HU218277B - Substituted n-piperidino-3-pyrazole-carboxamide, process for producing it and pharmaceutical composition containing it - Google Patents

Substituted n-piperidino-3-pyrazole-carboxamide, process for producing it and pharmaceutical composition containing it Download PDF

Info

Publication number
HU218277B
HU218277B HU9403471A HU9403471A HU218277B HU 218277 B HU218277 B HU 218277B HU 9403471 A HU9403471 A HU 9403471A HU 9403471 A HU9403471 A HU 9403471A HU 218277 B HU218277 B HU 218277B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chlorophenyl
dichlorophenyl
piperidino
carboxamide
methylpyrazole
Prior art date
Application number
HU9403471A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71498A (en
HU9403471D0 (en
Inventor
Gilles Anne-Archard
Francis Barth
Pierre Casellas
Christian Congy
Serge Martinez
Murielle Rinaldi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26230776&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU218277(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9314444A external-priority patent/FR2713224B1/fr
Application filed filed Critical
Publication of HU9403471D0 publication Critical patent/HU9403471D0/hu
Publication of HUT71498A publication Critical patent/HUT71498A/hu
Publication of HU218277B publication Critical patent/HU218277B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A találmány az (I) képletű N-piperidino-5-(4-klór-fenil)-1-(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamidra, sóira és szolvátjairavonatkozik. A vegyületek a központi kannabinoid receptorok hatékonyantagonistái. A találmány vonatkozik a vegyületek előállításáraszolgáló eljárásra és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazógyógyszerkészítményekre is. ŕ

Description

A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 218 277 Β
A találmány egy új pirazolszármazékra és sóira, a vegyület előállítására szolgáló eljárásra és a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A szakirodalomból számos pirazolszármazék ismert; így például az EP-A 268554 és a DE-A 3910248 számú szabadalmi leírásban herbicid tulajdonságokkal rendelkező pirazolszármazékokat, az EP-A 430186 és a JP-A 3031840 számú szabadalmi leírásban fényképészetben használható vegyületeket, és az EP-A 418845 számú szabadalmi leírásban gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és trombózisellenes hatású pirazolszármazékokat ismertetnek. Az EP-A 477049 számú szabadalmi leírásban a neurotenzin receptorokhoz kapcsolódó 3-amino-pirazolokat írnak le.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy egy N-piperidino-3-pirazol-karboxamid nagyon jó affinitással rendelkezik a kannabinoidok receptorával szemben, át tud menni a vér-liquor gáton, és jól használható olyan gyógyászati területeken, ahol ismert, hogy a kannabisznak szerepe van.
A delta9-THC a Cannabis sativa nevű növény kivonatának fő hatóanyaga (lásd Tuner, 1985, Marijuana 84, Harvey kiadó, DY, IRL Press, Oxford).
A kannabinoidok hatása annak köszönhető, hogy kölcsönhatásba lépnek a nagy affinitású specifitású receptorokkal, amelyek a központi (lásd Devane és munkatársai, Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) és perifériás (Nye és munkatársai, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791); Kamunkski és munkatársai, Molecular Pharmacology, 42, 736-742; Munro és munkatársai, Natúré, 1993, 365, 61-65) idegrendszerben vannak jelen.
Ennek a receptornak a jellemzése azáltal vált lehetővé, hogy specifikus szintetikus ligandumokat állítottak elő, mint amilyenek például a WIN 55212-2 agonisták (lásd J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363), vagy a CP 55,940 agonisták (lásd J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988,247, 1046-1051).
A találmány egyrészt (I) képletű N-piperidino-5-(4klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamidra, gyógyászatilag alkalmazható sóira és szolvátjaikra vonatkozik.
Az (I) képletű vegyület gyógyászatilag alkalmazható sói közül megemlítjük a savaddíciós sókat, például a hidrokloridot, a hidrobromidot, a szulfátot, a hidrogénszulfátot, a dihidrogén-szulfátot, a metánszulfonátot, a metil-szulfátot, a maleátot, az oxalátot, a fumarátot, a 2-naftalin-szulfonátot, a glikonátot, a glükonátot, a citrátot, az izetionátot és a para-toluolszulfonátot.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti (I) általános képletű vegyület sói és szolvátjai előállítására, amelyet úgy végzünk, hogy a (II) képletű 5-(4-klór-fenil)-l(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karbonsav egy reakcióképes származékát szerves oldószerben és bázis jelenlétében 1-amino-piperidinnel reagáltatjuk, és adott esetben a kapott vegyületet sójává vagy szolváttá alakítjuk.
A (II) képletű sav reakcióképes származékaként használhatjuk a sav-kloridot, az anhidridet, egy vegyes anhidridet, egy 1-4 szénatomos alkil-észtert, ahol az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, egy aktivált észtert, például a para-nitro-fenil-észtert, vagy a megfelelően, például N,N-diciklohexil-karbodiimiddel vagy benzotriazol-N-oxo-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluor-foszfáttal (BOP) aktivált szabad savat.
így például a találmány szerinti eljárást végezhetjük úgy, hogy az 5-(4-klór-fenll)-l-(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karbonsav-kloridot, amelyet a (II) képletű sav és tionil-klorid reakcójával állítunk elő, 1-aminopiperidinnel reagáltatjuk, oldószerben, például diklórmetánban, inért atmoszférában 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, bázis, például trietil-amin jelenlétében.
Az eljárást úgy is elvégezhetjük, hogy a (II) képletű savból vegyes anhidridet készítünk oly módon, hogy a (II) képletű savat klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk bázis, például trietil-amin jelenlétében, és ezt a vegyes anhidridet reagáltatjuk az 1-amino-piperidinnel, oldószerben, például diklór-metánban, inért atmoszférában, szobahőmérsékleten, bázis, például trietil-amin jelenlétében.
Az így kapott (I) képletű vegyületet szabad bázis vagy só vagy szolvát formában ismert eljárással izoláljuk.
Az (I) képletű vegyületet izolálhatjuk valamely sója formájában, például hidroklorid vagy oxalát formában; ebben az esetben a szabad bázist úgy állíthatjuk elő, hogy az említett sót szerves vagy szervetlen bázissal, például nátrium-ammónium-hidroxiddal, trietil-aminnal vagy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, például nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és más sóvá, például metánszulfonáttá, fumaráttá vagy 2-naftalinszulfonáttá alakítjuk.
Amikor az (I) képletű vegyületet szabad bázis formájában nyerjük ki, a sóképzést a megfelelő savval való reakcióval szerves oldószerben végezzük. Ha szabad bázist, amelyet például valamely éterben, például dietil-éterben vagy acetonban feloldunk, a savnak ugyanazon oldószerrel készített oldatával reagáltatjuk, a megfelelő sót kapjuk, amelyet ismert eljárással izolálunk.
A (II) képletű savat, amelyet a találmány szerinti eljáráshoz kiindulási vegyületként használunk, ismert eljárással állíthatjuk elő. Néhány ilyen ismert eljárást részletesen is bemutatunk a preparátumok előállítása során.
Az 1. és 2. számú preparátum nagyon hasonló. Ezeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott 1. eljárással állítjuk elő. A reakcióvázlaton a következő rövidítéseket alkalmazzuk :
LiHMDS: hexametil-diszilazán lítiumsója,
APTS :para-toluolszulfonsav.
Az 1. lépést a J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1389 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint végezzük.
A 3. preparátumot a 2. reakcióvázlaton bemutatott
2. eljárás szerint készítjük.
HU 218 277 Β
A 2. reakcióvázlaton a következő rövidítéseket alkalmazzuk: TMSC1: klór-trimetil-szilán,
APTS: para-toluolszulfonsav.
Az 1. lépést az E. S. Schweizer, J. Org. Chem. 1987, 52, 1324-1332 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint végezzük. A 2. lépést az R. E. Tirpák és munkatársai, J. Org. Chem., 1982, 47, 5099-5102 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint végezzük.
A találmány szerinti eljáráshoz felhasznált másik reagens az 1-amino-piperidin kereskedelmi forgalomban kapható termék.
Az (I) képletű vegyület nagyon jó affinitással rendelkezik in vitro a központi kannabinoid receptorokkal szemben, a Devane és munkatársai által a Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613 irodalmi helyen leírt kísérleti körülmények között.
Pontosabban a találmány szerinti vegyület önmagában vagy valamely gyógyászatilag alkalmazható sója formájában hatékony és szelektív antagonistája a központi kannabinoid receptoroknak, Krértéke körülbelül 2 nM. Mintegy 500- 1000-szer hatékonyabb a központi receptorra, mint a perifériás receptorra, orális úton is hatékony, és át tud menni a vér-liquor gáton.
A találmány szerinti vegyület jó penetrációs képessége a központi idegrendszerbe, továbbá antagonistahatása igazolható a kannabinoid receptorok egy agonistája által kiváltott alacsony testhőmérséklet antagonizmusának meghatározására szolgáló kísérlet eredményeivel. Pontosabban a találmány szerinti vegyület antagonistája a WIN 55,212-2 által kiváltott hipotermiának egérnél úgy, hogy a ED50-érték 0,3 mg/kg ip. és 0,4 mg/kg per os; ebben a kísérletben (lásd Pertwee R. G., Marijuana 84, Ed. Harvey, D. Y., Oxford IRL Press, 1985,263-277) a vegyület hatásának időtartama 8-10 óra 3 mg/kg dózisú orális adagolás után.
Ezenkívül az (I) képletű vegyület önmagában szubkután adagolva javítja a patkány emlékezőtehetségét a központi memória vizsgálatában (lásd A. Pério és munkatársai, Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268).
Figyelemre méltó tulajdonságai, nevezetesen nagy affinitása, a központi receptorral szembeni szelektivitása, és az a képessége, hogy áthalad a vér-liquor gáton, következtében az (I) képletű vegyület önmagában vagy adott esetben gyógyászatilag alkalmazható sója vagy szolvátja formájában hatóanyagként használható olyan gyógyszerekben, amelyet emlősök központi idegrendszeri betegségei kezelésére szolgálnak.
Az (I) képletű vegyület toxicitása alacsony, tehát kompatibilis a vegyület pszichotrop gyógyszerként történő felhasználásával, nevezetesen tímuszzavarok, nyugtalanság, kedélyzavarok, hányás, emlékezetzavarok, tanulási zavarok, neuropátiák, migrén, stressz, pszichoszomatikus eredetű betegségek, epilepszia, mozgászavarok vagy Parkinson-kór kezelésére történő alkalmazásával.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület használható gyógyszerként étvágyzavarok kezelésére, étvágycsökkentőként, skizofrénia, delíriumos elmezavarok, pszichotikus zavarok általában, valamint pszichotikus hatású anyagok alkalmazásával kapcsolatos zavarok kezelésére. Ezenkívül a találmány szerinti (I) képletű vegyület használható rákellenes kemoterápiában is gyógyszerként.
A találmány szerinti vegyületből étvágyzavarok, nyugtalanság, kedélyzavarok, skizofrénia, pszichotikus zavarok, emlékezési zavarok, tanulási zavarok és mozgászavarok kezelésére, valamint a rákellenes kemoterápiában történő alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket lehet előállítani.
A találmány szerinti vegyületet általában egységnyi dózisban adagoljuk.
Ezeket a dózisegységeket előnyösen gyógyszerkészítmény formájában szereljük ki, amely készítményekben a hatóanyagot gyógyszerészeti vivőanyaggal keverjük össze.
Találmányunk további tárgya tehát gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy (I) képletű vegyületet vagy valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazzák.
A fentiekben definiált (I) képletű vegyületet és gyógyászatilag alkalmazható sóit napi 0,01-100 mg/kezelendő emlős testtömegdózisban, előnyösen napi 0,1-50 mg/kg dózisban alkalmazzuk. Embernél a dózis előnyösen napi 0,5-4000 mg, különösen előnyösen 2,5-1000 mg a kezelendő beteg életkorától, illetve a kezelés típusától, vagyis hogy megelőző vagy gyógyító kezelésről van-e szó, függ.
A találmány szerinti orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, lokális vagy rektális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot adagolhatjuk adagolási egység formájában, szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal összekeverve állatoknak és embereknek. A megfelelő egységnyi adagolásra alkalmas formák közül megemlítjük az orálisan adagolandó tablettákat, kapszulákat, porokat, granulátumokat, oldatokat vagy szuszpenziókat, a szublinguális és szájon át történő adagolási formák közül az aeroszolokat, az implantátumokat, a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris adagolási formákat és a rektális adagolásra alkalmas kiszerelési formákat.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot általában 0,5-1000 mg-ot tartalmazó dózisegységek formájában szereljük ki. Előnyösen ez a dózisegység 1 -500 mg, különösen előnyösen 2-200 mg hatóanyag a napi adagolásra alkalmas dózisegységenként.
Amikor tabletta alakban szilárd készítményt állítunk elő, a mikronizált vagy nem mikronizált hatóanyaghoz nedvesítőszert, például nátrium-lauril-szulfátot adagolhatunk, majd az elegyet valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal, például szilícium-dioxiddal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal vagy hasonlóval összekeverjük. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal, különböző polimerekkel vagy egyéb alkalmas anyaggal, vagy kezelhetjük oly módon, hogy hatásukat hosszú idő alatt vagy késleltetve fejtsék ki, és a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget folyamatosan szabadítsanak fel.
Kapszulát úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot hígítószerrel, például glikollal vagy glicerin-észterrel össze3
HU 218 277 Β keverjük, és a kapott elegyet lágy vagy kemény kapszulába töltjük.
Szirup vagy elixír alakú készítmény a hatóanyagon kívül tartalmazhat édesítőszert, amely előnyösen kalóriamentes, metil-parabent vagy propil-parabent fertőtlenítőszerként, valamint ízesítőszert és megfelelő színezéket.
A vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagon kívül diszpergálószereket, nedvesítőszereket vagy szuszpendálószereket tartalmaznak, ilyenek például a poli(vinil-pirrolidon), továbbá tartalmazhatnak édesítőszereket és ízjavítókat.
Rektális adagoláshoz kúpokat alkalmazunk, ezeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikollal keverjük összes.
Parenterális adagoláshoz vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazunk, ezek gyógyászatilag alkalmazható diszpergálószereket és/vagy oldódást elősegítő szereket, például propilénglikolt vagy polietilénglikolt tartalmaznak.
így például intravénás úton injektálható vizes oldat előállításához segédoldószert, például alkoholt, így etanolt, glikolt, így polietilénglikolt vagy propilénglikolt, és hidrofil felületaktív anyagot, például Tween 80-at alkalmazhatunk. Intramuszkulárisan injektálható olajos oldat előállításához a hatóanyagot valamely trigliceriddel vagy glicerin-észterrel tehetjük oldhatóvá.
Transzdermális adagoláshoz többrétegű tapaszokat vagy olyan tartályokat alkalmazhatunk, amelyben a hatóanyag alkoholos oldatban van.
A hatóanyagot kiszerelhetjük mikrokapszulák vagy mikrogömbök formájában is, adott esetben egy vagy több hordozóval vagy adalékkal együtt.
A hatóanyag előfordulhat ciklodextrinnel, például α-, β- vagy gamma-ciklodextrinnel, 2-hidroxi-propilβ-ciklodextrinnel vagy metil^-ciklodextrinnel alkotott komplex formában is.
A krónikus betegségek kezelésére hosszú ideig tartó hatóanyag-leadású formaként megemlítjük az implantátumokat. Ezeket elkészíthetjük olajos szuszpenzió formában vagy mikrogömbök izotóniás közegben előállított szuszpenziója formájában.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
A vegyületek olvadáspontját vagy bomlási hőmérsékletét kapilláris csőben Tottoli készülékben mértük; bizonyos esetekben differenciális termoanalízist (rövidítve: DSC) alkalmaztunk az olvadáspont meghatározásához.
A preparátum és a példákban bemutatott vegyületek előállításának ismertetése során a következő rövidítéseket alkalmaztuk:
THF: tetrahidrofurán éter: dietil-éter izoéter: diizopropil-éter EtOH: etanol AcOEt: etil-acetát MeOH: metanol DCM: diklór-metán KOH: kálium-hidroxid AcOH: ecetsav
HC1: sósav
NaCl: nátrium-klorid
TA: szobahőmérséklet
DSC: differenciális termoanalízis
F: olvadáspont
Az NMR-spektrumok értelmezéséhez a következő rövidítéseket alkalmazzuk: s: szingulett d: dublett t: triplett q: kvadruplett m: multiplett, vagy tömör
1. preparátum
A) Etil-4-(4-klór-fenil)-3-metil-4-oxido-2-oxo-but-3énoát-lítiumsó
Nitrogénatmoszférában 500 ml éterhez 125 ml 1 mólos tetrahidrofurános hexametil-diszilazán-lítiumsót adunk. Az elegyet -78 °C-ra lehűtjük, majd hozzácsepegtetjük 21 g 4-klór-propiofenon 100 ml éténél készített oldatát. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd gyorsan hozzáadunk 19,2 ml etil-oxalátot, majd a reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük és hagyjuk, hogy hőmérséklete közben szobahőmérsékletig emelkedjen. A képződött csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 12,6 g kívánt vegyületet kapunk.
B) 5-(4-Klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol3-karbonsav-etil-észter
12.6 g előző lépés szerint előállított lítiumsó 70 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 9,8 g 2,4diklór-fenil-hidrazint, és az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot leszűrjük, etanollal, majd éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 12,6 g hidrazont kapunk, amelyet 100 ml AcOH-ban feloldunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 órán keresztül keveijük, majd 500 ml jeges vízre öntjük. AcOEt-tel extrahálunk, vízzel, majd telített vizes NaCl-oldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket izoéterből végzett átkristályosítás után kapjuk meg. 9,6 g vegyületet kapunk. Olvadáspont: 124 °C.
C) 5-(4-Klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol3-karbonsav
9.6 g előző lépésben előállított észter 70 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk 3,3 g KOH 70 ml vízzel készített oldatát, és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 200 ml jeges vízre öntjük, majd 10%-os sósavoldat hozzáadásával pH=1-ig savanyítjuk, a képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 8,8 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 211 °C.
Az 1. preparátum előnyösebben állítható elő a 2. preparátumnál ismertetett reakciókörülmények alkalmazásával.
2. preparátum
A) Etil-4-(4-klór-fenil)-3-metil-4-oxido-2-oxo-but-3énoát-lítiumsó
Egy reaktorban nitrogénatmoszférában 10,1 1 metil-ciklohexánban feloldunk 2008 g hexametil-diszilazán-lítiumsót. 20±5 °C hőmérsékleten lassan hozzá4
HU 218 277 Β adjuk 1686 g 4-klór-propiofenon 4 1 metil-ciklohexánnal készített oldatát. Az elegyet 4,5 órán keresztül keverjük, majd 20±5 °C-on 35 perc alatt hozzáadunk 1607 g etil-oxalátot. A reakcióelegyet 17 órán keresztül azonos hőmérsékleten tartjuk, majd a képződött csapadékot leszűrjük, metil-ciklohexánnal mossuk és vákuumban megszárítjuk, 1931 g terméket kapunk.
B) 5-(4-Klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol3-karbonsav
1) Nitrogénatmoszférában egy reaktorban 111 etanolban feloldunk 1921 g előző lépésben előállított lítiumsót. 20±5 °C-on azonnal hozzáadunk 1493 g 2,4diklór-fenil-hidrazin-hidrokloridot. Az elegyet egy órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 2,88 1 ionmentes vizet, és a keverést még 17 órán keresztül 20 ±5 °C-on folytatjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, 80 térfogat%-os etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 2280 g hidrazont kapunk. Olvadáspont: 140 °C.
2) Egy reaktorban nitrogénatmoszférában 11,3 1 toluolban feloldunk 2267 g hidrazont. Hozzáadunk
201,6 g para-toluolszulfonsavat, és az elegyet a toluol forráspontján 3 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet 20±5 °C-ra lehűtjük, és a para-toluolszulfonsavat ionmentes vízzel végzett extrahálással eltávolítjuk. A toluolos oldathoz hozzáadunk 120,75 g benziltrietil-ammónium-kloridot és 636 g NaOH 1180 ml ionmentes vízzel készített oldatát. Erős keverés közben az elegyet 4 órán keresztül 68±3 °C-on melegítjük, majd a nátrium-hidroxidot semlegesítjük, és a reakcióelegyet 1500 ml HCl-dal (d=l,19) savanyítjuk. A reakcióelegyet 20 ±5 °C-ra lehűtjük, a képződött csapadékot leszűqük, toluollal, majd ionmentes vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A kapott termék tömege 1585 g. Olvadáspont: 210 °C.
3. preparátum
A) l-(4-Klór-fenil)-l-trimetil-szilil-oxi-propén
Nitrogénatmoszférában 20+3 °C-on 13,47 g klórtrimetil-szilánt lassan hozzáadunk 12,55 g trietil-aminhoz. Ezután 16,86 g 4-klór-propiofenont (endoterm elegy), majd 18,58 g nátrium-jodid 125 ml acetonitrillel készített oldatát adagoljuk, közben a hőmérsékletet 18 ±2 °C-on tartjuk. Az elegyet 3 órán keresztül 40±5 °C-on melegítjük, majd az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékhoz 150 ml toluolt adunk. Vákuumban ledesztillálunk 50 ml oldószert, hogy a visszamaradó acetonitrilt eltávolítsuk. A szervetlen anyagokat 100 ml jeges vízzel extraháljuk, a szerves fázist 100 ml jeges vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A toluolt vákuumban ledesztilláljuk, és az oldószerek eltávolítását 60 °C-on, 1 mbar nyomáson 15 órán keresztül folytatjuk. 22,70 g olajat kapunk.
H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,13 ppm: s: 9H
1,7 ppm: d: 3H 5,28 ppm: q: 1H 7,21-7,39 ppm: m:4H
B) Etil - 3 -(4-klór-benzoil)-3-metil-piruvát g vízmentes cink-kloridot nitrogénatmoszférában, 50 ml toluolban szuszpendálunk. A visszamaradó vizet azeotrop desztillációval távolítjuk el atmoszferikus nyomáson, 1 óra alatt. Az elegyet 20±3 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 20 ml toluolt és 11,5 ml dietil-étert. 0+2 °C-on lassan hozzáadunk 17,0 g etil-klór-glioxilátot, amelyet 20 ml diklór-metánnal felhígítottunk. Ugyanezen a hőmérsékleten másfél óra alatt hozzáadunk 14,5 g előző lépésben előállított vegyületet. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 4 órán keresztül 45 °C-on melegítjük az elegyet. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. 17,6 g terméket kapunk olaj formájában.
H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,25 ppm: t: 3H 1,35 ppm: d: 3H 4,20ppm: q: 2H 4,93 ppm: q: 2H 7,45-7,90 ppm: m: 4H
C) 5-(4-Klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3 -karbonsav-etil-észter
17,6 g előző lépésben előállított vegyülethez 13,3 g
2,4-diklór-fenil-hidrazin-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül 20 ±3 °C-on keverjük. A hidrazon izolálása nélkül hozzáadunk 0,56 g paratoluolszulfonsavat, és azeotrop desztillációt végzünk, amelynek során három komponens: víz, etanol és toluol távozik. A reakcióelegyet a toluol forráspontján még egy órán keresztül forraljuk, majd 20±3 °C-ra lehűtjük, az oldhatatlan részeket leszűrjük, majd a toluolos oldatot kétszer 100 ml vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat a következő lépéshez tisztítás nélkül használjuk fel.
D) 5-(4-Klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karbonsav
Az előző lépésben kapott olaj 100 ml metanollal készített oldatához 8,1 g KOH pasztillát adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 25 ±3 °C-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml vízzel és 40 ml toluollal felvesszük, 60+3 °C-ra melegítjük, majd dekantáljuk. Ezen a hőmérsékleten extraháljuk a vizes fázist háromszor 40 ml toluollal. A vizes fázishoz pH = 1,5 eléréséig sósavat adunk, majd a képződött fehér kristályokat leszűrjük, vízzel és izoéterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 9,9 g terméket kapunk. Olvadáspont: 202 °C.
1. példa
N-Piperidino-5-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid
A) 5-(4-Klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol3-karbonsav-klorid
8,8 g savhoz, amelyet az 1. preparátum C) lépésében állítottunk elő, 90 ml toluolt adunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 5 ml tionil-kloridot, és 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 90 ml toluollal felvesszük, és vákuumban újra szárazra pároljuk. 8,0 g kívánt sav-kloridot kapunk,
HU 218 277 Β amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
B) N-Piperidino-5-(4-klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4metil-pirazol-3-karboxamid
2,8 ml 1-amino-piperidin, 3,6 ml trietil-amin és
100 ml DCM elegyét 0 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 8,0 g előző lépésben előállított savklorid 80 ml DCM-mel készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, a hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni, majd az elegyet 200 ml jeges vízre öntjük. A kapott elegyet DCM-mel extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként AcOEt/toluol 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Izoéterből végzett kristályosítás után 5,9 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 148 °C.
Az 1. példa szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy ipari méretekben könnyebben kivitelezhető műveleti körülményeket alkalmazunk.
1568,6 g 2. preparátum B) lépése szerint előállított savat 14,1 1 metil-ciklohexánban szuszpendálunk, majd nitrogénáramban 83 ±3 °C-ra melegítjük és hozzáadjuk 554,5 g tionil-klorid 1,57 1 metil-ciklohexánnal készített oldatát. Az elegyet 3 órán keresztül 83 ±3 °C-on keveijük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 2 óra alatt a metil-ciklohexán forráspontjára emeljük, és közben a tionil-klorid-felesleget desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet 10±3 °C-ra lehűtjük, majd lassan hozzáadjuk 452,9 g 1-amino-piperidin és 457,5 g trietilamin 3,14 1 THF-fel készített oldatát. Az elegyet 17 órán keresztül keverjük, hőmérsékletét hagyjuk 20±5 °C-ra emelkedni, majd a szerves fázist 20±5 °Con ionmentes vízzel, majd 4% ecetsavat tartalmazó vízzel mossuk. A szerves fázis mosását 70±3 °C-on 1,5%os NaOH-oldattal, majd ionmentes vízzel fejezzük be, és a THF-et, valamint a vizet azeotrop desztillációval atmoszferikus nyomáson távolítjuk el. Az elegyet 20 ±5 °C-ra lehűtjük. A kívánt termék kristályosodik. A képződött csapadékot leszűrjük, metil-ciklohexánnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 1627 g terméket kapunk.
DSC: endotermikus csúcs: 155,5 °C körül.
2. példa
N-Piperidino-5-(4-klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid (etanolos szolvát) g 1. példa szerint előállított vegyületet 60 ml abszolút etanolban szuszpendálunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt a teljes oldódásig forraljuk. Az oldatot azután 20 ±3 °C-ra lehűtjük, és még 2 órán keresztül keverjük. A képződött fehér kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 9,60 g terméket kapunk.
DSC: endotermikus csúcs: 102,7 °C körül.
Elemanalízis:
számított%: C: 56,5; H: 5,29; N: 10,98; talált0/»; C: 56,43; H: 5,41; N: 11,05.
3. példa
N-Piperidino-5-(4-klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid-hidroklorid
5,9 g 1. példa szerint előállított vegyület 50 ml éterrel készített oldatához cseppenként pH=l eléréséig sósavgázzal telített étert adunk. A képződött csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 6,0 g kívánt hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 224 °C (bomlik).
4. példa
N-Piperidino-5-(4-klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid-hidroklorid (etanolos szolvát) g 3. példa szerint előállított vegyületet 400 ml abszolút etanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót a teljes oldódásig forraljuk, majd 20 órán keresztül keverjük, és közben lassan 20 ±3 °C-ra hűtjük. A képződött fehér kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk, vákuumban megszárítjuk. 29,6 g terméket kapunk.
DSC: endoterm görbe: nagyon széles (175-230 °C).
Termogravimetriás eljárás: tömegvesztés (körülbelül 8,2%) 100 °C-tól.
Elemanalízis:
számított%: C: 53,04; H: 5,16; N: 10,31; talált0/»: C: 52,68; H=5,23; N: 10,34.
5. példa
N-Piperidino-5-(4-klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid-metánszulfonát (acetonos hemiszolvát)
18,55 g 1. példa szerint előállított vegyület 185 ml acetonnal készített oldatához 20 ±3 °C-on hozzáadunk 3,84 g metánszulfonsavat, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. A képződött fehér kristályokat leszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 21,65 g terméket kapunk.
DSC: olvadás, átkristályosodás: 175 °C körül, majd olvadás : 191,5 °C-on.
Termogravimetriás eljárás: tömegveszteség (körülbelül 5,2%) 90 °C-tól.
Elemanalízis:
számított %: C: 49,90; H: 4,75; N: 9,5; talált0/»: C: 49,70; H: 4,76; N: 9,44.
6. példa
N-Piperidino-5-(4-klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid-hemifumarát
0,30 g 1. példa szerint előállított vegyület 3 ml acetonnal készített oldatához hozzácsepegtetjük 0,038 g fumársav 6 ml acetonnal készített oldatát. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, a képződött fehér kristályokat leszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,23 g kívánt sót kapunk. Olvadáspont: 168 °C.
7. példa
N-Piperidino-5-(4-klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid-hidrogén-szulfát
0,30 g 1. példa szerint előállított vegyület 3 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 0,018 ml koncentrált kénsavat. A képződött fehér kristályokat leszűrjük,
HU 218 277 Β acetonnal, majd éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,31 g kívánt sót kapunk. Olvadáspont: 240 °C.
8. példa
N-Piperidino-5-(4-klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid-para-toluolszulfonát
18,55 g 1. példa szerint előállított vegyület 185 ml acetonnal készített oldatához 20±3 °C-on hozzáadunk 7,61 g para-toluolszulfonsavat, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. A képződött fehér kristályokat leszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 24,25 g terméket kapunk.
DSC: endotermikus csúcs: 236,8 °C körül.
Elemanalízis:
számított %: C: 54,76; H: 4,60; N: 8,72; talált%; C: 54,11; H: 4,71; N: 8,69.
9. példa
N-Piperidino-5-(4-klór-fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid-dihidrogén-foszfát
18,55 g 1. példa szerint előállított vegyület 185 ml metil-etil-ketonnal készített oldatához 20 ±3 °C-on hozzáadunk 4,61 g 85%-os foszforsavat. A vizet atmoszferikus nyomáson metil-etil-ketonnal azeotrop desztillációval távolítjuk el. Az elegyet fokozatosan 20±3 °C-ra lehűtjük, 20 óra alatt keverés közben. A képződött fehér kristályokat leszűrjük, metil-etil-ketonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 21,0 g terméket kapunk.
DSC: endotermikus csúcs: 185,5 °C körül.
Elemanalízis:
számított %: C: 47,04; H: 4,31; N: 9,97; talált %: C: 46,96; H: 4,62; N: 9,98.
A találmány szerinti vegyületet farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá.
Megvizsgáltuk a vegyület központi kannabinoid (CB1) receptorokhoz való affinitását, és azt összehasonlítottuk a HU P9301851 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett hasonló szerkezetű vegyületek affinitásával.
Ezt a vizsgálatot a jelen leírás 3. oldalán az 5. bekezdésben idézett (Devane és munkatársai) kísérleti körülmények között végeztük.
Ugyancsak az említett szabadalmi bejelentésben leírt vegyületekkel összehasonlítva megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyület azon különleges képességét, hogy át tud menni a vér-liquor gáton. Ezt a vizsgálatot a következőképpen végeztük.
Az ex vivő kapcsolódási vizsgálatokhoz a hatóanyagot két csepp Tween 80-ban feloldjuk, desztillált vízben hígítjuk, és szájon át 20 ml/kg dózisban hímnemű egereknek adagoljuk, majd azokat lefejezéssel leöljük. A kisagy nélküli agyat eltávolítjuk, és 20 ml A pufferben homogenizáljuk. Ezután in vitro kapcsolódási vizsgálatot végzünk az alábbiak szerint.
0,8 ml agyhomogenátumot 30 °C-on 0,2 nmólos [3H] CP 55940-nel 1 ml A pufferben (50 mmol TrisHC1 pH 7,7) 1 órán keresztül inkubálunk. A tenyészetet gyors szűrési eljárással gyűjtjük össze, ehhez Whatman GF/C szűrőt (amelyet 0,5 tömeg/térfogat%-os polietilén-iminnel előkezeltünk) és egy 48 lyukú Brandel-szűrőkészüléket alkalmazunk. A jelzett membránokat 3 χ 5 ml hideg A pufferrel, amely 0,25 BSA-t tartalmaz, öblítjük. A szűrőhöz kötődött radioaktivitást 4 ml Biofluor folyadékszcintilláló anyaggal számláljuk. A nem specifikus kapcsolódást 1 pmol CP55940 jelenlétében határozzuk meg. Az adatokat a kezeletlen egereknél tapasztalható specifikus kapcsolódás kiszorításának százalékában fejezzük ki (a kezeletlen egereknél ezt a kiszorítási értéket 100%-nak vesszük). Ebben a vizsgálatban egy vegyület minél jobban áthalad a vér-liquor gáton, annál kisebb a kiszorítás százalékos értéke.
A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Találmány szerinti vegyület IC50(nM) Kiszorítás (%)
3 <10
HUP9301851
# 1 2 100
#5 6 100
# 12 3 100
# 18 7 100
#26 8 100
#46 7 100
#61 9 100
#64 18 100
# 153 2 100
# 154 5 100
# 157 4 100
# 166 7 100
# 172 3 100
# 177 8 100
Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyület azzal a különleges tulajdonsággal rendelkezik, hogy képes a vér-liquor gáton átmenni. Ezzel a tulajdonsággal a HU P9301851 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek nem rendelkeznek.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű N-piperidino-5-(4-klór-fenil)-l-(2,4diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3 -karboxamid, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói és szolvátjai.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti N-piperidino-5-(4-klórfenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid-hidroklorid és etanolos szolvátja.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti N-piperidino-5-(4-klórfenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid-metánszulfonát és acetonos hemiszolvátja.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti N-piperidino-5-(4-klórfenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid-hemifumarát.
    HU 218 277 Β
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti N-piperidino-5-(4-klórfenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid-para-toluolszulfonát.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti N-piperidino-5-(4-klórfenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxa- 5 mid-hidrogén-szulfát.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti N-piperidino-5-(4-klórfenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid-dihidrogén-foszfát.
  8. 8. Eljárás N-piperidino-5-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamid, sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletü 5-(4-klór- fenil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-310 karbonsav egy reakcióképes származékát szerves oldószerben és bázis jelenlétében 1-amino-piperidinnel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sójává vagy szolváttá alakítjuk.
  9. 9. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény adagolásra alkalmas dózisegység formájában, amelyben a hatóanyag egy vagy több gyógyszerészeti vivőanyaggal össze van keverve.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely 0,5-1000 mg hatóanyagot tartalmaz.
HU9403471A 1993-12-02 1994-12-02 Substituted n-piperidino-3-pyrazole-carboxamide, process for producing it and pharmaceutical composition containing it HU218277B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9314444A FR2713224B1 (fr) 1993-12-02 1993-12-02 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR9408974A FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1994-07-20 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9403471D0 HU9403471D0 (en) 1995-02-28
HUT71498A HUT71498A (en) 1995-11-28
HU218277B true HU218277B (en) 2000-07-28

Family

ID=26230776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403471A HU218277B (en) 1993-12-02 1994-12-02 Substituted n-piperidino-3-pyrazole-carboxamide, process for producing it and pharmaceutical composition containing it

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0656354B1 (hu)
JP (2) JP3137222B2 (hu)
KR (1) KR100361051B1 (hu)
CN (1) CN1047775C (hu)
AT (1) ATE154012T1 (hu)
AU (1) AU685518B2 (hu)
CA (1) CA2136893C (hu)
CZ (1) CZ290496B6 (hu)
DE (2) DE69403614T2 (hu)
DK (1) DK0656354T3 (hu)
ES (1) ES2105575T3 (hu)
FI (1) FI113647B (hu)
FR (1) FR2713225B1 (hu)
GR (1) GR3024470T3 (hu)
HK (1) HK1000599A1 (hu)
HU (1) HU218277B (hu)
IL (1) IL111719A (hu)
LU (1) LU91268I2 (hu)
NL (1) NL300237I2 (hu)
NO (2) NO304596B1 (hu)
NZ (1) NZ270025A (hu)
PL (1) PL180289B1 (hu)
RU (1) RU2141479C1 (hu)
SG (1) SG68570A1 (hu)
SI (1) SI0656354T1 (hu)
TW (1) TW282465B (hu)
UA (1) UA45303C2 (hu)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2761265B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
ATE367809T1 (de) 1998-04-21 2007-08-15 Us Health Cannabinoiden als antioxidantien und neuroschützende mittel
JP3852644B2 (ja) 1998-09-21 2006-12-06 チッソ株式会社 分割型複合繊維、これを用いた不織布及び吸収性物品
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2799124B1 (fr) * 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
FR2809621B1 (fr) * 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
FR2814678B1 (fr) † 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
US8449908B2 (en) 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2831883B1 (fr) * 2001-11-08 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
SE0104330D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2005528366A (ja) * 2002-03-26 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
EP1499306A4 (en) * 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US7402835B2 (en) 2002-07-18 2008-07-22 Chevron U.S.A. Inc. Heteroatom-containing diamondoid transistors
US6932971B2 (en) 2002-07-18 2005-08-23 Cytos Biotechnology Ag Hapten-carrier conjugates and uses thereof
JP4202319B2 (ja) 2002-07-29 2008-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ベンゾジオキソール
JP2006510597A (ja) 2002-09-27 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピリミジン類
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
EP1583742B1 (en) 2003-01-02 2009-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cb 1 receptour inverse agonists
RU2330035C2 (ru) 2003-01-02 2008-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пирролилтиазолы и фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора рецептора св1
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2527033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators
GB0314049D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN100368407C (zh) 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
GB0327331D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1694673B1 (en) 2003-12-08 2008-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivates
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005108393A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
KR20070041717A (ko) 2004-07-12 2007-04-19 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 카나비노이드 수용체 조절자인 트리시클릭 피라졸 유도체들
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
BRPI0517369A (pt) 2004-10-27 2008-10-07 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
EP2127676A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
DE602005024430D1 (de) 2004-11-09 2010-12-09 Hoffmann La Roche Dibenzosuberon-derivate
WO2006051704A1 (ja) * 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. イミン化合物
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
EP1844017A1 (en) * 2005-01-06 2007-10-17 Cadila Healthcare Ltd. An amorphous and three crystalline forms of rimonabant hydrochloride
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
AU2006203845A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Alexandros Makriyannis Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882263B1 (fr) 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882262B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
DE102005011050A1 (de) 2005-03-10 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Aminopiperidinderivaten
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
CN1310891C (zh) * 2005-05-19 2007-04-18 金鑫 N－哌啶基－1－（2，4－二氯苯基）－4－甲基－5－（4－氯苯基）吡唑－3－甲酰胺有机酸盐及其药物组合物
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
FR2888236B1 (fr) * 2005-07-08 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1752149A1 (en) 2005-07-29 2007-02-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP5069894B2 (ja) * 2005-10-21 2012-11-07 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾール化合物
CN100999517B (zh) 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
EP1816125A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Novel crystalline forms of an antagonist of CB1 cannabinoid receptor and preparation method thereof
FR2897060B1 (fr) * 2006-02-08 2008-07-25 Sanofi Aventis Sa Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
WO2007121687A1 (fr) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments
FR2902008A1 (fr) * 2006-06-07 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
AR061606A1 (es) * 2006-06-22 2008-09-10 Medichem Sa Formas solidas de rimonabant y procesos para su preparacion
JP2009541385A (ja) 2006-06-27 2009-11-26 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 塩の製造のための新規な方法
US7297710B1 (en) 2006-07-12 2007-11-20 Sanofi-Aventis Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide, their preparation and their application in therapeutics
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
WO2008026219A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008035023A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Polymorphs of rimonabant
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008056377A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of rimonabant
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
CZ300115B6 (cs) * 2006-12-01 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob výroby N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu)
WO2008064615A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Zentiva, A.S. Crystalline and amorphous forms of rimonabant and processes for obtaining them
BRPI0806312A2 (pt) 2007-01-04 2011-09-06 Prosidion Ltd agonistas cgpr piperidina
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
ES2373181T3 (es) 2007-01-04 2012-02-01 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr de piperidina.
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
US20080182877A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-31 Westheim Raymond J H Rimonabant forms and methods of making the same
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1944297A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Miklós Vértessy Solid and crystalline rimonabant and processes for preparation, and pharmaceutical composition thereof
EP1953144A1 (en) 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
US8431609B2 (en) 2007-02-19 2013-04-30 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
WO2008101860A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sandoz Ag Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
JP4994295B2 (ja) * 2007-04-20 2012-08-08 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN101302200B (zh) * 2007-05-09 2011-04-20 上海医药工业研究院 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
FR2919865A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919863A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n-methylpyrrolidone de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919864A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919861A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919866A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de methanol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
FR2919867A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation
FR2919862A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 3-methylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
WO2009109222A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Maprimed, S. A. Process for the preparation of rimonabant
WO2009153804A1 (en) * 2008-06-16 2009-12-23 Cadila Healthcare Limited Process for preparing form i of rimonabant
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102206182B (zh) * 2011-04-11 2013-03-13 中国药科大学 盐酸利莫那班的合成方法
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8962845B2 (en) * 2011-09-30 2015-02-24 National Health Research Institutes Pyrazole compounds
JP6767878B2 (ja) 2014-06-06 2020-10-14 リサーチ トライアングル インスティテュート アペリン受容体（ａｐｊ）アゴニストおよびそれらの使用
PE20190258A1 (es) * 2015-12-09 2019-02-25 Res Triangle Inst Antagonistas del receptor de la apelina (apj) mejorados y usos de los mismos
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
ES2947188T3 (es) 2020-11-18 2023-08-02 Fundacion Del Hospital Nac De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Fuhnpaiin Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de receptores CB1 para la preparación de medicamentos para tratar el síndrome de fatiga posviral

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ290496B6 (cs) 2002-08-14
ATE154012T1 (de) 1997-06-15
SI0656354T1 (en) 1997-10-31
FR2713225A1 (fr) 1995-06-09
TW282465B (hu) 1996-08-01
JP3995405B2 (ja) 2007-10-24
EP0656354A1 (fr) 1995-06-07
HK1000599A1 (en) 1998-04-09
JP3137222B2 (ja) 2001-02-19
DK0656354T3 (da) 1997-12-29
PL180289B1 (pl) 2001-01-31
IL111719A (en) 1999-10-28
AU7899994A (en) 1995-06-15
KR950017988A (ko) 1995-07-22
EP0656354B1 (fr) 1997-06-04
FR2713225B1 (fr) 1996-03-01
CA2136893A1 (en) 1995-06-21
AU685518B2 (en) 1998-01-22
NZ270025A (en) 1995-09-26
NO944625D0 (no) 1994-12-01
GR3024470T3 (en) 1997-11-28
KR100361051B1 (ko) 2005-08-10
ES2105575T3 (es) 1997-10-16
NO2006010I1 (no) 2006-08-28
DE122006000034I1 (de) 2006-11-23
PL306067A1 (en) 1995-06-12
RU94042232A (ru) 1996-10-10
NL300237I2 (nl) 2006-11-01
JPH07309841A (ja) 1995-11-28
SG68570A1 (en) 2000-06-20
CN1110968A (zh) 1995-11-01
LU91268I2 (fr) 2006-09-26
DE69403614D1 (de) 1997-07-10
IL111719A0 (en) 1995-01-24
HUT71498A (en) 1995-11-28
JP2001026541A (ja) 2001-01-30
CZ301694A3 (en) 1995-06-14
HU9403471D0 (en) 1995-02-28
FI945690A (fi) 1995-06-03
NL300237I1 (nl) 2006-10-02
UA45303C2 (uk) 2002-04-15
FI113647B (fi) 2004-05-31
NO944625L (no) 1995-06-06
FI945690A0 (fi) 1994-12-02
CN1047775C (zh) 1999-12-29
DE69403614T2 (de) 1998-01-22
NO304596B1 (no) 1999-01-18
CA2136893C (en) 2002-06-25
RU2141479C1 (ru) 1999-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218277B (en) Substituted n-piperidino-3-pyrazole-carboxamide, process for producing it and pharmaceutical composition containing it
US7384960B2 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
KR100425405B1 (ko) 피라졸카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그를함유하는 제약 조성물
US5462960A (en) Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5925768A (en) 3-pyrazolecarboxamide derivatives having cannabinoid receptor affinity
HU225156B1 (en) Tricyclic 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives, preparation of the compounds, their use and pharmaceutical compositions containing them
FR2692575A1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2789078A1 (fr) Derives d&#39;acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
MXPA01007781A (es) Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
FR2713224A1 (fr) N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RIMONABANT; REG. NO/DATE: EU/1/06/344/001-009 20060619

Spc suppl protection certif: S0600009

Filing date: 20060828

Expiry date: 20141202

Free format text: PRODUCT NAME: RIMONABANT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/06/344/001-009 20060619

Spc suppl protection certif: 200600009

Filing date: 20060828

Expiry date: 20141202

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RIMONABANT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/06/344/001-009 20060619

Spc suppl protection certif: S0600009

Filing date: 20060828

Expiry date: 20141202

Extension date: 20191202

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees