CN1110968A - 取代的n-哌啶子基-吡唑-3-甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯 基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其药用盐及溶剂化物是 中枢大麻类化合物受体的强效拮抗剂，其制备方法是 将5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑 -3-甲酸的有反应活性的衍生物与1-氨基哌啶反 应，并任选地形成一种盐。

Description

本发明涉及新的吡唑衍生物及其盐、其制备方法和含有它的药物组合物。
在文献中已叙述了许多吡唑衍生物;尤其是EP-A-268554和DE-A-3910248申请了具有除草作用的吡唑类，EP-A-430186和JP-A-3031840申请了用于照相的化合物，EP-A-418845申请了具有抗炎、镇痛和抗血栓活性的吡唑类。
现在发现，N-哌啶子基-吡唑-3-甲酰胺对大麻类化合物受体有非常好的亲和性，可用于治疗与大麻有关的疾病范围。
△9-四氢大麻酚或△9-THC，是从印度大麻中提取的主要有效成分（Tuner，1985于Marijuana 84，Harvey DY编，IRL出版社，牛津）。
大麻类化合物的作用是由于与中枢神经系统（Devane    et    al.，Molecular    pharmacology，1988，34，605-613）和外周神经系统（Nye    et    al.，  The      Journal    of    Pharmacology    and    Experimental    Therapeutics，1985，234，784-791;Kaminski    et    al.，1992，Molecu-lar    Pharmacology，42，736-742;Munro    et    al.，Nature，1993，365，61-65）中的特异的高亲和性受体发生相互作用。
该受体可通过开发特异的合成的配体例如激动剂WIN55212-2（J.Pharmacol.Exp.Ther.，1993，264，1352-1363）或CP55，940（J.Pharmacol.Exp.Ther.，1988，247，1046-1051）进行表征。
本发明的特征之一是涉及下式的N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其药用盐及它们的溶剂化物。
Figure 941190307_IMG3
式（Ⅰ）化合物的药用盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、硫酸二甲酯盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明的另一特征是涉及制备上述化合物（Ⅰ）、其盐及溶剂化物的方法，该方法包括在有机溶剂中和碱存在下，用1-氨基哌啶处理式（Ⅱ）的5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酸的有活性的衍生物，并任选地将生成的化合物转变成它的盐或溶剂化物。
Figure 941190307_IMG4
酸（Ⅱ）的有反应活性的衍生物可用酰氯、酸酐、混合酐、直链或支链C1-C4-烷基酯、活化酯如对硝基苯酯、或被适当活化的游离酸，例如被N，N-二环己基碳化二亚胺或苯并三唑-N-氧代三-（二甲氨基）鏻鎓六氟磷酸盐（BOP）活化的游离酸。
为此，在本发明的方法中通过亚硫酰氯与式（Ⅱ）酸反应生成的5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰氯，可与1-氨基哌啶反应，反应是在溶剂如二氯甲烷中、于惰性气氛和0℃-室温温度下、在碱如三乙胺的存在下进行的。
另外，式（Ⅱ）酸的混合酐可如下制备：将氯代甲酸乙酯在碱如三乙胺的存在下与该酸反应，然后在溶剂如二氯甲烷中，于惰性气氛和室温下、在碱例如三乙胺存在下与1-氨基哌啶反应。
用这种方法得到的式（Ⅰ）化合物用常规方法以游离碱、盐或溶剂化物的形式分离出。
式（Ⅰ）化合物可以它的一种盐的形式，例如盐酸盐或草酸盐分离出;在此情况下，该游离碱的制备方法是用无机或有机碱，如氢氧化钠或铵，或三乙胺，或用碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸或碳酸氢钠或钾中和该盐，并转变成其它的盐，例如甲磺酸盐，富马酸盐或萘-2-磺酸盐。
当化合物（Ⅰ）以游离碱形式得到时，通过用选定的酸在有机溶剂中处理形成盐。例如溶于醚如乙醚中，或丙酮中的游离碱用该酸于同样溶剂中的溶液进行处理，生成相应的盐，用常规方法将该盐分离出。
在本发明方法中用作原料的式（Ⅱ）的酸可按常规方法制备。这些方法的某几种将在后面的制备方法中加以说明。
制备方法1和2是相似的，按照下面反应方案（路线1）进行：
路线1
LiHMDS：六甲基二硅氮烷的锂盐
PTSA：对甲苯磺酸
第一步按照J.Heterocyclic    Chem.，1989，26，1389所述的方法进行。
制备方法3按照下面的反应方案（路线2）进行：
路线2
TMSCl：氯化三甲基硅烷
PTSA：对甲苯磺酸
第1步可按照E.S.Schweizer在J.Org.Chem.1987，52，1324-1332中所述的方法进行;第2步按照R.E.Tirpak等在J.Org.Chem.1982，47，5099-5102中所述的方法进行。
本发明方法中用的另一试剂1-氨基哌啶可以买到。
式（Ⅰ）化合物在体外与中枢大麻类化合物受体有非常好的亲和性，实验条件如Devane等在Molecular    Pharmacology1988，34605-613中所述。
更具体地说，本发明化合物或其一种药用盐是中枢大麻类化合物受体的强效、选择性拮抗剂，其Ki大约为2nM。其对中枢受体的亲和力是外周受体的500-1000倍;口服也有效，它可穿越血脑屏障。
本发明化合物向中枢神经系统中良好的穿越作用及其拮抗作用可用对大麻类化合物受体的激动剂诱发体温过低的拮抗作用模型所得之结果加以证实。特别是，本发明化合物可拮抗WIN 55212-2诱发小鼠的体温过低，腹腔注射ED50为0.3mg/kg，口服为0.4mg/kg。在这个试验中（Pertwee R.G.，1985：263-277;于Marijuama 84，Harvey D.Y.编，IRL出版社，牛津），口服3mg/kg剂量的本发明化合物，可维持作用8-10小时。
此外，单独皮下注射本发明化合物（Ⅰ），对大鼠的中枢记忆试验有改善记忆的能力（A.Perio    et    al.于Psychopharmacology，1989，97，262-268）。
本发明的化合物（Ⅰ）或任选的它的药用盐或溶剂化物的形式，由于有突出的特性，特别是对中枢受体的高亲和性和选择性以及穿越血脑屏障的能力，可以作为治疗哺乳类中枢神经系统疾病的药物的有效成分。
化合物（Ⅰ）的毒性与影响精神的药物毒性差不多，特别是用于治疗胸腺疾患、焦虑症、情绪失调、呕吐、记忆障碍、认知障碍、神经病、偏头疼、紧张、身心诱发的疾病、癫痫、动作困难或帕金森氏病。
本发明的化合物（Ⅰ）也可用于治疗食欲障碍，特别是用于治疗厌食，治疗精神分裂症，谵妄症，精神障碍，以及用于治疗因使用精神病物质而造成的障碍。此外，本发明的化合物（Ⅰ）还可用于肿瘤化疗。
本发明化合物作为治疗食欲障碍、焦虑症、情绪失调、精神分裂症、精神障碍、记忆障碍、认知障碍和动作困难的药物的用途及其在肿瘤化疗中的应用构成了本发明的另一特征。
本发明的化合物通常以剂型单位给药。
该剂型单位最好以药物组合物形式制成制剂，在组合物中该有效成分与药用赋形剂混合。
因而，本发明的另一特征是关于药物组合物，在组合物中存在式（Ⅰ）的化合物或它的一种药用盐或一种溶剂化物作为有效成分。
上述式（Ⅰ）化合物或其药用盐的每日用量，按接受治疗的哺乳动物每公斤体重计为0.01-100mg，优选为每日剂量0.1-50mg/kg。在人中剂量可优选的变动范围是由每日0.5mg到4000mg，尤其是2.5-1000mg，这取决于接受治疗对象的年龄或处置方式：预防或治疗。
本发明的用于口服、舌下、皮下、肌肉注射、静脉注射、透皮、局部或直肠给药的药物组合物中，动物或人所给药的有效成分是与常规药用载体混合而成的单位给药形式。适宜的单位给药形式包括口服给药形式，如片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服用的溶液或悬浮剂，舌下和口腔给药的形式，气雾剂，植入剂，用于皮下、肌肉注射、静脉注射、鼻内或眼内给药的形式，以及用于直肠给药的形式。
本发明的药物组合物中有效成分通常制成剂型单位，在每日用药的每个剂型单位中含有0.5-1000mg，优选为1-500mg，更优选为2-200mg的该有效成分。
当将固体组合物制成片剂时，可将润湿剂如月桂基硫酸钠加到任选微粒化的有效成分中，然后与药用赋料，如二氧化硅、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉等等混合。片剂可用蔗糖、各种聚合物或其它适宜的物质包衣，或将片剂制成长效或缓释片，以连续地释放出预定量的有效成分。
明胶胶囊形式的制剂可通过将有效成分与稀释剂如1，2-亚乙基二醇或甘油酯混合并将此混合物倾入软或硬明胶胶囊中而制得。
糖浆或酏剂形式的制剂可含有有效成分和增甜剂，增甜剂最好是无热量物质，羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，还可含有矫味剂和适宜的色素。
水分散性粉剂或颗粒剂可含有与分散剂、润湿剂或悬浮剂（如聚乙烯吡咯烷酮）相混合的有效成分，也可混有增甜剂或矫味剂。
直肠给药使用的是栓剂，用在直肠温度下熔化的粘合剂，例如可可脂或聚乙二醇制成。
非肠胃给药使用的是水性悬乳液、等渗食盐溶液，或无菌可注射溶液，溶液中含有药理相容性分散剂和（或）增溶剂，例如丙二醇或聚乙二醇。
为此，可使用共溶剂，例如醇如乙醇，或二醇如聚乙二醇或丙二醇，和亲水性表面活性剂如吐温80制成静脉注射用的水溶液，有效成分可被甘油三酯或甘油酯加溶，制成用于肌肉注射用的油溶液。
透皮给药使用的是多层贴剂或贮库剂，有效成分在透皮剂中以醇溶液形式存在。
有效成分也可制成微囊或微球制剂，任选地与一种或多种载体或添加剂混合构成。
有效成分也可以与环糊精形成复合物的形式存在，例如与α-、β或γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精形成复合物。
长效控释制剂用于慢性病治疗时可用植入剂，可制成油性悬浮液或微球于等渗介质中的悬浮液。
下述的实施例对本发明加以说明，但并不限制本发明。
产品的熔点或分解点（M.P）是在Tottoli仪上用毛细管法测定的;在一些场合下用差式扫描热量仪（DSC）测定熔点。
如下的缩写词用于制备方法和实施例中：
THF：四氢呋喃
Ether：乙醚
Isoether：异丙醚
EtOH：乙醇
AcOEt：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
DCM：二氯甲烷
KOH：氢氧化钾
AcOH：乙酸
HCl：盐酸
NaCl：氯化钠
RT：室温
DSC：差式扫描热量仪
M.P.：熔点
下面的缩写字用于NMR谱的解析：
S：单峰
d：双峰
t：三峰
q：四蜂
m：未拆分的信号或多重峰
制备方法1
A）4-（4-氯苯基）-3-甲基-4-氧化-2-氧代丁烯-3-酸乙酯的锂盐
在氮气氛下将125ml    1M六甲基二硅氮烷锂盐于THF的溶液加到500ml乙醚中。将混合物冷却到-78℃，向其中滴入21g    4-氯-苯基乙基酮于100ml乙醚的溶液。搅拌45分钟后，迅速加入19.2ml草酸乙酯，搅拌此混合液16小时，使温度升到室温。滤集生成的沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥后，得到12.6g所需的产物。
B）5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯
9.8g    2，4-二氯苯基肼加到12.6g上制的锂盐于70ml乙醇的溶液中，混合物于RT下搅拌16小时。滤集析出的沉淀，先用乙醇洗涤，再用乙醚洗涤并真空干燥，得到12.6g腙。将腙溶解于100ml乙醇中，将混合物回流24小时，然后倾入500ml冰水中。用AcOEt萃取混合物，水洗;后用饱和NaCl溶液洗涤。硫酸镁干燥，真空蒸发，粗品用异丙醚结晶，得到9.6g所需产物。m.p.＝124℃。C）5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酸
3.3g    KOH于70ml水的溶液加到9.6g上制的酯于70mlMeOH的溶液中。混合物回流3小时，倾入到200ml冰水中，加入10%    HCl溶液，使反应混合物酸化至pH＝1。滤集析出的沉淀，水洗，真空干燥，得到8.8g所需的酸，m.p.＝211℃。
用下面所述的制备方法2的操作条件可改进制备方法1。
制备方法2
A）4-（4-氯苯基）-3-甲基-4-氧化-2-氧代丁烯-3-酸乙酯的锂盐
在氮气氛中于反应器中将2008g六甲基二硅氮烷锂盐溶解于10.1升的甲基环己烷中。然后于20±5℃慢慢加入1686g    4-氯苯基乙基酮于4升甲基环己烷的溶液。于此温度下搅拌混合物17小时。滤集生成的固体，用甲基环己烷洗涤并真空干燥，得到1931g所需产物。
B）5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-吡唑-3-甲酸
1）1921g上制的锂盐于氮气氛下于反应器中溶解于11升EtOH中，然后于20±5℃下立即将1493g    2，4-二氯苯肼盐酸盐加入。混合物搅拌1小时，加入2.88升去离子水，于20±5℃继续搅拌17小时。滤集析出的沉淀，用80%（V/V）乙醇洗涤并真空干燥，得到2280g所需的腙，m.p.＝140℃。
2）2267g腙于氮气氛下在反应器中溶解于11.3升甲苯中，然后加入201.6g对甲苯磺酸，将混合物回流3小时。混合物冷却到20±5℃，用去离子水萃取除去对甲苯磺酸。向此甲苯溶液中加入120.75g氯化苄基三乙铵和636g    NaOH于1180ml去离子水的溶液。混合物在剧烈搅拌下于68±3℃加热4小时，用盐酸（d＝1.19）1500ml中和氢氧化钠并酸化反应混合物。混合物冷却到20±5℃，滤集析出的沉淀，用甲苯洗涤，再用去离子水洗涤，并真空干燥，得到1585g所需产物，m.p.＝210℃。
制备方法3
A）1-（4-氯苯基）-1-三甲基硅烷氧基丙烯
13.47g氯代三甲硅烷在氮气氛和20±3℃下慢慢加到12.55g三乙胺中。保持温度于18±2℃下，同时将16.86g    4-氯苯基乙基酮（吸热混合物）和18.58g碘化钠于125ml乙腈的溶液加入。将混合物加热到40±5℃保持3小时，减压蒸除乙腈，向固体剩余物中加入150ml甲苯。减压蒸馏50ml溶剂以除去剩余的乙腈，用100ml冰水萃取无机物，有机相用100ml冰水洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸除甲苯，在1毫巴压力下于60℃用15分钟除去所有的溶剂，得到22.7g油状物。
NMR：200MHz（CDCl3）
0.13ppm：S：9H
1.7ppm：d：3H
5.28ppm：q：1H
7.21-7.39ppm：m：4H。
B）3-（4-氯苯甲酰）-3-甲基丙酮酸乙酯
在氮气氛下将10g无水氯化锌悬浮于50ml甲苯中。在常压下共沸加热1小时，以除去残留的水分。向冷却到20±3℃的混合物中加入20ml甲苯和11.5ml乙醚。再向冷却到0±2℃的混合物中加入17g氯代乙醛酸乙酯用20ml二氯甲烷稀释的溶液。于同样温度下在1.5小时内加入上一步得到的产物14.5g。使温度升到室温，于45℃加热4小时，有机相相继用碳酸氢钠溶液和水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到17.6g油状物。
NMR：200MHz（CDCl3）
1.25ppm：t：3H
1.35ppm：d：3H
4.20ppm：q：2H
4.93ppm：q：1H。
7.45-7.90ppm：m：4H。
C）5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯
13.3g    2，4-二氯苯肼盐酸盐加到17.6g上一步制备的化合物中，于20±3℃搅拌混合物18小时。不必分离腙，加入0.56g对甲苯磺酸，进行三元共沸蒸馏（水，乙醇，甲苯），继续加热使甲苯回流1小时。然后冷却到20±3℃，滤除不溶物，甲苯溶液用100ml水洗2次。减压蒸除溶剂，得到粗油状物，用于下一步。
D）5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酸
8.1g片状KOH加到上一步制得的油状物于100ml    MeOH的溶液中。混合物于25±3℃放置1小时，然后减压除去溶剂。剩余物用200ml水和40ml甲苯处理，混合物于60±3℃加热，倾析，于此温度下，用40ml甲苯萃取水相3次，然后加入盐酸，使水相pH＝1.5。滤集析出的白色结晶，水洗，然后用异丙醚洗涤并真空干燥，得到9.9g所需产物，m.p.＝210℃。
实施例1
N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺
A）5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰氯
5ml亚硫酰氯加到8.8g得自制备方法1步骤C的酸于90ml甲苯的悬浮液中，混合物回流3小时，真空蒸发至干。剩余物溶于90ml甲苯，再于真空下蒸干，得到8.0g所需的酰氯，用于下一步。
B）N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺
上制的酰氯8.0g于80ml    DCM的溶液滴加到冷却至0℃的2.8ml    1-氨基哌啶和3.6ml三乙胺于100ml的DCM溶液。混合液升温到室温后，搅拌3小时，然后倾入到200ml冰水中，用DCM萃取，先后用水和饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。剩余物经硅胶层析纯化，用AcOEt/甲苯（10/90;V/V）洗脱，在异丙醚中结晶，得到所需产物5.9g，m.p.＝148℃。
实施例1的化合物也可用工业上易达到的操作条件加以制备。
在氮气氛下156.6g得自制备方法2步骤B的酸于14.1升甲基环己烷的悬浮液加热到83±3℃，加入554.5g亚硫酰氯于157升甲基环己烷的溶液中，于83±3℃搅拌混合物3小时，然后在2小时内升温至甲基环己烷回流温度，并蒸馏除去过量亚硫酰氯。混合物冷却到10±3℃，将452.9gl-氨基哌啶和457.5g三乙胺于3.14升THF的溶液慢慢加入，于20±5℃搅拌7小时，于20±5℃先后用去离子水和4%乙酸水溶液洗涤有机相，然后于70±3℃用1.5%NaOH溶液，然后用去离子水洗涤有机相，常压下共沸蒸馏除去THF和水。混合物冷却到20±5℃。所需产物结晶出。滤集生成的沉淀，用甲基环己烷洗涤并真空干燥，得到1627g标题化合物。
DSC：吸热峰集中于155.5℃处。
实施例2
N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺（乙醇溶剂化物）
实施例1中得到的化合物10g悬浮于60ml无水乙醇中，回流直至混合物完全溶解。混合物冷却到20±3℃，继续搅拌2小时。滤集析出的白色结晶，用乙醇洗涤并真空干燥，得到9.6g所需产物。
DSC：吸热峰集中于102.7℃。
%计算值    C:56.5    H:5.29    N:10.98
%实测值    C:56.43    H:5.41    N:10.05。
实施例3
N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺盐酸盐
将氯化氢气体于乙醚的饱和溶液滴加到实施例1中得到的化合物于50ml乙醚的溶液中，直至pH＝1。滤集析出的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，得到6.0g所需的盐酸盐，m.p.＝224℃（分解）。
实施例4
N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺盐酸盐（乙醇溶剂化物）
实施例3中得到的化合物40g悬浮于400ml无水乙醇中，加热混合物至沸点，直至化合物完全溶解，然后使混合物逐渐冷却到20±3℃搅拌20小时。滤集析出的白色结晶，用乙醇洗涤并真空干燥，得到29.6g所需产物。
DSC：宽吸热峰（175-230℃）
热重量分析法：失重：于100℃开始，大约8.2%
%计算值    C:53.04    H:5.16    N:10.31
%实测值    C:52.68    H:5.23    N:10.34。
实施例5
N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺甲磺酸盐（丙酮半溶剂化物）
3.84g甲磺酸于20±3℃加到实施例1中得到的化合物18.55g于185ml丙酮的溶液中，于同样温度下搅拌20小时，滤集析出的白色结晶，用丙酮洗涤并真空干燥，得到21.65g所需的产物。
DSC：熔融，于大约175℃重结晶，然后于191.5°熔融。
热重量分析法：失重：于90℃开始，大约5.2%
%计算值    C:49.90    H:4.75    N:9.50
%实测值    C:49.70    H:4.76    N:9.44。
实施例6
N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺半富马酸盐
0.038g富马酸于6ml丙酮的溶液滴加到实施例1中得到的化合物0.30g于3ml的丙酮溶液中。滤集冷却到0℃后析出的白色结晶，用丙酮洗涤并真空干燥，得到0.23g所需的盐，m.p.＝168℃。
实施例7
N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺硫酸氢盐
0.018ml浓硫酸加到实施例1得到的化合物0.30g于3ml丙酮的溶液中。滤集析出的白色结晶，先用丙酮再用乙醚洗涤，并真空干燥，得到0.31g所需的盐，m.p.＝240℃。
实施例8
N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺对甲苯磺酸盐
于20±3℃将7.61g对甲苯磺酸加到实施例1中得到的化合物18.55g于185ml丙酮的溶液中，于同样温度下，搅拌该混合物20小时。滤集析出的白色结晶，用丙酮洗涤并真空干燥，得到24.25g所需的产物。
DSC：吸热峰集中于236.8℃。
%计算值    C:54.76    H:4.60    N:8.72
%实测值    C:54.11    H:4.71    N:8.69。
实施例9
N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺磷酸二氢盐
于20±3℃将4.61g    85%磷酸加到实施例1中得到的化合物18.55g于185ml甲乙酮的溶液中。常压下进行甲乙酮/水共沸蒸馏，以除去水，混合物逐渐冷却到20±3℃，同时搅拌20小时。滤集析出的白色结晶，用甲乙酮洗涤并真空干燥，得到21g所需的产物。
DSC：吸热峰集中于185.5℃。
%计算值    C:47.04    H:4.31    N:9.97
%实测值    C:46.96    H:4.62    N:9.98。

Claims (11)

1、下式表示的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺：
其药用酸加成盐及其溶剂化物。
2、N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺盐酸盐或其乙醇溶剂化物。
3、N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺甲磺酸盐或其丙酮半溶剂化物。
4、N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺半富马酸盐。
5、N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺对甲苯磺酸盐。
6、N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺硫酸氢盐。
7、N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺磷酸二氢盐。
8、一种制备N-哌啶子基-5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其盐或其溶剂化物的方法，该方法包括在有机溶剂中和碱存在下，用1-氨基哌啶处理下式的5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酸的有反应活性的衍生物，并任选地将生成的化合物转变成它的一种盐或一种溶剂化物。
Figure 941190307_IMG2
9、一种药物组合物，它含有作为有效成分的权利要求1-7中任一项的化合物。
10、成为剂型单位的权利要求9的药物组合物，其中的有效成分与至少一种药用赋形剂混合。
11、根据权利要求10的药物组合物，其中含有有效成分0.5-1000mg。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1310891C (zh) * 2005-05-19 2007-04-18 金鑫 N－哌啶基－1－（2，4－二氯苯基）－4－甲基－5－（4－氯苯基）吡唑－3－甲酰胺有机酸盐及其药物组合物
WO2007079681A1 (fr) * 2006-01-11 2007-07-19 Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd Derives de pyrazole carboxamides, compositions pharmaceutiques contenant ces composes et fabrication de ceux-ci
WO2007121687A1 (fr) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments
CN100412063C (zh) * 2001-11-08 2008-08-20 赛诺菲安万特 多晶型利莫那班,其制备方法及含有它的药物组合物
WO2008102367A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
CN101302200B (zh) * 2007-05-09 2011-04-20 上海医药工业研究院 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法
CN102206182A (zh) * 2011-04-11 2011-10-05 中国药科大学 盐酸利莫那班的合成方法
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2761265B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
ATE367809T1 (de) 1998-04-21 2007-08-15 Us Health Cannabinoiden als antioxidantien und neuroschützende mittel
JP3852644B2 (ja) 1998-09-21 2006-12-06 チッソ株式会社 分割型複合繊維、これを用いた不織布及び吸収性物品
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2799124B1 (fr) * 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
FR2809621B1 (fr) * 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
FR2814678B1 (fr) † 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
US8449908B2 (en) 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
SE0104330D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2005528366A (ja) * 2002-03-26 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
EP1499306A4 (en) * 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US7402835B2 (en) 2002-07-18 2008-07-22 Chevron U.S.A. Inc. Heteroatom-containing diamondoid transistors
US6932971B2 (en) 2002-07-18 2005-08-23 Cytos Biotechnology Ag Hapten-carrier conjugates and uses thereof
JP4202319B2 (ja) 2002-07-29 2008-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ベンゾジオキソール
JP2006510597A (ja) 2002-09-27 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピリミジン類
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
EP1583742B1 (en) 2003-01-02 2009-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cb 1 receptour inverse agonists
RU2330035C2 (ru) 2003-01-02 2008-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пирролилтиазолы и фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора рецептора св1
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2527033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators
GB0314049D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN100368407C (zh) 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
GB0327331D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1694673B1 (en) 2003-12-08 2008-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivates
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005108393A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
KR20070041717A (ko) 2004-07-12 2007-04-19 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 카나비노이드 수용체 조절자인 트리시클릭 피라졸 유도체들
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
BRPI0517369A (pt) 2004-10-27 2008-10-07 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
EP2127676A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
DE602005024430D1 (de) 2004-11-09 2010-12-09 Hoffmann La Roche Dibenzosuberon-derivate
WO2006051704A1 (ja) * 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. イミン化合物
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
EP1844017A1 (en) * 2005-01-06 2007-10-17 Cadila Healthcare Ltd. An amorphous and three crystalline forms of rimonabant hydrochloride
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
AU2006203845A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Alexandros Makriyannis Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882263B1 (fr) 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882262B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
DE102005011050A1 (de) 2005-03-10 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Aminopiperidinderivaten
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
FR2888236B1 (fr) * 2005-07-08 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1752149A1 (en) 2005-07-29 2007-02-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP5069894B2 (ja) * 2005-10-21 2012-11-07 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾール化合物
EP1816125A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Novel crystalline forms of an antagonist of CB1 cannabinoid receptor and preparation method thereof
FR2897060B1 (fr) * 2006-02-08 2008-07-25 Sanofi Aventis Sa Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2902008A1 (fr) * 2006-06-07 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
AR061606A1 (es) * 2006-06-22 2008-09-10 Medichem Sa Formas solidas de rimonabant y procesos para su preparacion
JP2009541385A (ja) 2006-06-27 2009-11-26 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 塩の製造のための新規な方法
US7297710B1 (en) 2006-07-12 2007-11-20 Sanofi-Aventis Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide, their preparation and their application in therapeutics
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
WO2008026219A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008035023A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Polymorphs of rimonabant
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008056377A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of rimonabant
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
CZ300115B6 (cs) * 2006-12-01 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob výroby N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu)
WO2008064615A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Zentiva, A.S. Crystalline and amorphous forms of rimonabant and processes for obtaining them
BRPI0806312A2 (pt) 2007-01-04 2011-09-06 Prosidion Ltd agonistas cgpr piperidina
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
ES2373181T3 (es) 2007-01-04 2012-02-01 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr de piperidina.
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
US20080182877A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-31 Westheim Raymond J H Rimonabant forms and methods of making the same
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1944297A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Miklós Vértessy Solid and crystalline rimonabant and processes for preparation, and pharmaceutical composition thereof
EP1953144A1 (en) 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
WO2008101860A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sandoz Ag Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
JP4994295B2 (ja) * 2007-04-20 2012-08-08 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
FR2919865A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919863A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n-methylpyrrolidone de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919864A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919861A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919866A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de methanol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
FR2919867A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation
FR2919862A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 3-methylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
WO2009109222A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Maprimed, S. A. Process for the preparation of rimonabant
WO2009153804A1 (en) * 2008-06-16 2009-12-23 Cadila Healthcare Limited Process for preparing form i of rimonabant
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8962845B2 (en) * 2011-09-30 2015-02-24 National Health Research Institutes Pyrazole compounds
JP6767878B2 (ja) 2014-06-06 2020-10-14 リサーチ トライアングル インスティテュート アペリン受容体（ａｐｊ）アゴニストおよびそれらの使用
PE20190258A1 (es) * 2015-12-09 2019-02-25 Res Triangle Inst Antagonistas del receptor de la apelina (apj) mejorados y usos de los mismos
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
ES2947188T3 (es) 2020-11-18 2023-08-02 Fundacion Del Hospital Nac De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Fuhnpaiin Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de receptores CB1 para la preparación de medicamentos para tratar el síndrome de fatiga posviral

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100412063C (zh) * 2001-11-08 2008-08-20 赛诺菲安万特 多晶型利莫那班,其制备方法及含有它的药物组合物
CN1310891C (zh) * 2005-05-19 2007-04-18 金鑫 N－哌啶基－1－（2，4－二氯苯基）－4－甲基－5－（4－氯苯基）吡唑－3－甲酰胺有机酸盐及其药物组合物
WO2007079681A1 (fr) * 2006-01-11 2007-07-19 Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd Derives de pyrazole carboxamides, compositions pharmaceutiques contenant ces composes et fabrication de ceux-ci
WO2007121687A1 (fr) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
WO2008102367A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
US8431609B2 (en) 2007-02-19 2013-04-30 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
CN101302200B (zh) * 2007-05-09 2011-04-20 上海医药工业研究院 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法
CN102206182A (zh) * 2011-04-11 2011-10-05 中国药科大学 盐酸利莫那班的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CZ290496B6 (cs) 2002-08-14
ATE154012T1 (de) 1997-06-15
SI0656354T1 (en) 1997-10-31
FR2713225A1 (fr) 1995-06-09
TW282465B (zh) 1996-08-01
JP3995405B2 (ja) 2007-10-24
EP0656354A1 (fr) 1995-06-07
HK1000599A1 (en) 1998-04-09
JP3137222B2 (ja) 2001-02-19
DK0656354T3 (da) 1997-12-29
PL180289B1 (pl) 2001-01-31
IL111719A (en) 1999-10-28
AU7899994A (en) 1995-06-15
KR950017988A (ko) 1995-07-22
EP0656354B1 (fr) 1997-06-04
FR2713225B1 (fr) 1996-03-01
CA2136893A1 (en) 1995-06-21
AU685518B2 (en) 1998-01-22
NZ270025A (en) 1995-09-26
NO944625D0 (no) 1994-12-01
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KR100361051B1 (ko) 2005-08-10
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LU91268I2 (fr) 2006-09-26
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CN1047775C (zh) 1999-12-29
DE69403614T2 (de) 1998-01-22
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