PL180289B1 - Nowy N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamid oraz srodek farmaceutyczny zawierajacy go PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowy N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamid oraz srodek farmaceutyczny zawierajacy go PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180289B1
PL180289B1 PL94306067A PL30606794A PL180289B1 PL 180289 B1 PL180289 B1 PL 180289B1 PL 94306067 A PL94306067 A PL 94306067A PL 30606794 A PL30606794 A PL 30606794A PL 180289 B1 PL180289 B1 PL 180289B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
chlorophenyl
dichlorophenyl
methylpyrazole
piperidine
carboxamide
Prior art date
Application number
PL94306067A
Other languages
English (en)
Other versions
PL306067A1 (en
Inventor
Francis Barth
Pierre Casellas
Christian Congy
Serge Martinez
Murielle Rinaldi
Gilles Annearchard
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26230776&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL180289(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9314444A external-priority patent/FR2713224B1/fr
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL306067A1 publication Critical patent/PL306067A1/xx
Publication of PL180289B1 publication Critical patent/PL180289B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1 . Nowy N-Piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2, 4-di- chlorofenylo)-4-metylopirazolo-3 -kaiboksyamid o wzorze 1 , jego dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasa- mi oraz ich solwaty. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamidy i jego sole i ich solwaty oraz zawierające je środki farmaceutyczne.
W literaturze opisano wiele pochodnych pirazolu; w szczególności europejski opis zgłoszeniowy EP 268554 i niemiecki opis zgłoszeniowy DE 3910248 ujawniają pirazole posiadające właściwości herbicydów, europejski opis zgłoszeniowy EP 430186 i japoński opis zgłoszeniowy JP 3031840 ujawniajązwiązki mające zastosowanie w fotografii, a w europejskim opisie zgłoszeniowym EP 418845 ujawniono pirazole posiadające czynność przeciwzapalną, przeciwbólową i przeciwzakrzepową.
Obecnie stwierdzono, że N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamid posiada dobre powinowactwo do receptorów kannabinoidowych i jest użyteczny w tych dziedzinach terapii, w których znane jest zaangażowanie kanabinolu.
A9-THC jest głównym składnikiem czynnym wyciągu z Cannabis sativa (Tuner, 1985; w Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
Działania kannabinoidów są związane z oddziaływaniem ze specyficznymi receptorami o wysokim powinowactwie, obecnymi na poziomie ośrodkowym (Devane i współpr., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) i obwodowym (Nye i współpr., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 784-791; Kaminski i współpr., 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736-742; Munro i współpr., Nature, 1993, 365, 61-65).
180 289
Scharakteryzowanie tego receptora stało się możliwe dzięki specyficznym ligandom syntetycznym, takim jak agoniści WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993,264, 1352-1363) lub CP 55940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051).
Zgodnie z wynalazkiem istotą wynalazku jest nowy N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo) -1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopira/olo-3-karboksyamid o wzorze 1, oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole i ich solwaty.
Dopuszczalne farmaceutycznie sole związku o wzorze 1 obejmujasole addycyjne z kwasami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, maleinian, szczawian, fumaran, 2-naftalenosulfonian glikoman, glukonian, cytrynian, izetionian, para-toluenosulfonian.
Sposób wytwarzania N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)- 3 -(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu o wzorze 1, oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli i ich solwatów polega na tym, że na pochodną funkcyjną kwasu 5-(4-chlorofenylo)-1- (2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowego, przedstawioną wzorem 2, działa się 1-aminopiperydyną w rozpuszczalniku organicznym w obecności zasady i ewentualnie przekształca się tak otrzymany związek w jedną z jego soli lub w jeden z ich solwatów.
Jako pochodną funkcyjną kwasu o wzorze 2 można zastosować chlorek kwasowy, bezwodnik, bezwodnik mieszany, ester alkilowy CrC4, w którym alkil jest prosty lub rozgałęziony, ester aktywny, na przykład ester p-nitrofenylowy lub wolny kwas odpowiednio zaktywowany, na przykład N,N-dicykloheksylokarbodiimidem lub heksafluorofosforanem benzotriazolo-N-oksotris(dimetyloamino)fosfoniowym (BOP). Również chlorek kwasu 5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowego, otrzymany przez reakcję chlorku tionylu z kwasem o wzorze 2, poddaje się reakcji z 1 -aminopiperydyną, w rozpuszczalniku takimjak dichlorometan, w atmosferze obojętnej, w temperaturze zawartej między 0°C a temperaturą pokojową, w obecności zasady takiej jak trietyloamina.
Jeden z wariantów sposobu postępowania polega na otrzymaniu mieszanego bezwodnika kwasu o wzorze 2 przez reakcję chloromrówczanu etylu z kwasem o wzorze 2, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, a następnie poddaniu go reakcji z 1 -aminopiperydyną, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, w atmosferze obojętnej, w temperaturze pokojowej, w obecności zasady takiej jak trietyloamina.
Tak otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się, w postaci wolnej zasady lub soli lub solwatu, za pomocą typowych technik.
Związek o wzorze 1 może zostać wyizolowany w postaci jego soli, na przykład chlorowodorku lub szczawianu; w tym przypadku, wolna zasada może być otrzymana przez zobojętnienie tej soli zasadą mineralną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodu lub amonu, trietyloamina lub węglan albo wodorowęglan alkaliczny taki jak węglan lub wodorowęglan sodu lub potasu, i przekształcenie w inną sól, jak metanosulfonian, fumaran lub 2-nafitalenosulfonian.
Jeśli związek o wzorze 1 otrzymuje się w postaci wolnej zasady, przeprowadzenie w sól dokonuje się przez działanie wybranym kwasem w rozpuszczalniku organicznym. Przez działanie na wolnązasadę, rozpuszczoną na przykład w eterze takim jak eter dietylowy lub w acetonie, roztworem kwasu w tym samym rozpuszczalniku, otrzymuje się odpowiadającą sól, którą wyodrębnia się klasycznymi technikami.
Kwas o wzorze 2, stosowanyjako związek wyjściowy w sposobie według wynalazku może być otrzymany sposobami klasycznymi. Niektóre z tych sposobów sąszczegółowo zilustrowane poniżej w PRACACH PRZYGOTOWAWCZYCH.
Prace przygotowawcze 1 i 2 są zbliżone. Przeprowadza się je zgodnie ze schematem 1.
Etap pierwszy realizuje się według J. Heterocyclic. Che., 1989, 26, 1389.
Prace przygotowawcze 3 realizuje się zgodnie ze schematem 2.
Etap pierwszy realizuje się według E. S. Schweizera, J. Org. Chem., 1987,52,1324-1332.
Etap drugi realizuje się według R. E. Tirpak i współpr., J. Org. Chem., 1982,47,5099-5102.
Drugi reagent stosowany w sposobie według wynalazku, 1-aminopiperydyna, jest produktem handlowym.
180 289
Związek o wzorze 1 posiada bardzo dobre powinowactwo in vitro do ośrodkowych receptorów kannabinoidowych w warunkach eksperymentalnych opisanych przez Devane i współpr. w Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613.
W szczególności związek według wynalazku jako taki lub w postaci jednej z jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, jest silnym i selektywnym antagonistą ośrodkowych receptorów kannabinoidowych, posiadając K, około 2 nM. Jest on między 500 a 1000 razy bardziej aktywny w stosunku do receptorów ośrodkowych niż w stosunku do receptorów obwodowych, jest czynny drogą doustną i przechodzi barierę krew-mózg.
Dobra penetracja związku według wynalazku do ośrodkowego układu nerwowego, jak również jego natura antagonistyczna, zostały potwierdzone przez rezultaty otrzymane w modelu antagonizmu hipotermii prowokowanej przez agonistę receptorów kannabinoidowych. Mianowicie związek według wynalazku antagonizuje hipotermię indukowaną przez WIN 55212-2 u myszy, przy DE50 równym 0,3 mg/kg przy podaniu i.p. i 0,4 mg/kg przy podaniu per os; w teście tym (Pertwee R.G. w Marijuana 84, Ed. Harvey, D.Y., Oxford IRL Press, 1985,263-277) związek po podaniu doustnym dawki 3 mg/kg wykazał działanie trwające 8 do 10 godzin. .
Ponadto związek o wzorze 1 podawany sam drogą podskórną poprawiał zdolności pamięciowe szczura w teście pamięci ośrodkowej (A. Perio i współpr., Psychopharmacology, 1989,97, 262-268).
Dzięki znakomitym właściwościom, mianowicie silnemu powinowactwu, selektywności w stosunku do receptora ośrodkowego i zdolności przechodzenia przez barierę krew-mózg, związek o wzorze 1 jako taki lub ewentualnie w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub solwatu, może być stosowany jako składnik czynny leków przeznaczonych do zwalczania chorób ośrodkowego układu nerwowego u ssaków.
Toksyczność związku o wzorze 1 daje się pogodzić z jego zastosowaniem jako leku psychotropowego do leczenia zaburzeń depresyjnych, zaburzeń lękowych, zaburzeń nastroju, wymiotów, zaburzeń pamięciowych, zaburzeń pojmowania, neuropatii, migreny, stresu, chorób pochodzenia psychosomatycznego, padaczki, dyskinez i choroby Parkinsona.
Związek o wzorze 1 według wynalazku może być również zastosowany jako lek do leczenia zaburzeń apetytu, mianowicie jako lek znoszący łaknienie, do leczenia schizofrenii, zaburzeń delirycznych, zaburzeń psychotycznych generalnie, jak również zaburzeń związanych ze stosowaniem substancji o działaniu psychotycznym. Ponadto związek o wzorze 1 według wynalazku może znaleźć zastosowanie jako lek do chemioterapii przeciwnowotworowej.
Nowe związki według wynalazku majązastosowanie jako leki do leczenia zaburzeń apetytu, zaburzeń lękowych, zaburzeń nastroju, schizofrenii, zaburzeń psychotycznych, zaburzeń pamięci, zaburzeń pojmowania i dyskinez, jak również jego zastosowanie w chemioterapii przeciwnowotworowej.
Związek według wynalazku podaje się generalnie w postaci jednostki dawkowania.
Wspomniane jednostki dawkowania są korzystnie sporządzane w postaci środków farmaceutycznych, w których składnik czynny jest mieszany z podłożem farmaceutycznym.
Wynalazek dotyczy również, w następnym jego aspekcie, środków farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny związek o wzorze 1 lub jednąz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli lub jeden z ich solwatów.
Związek o wzorze 1 ijego dopuszczalne farmaceutycznie sole mogąbyć stosowane w dawkach dziennych od 0,01 do 100 mg na kilogram wagi ciała leczonego ssaka, korzystnie w dawkach dziennych od 0,1 do 50 mg/kg. W przypadku człowieka dawka może się zmieniać korzystnie od 0,5 do 4000 mg dziennie, zwłaszcza od 2,5 do 1000 mg, zależnie od wieku podmiotu leczonego lub rodzaju postępowania: profilaktycznego czy leczniczego.
W środkach farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, przezskómego, miejscowego lub doodbytniczego, składnik czynny może być podawany zwierzętom lub ludziom w postaci jednostkowej podawania, w mieszaninie z typowymi podłożami farmaceutycznymi. Odpowiednimi postaciami podawania jednostkowego są postacie do podawania drogą doustną. takie jak tabletki, kapsułki,
180 289 proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny doustne, postacie do podawania podjęzykowego i podpoliczkowego, aerozole, implanty, postacie do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego lub doocznego oraz postacie do podawania doodbytniczego.
W środkach farmaceutycznych według wynalazku składnik czynny jest na ogół preparowany w postaci jednostek dawkowania, zawierających od 0,5 do 1000 mg, korzystnie od 1do 500 mg, jeszcze korzystniej od 2 do 200 mg składnika czynnego na jednostkę dawkowania, do podawania codziennego.
Przy sporządzaniu środka stałego w postaci tabletek do składnika czynnego mikronizowanego lub nie może być dodawany środek zwilżający, taki jak laurylosiarczan sodu, a całość mieszana z nośnikiem farmaceutycznym takim jak krzemionka, amidon, laktoza, stearynian magnezu, talk lub analogi. Tabletki mogą być powlekane sacharozą, różnymi polimerami lub innymi odpowiednimi substancjami lub też poddawanejeszcze obróbce w taki sposób, że posiadajądziałanie przedłużone lub opóźnione i uwalniają w sposób ciągły ustaloną ilość składnika czynnego.
Preparat w postaci kapsułek otrzymuje się mieszając składnik czynny z rozcieńczalnikiem takim jak glikol lub ester gliceryny i wprowadzając otrzymaną mieszaninę do kapsułek twardych lub miękkich.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać składnik czynny łącznie ze środkiem słodzącym, korzystnie bezkalorycznym, metyloparabenem lub propyloparabenem jako środkiem antyseptycznym oraz odpowiedni środek smakowy i barwiący.
Proszki lub granulki dyspergowalne w wodzie mogą zawierać składnik czynny w mieszaninie ze środkami dyspergującymi, środkami zwilżającymi lub środkami utrzymującymi w zawiesinie, jak poliwinylopirolidon, podobnie ze środkami słodzącymi lub korygującymi smak.
Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które przygotowuje się ze spoiw topiących się w temperaturze odbytu, na przykład masła kakaowego lub glikoli polietylenowych.
Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory solanki lub jałowe roztwory i iniekcje, zawierające zgodne fizjologicznie środki dyspergujące i/lub solubilizujące, na przykład glikol propylenowy lub glikol polietylenowy'.
Do sporządzenia wodnego roztworu do iniekcji drogą dożylną można również zastosować korozpuszczalnik: alkohol taki jak etanol, glikol taki jak glikol polietylenowy lub glikol propylenowy i hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, taki jak Tween®80 (Sorbitanomonooleinian polioxyetylenowy). Dla sporządzenia olejowego roztworu do iniekcji drogą domięśniową można solubilizować składnik czynny za pomocą triglicerydu lub estru gliceryny.
Do podawania przezskómego można stosować plastry w postaci wielowarstwowej lub zbiorników, w których składnik czynny znajduje się w roztworze alkoholowym.
Składnik czynny może być preparowany również w postaci mikrokapsułek lub mikrokulek, ewentualnie z jednym lub więcej podłoży lub dodatków.
Składnik czynny może mieć również postać kompleksu z cyklodekstryną, na przykład α-, β- lub y-cyklodekstryną, 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstrynąlub metylo-P-cyklodekstryną.
Spośród postaci o przedłużonym uwalnianiu, mających zastosowanie przy przewlekłym leczeniu, można wykorzystać implanty. Implanty mogą być przygotowane w postaci zawiesin w olejach lub w postaci zawiesiny mikrokulek w ośrodku izotonicznym.
Przykładami konkretnych środków farmaceutycznych według wynalazku są:
1. Kapsułka jako związek aktywny /z przykładu 1/
N-piperydyno-5-(4-chloiofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)
-4-metylopirazolo-3-karboksyamid/ 1.00 mg skrobia kukurydziana 51.00 mg monohydrat laktozy 103.33 mg poliwinylopirolidon (pohvidon) 4.30 mg laurylosiarczan sodu 0.17 mg karboksymetyloceluloza sodowa rozdrobniona oczyszczona woda QS (najwyższa jakość) 8.50 mg
180 289
stearynian magnezu 1.70 mg 170.00 mg
2. Kapsułka związek aktywny (z przykładu I) 10.00 mg
skrobia kukurydziana 51.00 mm
monohydrat laktozy 99.33 mm
polividon 4.33 nm
laurylosiarczan sodu O.Hm^
kaeboksymeeyloceluloza sodowa oczyszczona woda QS 8.50 mg
stearynian magnezu 1.77 mm 170.00 mg
3. Kapsułka związek aktywny (z przykładu I) 30Ό0 mg
skrobia kukurydziana 51.00 rm
monohydrat laktozy 77.33 nm
prlividon 4.33 nm
aaueylosiarczan sodu 0T1 rm
karboksymetyloceluloza sodowa oczyszczona woda QS 850 mg
stearynian magnezu 1.77 mtt 170.00 mg
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez jego ograniczania.
Temperatury topnienia lub rozkładu produktów T.t. mierzono w rurkach kapilarnych za pomocą aparatu Tottoli; w niektórych przypadkach do pomiaru temperatury topnienia stosowano kalorymetrię różnicową (DSC).
Dla opisu prac przygotowawczych i w przykładach stosowano następujące skróty:
Eter: eter dietylowy
Eter izo: eeer diizopropykwy
EtOH: etanol
AcOEt: octan etylu
MeOH: metanol
DCM: dichlorometan
KOH: wodorodenek potasu
AcOH: kwas octowy
Hcl: kwas οΜονο wodorowy
NaCl: (^hlojrc^k sodu
TP: temperatara p^tk^ejc^w^a
DSC: kaloymeeria różnicowa
T.t.: temperatara topmema
Do interpretacji widm NMR zastosowano następujące skróty:
s: d: dubeet
t: eypiet
q: kwadnipeet
m: multipiet tab szeroki sygnał
Prace przygotowawcze nr 1
A) Sól litowa 4-(4-4hl4rofenyk)t-3an)etylg-4-o0sydo-2-oksobut-.r-eni3nuetylu
Do 500 ml eteru dodaje się w atmosferze azotu 125 ml 1M roztworu soli litowej heksametylodisilazanu w THE Ochładza się do -78°C i dodaje kroplami roztwór 21 g 4-chloropropiofenonu w 100 ml eteru. Po 45 minutach mieszania dodaje się szybko 19,2 ml szczawianu etylu i miesza przez 16 godzin, pozwalając na wzrost temperatury do Tp. Utworzony osad sączy się, przemywa eterem i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 12,6 g oczekiwanego produktu.
180 289
B) Ester etylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3 -karboksylowego
Do roztworu 12,6 g soli litowej otrzymanej w poprzednim etapie w 70 ml EtOH dodaje się
9.8 g 2,4-dichlorofenylohydrazyny i miesza przez 16 godzin w TP. Utworzony osad sączy się, przemywa EtOH i eterem i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 12,6 g hydrazonu, który rozpuszcza się w 100 ml AcOH. Ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, po czym wylewa mieszaninę reakcyjną do 500 ml wody z lodem, Ekstrahuje się AcOEt, przemywa wodą, nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod próżnią. Oczekiwany produkt otrzymuje się po krystalizacji z eteru izo, m = 9,6 g, t.t. = 124°C.
C) Kwas 5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowy
Do roztworu 9,6 g estru otrzymanego w poprzednim etapie w 70 ml MeOH dodaje się roztwór 3,3 g KOH w 70 ml wody i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny; Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 200 ml wody z lodem, zakwasza do pH = 1 przez dodanie 10% roztworu HC1, sączy utworzony osad, przemywa wodą i suszy pod próżnią. Otrzymuje się
8.8 g oczekiwanego kwasu, t.t. = 211°C.
Prace przygotowawcze 1 można ulepszyć, stosując warunki pracy opisane w pracach przygotowawczych nr 2.
Prace przygotowawcze nr 2
A) Sól litowa 4-(4-chlorofenylo)-3-metylo-4-oksydo-2-okso-but-3-enianu etylu
Do reaktora wprowadza się w atmosferze azotu roztwór 2008 g soli litowej heksametylodisilazanu w 10,11 metylocykloheksanu. Dodaje się powoli w temperaturze 20°C ± 5°C roztwór 1686 g 4-chloropropiofenonu w 4 litrach metylocykloheksanu. Po 4 godzinach i 30 minutach mieszania dodaje się w temperaturze 20°C ± 5°C w ciągu 35 minut 1607 g szczawianu etylu. Miesza się przez 17 godzin w tej samej temperaturze. Utworzony osad sączy się, przemywa metylocykloheksanem i suszy pod próżnią (masa otrzymanego produktu: 1931 g).
B) Kwas 5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylo-pirazolo-3-karboksylowy
1) Do reaktora wprowadza się w atmosferze azotu roztwór 1921 g soli litowej otrzymanej w etapie poprzednim w 11 litrach etanolu. W temperaturze 20°C ± 5°C dodaje szybko 1493 g chlorowodorku 2,4-dichlorofenylohydrazyny. Miesza się przez 1 godzinę, po czym dodaje 2,88 litra wody dejonizowanej i utrzymuje mieszanie przez 17 godzin w temperaturze 20°C ± 5°C. Utworzony osad sączy się, przemywa 80% (v/v) etanolem i suszy pod próżnią (masa otrzymanego hydrazonu: 2280 g), t.t. = 140°C.
2) Do reaktora wprowadza się w atmosferze azotu roztwór 2267 g hydrazonu w 11,3 litra toluenu. Dodaje się 201,6 g kwasu paratoluenosulfonowego i ogrzewa do wrzenia toluenu przez 3 godziny. Ochładza się do 20°C ± 5°C i oddziela kwas paratoluenosulfonowy przez ekstrakcję wodądejonizowaną. Do roztworu toluenowego dodaje się 120,75 g chlorku benzylotrietyloamoniowego i 636 g NaOH w roztworze w 1180 ml wody dejonizowanej. Przy dobrym mieszaniu ogrzewa się przez 4 godziny do temperatury 68°C ± 3°C, po czym zobojętnia wodorotlenkiem sodu i zakwasza mieszaninę reakcyjną 1500 ml HCl (d = 1,19). Ochładza się do temperatury 20°C ± 5°C, sączy utworzony osad, przemywa toluenem i wodądejonizowaną i suszy pod próżnią (masa otrzymanego produktu: 1585 g), t.t. = 210°C.
Prace przygotowawcze nr 3
A) 1 -(4-chlorofenylo)-1 - tr i metyl osilil ok sy prop en
Do 12,55 g trietyloaminy dodaje się powoli w atmosferze azotu i w temperaturze 20°C ± 3°C 13,47 g chlorotrimetylosilanu. Dodawanie reagentów kontynuuje się, dodając 16,86 g 4-chloropropiofenonu (mieszanina endotermiczna), a następnie roztwór 18,58 g jodku sodu w 125 ml acetonitrylu, cały czas utrzymując temperaturę 18°C ± 2°C. Następnie mieszaninę ogrzewa się przez 3 godziny do 40°C ± 5°C. Acetonitryl usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje do stałej pozostałości 150 ml toluenu. Oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem 50 ml rozpuszczalnika w celu odciągnięcia pozostałego acetonitrylu. Substancje mineralne ekstrahuje się 100 ml lodowatej wody, przemywa fazę organiczną 100 ml lodowatej wody i suszy nad siarczanem magnezu. Toluen usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, kończąc usuwanie
180 289 rozpuszczalników przy temperaturze 60°C i ciśnieniu 1 mbara po 15 godzinach (masa otrzymanego oleju: 22,70 g).
NMR przy 200 MHz (CDCl3)
0,13 ppm: s: 9H
1,7 ppm: d:3H
5,28 ppm: q: 1H
7,21-7,39: m: 4H
B) 3-(4-chlorobenzoilo)-3-metylopirogronian etylu
W atmosferze azotu sporządza się zawiesinę 10 g bezwodnego chlorku cynku w 50 ml toluenu. Resztki wody usuwa się przez destylację azeotropową pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 1 godziny. Mieszaninę ochładza się do 20°C ± 3°C, dodaje 20 ml toluenu i 11,5 ml eteru etylowego. W temperaturze 0°C ± 2°C dodaje się powoli 17,0 g chloroglioksylanu etylu rozcieńczonego 20 ml dichlorometanu. W tej samej temperaturze dodaje się w ciągu 1 godziny i 30 minut 14,5 g produktu otrzymanego w etapie poprzednim. Pozwala się na wzrost temperatury do TP, po czym ogrzewa do 45°C w ciągu 4 godzin. Fazę organiczną przemywa się roztworem wodorowęglanu sodu, następnie wodą i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem (masa otrzymanego oleju: 17,6 g).
NMR przy 200 MHz (CDCl3)
1,25 ppm: t: 3H
1,35 ppm: d: 3H
4,20 ppm: q: 2H
4,93 ppm: q: 1H
7,45-7,90 ppm: m: 4H
C) Ester etylowy kwasu 5-(4-chlkrkfanylo)-1-(2,4-dichlkrofenylk)-4-metylopirazolo-3
-karboksylowego
Do 17,6 g związku otrzymanego w etapie poprzednim dodaje się 13,3 g chlorowodorku 2,4-dichlorofenylohydrazyny i miesza 18 godzin w temperaturze 20°C ± 3°C. Bez wydzielania hydrazonu dodaje się 0.56 g kwasu para-toluenosulfonowego i przeprowadza trójskładnikową destylację azeotropową (woda, etanol, toluen). Utrzymuje się we wrzeniu w toluenie przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do 20°C ± 3°C, odsącza nierozpuszczalny osad i przemywa roztwór toluenowy 2 razy po 100 ml wody. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem (surowy olej wykorzystuje się taki jaki jest w etapie następnym).
D) Kwas 5-(4-chlorofenylo)-1 -(2,4-dichlorofenyk))-4-metylopirazok)-3-kairb()ksylc)wy
Do roztworu oleju otrzymanego w etapie poprzednim w 100 ml MeOH dodaje się 8,1 g KOH w pastylkach. Po 1 godzinie w temperaturze 25°C ± 3°C usuwa się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przenosi się do 200 ml wody i 40 ml toluenu. Ogrzewa się do temperatury 60°C ± 3°C, dekantuje i ekstrahuje w tej temperaturze fazę wkdną3 razy po 40 ml toluenu. Do fazy wodnej dodaje się kwas chlorowodorowy do pH = 1,5. Utworzone białe kryształy odsącza się, przemywa wodą i eterem izo oraz suszy pod próżnią (masa otrzymanego produktu: 9,9 g), t.t. = 210°C.
Przykład I. N-Plperydyno-5-(4-chlorkfenylo)-1-(2,4-dlchlorofenylk)-4-metylopirazklk-3-karboksyamld
A) Chlorek kwas u -Wa4-chk)r(benylof-l.-(2.4-dlchk)ri)ίhny(o)-4-me-4lopirazo]o-3-karbos ksylowego
Do zawiesiny 8,8 g kwasu otrzymanego w etapie C prac przygotowawczych 1w 90 ml toluenu dodaje się 5 ml chlorku tionylu i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod próżnią do sucha, pozostałość przenosi się do 90 ml toluenu i ponownie odparowuje do sucha. Otrzymuje się 8,0 g oczekiwanego chlorku kwasowego, który wykorzystuje się taki jaki jest w etapie następnym.
180 289
B) N-Piperydyiur-Syn-chlorocenolof-l-^A-i^hlorofenyof-n-rriet.lopirazolo-S-karboksyamid
Roztwór 2,8 ml --aminopiperydyny i 3,6 ml trieryrkaminy w 100 ml DCM ochładza się do 0°C i dodaje po kropli roztwór 8,0 g chlorku kwasowego otrzymanego w etapie poprzednim w 80 ml DCM. Miesza się przez 3 godziny, pozwalając na wzrost temperatury do TP, po czym wylewa do 200 ml wody z lodem. Ekstrahuje się DCM, przemywa wodą, nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod próżnią. Chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną AcOEt/toluen (10/90; v/v). Po krystalizacji z eteru izo otrzymuje się oczekiwany produkt, m = 5,9 g, t.t. = 148°C.
Związek z przykładu I można również otrzymać stosując warunki pracy bardziej odpowiednie dla zastosowania przemysłowego.
W atmosferze azotu do zawiesiny 1586,6 g kwasu otrzymanego w etapie B prac przygotowawczych 2 w 14,1 litra metylocyklohektjnu dodaje się po ogrzaniu do temperatury 83°C ± 3°C, roztwór 554,5 g chlorku tionylu w 1,57 litra metylocyklohektanu. Miesza się przez 3 godziny w temperaturze 83 °C ± 3°C, po czym podwyższa się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do temperatury wrzenia metyrocykrohektanu na 2 godziny, usuwając jednocześnie nadmiar chlorku tionylu przez destylację. Mieszaninę ochładza się do 10°C ± 3°C i dodaje powoli roztwór 452,9 g 1 -aminopiperydyny i 457,5 g trietyloaminy w 3,14 litra THE Miesza się 17 godzin, pozwalając na wzrost temperatury do 20°C ± 5°C, po czym przemywa kolejno fazę organiczną w temperaturze 20°C ± 5°C wndądejonizowanąi 4% kwasem octowym, kończąc przemywania fazy organicznej w temperaturze 70°C ± 3°C 1,5% roztworemNaOH, następnie wodądejonizowanąi usuwa się tHf i wodę przez destylację azeotropowąpod ciśnieniem atmosferycznym. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do 20°C ± 5°C. Otrzymany produkt krystalizuje. Utworzony osad odsącza się, przemywa metyrocyklkheksanem i suszy pod próżnią (masa otrzymanego produktu: 1627 g).
DSC: pik endotermiczny z centrum przy 155,5°C
Przykład II. NtPiperydynk-5-(4-chlkrofenylo)-1-(2,4tdichlorkfenyrk)-4-metylopirazkrk-3-karbkktyamid (solwat z etanolem)
Sporządza się zawiesinę 10 g związku otrzymanego w przykładzie I w 60 ml etanolu absolutnego i ogrzewa do wrzenia aż do całkowitego rozpuszczenia. Pozostawia się do ochłodzenia do 20°C ± 3 °C i miesza przez 2 godziny. Utworzone białe kryształy odsącza się, przemywa etanolem i suszy pod próżnią (masa otrzymanego produktu: 9,60 g).
DSC: pik endotermiczny z centrum przy 102,7°C % obliczony: C = 56,5, H = 5,29, N = 0,98 % znaleziony: C = 56,43, H = 5,41, N = 11,05
Przykład III. Chlorowodorek N-piperydynot5-(4tchlorofenylo)--t(2,4-dichrorofenyt lo)-4tmetylopirazklo-3tkarbkksyamidu
Do roztworu 5,9 g związku otrzymanego w przykładzie I w 50 ml eteru dodaje się po kropli nasycony roztwór gazowego HCl w eterze do pH = 1. Utworzony osad sączy się, przemywa eterem i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 6,0 g oczekiwanego chlorowodorku, t.t. = 224°C (z rozkładem).
P r z y k ł ad IV. Chlorowodorek Ntpiperydyno-5-(4-chlorofenylo)---(2,4-dicelorofenyt ro)-4tmetyłoplrazkrot3tkarboksyamldu (sKlwat z etanolem)
Sporządza się zawiesinę 40 g związku otrzymanego w przykładzie III w 400 ml absolutnego etanolu. Ogrzewa się we wrzeniu aż do całkowitego rozpuszczenia i pozostawia na 20 godzin mieszając i ochładzając stopniowo do temperatury 20°C ± 3°C. Utworzone białe kryształy odsącza się, przemywa etanolem, suszy pod próżnią (masa otrzymanego produktu: 29,6 g).
DSC: bardzo rozległy, szeroki pik endotermiczny (175 do 320°C). Termograwimetria: utrata masy (około 8,2%) poczynając od 100°C.
% obliczony: C = 53,04, H = 5,16, N= 10,31 % znaleziony: C = 52,68, H = 5,23, N = 10,34
Przykład V Metanksulfonian N-piperydyno-5-(4-chlorofenylk)-r-(2,4-dlchlorofenylo)t4-metylopirazolo-3-karbkksyamidu (hemisolwat z acetonem)
180 289
Do roztworu 18,55 g związku otrzymanego w przykładzie I w 185 ml acetonu dodaje się w temperaturze 20°C± 3°C 3,84 g kwasu metanosulfonowego i miesza przez 20 godzin w tej samej temperaturze. Utworzone białe kryształy odsącza się, przemywa acetonem i suszy pod próżnią (masa otrzymanego produktu: 21,65 g).
DSC: stopienie, rekrystalizacja do 175°C, następnie topnienie do 191,5°C, Termograwimetria: utrata masy (około 5,2%) od 90°C % obliczony: C = 49,90, H = 4,75 , 15 = 9,5 % znaleziony: C = 49,70, 17 = 4,76, 14 = 9,44
Przykład VI. Hemifumaran N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu
Do roztworu 0,30 g związku otrzymanego w przykładzie I w 3 ml acetonu dodaje się po kropli roztwór 0,038 g kwasu fumarowego w 6 ml acetonu. Kryształy utworzone przez ochłodzenie do 0°C odsącza się, przemywa acetonem i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 0,23 g oczekiwanej soli, t.t. = 168°C.
Przykład VIL Wodorosiarczan N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1 -(2,4-d ic hloro fenylo)-4 -metylopirazolo-3-karboksyamidu
Do roztworu 0,30 g związku otrzymanego w przykładzie I w 3 ml acetonu dodaje się 0,018 ml stężonego kwasu siarkowego. Utworzone biały kryształy odsącza się, przemywa acetonem i eterem i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 0,31 g oczekiwanej soli, t.t. = 240°C.
Przykład VIII. Para-toluenosulfonian N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1 -(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu
Do roztworu 18,55 g związku otrzymanego w przykładzie I w 185 ml acetonu dodaje się w temperaturze 20°C ± 3 °C 7,61 g kwasu para-toluenosulfonowego i miesza przez 20 godzin w tej samej temperaturze. Utworzone biały kryształy odsącza się, przemywa acetonem i suszy pod próżnią (masa otrzymanego produktu: 24,25 g).
DSC: pik endotermiczny z centrum przy 236,8°C % obliczony: C = 54.76 , H = 4,60, N = 8/72 % znaleziony: C, = 54^1 , H = 4,71, N = 8,69
Przykład IX. Diwodorofosforan N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu
Do roztworu 18,55 g związku otrzymanego w przykładzie I w 185 ml metyloetyloketonu dodaje się w temperaturze 20°C ± 3 °C 4,61 g 85% kwasu fosforowego. Wodę usuwa się przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym azeotropu metyloetyloketon-woda. Ochładza się stopniowo w ciągu 20 godzin do temperatury 20°C ± 3°C, cały czas utrzymując mieszanie. Utworzone biały kryształy odsącza się, przemywa metyloetyloketonem i suszy pod próżnią (masa otrzymanego produktu: 21,0 g).
DSC: pik endotermiczny z centrum przy 185,5°C % obliczony: C = 4T,4 , H = 4,31, 6, = 9,97 % znaleziony: C, == 46,96, H = 4,62, 6, = 9,98
180 289
Wzór 1
Cl
Schemat 1 nh-nh2
180 289
1) MeOH KOH
2) HCl
Schemat 2
<M
j) ZnCl2 ch2ci2 Et2O Toluen
2) H2O ę O 'Csfv-C\Q^
Y CH3 O
Schemat 2 cd
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowy N-Piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1 -(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3 -karboksyamid o wzorze 1, jego dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami oraz ich solwaty.
  2. 2. Chlorowodorek N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu lub jego solwat z etanolem.
  3. 3. Metanosulfonian N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu lub jego hemisolwat z acetonem.
  4. 4. Hemifumaran N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3 -karboksyamidu.
  5. 5. Para-toluenosulfonian N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo) -4metylopirazolo-3-karboksyamidu.
  6. 6. Wodorosiarczan N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1 -(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu.
  7. 7. Diwodorofosforan N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1 -(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu.
  8. 8. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera nowy N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamid o wzorze 1, jego dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami oraz ich solwaty w ilości skutecznej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub podłoże.
  9. 9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że korzystnie jest w postaci dawki jednostkowej, w której składnik czynny jest zmieszany z co najmniej jednym podłożem farmaceutycznym.
  10. 10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera od 0,5 do 1000 mg składnika czynnego.
PL94306067A 1993-12-02 1994-12-01 Nowy N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamid oraz srodek farmaceutyczny zawierajacy go PL PL PL PL PL PL PL PL PL180289B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9314444A FR2713224B1 (fr) 1993-12-02 1993-12-02 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR9408974A FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1994-07-20 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL306067A1 PL306067A1 (en) 1995-06-12
PL180289B1 true PL180289B1 (pl) 2001-01-31

Family

ID=26230776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94306067A PL180289B1 (pl) 1993-12-02 1994-12-01 Nowy N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamid oraz srodek farmaceutyczny zawierajacy go PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0656354B1 (pl)
JP (2) JP3137222B2 (pl)
KR (1) KR100361051B1 (pl)
CN (1) CN1047775C (pl)
AT (1) ATE154012T1 (pl)
AU (1) AU685518B2 (pl)
CA (1) CA2136893C (pl)
CZ (1) CZ290496B6 (pl)
DE (2) DE69403614T2 (pl)
DK (1) DK0656354T3 (pl)
ES (1) ES2105575T3 (pl)
FI (1) FI113647B (pl)
FR (1) FR2713225B1 (pl)
GR (1) GR3024470T3 (pl)
HK (1) HK1000599A1 (pl)
HU (1) HU218277B (pl)
IL (1) IL111719A (pl)
LU (1) LU91268I2 (pl)
NL (1) NL300237I2 (pl)
NO (2) NO304596B1 (pl)
NZ (1) NZ270025A (pl)
PL (1) PL180289B1 (pl)
RU (1) RU2141479C1 (pl)
SG (1) SG68570A1 (pl)
SI (1) SI0656354T1 (pl)
TW (1) TW282465B (pl)
UA (1) UA45303C2 (pl)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2761265B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
ATE367809T1 (de) 1998-04-21 2007-08-15 Us Health Cannabinoiden als antioxidantien und neuroschützende mittel
JP3852644B2 (ja) 1998-09-21 2006-12-06 チッソ株式会社 分割型複合繊維、これを用いた不織布及び吸収性物品
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2799124B1 (fr) * 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
FR2809621B1 (fr) * 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
FR2814678B1 (fr) † 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
US8449908B2 (en) 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2831883B1 (fr) * 2001-11-08 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
SE0104330D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2005528366A (ja) * 2002-03-26 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
EP1499306A4 (en) * 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US7402835B2 (en) 2002-07-18 2008-07-22 Chevron U.S.A. Inc. Heteroatom-containing diamondoid transistors
US6932971B2 (en) 2002-07-18 2005-08-23 Cytos Biotechnology Ag Hapten-carrier conjugates and uses thereof
JP4202319B2 (ja) 2002-07-29 2008-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ベンゾジオキソール
JP2006510597A (ja) 2002-09-27 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピリミジン類
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
EP1583742B1 (en) 2003-01-02 2009-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cb 1 receptour inverse agonists
RU2330035C2 (ru) 2003-01-02 2008-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пирролилтиазолы и фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора рецептора св1
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2527033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators
GB0314049D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN100368407C (zh) 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
GB0327331D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1694673B1 (en) 2003-12-08 2008-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivates
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005108393A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
KR20070041717A (ko) 2004-07-12 2007-04-19 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 카나비노이드 수용체 조절자인 트리시클릭 피라졸 유도체들
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
BRPI0517369A (pt) 2004-10-27 2008-10-07 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
EP2127676A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
DE602005024430D1 (de) 2004-11-09 2010-12-09 Hoffmann La Roche Dibenzosuberon-derivate
WO2006051704A1 (ja) * 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. イミン化合物
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
EP1844017A1 (en) * 2005-01-06 2007-10-17 Cadila Healthcare Ltd. An amorphous and three crystalline forms of rimonabant hydrochloride
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
AU2006203845A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Alexandros Makriyannis Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882263B1 (fr) 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882262B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
DE102005011050A1 (de) 2005-03-10 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Aminopiperidinderivaten
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
CN1310891C (zh) * 2005-05-19 2007-04-18 金鑫 N－哌啶基－1－（2，4－二氯苯基）－4－甲基－5－（4－氯苯基）吡唑－3－甲酰胺有机酸盐及其药物组合物
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
FR2888236B1 (fr) * 2005-07-08 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1752149A1 (en) 2005-07-29 2007-02-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP5069894B2 (ja) * 2005-10-21 2012-11-07 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾール化合物
CN100999517B (zh) 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
EP1816125A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Novel crystalline forms of an antagonist of CB1 cannabinoid receptor and preparation method thereof
FR2897060B1 (fr) * 2006-02-08 2008-07-25 Sanofi Aventis Sa Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
WO2007121687A1 (fr) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments
FR2902008A1 (fr) * 2006-06-07 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
AR061606A1 (es) * 2006-06-22 2008-09-10 Medichem Sa Formas solidas de rimonabant y procesos para su preparacion
JP2009541385A (ja) 2006-06-27 2009-11-26 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 塩の製造のための新規な方法
US7297710B1 (en) 2006-07-12 2007-11-20 Sanofi-Aventis Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide, their preparation and their application in therapeutics
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
WO2008026219A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008035023A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Polymorphs of rimonabant
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008056377A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of rimonabant
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
CZ300115B6 (cs) * 2006-12-01 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob výroby N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu)
WO2008064615A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Zentiva, A.S. Crystalline and amorphous forms of rimonabant and processes for obtaining them
BRPI0806312A2 (pt) 2007-01-04 2011-09-06 Prosidion Ltd agonistas cgpr piperidina
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
ES2373181T3 (es) 2007-01-04 2012-02-01 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr de piperidina.
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
US20080182877A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-31 Westheim Raymond J H Rimonabant forms and methods of making the same
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1944297A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Miklós Vértessy Solid and crystalline rimonabant and processes for preparation, and pharmaceutical composition thereof
EP1953144A1 (en) 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
US8431609B2 (en) 2007-02-19 2013-04-30 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
WO2008101860A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sandoz Ag Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
JP4994295B2 (ja) * 2007-04-20 2012-08-08 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN101302200B (zh) * 2007-05-09 2011-04-20 上海医药工业研究院 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
FR2919865A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919863A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n-methylpyrrolidone de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919864A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919861A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919866A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de methanol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
FR2919867A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation
FR2919862A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 3-methylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
WO2009109222A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Maprimed, S. A. Process for the preparation of rimonabant
WO2009153804A1 (en) * 2008-06-16 2009-12-23 Cadila Healthcare Limited Process for preparing form i of rimonabant
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102206182B (zh) * 2011-04-11 2013-03-13 中国药科大学 盐酸利莫那班的合成方法
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8962845B2 (en) * 2011-09-30 2015-02-24 National Health Research Institutes Pyrazole compounds
JP6767878B2 (ja) 2014-06-06 2020-10-14 リサーチ トライアングル インスティテュート アペリン受容体（ａｐｊ）アゴニストおよびそれらの使用
PE20190258A1 (es) * 2015-12-09 2019-02-25 Res Triangle Inst Antagonistas del receptor de la apelina (apj) mejorados y usos de los mismos
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
ES2947188T3 (es) 2020-11-18 2023-08-02 Fundacion Del Hospital Nac De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Fuhnpaiin Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de receptores CB1 para la preparación de medicamentos para tratar el síndrome de fatiga posviral

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ290496B6 (cs) 2002-08-14
ATE154012T1 (de) 1997-06-15
SI0656354T1 (en) 1997-10-31
FR2713225A1 (fr) 1995-06-09
TW282465B (pl) 1996-08-01
JP3995405B2 (ja) 2007-10-24
EP0656354A1 (fr) 1995-06-07
HK1000599A1 (en) 1998-04-09
JP3137222B2 (ja) 2001-02-19
DK0656354T3 (da) 1997-12-29
IL111719A (en) 1999-10-28
AU7899994A (en) 1995-06-15
KR950017988A (ko) 1995-07-22
EP0656354B1 (fr) 1997-06-04
FR2713225B1 (fr) 1996-03-01
CA2136893A1 (en) 1995-06-21
AU685518B2 (en) 1998-01-22
NZ270025A (en) 1995-09-26
NO944625D0 (no) 1994-12-01
GR3024470T3 (en) 1997-11-28
KR100361051B1 (ko) 2005-08-10
ES2105575T3 (es) 1997-10-16
NO2006010I1 (no) 2006-08-28
DE122006000034I1 (de) 2006-11-23
PL306067A1 (en) 1995-06-12
RU94042232A (ru) 1996-10-10
NL300237I2 (nl) 2006-11-01
JPH07309841A (ja) 1995-11-28
SG68570A1 (en) 2000-06-20
CN1110968A (zh) 1995-11-01
LU91268I2 (fr) 2006-09-26
DE69403614D1 (de) 1997-07-10
IL111719A0 (en) 1995-01-24
HUT71498A (en) 1995-11-28
JP2001026541A (ja) 2001-01-30
CZ301694A3 (en) 1995-06-14
HU9403471D0 (en) 1995-02-28
FI945690A (fi) 1995-06-03
NL300237I1 (nl) 2006-10-02
UA45303C2 (uk) 2002-04-15
FI113647B (fi) 2004-05-31
NO944625L (no) 1995-06-06
FI945690A0 (fi) 1994-12-02
CN1047775C (zh) 1999-12-29
DE69403614T2 (de) 1998-01-22
NO304596B1 (no) 1999-01-18
CA2136893C (en) 2002-06-25
HU218277B (en) 2000-07-28
RU2141479C1 (ru) 1999-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180289B1 (pl) Nowy N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamid oraz srodek farmaceutyczny zawierajacy go PL PL PL PL PL PL PL PL
US7384960B2 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
US6432984B1 (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them
US5462960A (en) Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US6028084A (en) Pyrazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
HU225156B1 (en) Tricyclic 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives, preparation of the compounds, their use and pharmaceutical compositions containing them
ZA200105739B (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them.
MXPA01007781A (es) Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
FR2713224A1 (fr) N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121201