发明内容
本发明的目的在于提供一种结构式I化合物的有机酸盐。
本发明的另一目的在于提供含有上述结构式I化合物的有机酸盐的药物组合物。
为实现上述目的,是通过如下技术方案实现的:
结构式I化合物按J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1995;1549报道的公知方法合成,其合成路线如下:
本发明的N-哌啶基-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺有机酸盐用下述通式(II)表示:
其中A为有机酸。
上述的有机酸A是指分子式为R-COOH的有机烷酸,其中R为碳原子数为1∽9的直链或枝链烷基,如乙酸、丙酸等。
上述的有机酸A是指分子式为R-CH(OH)-COOH的羟基烷酸,其中R为H、碳原子数为1∽9的直链或枝链烷基,如羟乙酸、乳酸等。
上述的有机酸A是指分子式为R-SO3H的烷基磺酸,其中R为碳原子数为2∽10的直链或枝链烷基,如乙磺酸、丙磺酸等。
上述的有机酸A是指烟酸。
上述的有机酸A是指焦谷氨酸、吡喃烷酮酸、琥珀酸、苹果酸或酒石酸。
结构式I化合物的有机酸盐是按以下方法合成的:
将结构式I化合物溶入有机溶剂中,加入等摩尔数的有机酸,在一定的温度下反应,冷却结晶,滤出固体,干燥即为目的化合物。
此处有机溶剂为碳原子数为1∽8的醇类或碳原子数为3∽8的酮类或碳原子数为2∽10的醚类或碳原子数为1∽4的卤代烷烃类或含氧环状化合物,优选甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙醚、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环等,最优选丙酮。有机溶剂的用量与结构式I化合物的比(体积比重量)优选为1∶1∽50∶1,最优选3∶1∽15∶1。
此处有机酸为:
1.分子式为R-COOH的有机烷酸,其中R为碳原子数为1∽9的直链或枝链烷基,如乙酸、丙酸等;
2.分子式为R-CH(OH)-COOH的羟基烷酸,其中R为H、碳原子数为1∽9的直链或枝链烷基,如羟乙酸、乳酸等;
3.分子式为R-SO3H的烷基磺酸,其中R为碳原子数为2∽8的直链或枝链烷基。如乙磺酸、丙磺酸等;
4.烟酸。
5.其他有机酸,如焦谷氨酸、吡喃烷酮酸、琥珀酸、苹果酸或酒石酸等。
此处反应温度为0℃∽100℃,优选15℃∽45℃,最优选室温。
本发明的结构式I化合物的有机酸盐配位的有机酸都是可以食用的或在人体中存在的,对人体没有副作用,因而更安全。
本发明的药品组合物含有上述通式(II)表示的化合物为活性成分,以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物制剂的辅料。这种药物制剂的辅料是指经过药政部门批准,符合药用辅料标准的辅料。它们根据功能不同分为两类:一类为加工生产药物制剂所必须的辅料,这类辅料有稀释剂,粘合剂,助流剂,助悬剂及润滑剂等;另一类是促使药物在体内消化吸收的辅料,这类辅料有崩解剂,助溶剂等。它们在人体内没有活性,既不产生疗效也不产生毒性。
上述辅料中,稀释剂可以选自下列物质中的一种或一种以上:淀粉,改性淀粉,蔗糖,一水乳糖,无水乳糖,葡萄糖,苷露醇,各种规格牌号的微晶纤维素如AvicelTMPH101、AvicelTMPH102、AvicelTMPH112等。其用量为1%~90%,优选30%~70%。
上述辅料中,助流剂可以选自下列物质中的一种或一种以上:微粉化硅胶。其用量为0.1%~5%,优选0.5%~2%。
上述辅料中,粘合剂可以选自下列物质中的一种或一种以上:羟丙基甲基纤维素,预胶化淀粉,聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮),羧甲基纤维素及其衍生物,甲基纤维素,乙基纤维素,淀粉,糖等,优选羟丙基甲基纤维素,预胶化淀粉和聚维酮。其用量为1%~20%,优选3%~10%。
上述辅料中,润滑剂可以选自下列物质中的一种或一种以上:硬脂酸镁,滑石粉,I型氢化蔬菜油。其用量为0.1%~5%,优选0.5%~3%。
上述辅料中,助悬剂可以选自下列物质中的一种或一种以上:明胶,果胶,阿拉伯胶,海藻酸钠,甲基纤维素,乙基纤维素,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,甲基纤维素。其用量为1%~70%,优选5%~50%。
上述辅料中,崩解剂可以选自下列物质中的一种或一种以上:淀粉,低取代羟丙基纤维素,羧甲基淀粉钠,羧甲基纤维素钙,交联聚维酮,交联纤维素及交联羧甲基纤维素钠。其用量为1%~10%,优选3%~7%。
上述辅料中,助溶剂可以选自下列物质中的一种或一种以上:司盘系列,吐温系列,聚乙二醇系列,大豆卵膦脂等。其用量为1%~70%,优选3%~30%。
上述药物组合物可以是下述口服制剂的任何一种剂型:1、素片;2、薄膜包衣片;3、糖衣片;4、肠衣片;5、分散片;6、胶囊;7、颗粒剂;8、混悬液,9溶液。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如:使活性成分与一种或多种载体混合,然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.005%~50%的活性成分,最优选含有重量比为2%~20%的活性成分。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专利技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例1:N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺烟酸盐
将N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺4.64g(0.01mol)溶入丙酮46.4ml中,搅拌,加入烟酸1.23g(0.01mol)与丙酮6.15ml的溶液,室温搅拌24小时,置冰箱内冷却,充分结晶。抽滤,滤出固体,固体用少量冷丙酮洗涤后真空干燥至恒重,得N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺烟酸盐。
元素分析结果:
|
C |
H |
N |
Cl |
理论值 |
57.30 |
4.47 |
11.93 |
18.12 |
实测值 |
57.17 |
4.45 |
11.71 |
17.95 |
实施例2:N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺乳酸盐
将N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺4.64g(0.01mol)溶入丙酮46.4ml中,搅拌,加入乳酸0.90g(0.01mol),室温搅拌24小时,置冰箱内冷却,充分结晶。抽滤,滤出固体,固体用少量冷丙酮洗涤后真空干燥至恒重,得N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺乳酸盐。
元素分析结果:
|
C |
H |
N |
Cl |
理论值 |
54.21 |
4.91 |
10.12 |
19.20 |
实测值 |
54.06 |
4.94 |
10.25 |
19.07 |
实施例3:N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺吡咯烷酮酸盐
将N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺4.64g(0.01mol)溶入丙酮46.4ml中,搅拌,加入吡咯烷酮酸1.29g(0.01mol)/丙酮6.45ml,室温搅拌24小时,置冰箱内冷却,充分结晶。抽滤,滤出固体,固体用少量冷丙酮洗涤后真空干燥至恒重,得N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺吡咯烷酮酸盐。
元素分析结果:
|
C |
H |
N |
Cl |
理论值 |
54.70 |
4.76 |
11.81 |
17.94 |
实测值 |
54.81 |
4.71 |
12.00 |
17.78 |
实施例4:N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺丙酮酸盐
将N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺4.64g(0.01mol)溶入丙酮46.4ml中,搅拌,加入丙酮酸0.88g(0.01mol),室温搅拌24小时,置冰箱内冷却,充分结晶。抽滤,滤出固体,固体用少量冷丙酮洗涤后真空干燥至恒重,得N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺丙酮酸盐。
元素分析结果:
|
C |
H |
N |
Cl |
理论值 |
54.41 |
4.57 |
10.15 |
19.27 |
实测值 |
54.26 |
4.74 |
10.03 |
19.37 |
实施例5:N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺乙酸盐
将N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺4.64g(0.01mol)溶入丙酮46.4ml中,搅拌,加入乙酸0.60g(0.01mol),室温搅拌24小时,置冰箱内冷却,充分结晶。抽滤,滤出固体,固体用少量冷丙酮洗涤后真空干燥至恒重,得N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺乙酸盐。
元素分析结果:
|
C |
H |
N |
Cl |
理论值 |
55.03 |
4.81 |
10.70 |
20.30 |
实测值 |
55.16 |
4.84 |
10.53 |
20.18 |
实施例6:N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺乙基磺酸盐
将N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺4.64g(0.01mol)溶入丙酮46.4ml中,搅拌,加入乙基磺酸1.10g(0.01mol),室温搅拌24小时,置冰箱内冷却,充分结晶。抽滤,滤出固体,固体用少量冷丙酮洗涤后真空干燥至恒重,得N-哌啶-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺乙基磺酸盐。
元素分析结果:
|
C |
H |
N |
Cl |
S |
理论值 |
50.23 |
4.74 |
9.76 |
18.53 |
5.59 |
实测值 |
50.02 |
4.66 |
9.98 |
18.47 |
5.75 |