CN100999517B - 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物或其水合物。此化合物的制备方法，含有此化合物的药物组合物及用于拮抗大麻素1型受体的用途。

Description

吡唑甲酰胺衍生物，药物组合物和其制备方法
发明领域
本发明涉及下面式(I)吡唑甲酰胺衍生物，其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物。此化合物的制备方法，含有此化合物的药物组合物及用于拮抗大麻素1型受体的用途。
背景技术
心血管疾病是多重复合危险因素叠加的长期后果，如吸烟、低密度脂蛋白(LDL)升高、腹型肥胖、高密度脂蛋白(HDL)下降、高甘油三酯(TG)血症、高血压、2型糖尿病等。这些多重心血管疾病危险因素与异常生活方式密切相关，如不健康的饮食过量、运动过少和吸烟等。近年来的研究已经明确内源性大麻酯(end ocannabinoid EC)系统与上述心血管疾病多重危险因素有关。
内源性大麻酯系统是体内存在的生理系统，它作用于中枢神经和外周组织，起调节体重，影响糖脂代谢和吸烟成瘾的作用。内源性大麻酯是其受体内源性的激动剂，在细胞膜上按照需求产生，代谢作用迅速改变，一般仅在内源性大麻酯产生的局部起作用。肥胖和尼古丁的刺激，引起内源性大麻酯系统过度激活，在脑部伏隔核(nucleus accumbens)引起食欲兴奋和吸烟依赖，促进食物摄取增加，造成吸烟成瘾。在外周脂肪组织导致脂肪积聚，进而引发胰岛素抵抗，糖耐量受损，脂联素和高密度脂蛋白下降，甘油三酯升高。
研究表明选择性大麻素1型受体(CB1)拮抗剂(J.Med.Chem.，2002，45，2708-2719)可明显使体重下降和减少脂肪积聚，改善胰岛素敏感性，使空腹血糖正常，改善脂质，增加脂联素水平。
发明内容
本发明的目的是寻找新结构的选择性大麻素1型受体(CB1)高亲和性的拮抗剂，用于控制和减少动物或人的体重，减少脂肪积聚，减少尼古丁依赖，吸烟成瘾，改善胰岛素敏感性，使空腹血糖正常。
本发明提供具有式(I)的吡唑甲酰胺衍生物，其几何异构体，其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物或其水合物：
Figure G200610000730720060117D000021
根据本发明，本发明化合物的可药用盐包括其无机或有机酸盐，本发明涉及此盐的所有形式，特别是式(I)化合物吡啶环上碱性氮原子与酸根缔合形成的酸加成盐。其中包括但不限于：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐等。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药用盐或水合物的制备方法。本发明化合物可通过下面的反应路线制备。
Figure G200610000730720060117D000031
在上面反应路线中，反应原料4-氯苯基乙基酮，六甲基二硅氮烷锂盐，2，4-二氯苯肼，3-(胺甲基)-吡啶为商品化试剂，购自Sigma公司。
更具体讲，步骤一、中间体(2)的制备
氮气保护下将六甲基二硅氮烷锂盐溶解于溶剂如甲基环己烷或四氢呋喃中，低温下缓慢滴加4-氯苯基乙基酮，滴加完毕后搅拌至白色絮状沉淀消失，溶液变澄清约1-2小时后，加入草酸二乙酯。室温下搅拌混合物20-30小时。滤集生成的固体，真空干燥，得黄色产物中间体2；
步骤二、中间体(3)的制备
Figure G200610000730720060117D000041
在氮气保护下，将中间体(2)和2，4-二氯苯肼盐酸盐加入醇溶剂如乙醇中，混合物室温下搅拌2-4小时，室温下继续搅拌48小时。滤集析出沉淀，用乙醇洗涤并真空干燥，得黄色固体中间体(3)；
步骤三、中间体4的制备
Figure G200610000730720060117D000042
将中间体(3)投入碱的醇溶液中。加热回流3小时后，用酸滴定溶液至酸性如PH值为1。析出白色絮状沉淀。过滤，真空干燥。得中间体(4)；
步骤四、中间体(5)的制备
Figure G200610000730720060117D000043
将二氯亚砜加到中间体(4)的甲苯溶液中，混合物回流3-4小时，真空蒸发至干，得黄色固体中间体(5)；
步骤五、N-(3-胺甲基-吡啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的制备
Figure G200610000730720060117D000051
将中间体(5)溶于二氯甲烷中，滴加到3-(胺甲基)-吡啶的三乙胺溶液中，混和液升温到室温，搅拌7-10小时，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2为洗脱剂，柱层析分离。得淡黄色粉末N-(3-胺甲基-吡啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺。
根据本发明，式(I)化合物可以透过血脑屏障，从而具有高的生物利用度。同时，式(I)化合物还具有优异的固体和溶液稳定性，特别是水溶液中的稳定性。此优异的溶液稳定性为工业化大量而有效地制备其各种口服制剂提供了优势。
进一步讲，式(I)的盐类化合物具有优异的可加工性能，它们是稳定的高熔点结晶性物质，其固体松散并具有很好的流动性。因此，适宜于工业化大规模制备和处理，特别是需要热或产生热的药物加工过程，例如研磨，加热干燥，硫化床干燥，喷雾干燥，及高温高压消毒。因此，式(I)结构的化合物能够用有效，经济和方便的方法来加工，特别有利于工业化大规模生产工艺制备。
本发明还涉及含有式(I)化合物及其药学上可接受的盐和/或其药物上可接受的溶剂化物或其水合物和药物上可接受的载体的药物组合物。该药物组合物可以经多种途径施用，例如口服片剂，胶囊，粉剂，口服液，注射剂和透皮制剂。根据常规的药物上的惯例，药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂或其它常规添加剂。典型的药学上可接受的载体包括例如微晶纤维素、淀粉、交连聚维酮、聚维酮、聚乙烯吡硌烷酮、麦芽糖醇，柠檬酸，十二烷基磺酸钠或硬脂酸镁等。
根据本发明，式(I)化合物及其药学上可接受的盐和/或其药物上可接受的溶剂化物或其水合物也具有优异的溶液稳定性，特别是水溶液中的稳定性。
本发明药物组合物优选口服剂型，其中单位剂型通常含有0.1-1000mg，优选为1-500mg，范围内的式(I)化合物及其药学上可接受的盐和/或其药物上可接受的溶剂化物或其水合物。该组合物可每日给药一次或多次。
更具体讲，式(I)化合物N-(3-胺甲基-吡啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺为CB1受体非常高亲和性的拮抗剂，其半数拮抗浓度(EC50)为1.3×10-10摩尔。
据此，本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐和/或其药物上可接受的溶剂化物或其水合物在制备用于预防或治疗CB1受体过度激活相关疾病或症状药物中的用途，所述相关疾病或症状包括但不限于控制和减少动物或人的体重，减少脂肪积聚，减少尼古丁依赖，治疗吸烟成瘾，改善胰岛素敏感性，使空腹血糖正常。
下面的实施例用于说明本发明，但对本发明没有任何限制作用。化合物1H NMR谱由ARX-400NMR仪测定。质谱由VG-ZabSpecMS仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。
实施例1
1.1中间体(2)的制备
在氮气氛下将625ml 0.9-1M六甲基二硅氮烷锂盐于四氢呋喃的溶液加到2500ml乙醚中。将混合物冷却到-78℃，向其中的如105克4-氯苯基乙基酮于500ml乙醚的溶液。搅拌45分钟后，迅速加入96ml草酸二乙酯，搅拌此混合物16小时，使温度升到室温。滤集生成的沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥后，得到85克中间体(2)。
1.2中间体(3)的制备
在氮气氛下将17克2，4-二氯苯肼盐酸盐加到35克中间体(2)的120ml乙醇的溶液中，混合物搅拌16小时。将反应液置于乙酸乙酯中，过滤沉淀，用乙醚洗涤，然后在乙醇中回流半小时。得淡黄色丝状固体9克。
1.3中间体(4)的制备
将中间体(3)8克投入100ml 1.1mol/L的NaOH乙醇溶液中，溶液变为红色。加热回流，颜色由红转黑，逐渐又变为略带黄色的透明溶液。加热回流3小时后，投入200ml冰水中。用HCl溶液滴定溶液至PH值为1，得白色絮状沉淀，过滤，真空干燥。得中间体(4)6.7克。
1.4中间体(5)的制备
将3.8ml二氯亚砜加到6.7克中间体(4)于70ml甲苯的悬浮液中，混合物回流3小时，真空蒸发至干。剩余物溶于70ml甲苯中，再于真空下蒸干，如此蒸3次。得黄色固体中间体(5)6.2克。
1.5N-(3-胺甲基-吡啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的制备
将4克中间体(5)溶于二氯甲烷中，滴加到冷却至0℃的2.1克3-(胺甲基)-吡啶和2.3ml三乙胺的二氯甲烷溶液中。混和液升温到室温，搅拌7小时，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2为洗脱剂，柱层析分离。得淡黄色粉末N-(3-胺甲基-吡啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺2.5克。熔点：178℃-180℃。
FAB-MS(m/e)：471.1[M+]；1H NMR(DMSO，δppm)：9.00(s，1H)，8.55(s，1H)，8.45(s，1H)，7.76(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.45(m，2H)，7.25(m，1H)，7.23(m，2H)，4.42(d，2H)，2.25(s，3H)。
实施例2
测定N-(3-胺甲基-吡啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺队CB1受体的亲和力
2.1大鼠小脑CB1受体膜蛋白的制备：Wistar大鼠，220～260g，雌雄不限，断头处死后，迅速分离出小脑，称量后加入10倍体积的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris HCl，5mM MgCl2·6H2O，1mMEDTA，0.5％(W/V)BSA，pH7.4)，用匀浆器15000rpm/min进行匀浆，每次30秒，共5次。匀浆液经400×g离心10min，取上清液再用39000×g离心10min，收集沉淀，用原重量的10倍体积Tris-HCl缓冲液pH7.4重新悬浮，再用39000×g离心10min，取沉淀用相同缓冲液洗涤，39000×g离心10min，最后将得到的沉淀用Tris-HCl缓冲液。标定CB1蛋白质含量。
2.2药物与CB1受体竞争结合实验
依次加入100μg受体蛋白，20μl摩尔浓度分别为1×10-7，1×10-8，1×10-9，1×10-10和1×10-11实施例1化合物，在30℃反应条件下反应1小时，然后点样于玻璃纤维滤膜上，经负压抽滤，再用冰冷的缓冲液洗涤10次，每次2ml，抽干滤膜，将滤膜取出烘干后，放在闪烁瓶中，加1ml闪烁液，用LS6500型液闪计数器测定放射性强度。经试验测定化合物N-(3-胺甲基-吡啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺对C E1受体的半数拮抗浓度(EC50)为1.3×10-10摩尔。

Claims (4)

1.式(I)化合物，其药物上可接受的盐，
Figure FSB00000172133600011
2.一种制备权利要求1化合物的方法，其特征为：
Figure FSB00000172133600012
将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰氯溶于二氯甲烷中，滴加到3-(氨甲基)-吡啶的三乙胺溶液中，混和液升温到25±5℃，搅拌7-10小时，然后析出权利要求1的化合物，如果需要，将式(I)化合物按本领域常规方法转变为其药物上可接受的盐。
3.药物组合物，其包括权利要求1的化合物和药用载体或赋形剂。
4.权利要求1化合物在制备用于拮抗大麻素1型受体过度激活相关疾病药物方面的用途。
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