KR100361051B1 - 치환n-피페리디노-피라졸-3-카르복사미드 - Google Patents

치환n-피페리디노-피라졸-3-카르복사미드 Download PDF

Info

Publication number
KR100361051B1
KR100361051B1 KR1019940032599A KR19940032599A KR100361051B1 KR 100361051 B1 KR100361051 B1 KR 100361051B1 KR 1019940032599 A KR1019940032599 A KR 1019940032599A KR 19940032599 A KR19940032599 A KR 19940032599A KR 100361051 B1 KR100361051 B1 KR 100361051B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chlorophenyl
dichlorophenyl
methylpyrazole
piperidino
carboxamide
Prior art date
Application number
KR1019940032599A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950017988A (ko
Inventor
프랑시스바르뜨
삐에르까젤라
크리스띠앙꽁쥐
세르쥐마르띠네
무리에르리날디
질레아느-아르샤르
Original Assignee
사노피-신델라보
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26230776&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100361051(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9314444A external-priority patent/FR2713224B1/fr
Application filed by 사노피-신델라보 filed Critical 사노피-신델라보
Publication of KR950017988A publication Critical patent/KR950017988A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100361051B1 publication Critical patent/KR100361051B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

X-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드. 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매 화합물은 중추 카나비노이드 수용체의 강력한 길항제이다. 이들은 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산의 관능성 유도체를 1-아미노피페리딘과 반응시키고, 임의로, 염을 생성함으로써 제조된다.

Description

치환 N-피페리디노-피라졸-3-카르복사미드
본 발명은 신규 피라졸 유도체 및 그의 염. 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다양한 피라졸 유도체가 문헌에 기재되어 있다 ; 보다 구체적으로, EP-A- 268554 및 DE-A-3910248 은 제초 특성을 갖는 피라졸을 청구하고 있으며, EP-A- 430186 및 JP-A-3031840 은 사진술에 유용한 화합물을 청구하고 있으며, EP-A- 418845 는 항염증, 항알러지 및 항혈전 활성을 갖는 피라졸을 청구하고 있다.
이제 N-피페리디노-피라졸-3-카르복사미드가 카나비노이드 수용체에 대한 양호한 친화성을 갖고, 카나비스가 관련되는 것으로 알려진 치료학적 분야에서 유용함이 밝혀져 있다.
△9-테트라히드로카나비놀, 또는 △9-THC 는 카나비스 사티바 (Cannabis sativa)로부터 추출되는 주요활성 성분이다 (Tuner. 1985 : In Marijuana 84, Ed. Harvey, DY. IRL Press, Oxford).
카나비노이드의 효과는 중추신경계 (Devane 등, Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) 말초 신경계 (Nye 등, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791 : Kaminski 등, 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736-742; Munro 등, Nature. 1993, 365, 61-65)에 존재하는 특정의 고친화성 수용체와의 상호작용에 기인한다.
이 수용체의 특성화는 작용물질 WIX, 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) 또는 CP 55. 940 (J. Pharmacol Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051)과 같은 특정 합성 리간드를 개발함으로써 가능해졌다.
본 발명의 한 특징에 따라. 본 발명은 하기 식 (I) 의 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2, 4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매 화합물에 관한 것이다 :
식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 메탄술폰산염, 메틸황산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 나프탈렌 - 2 - 술폰산염, 글리콘산염, 글루콘산염, 시트르산염, 이세티오네이트 및 파라톨루엔-술폰산염과 같은 산부가염이 포함된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명은, 염기의 존재하에 유기 용매내에서 하기 식 (II)의 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산의 관능성 유도체를 1-아미노피페리딘으로 처리하고, 임의로, 생성된 화합물을 그의 염 중 하나 또는 그의 용매 화합물중 하나로 변환시키는 것으로 이루어져 있는, 상기 화합물( I ) 그의 염 및 그의 용매화합물의 제조방법에 관한 것이다:
산 (II)의 관능성 유도체로서는, 산 클로라이드, 무수물, 혼합 무수물, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬 에스테르, p-니트로페닐 에스테르와 같은 활성화 에스테르, 또는 예를 들어 X,X-디시클로헥실카르보디이미드 또는 벤조트리아졸-X-옥소트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)에 의해 적절히 활성화된 유리산을 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법에서는, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 0℃ ∼ 실온의 온도 및 불활성 대기하에 디클로로메탄과 같은 용매내에서, 티오닐클로라이드와 식(II)의 산의 반응에 의해 수득된 5-(4-클로로페닐)-1-(2, 4-디클로로페닐) -4-메틸피라졸-3-카르복실산 클로라이드를 1-아미노피페리딘과 반응시킬 수 있다.
대안적으로, 식 (II)의 산의 혼합 무수물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 에틸클로로포름산염을 상기 산과 반응시켜서 제조한 다음, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 실온 및 불활성 대기하에서 디클로로메탄과 같은 용매내에서 1-아미노피페리딘과 반응시킬 수 있다.
이러한 방법으로 수득된 식 (I)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 유리 염기 또는 염 또는 용매 화합물의 형태로 분리된다.
식 (I)의 화합들은 예를 들어 염산염 또는 옥살산염과 같은 그의 염 중 하나의 형태로 분리될 수 있으며 ; 이 경우에, 상기 염을 수산화나트륨 또는 수산화 암모늄 또는 트리에틸아민과 같은 무기 또는 유기 염기, 또는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 또는 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염으로 중화함으로써 유리 염기를 제조할 수 있으며, 이는 메탄술폰산염, 푸마르산염 또는 나프탈렌-2-술폰산염과 같은 그외의 염으로 변환될 수 있다.
화합물 (I)이 유리 염기의 형태로 수득될 경우, 염은 유기 용매내에서 선택된 산으로 처리함으로써 생성된다. 예를 들어 디에틸에테르와 같은 에테르, 또는 아세톤에 용해시킨 유리 염기를, 동일한 용매중 산의 용액으로 처리함으로써 상응하는 염을 수득할 수 있으며, 이는 통상적인 방법에 의해 분리된다.
본 발명의 방법에서 출발 화합물로서 사용된 식 (II)의 산은 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 이 방법중의 일부는 이후에 제조예에서 예시된다.
제조예 1 및 2는 유사하다. 이들은 하기 반응도에 따라 수행된다 (반응도 1) :
반응도 1
LiHMDS : 헥사메틸디실라잔의 리튬염
PTSA : 파라톨루엔술폰산
1 단계는 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389] 에 따라 수행된다.
제조예 3 은 하기 반응도에 따라 수행된다 (반응도 2) :
반응도 2
TMSCL : 클로로트리메틸실란
PTSA : 파라톨루엔술폰산
1 단계는 슈바이쩌(E.S. SCHWEIZER) 저 문헌 [J. Org. Chem., 1987, 52, 1324-1332] 에 기재된 방법에 따라 수행한다. 2 단계는 터팩 등 (R. E. TIRPAEK et. al) 저 문헌 [J. Org. Chem., 1982, 47. 5099-5102] 에 기재된 방법에 따라 수행한다.
본 발명의 방법에 사용된 그외의 시료인 1-아미노피페리딘은 시판된다.
식 (I) 의 화합물은 데반 등(Devane et. al) 저 문헌 [Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613]에 기재된 실험 조건하에서 중추 카나비노이드 수용체에 대해 매우 양호한 생체외 친화성을 나타낸다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물 그 자체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 중추 카나비노이드 수용체의 강력하고 선택적인 길항제이며, Ki 가 약 2 nM 이다. 이는 중추 수용체에서 말초 수용체에서보다 500 ∼ 1000 배 더 활성이며 ; 또한 경구 투여시 활성이며 혈뇌관문을 투과한다.
본 발명의 화합물의 중추신경계에서의 양호한 투과율 및 그의 길항 특성은 카나비노이드 수용체의 작용물질에 의해 유발된 저체온증의 길항작용의 모델을 이용하여 수득된 결과에 의해 확인된다. 특히, 본 발명의 화합물은, 0.3 mg/kg i. p. 및 0.4 mg/kg per os의 ED50으로 쥐내에서 WIN 55212-2에 의해 유발된 저체온증을 길항한다. 이 시험(Partwee R.G., 1985 : 263-277 : in Marijuana 84, Ed. Harvey, D.Y., [RL Press, Oxford)에서, 상기 화합물은 3 mg/kg의 투여량을 경구투여한 후 8 ∼ 10 시간동안 그의 활성을 나타낸다.
또한, 피하 투여시, 화합물 (I) 단독으로 중추 기억력 테스트에서 쥐의 기억력을 향상시킨다 (A Perio et al. in Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268).
그의 우수한 특성 특히 중추 수용체에 대한 높은 친화성, 선택성 및 혈뇌관문 투과력으로 인해, 화합물 (I) 그 자체 또는 임의로 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 형태는 포유동물의 중추신경계 질환의 치료를 위한 약제의 활성소로서 사용될 수 있다.
화합물 (I)의 독성은 향정신성 약제, 특히 타이미안성 장애, 불안 장애, 감정 장애, 구토, 기억 장애, 인지 장애, 신경 장애, 편두통, 스트레스, 심신-유발 질환, 간질, 운동 이상증 또는 파킨슨씨병의 치료용 향정신성 약제로서의 그의 용도에 적합성을 갖는다.
본 발명의 화합물 (I)은 또한 식욕장애, 특히 신경성 무식욕증 환자의 치료 통상적으로 정신분열증, 정신착란 장애, 정신병성 장애의 치료 및 정신병성 물질의 사용과 관련된 장애의 치료를 위한 약으로써 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합뚤 (I)은 암 화학요법에 사용될 수 있다.
식욕 장애, 불안 장애, 감정 장애, 정신분열증, 정신병성 장애, 기억 장애, 인지 장애 및 운동이상증의 치료용 약제로서의 본 발명의 화합물의 용도 및 그의 암 화학요법에서의 용도는 본 발명의 추가의 특징을 구성한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 투여 단위로 투여된다.
상기 투여 단위는 활성소가 약학적 부형제와 혼합된 약학적 조성물내에서 제형화되는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또다른 특징에 따라, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 그의 용매 화합물 중 하나가 활성소로서 존재하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 치료되는 포유 동물의 체중 1 kg 당 0.01 ∼ 100 mg의 1일 투여량으로, 바람직하게는 0.1 ∼ 50 mg/kg의 1일 투여량으로 사용될 수 있다. 인간에게 있어서, 투여량은 치료 대상의 연령 또는 치료의 형태 : 예방 또는 치료에 따라 1 일당 0.5 ∼ 4000 mg으로, 더욱 구체적으로는 2.5-1000mg으로 변화시키는 것이 바람직하다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국소 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물에서 활성소는 통상적인 약학적 담체와 혼합된 단위 형태의 투여로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 적절한 단위 형태의 투여에는 정제 젤라틴 캡슐, 산제, 입제 및 경구 흡수되는 용제 또는 현탁액과 같은 경구투여용 형태, 에어로졸 및 이식편과 같은 설하 및 협측 투여용 형태, 피하, 근육내, 정맥내, 비내 또는 안내 투여용 형태 및 직장 투여용 형태가 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 활성소는, 1일 투여에 있어서 투여 단위당 상기 활성소를 0.5 ∼ 1000 mg, 바람직하게는 1 ∼ 500 mg, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 200 mg 함유하는 투여 단위로서 제형화되는 것이 일반적이다.
정제 형태의 고형 조성물을 제조할 경우, 라우릴황산 나트륨과 같은 습윤제를, 임의로 미립화된 활성소에 첨가한 다음, 실리카, 전분, 락토오스, 스테아르산 마그네슘, 탈크 등과 같은 약학적 부형제와 혼합할 수 있다. 정제는, 수크로스, 각종 폴리머 또는 그외의 적절한 물질로 피복되거나, 또는 처리되어 지속적이고 지연된 활성을 갖고 예정량의 활성소를 연속적으로 방출할 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성소를 글리콜 또는 글리세릴 에스테르와 같은 희석제와 혼합하여 수득된 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 넣음으로써 수득된다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제는, 활성소와 함께, 바람직하게는 칼로리가 없는 감미제, 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 및 향료 및 적절한 색소를 함유할 수 있다.
수분산성 산제 또는 입제는 분산제 습윤제 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제, 및 또한 감미제 또는 미각 교정제와 혼합된 활성소를 함유할 수 있다.
직장 투여는 직장 온도에서 용융하는 결합제, 예를 들어 카카오 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜을 이용하여 제조된 좌제를 이용하여 수행된다.
비경구 투여는, 약학적으로 적합한 분산제 및/또는 가용화제, 예를 들어 프로피렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 무균의 주사용 용액, 또는 수성 현탁액, 등염장액을 이용하여 수행된다.
따라서, 예를 들어 에탄올과 같은 알콜 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜과 같은 공용매, 및 Tween® 80과 같은 친수성 계면 활성제를 사용하여 정맥내 경로에 의해 주사용 수용액을 제조할 수 있다. 활성소를 트리글리세리드 또는 글리세롤 에스테르에 의해 가용화하여 근육내 경로에 의해 주사용 유성액을 수득할 수 있다.
경피 투여는 활성소가 알콜계 용액의 형태인 다층 패치 또는 저장소를 이용하여 수행된다.
활성소는 또한 임의로 1종이상의 담체 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐 또는 미소구로서 제형화될 수 있다.
활성소는 또한 예를 들어 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 메틸-β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린과의 착화합물의 형태로 존재할 수 있다.
만성 치료의 경우에 유용한 서방성 형태로는 이식편을 사용할 수 있다. 이는 유성 현탁액의 형태 또는 등장 매질내 미소구의 현탁액의 형태로 제조할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.
생성물의 용융점 또는 분해점인 M.p. 는 토톨리 장치 (Tottoli apparatus)를 이용하여 모세관내에서 측정되며 ; 일부 경우에 시차주사열량계를 이용하여 용융 온도를 측정한다.
제조예 및 실시예에서 하기 약어가 사용된다 :
THF : 테트라히드로푸란
Ether : 디에틸 에테르
Iso ether : 디이소프로필 에테르
EtOH : 에탄올
AcOEt : 에틸 아세테이트
MeOH : 메탄올
DCM : 디클로로메탄
KOH : 수산화 칼륨
AcOH : 아세트산
HCl : 염산
NaCl : 염화 나트륨
RT : 실온
DSC : 시차주사열량계
M.p. : 융융점
NMR 스펙트럼의 해석에는 하기 약어가 사용된다 :
s : 단일 피크
d : 이중 피크
t : 삼중 피크
q : 사중 피크
m : 분할되지 않은 단일 피크 또는 다중 피크
제조예 1
A) 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-옥시도-2-옥소부텐-3-오에이트의 리튬염
THF 중 헥사메틸디실라잔의 리튬염의 1 M 용액 125 ml 를 질소대기하에 500 ml 의 에테르에 첨가한다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고 에테르 100 ml 중 4-클로로프로피오페논 21 g의 용액을 적가한다. 45분간 교반한 후 19.2 ml의 에틸옥살레이트를 급속히 첨가하여 온도를 RT로 승온시키면서 혼합물을 16시간동안 교반한다. 생성된 침전을 여거하고, 에테르로 세척하여 진공건조시켜 12.6 g의 목적 생성물을 수득한다.
B) 에틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실레이트
9.8 g의 2,4-디클로로페닐히드라진을 EtOH 70 ml 중 상기 수득한 리튬염 12.6 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반한다. 생성된 침전을 여거하고, EtOH 및 이어서 에테르로 세척한 다음, 진공건조하여 12.6 g의 히드라존을 수득한다. 이를 100 ml의 AcOH에 용해시키고 혼합물을 24 시간동안 환류시킨 다음, 500 ml의 빙수에 붓는다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 물 및 이어서 NaCl 포화용액으로 세척한다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공증발시킨 후, 조생성물을 이소 에테르로부터 결정화하여 9.6 g의 목적 생성물을 수득한다. M.p. = 124 ℃
C) 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산
물 70 ml 중 KOH 3.3 g의 용액을 MeOH 70 ml중 상기 수득된 에스테르 9.6 g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 3시간동안 환류하고, 200 ml 의 빙수에 붓고, 반응 혼합물을 10 % HCl 용액을 첨가하여 pH = 1 로 산성화한다. 생성된 침전을 여거하고, 물로 세척하고 진공건조하여 8.8 g의 목적 산을 수득한다. M.p.=211 ℃
제조예 1은 하기 제조예 2에 기재된 수행조건을 이용하여 개량된다:
제조예 2
A) 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-옥시도-2-옥소부텐-3-오에이트의 리튬염
반응기내 및 질소대기하에서 10.1 g의 메틸시클로헥산에 헥사메틸디실라잔의 리튬염 2008 g을 용해시킨다. 이어서, 메틸시클로헥산 4 ℓ 중 4-클로로프로피오페논 1686 g의 용액을 20 ± 5 ℃에서 천천히 첨가한다. 4 시간 30 분동안 교반한 후, 20 ± 5 ℃에서 35 분간에 걸쳐 에틸 옥살레이트 1607 g을 첨가한다. 혼합물을 17 시간동안 동일한 온도에서 교반한다. 생성된 고체를 여거하고, 메틸시클로헥산으로 세척한 다음, 진공건조하여 목적 생성물 1931 g을 수득한다.
B) 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산
1/ 반응기내 및 질소대기하에서 11 ℓ의 EtOH 내에 상기 수득한 리튬염 1921 g을 용해시킨다. 이어서, 1493 g의 2,4-디클로로페닐히드라진 히드로클로라이드을 20 ± 5 ℃에서 급속히 첨가한다. 혼합물을 1 시간동안 교반한 다음, 2.88 ℓ의 탈이온수를 첨가하고 20 ± 5 ℃에서 17 시간동안 교반을 계속한다. 생성된 침전을 여거하고, 80 % (v/v)에탄올로 세척하고 진공건조하여 2280 g의 목적 히드라진을 수득한다. M.p.= 140 ℃
2/ 반응기내 및 질소대기하에서 11.3 ℓ의 톨루엔에 2267 g의 히드라존을 용해한다. 이어서, 201.6 g의 파라톨루엔술폰산을 첨가하고 혼합물을 3 시간동안 환류한다. 혼합물을 20 ± 5 ℃ 로 냉각하고 탈이온수로 추출함으로써 파라톨루엔술폰산을 제거한다. 톨루엔 용액에, 120.75 g 의 벤질트리에틸암모늄클로라이드 및 이어서 탈이온수 1180 ml중 NaOH 636 g의 용액을 첨가한다. 혼합물을 격렬히 교반하면서 68 ± 3 ℃에서 4 시간동안 가열한 다음, 수산화 나트륨을 중화하고 반응혼합물을 1500 ml 의 HCl (d=1.19) 로 산성화한다. 혼합물을 20 ± 5 ℃로 냉각하여, 생성된 침전을 여거하고, 톨루엔 및 이어서 탈이온수로 세척하고, 진공건조하여 목적생성물 1585 g을 수득한다. M.p.=210 ℃
제조예 3
A) 1-(4-클로로페닐)-1-트리메틸실릴옥시프로펜
20 ± 3 ℃에서 질소대기하에 클로로트리메틸실란 13.47 g을 트리에틸아민 12.55 g에 천천히 첨가한다. 온도를 18 ± 2 ℃로 유지하면서, 4-클로로프로피오페논 (흡열 혼합물) 16.86 g 및 이어서 아세토니트릴 125 ml 중 요오드화 나트륨 18.58 g의 용액을 추가로 첨가한다. 이어서, 혼합물을 40 ± 5 ℃에서 3 시간동안 가열하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하고 고형 잔류물에 150 ml의 톨루엔을 첨가한다. 50 ml 의 용매를 감압하에 증류하여 잔류하는 아세토니트릴을 제거한다. 무기 물질을 100 ml의 빙수로 추출하고, 유기층을 100 ml 의 빙수로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 톨루엔을 감압하에 제거하고 1 mbar의 압력하에 60 ℃에서 15 시간동안 용매를 완전히 제거하여 22.7 g 의 오일을 수득한다.
NMR 200 MHz (CDCl3)
0.13 ppm : s : 9H
1.7 ppm : d : 3H
5.28 ppm : q : 1H
7.21-7.39 ppm : m : 4H
B) 에틸 3-(4-클로로벤조일)-3-메틸피루베이트
질소대기하에 50 ml 의 톨루엔에 무수 염화 아연 10 g을 현탁한다. 잔류수를 대기압하에서 1 시간에 걸쳐 등비제거한다. 혼합물에 톨루엔 20 ml 및 이어서 에틸 에테르 11.5 ml를 첨가하고. 20 ± 3 ℃로 냉각한다. 이어서 디클로로메탄 20 ml 에 희석된 에틸 클로로글리옥실레이트 17 g의 용액을 0 ± 2 ℃로 냉각된 혼합물에 천천히 첨가한다. 선행공정에서 수득된 생성물 14.5 g을 동일한 온도에서 1 시간 30분에 걸쳐 첨가한다. 이어서, 온도를 RT로 상승시키고 혼합물을 45 ℃에서 4 시간동안 가열한다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 오일 17.6 g 을 수득한다.
NMR : 200 MHz (CDCl3)
1.25 ppm : t : 3H
1.35 ppm : d : 3H
4.20 ppm : q : 2H
4.93 ppm : q : 1H
7.45-7.90 ppm : m : 4H
C) 에틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실레이트
2,4-디클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 13.3 g을 선행 공정에서 수득한 화합물 17.6 g에 첨가하고 혼합물을 20 ± 3 ℃에거 18 시간동안 교반한다. 히드라존을 분리하지 않고, 이어서 파라톨루엔술폰산 0.56 g을 첨가하고 3 중 공비 혼합물 (물, 에탄올, 톨루엔)을 증류한다. 1 시간동안 톨루엔 환류를 계속한 다음, 반응 혼합물을 20 ± 3 ℃로 냉각한다. 불용성 물질을 여거한 다음 톨루엔 용액을 100 ml의 물로 2 회 세척한다. 용매를 감압하에 제거하여 다음 공정에 그 자체로 사용되는 조 오일을 수득한다.
D) 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페틸)-4-메틸피라졸-3-카르복실산
펠렛중 8.1 g의 KOH를 MeOH 100 ml중 선행 공정에서 수득한 오일의 용액에 첨가한다. 혼합물을 25 ± 3 ℃에서 1 시간동안 방치한 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 200 ml의 물 및 40 ml의 톨루엔을 이용하여 잔류물을 흡수하고, 혼합물을 60 ± 3 ℃로 가열하여 가만히 옮겨 따르고, 40 ml의 톨루엔을 이용하여 동일한 온도에서 수성층을 3회 추출한다. 이어서 pH=1.5가 될 때까지 염산을 수성층에 첨가한다. 생성된 백색 결정을 여거하고, 물 및 이어서 이소 에테르로 세척한 다음, 진공건조하여 목적 생성물 9.9 g을 수득한다. M.p.=210 ℃
실시예 1
N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드
A) 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산 클로라이드
5 ml의 티오닐 클로라이드를 톨루엔 90 ml중 제조예 1의 공정 C에서 수득한 산 8.8 g의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류한 다음, 진공하에 증발건조한다. 잔류물을 90 ml의 톨루엔에 흡수시키고 용매를 진공하에 다시 증발시켜 다음 공정에서 그 자체로 사용되는 목적 산클로라이드 8.0 g 를 수득한다.
B) N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드
DCM 80 ml중 상기 수득한 산클로라이드 8.0 g의 용액을 DCM 100 ml 중 1-아미노피페리딘 2.8 ml 및 트리에틸아민 3.6 ml의 용액에 적가하여 0 ℃로 냉각한다. 온도를 RT로 상승시키면서 혼합물을 3 시간동안 교반한 다음, 200 ml의 빙수에 붓는다. 혼합물을 DCM 으로 추출하고 물 및 이어서 NaCl 포화용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 진공증발시킨다. 용리액으로서 AcOEt/톨루엔 (10/90 ; v/v)을 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제한다. 이소 에테르로 결정화하여 5.9 g 의 목적 생성물을 수득한다. M.p.=148 ℃실시예 1 의 화합물은 또한 공업적으로 좀더 수득하기 쉬운 수행조건을 이용하여 제조할 수 있다.
메틸시클로헥산 14.1 ℓ 중 제조예 2 의 공정 B 에서 수득한 산 1568.6 g의 현탁액을 질소대기하에서 83 ± 3 ℃ 로 가열하고, 거기에 메틸시클로헥산 1.57 ℓ중 티오닐 클로라이드 554.5 g의 용액을 첨가한다. 혼합물을 83 ± 3 ℃에서 3 시간동안 교반한 다음 증류에 의해 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하면서 2 시간에 걸쳐 온도를 메틸시클로헥산의 환류온도까지 승온시킨다. 혼합물을 10 ± 3 ℃로 냉각한 다음, THF 3.14 ℓ 중 1-아미노피페리딘 452.9 g 및 트리에틸아민 457.5 g의 용액을 천천히 첨가한다. 온도를 20 ± 5 ℃로 승온시키면서 혼합물을 17 시간동안 교반하고, 탈이온수 및 4% 아세트산 수용액을 이용하여 20 ± 5 ℃에서 유기층을 연속적으로 세척한다. 이어서, 유기층을 70 ± 3 ℃에서 1.5 % NaOH 용액 및 이어서 탈이온수로 세척하고, 대기압하에서 공비증류에 의해 THF 및 물을 제거한다. 혼합물을 20 ± 5 ℃로 냉각한다. 목적 생성물을 결정화하고, 생성된 침전을 여거하여, 메틸시클로헥산으로 세척하고, 진공건조하여 표제 화합물 1627 g을 수득한다.
DSC : 155.5 ℃ 에서 흡열 피크가 집중됨.
실시예 2
N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 (에탄올과의 용매 혼합물)
실시예 1 에서 수득한 화합물 10 g을 60 ml의 무수 에탄올에 현탁하고 화합물이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 환류한다. 혼합물을 20 ± 3 ℃로 냉각하고 2 시간동안 교반을 계속한다. 생성된 백색 결정을 여거하고, 에탄올로 세척하고 진공건조하여 목적 생성물 9.6 g을 수득한다.
DSC : 102.7 ℃에서 흡열 피크가 집중됨.
계산치 (%) C : 56.5 H : 5.29 N : 10.98
실측치 (%) C : 56.43 H : 5.41 N : 11.05
실시예 3
N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 히드로클로라이드
에테르중 기체상 HCl의 포화 용액을 pH=1이 될 때까지 에테르 50 ml 중 실시예 1에서 수득한 화합물 5.9 g의 용액에 적가한다. 생성된 침전을 여거하고, 에테르로 세척한 다음 진공건조하여 목적 히드로클로라이드 6.0 g 을 수득한다. M.p.=224 ℃ (분해)
실시예 4
N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (에탄올과의 용매 화합물)
실시예 3 에서 수득한 화합물 40 g을 400 ml의 무수 에탄올에 현탁한다. 화합물이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 비등점까지 가열한 다음, 20 ± 3 ℃까지 점진적으로 냉각하면서 20 시간동안 교반한다. 생성된 백색 결정을 여거하고, 에탄올로 세척하고 진공건조하여 목적 생성물 29.6 g 을 수득한다.
DSC : 광범위한 흡열 피크 (175 - 230 ℃)
열중량 측정법 : 중량 감소 : 100 ℃에서 시작하여 약 8.2 %임.
계산치 (%) C : 53.04 H : 5.16 N : 10.31
실측치 (%) C : 52.68 H : 5.23 N : 10.34
실시예 5
N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 메탄술포네이트 (아세톤과의 반용매화합물)
아세톤 185 ml중 실시예 1에서 수득한 화합물 18.55 g의 용액에 20 ± 3 ℃에서 메탄술폰산 3.84 g을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 시간동안 교반한다. 생성된 백색 결정을 여거하고, 아세톤으로 세척하고 진공건조하여 목적 생성물 21.65 g을 수득한다.
DSC : 약 175 ℃에서 용융, 재결정된 다음 191.5 ℃에서 용융됨.
열중량 측정법 : 중량 감소 : 90 ℃에서 시작하여 약 5.2 %임.
계산치 (%) C : 49.90 H : 4.75 N : 9.50
실측치 (%) C : 49.70 H : 4.76 N : 9.44
실시예 6
N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 헤미푸마레이트
아세톤 6 ml 중 푸마르산 0.038 g 의 용액을 아세톤 3 ml 중 실시예 1에서 수득한 화합물 0.30 g의 용액에 적가한다. 0 ℃로 냉각하여 생성된 백색 결정을 여거하고, 아세톤으로 세척하고 진공건조하여 목적 염 0.23 g 을 수득한다. M.p.=168 ℃
실시예 7
N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 히드로겐술페이트
0.018 ml의 농축 황산을 아세톤 3 ml중 실시예 1에서 수득한 화합물 0.30 g의 용액에 첨가한다. 생성된 백색 결정을 여거하고, 아세톤 및 이어서 에테르로 세척하고 진공건조하여 목적 염 0.31 g 을 수득한다. M.p.=240 ℃
실시예 8
N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 파라톨루엔술포네이트
아세톤 185 ml 중 실시예 1 에서 수득한 화합물 18.55 g의 용액에 20 ± 3 ℃에서 파라톨루엔술폰산 7.61 g을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 시간동안 교반한다. 생성된 백색 결정을 여거하고, 아세톤으로 세척하고 진공건조하여 목적 생성물 24.25 g 을 수득한다.
DSC : 236.8 ℃에서 흡열 피크가 집중됨.
계산치 (%) C : 54.76 H : 4.60 N : 8.72
실측치 (%) C : 54.11 H : 4.71 N : 8.69
실시예 9
N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 디히드로겐포스페이트
메틸에틸케톤 185 ml중 실시예 1에서 수득한 화합물 18.55 g의 용액에 20 ± 3 ℃에서 85% 인산 4.61 g을 첨가한다. 공비 혼합물인 메틸에틸케톤/물을 대기압하에서 증류함으로써 물을 제거한다. 혼합물을 20 시간동안 교반하면서 20 ± 3 ℃로 점진적으로 냉각한다. 생성된 백색 결정을 여거하고, 메틸에틸케톤으로 세척하고 진공건조하여 목적 생성물 21 g을 수득한다.
DSC : 185.5 ℃에서 흡열 피크가 집중됨.
계산치 (%) C : 47.04 H : 4.31 N : 9.97
실측치 (%) C : 46.96 H : 4.62 N : 9.98

Claims (9)

  1. 하기 식 (I) 의 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드, 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염 또는 그의 용매 화합물 :
  2. 제 1 항에 있어서, N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 히드로클로라이드 또는 그의 메탄올과의 용매 화합물인 화합물
  3. 제 1 항에 있어서, N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 메탄술포네이트 또는 그의 아세톤과의 반용매화합물인 화합물
  4. 제 1 항에 있어서, N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 헤미푸마레이트인 화합물
  5. 제 1 항에 있어서, N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 파라톨루엔술포네이트인 화합물
  6. 제 1 항에 있어서, N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 히드로겐술페이트인 화합물
  7. 제 1 항에 있어서, N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 디히드로겐포스페이트인 화합물
  8. 염기의 존재하에 유기 용매내에서 하기 식 (II)의 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산의 관능성 유도체를 1-아미노피페리딘으로 처리하는 것으로 이루어지는, N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드, 그의 염 또는 그의 용매 화합물의 제조방법 :
  9. 제 8 항에 있어서, 생성된 화합물을 그의 염 중 하나 또는 그의 용매화합물증 하나로 변환시키는 것을 추가로 포함하는 방법
KR1019940032599A 1993-12-02 1994-12-02 치환n-피페리디노-피라졸-3-카르복사미드 KR100361051B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR93-14444 1993-12-02
FR9314444A FR2713224B1 (fr) 1993-12-02 1993-12-02 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR9408974A FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1994-07-20 N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR94-08974 1994-07-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950017988A KR950017988A (ko) 1995-07-22
KR100361051B1 true KR100361051B1 (ko) 2005-08-10

Family

ID=26230776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940032599A KR100361051B1 (ko) 1993-12-02 1994-12-02 치환n-피페리디노-피라졸-3-카르복사미드

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0656354B1 (ko)
JP (2) JP3137222B2 (ko)
KR (1) KR100361051B1 (ko)
CN (1) CN1047775C (ko)
AT (1) ATE154012T1 (ko)
AU (1) AU685518B2 (ko)
CA (1) CA2136893C (ko)
CZ (1) CZ290496B6 (ko)
DE (2) DE69403614T2 (ko)
DK (1) DK0656354T3 (ko)
ES (1) ES2105575T3 (ko)
FI (1) FI113647B (ko)
FR (1) FR2713225B1 (ko)
GR (1) GR3024470T3 (ko)
HK (1) HK1000599A1 (ko)
HU (1) HU218277B (ko)
IL (1) IL111719A (ko)
LU (1) LU91268I2 (ko)
NL (1) NL300237I2 (ko)
NO (2) NO304596B1 (ko)
NZ (1) NZ270025A (ko)
PL (1) PL180289B1 (ko)
RU (1) RU2141479C1 (ko)
SG (1) SG68570A1 (ko)
SI (1) SI0656354T1 (ko)
TW (1) TW282465B (ko)
UA (1) UA45303C2 (ko)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2761265B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
WO1999053917A1 (en) 1998-04-21 1999-10-28 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants
JP3852644B2 (ja) 1998-09-21 2006-12-06 チッソ株式会社 分割型複合繊維、これを用いた不織布及び吸収性物品
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2799124B1 (fr) * 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800372B1 (fr) 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
AU2001234958A1 (en) 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
FR2809621B1 (fr) * 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
FR2814678B1 (fr) † 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
US8449908B2 (en) 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2831883B1 (fr) * 2001-11-08 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
SE0104330D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2005528366A (ja) * 2002-03-26 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
US7667053B2 (en) 2002-04-12 2010-02-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
RU2326693C2 (ru) 2002-07-18 2008-06-20 Цитос Байотекнолоджи Аг Конъюгаты гаптен-носитель и их применение
US7402835B2 (en) * 2002-07-18 2008-07-22 Chevron U.S.A. Inc. Heteroatom-containing diamondoid transistors
CN100486973C (zh) 2002-07-29 2009-05-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新苯并间二氧杂环戊烯类
EP1546115A4 (en) 2002-09-27 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED PYRIMIDINES
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
MXPA05007115A (es) 2003-01-02 2005-11-16 Hoffmann La Roche Nuevos agonistas inversos del receptor cb 1.
EP1583742B1 (en) 2003-01-02 2009-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cb 1 receptour inverse agonists
AR043633A1 (es) * 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
WO2004111033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314049D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2007506654A (ja) 2003-06-20 2007-03-22 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｂ１受容体逆作動物質としての２−アミノベンゾチアゾール類
GB0327331D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
RU2361868C2 (ru) 2003-12-08 2009-07-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные тиазола
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
DE602005014632D1 (de) 2004-05-10 2009-07-09 Hoffmann La Roche Pyrrol- bzw. imidazolamide zur behandlung von obesitas
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
KR20070041717A (ko) 2004-07-12 2007-04-19 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 카나비노이드 수용체 조절자인 트리시클릭 피라졸 유도체들
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
ATE399156T1 (de) 2004-10-27 2008-07-15 Hoffmann La Roche Neue indol- oder benzimidazol-derivate
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
JP4926069B2 (ja) 2004-11-01 2012-05-09 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 肥満ならびに肥満関連疾患および障害の治療方法
BRPI0517653A (pt) 2004-11-09 2008-10-14 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades e utilização dos compostos
JPWO2006051704A1 (ja) * 2004-11-15 2008-05-29 大正製薬株式会社 イミン化合物
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
US20080234323A1 (en) * 2005-01-06 2008-09-25 Braj Bhushan Lohray Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride
AU2006203845A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Alexandros Makriyannis Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882263B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882262B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
DE102005011050A1 (de) 2005-03-10 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Aminopiperidinderivaten
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
CN1310891C (zh) * 2005-05-19 2007-04-18 金鑫 N－哌啶基－1－（2，4－二氯苯基）－4－甲基－5－（4－氯苯基）吡唑－3－甲酰胺有机酸盐及其药物组合物
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
EP2308840A1 (en) 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
FR2888236B1 (fr) * 2005-07-08 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1752149A1 (en) 2005-07-29 2007-02-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
AU2006279680B2 (en) 2005-08-11 2012-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
WO2007041052A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP5069894B2 (ja) * 2005-10-21 2012-11-07 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾール化合物
CN100999517B (zh) 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
EP1816125A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Novel crystalline forms of an antagonist of CB1 cannabinoid receptor and preparation method thereof
FR2897060B1 (fr) * 2006-02-08 2008-07-25 Sanofi Aventis Sa Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2007121687A1 (fr) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
FR2902008A1 (fr) * 2006-06-07 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008038143A2 (en) * 2006-06-22 2008-04-03 Medichem, S.A. Novel solid forms of rimonabant and synthetic processes for their preparation
RU2461542C2 (ru) 2006-06-27 2012-09-20 Сандоз Аг Новый способ получения соли
US7297710B1 (en) 2006-07-12 2007-11-20 Sanofi-Aventis Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide, their preparation and their application in therapeutics
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
EP2057144A4 (en) * 2006-09-01 2010-06-02 Hetero Drugs Ltd NEW POLYMORPHIC FROM RIMONABANT
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008035023A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Polymorphs of rimonabant
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008056377A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of rimonabant
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
CZ300115B6 (cs) * 2006-12-01 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob výroby N-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu)
WO2008064615A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Zentiva, A.S. Crystalline and amorphous forms of rimonabant and processes for obtaining them
EP2114933B1 (en) 2007-01-04 2011-09-07 Prosidion Ltd Piperidine gpcr agonists
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
EP2114936A1 (en) 2007-01-04 2009-11-11 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
US20080182877A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-31 Westheim Raymond J H Rimonabant forms and methods of making the same
EP1944297A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Miklós Vértessy Solid and crystalline rimonabant and processes for preparation, and pharmaceutical composition thereof
EP1953144A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
US8431609B2 (en) 2007-02-19 2013-04-30 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
WO2008101860A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sandoz Ag Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
JP4994295B2 (ja) * 2007-04-20 2012-08-08 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN101302200B (zh) * 2007-05-09 2011-04-20 上海医药工业研究院 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
FR2919864A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919865A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919863A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n-methylpyrrolidone de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919867A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
FR2919861A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919866A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de methanol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919862A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 3-methylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2009109222A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Maprimed, S. A. Process for the preparation of rimonabant
WO2009153804A1 (en) * 2008-06-16 2009-12-23 Cadila Healthcare Limited Process for preparing form i of rimonabant
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010079241A1 (es) * 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
CN102206182B (zh) * 2011-04-11 2013-03-13 中国药科大学 盐酸利莫那班的合成方法
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2012316331B2 (en) * 2011-09-30 2016-02-25 National Health Research Institutes Pyrazole compounds
WO2015188073A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
US10100059B2 (en) 2015-12-09 2018-10-16 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
ES2947188T3 (es) 2020-11-18 2023-08-02 Fundacion Del Hospital Nac De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Fuhnpaiin Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de receptores CB1 para la preparación de medicamentos para tratar el síndrome de fatiga posviral

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1110968A (zh) 1995-11-01
HU9403471D0 (en) 1995-02-28
SI0656354T1 (en) 1997-10-31
GR3024470T3 (en) 1997-11-28
TW282465B (ko) 1996-08-01
FI113647B (fi) 2004-05-31
DE122006000034I1 (de) 2006-11-23
AU7899994A (en) 1995-06-15
JP2001026541A (ja) 2001-01-30
CZ290496B6 (cs) 2002-08-14
NO304596B1 (no) 1999-01-18
RU2141479C1 (ru) 1999-11-20
NL300237I1 (nl) 2006-10-02
HU218277B (en) 2000-07-28
FI945690A (fi) 1995-06-03
EP0656354A1 (fr) 1995-06-07
PL306067A1 (en) 1995-06-12
PL180289B1 (pl) 2001-01-31
ATE154012T1 (de) 1997-06-15
JP3995405B2 (ja) 2007-10-24
AU685518B2 (en) 1998-01-22
CZ301694A3 (en) 1995-06-14
NZ270025A (en) 1995-09-26
CA2136893C (en) 2002-06-25
LU91268I2 (fr) 2006-09-26
FI945690A0 (fi) 1994-12-02
DK0656354T3 (da) 1997-12-29
UA45303C2 (uk) 2002-04-15
HK1000599A1 (en) 1998-04-09
IL111719A0 (en) 1995-01-24
JPH07309841A (ja) 1995-11-28
ES2105575T3 (es) 1997-10-16
DE69403614T2 (de) 1998-01-22
CN1047775C (zh) 1999-12-29
DE69403614D1 (de) 1997-07-10
CA2136893A1 (en) 1995-06-21
NO944625L (no) 1995-06-06
HUT71498A (en) 1995-11-28
JP3137222B2 (ja) 2001-02-19
EP0656354B1 (fr) 1997-06-04
FR2713225A1 (fr) 1995-06-09
KR950017988A (ko) 1995-07-22
RU94042232A (ru) 1996-10-10
NL300237I2 (nl) 2006-11-01
FR2713225B1 (fr) 1996-03-01
NO944625D0 (no) 1994-12-01
NO2006010I1 (no) 2006-08-28
SG68570A1 (en) 2000-06-20
IL111719A (en) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100361051B1 (ko) 치환n-피페리디노-피라졸-3-카르복사미드
US5462960A (en) Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US7384960B2 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
KR100425405B1 (ko) 피라졸카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그를함유하는 제약 조성물
KR100488610B1 (ko) 카나비노이드수용체친화력을지닌3-피라졸카르복사미드유도체
US6028084A (en) Pyrazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
MXPA01007781A (es) Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
FR2789078A1 (fr) Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110919

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee