid hlinitý. .vyznačující 15. Způsob podle nároku 1,vyznačujíc

se t í m , že je jako rozpouštědlo použit leiras e t í m . že je jako rozpouštědlo použit aeetos e tím, že je jako rozpouštědlo použit toluen.

se t í m , že je jako rozpouštědlo použit přebyse tím, /e je jako Lewisova kyselina použit se t í m . že je jako Lewisova kyselina použit se t í m , že je jako Lewisova kyselina použit í se t í ni, že je jako Lewisova kyselina použita směs chloridu a bromidu horečnatého.

16. Způsob podle nároků lažl 5, vyznačující s c t í m , že je Λ aininopiperidin uvolněn přímo v reakční směsi, a to účinkem báze na sůl /V-aminopiperidinu.

17. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m , že je jako sůl použit hydrochlorid

AAaminopiperidinu.

18. Způsob podle nároku 16. vyznačující se t í m , že je jako sůl použit hydrogensíran A-aminopiperidinu.

19. Způsob podle nároků 16 až 18, v y z n a č u j í c í se t i ni. že je jako báze použit bydrogenuhličitan sodný.

20. Způsob podle nároků 16 až 18. vy z n ač u j í c í se t í m . že je jako báze použit pyridin.

21. Způsob podle nároků 16 až 18. v y z n a č u j í c í se t í m . že je jako báze použit triethylamin.