Opis patentowy opublikowano: 87 12 31 142272 Int. Cl4 C07D 495/04 Twórca wynalazku —-——— Uprawniony z patentu: SANOFI, Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tieno/3,2-c/pirydyn , Wynalazelk dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych tieno/3,2-c/pirydyn o zastosowaniu terapeu¬ tycznym.Nowe pochodne wytworzone sposobem wedlug wynalazku odpowiadaja wzorowi 1, w którym Y oznacza grupe —OH lub grupe —OR w której R oznacza prosty, lub (rozgaleziony, nizszy rodnik al¬ kilowy o 1—4 atomach C lub tez Y oznacza gru¬ pe —NRiR2, w której Rj i R2 niezaleznie od siebie, oznaczaja atom wodoru lub prosta lub rozgalezio¬ na, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach C lub tez Ri i R2 tworza razem z atomem azotu, z któ¬ rym sa polaczone, grupe pirolidynowa, morfolino- wa, piperydynowa lub 4-benzylopiperazynowa- zas X ozinacza atom wodoru lub chlorowca lub rodnik metylowy.Wynalazek obejmuje równiez sposób wytwarzania soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalny¬ mi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, o ile Y oznacza grupe OR, lub —NRiR2, lub z za¬ sadami nieorganicznymi o ile Y oznacza —OH.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiazków o wzorze 1 charakteryzuje sie tym, ze sie wytwarza estry o wzorze 1, w których Y ozinacza okreslona wyzej grupe^OR, przez kondensacje 4,6,6,7-tetra- hydrotieno/3,2-c/-pirydyny o wzorze 2 z a-chlorofe- mylooctanem o wzorze 3, w którym Ri X maja wyzej podane znaczenie albo wytwarza isie kwajsy o wzorze 1. w których Y oznacza grupe (hydroksylo¬ wa —OH, przez zamydlenie estrów o (Wzorze 1, w 10 15 20 30 którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego, kwa¬ sy o wzorze 1 gdzie Y oznacza grupe OH ewen¬ tualnie przeprowadza sie w estry albo przeprowa¬ dza w amidy o wzorze l; w których Y oznacza gru¬ pe ^NRiR2, w której Rt i R2 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, przez poddanie reakcji ewentualnie po zaktywowaniu, kwasu o wzorze 1 w którym R oznacza grupe OH albo z alkoholem o wzorze R— ^OH albo z amina o wzorze HNRiR2. tf-halogeno- wane estry ^o wzorze 3 wytwarza sie. znanymi metodami (E. L. ELIEL, M.T.FISK i-T. PZiOSSER, Organie Syntheses, Cell.Vol.IV.J.WILEY et SONS Inc. New Yoilk 1963 s. 169).Aczkolwiek otrzymanie wszystkich estrów o wzo¬ rze 1 przez reakcje zwiazków o wzorze 2 ze zwia¬ zkami o wzorze 3 jest zupelnie mozliwe, ze wzgle¬ dów ekonomicznych korzystne jest wytwarzanie niektórych wyzszych estrów o wzorze 1 przez re- alkcje^ kwasu o wzorze 1 i alkoholu R—OH.Kondensacje tetrahydro-tieno-pirydyny z estrem o wzorze 3 przeprowadza sie w obecnosci weglanu metalu alkalicznego, takiego jak na przyklad we¬ glan potasowy, w rozpuszczalniku obojetnym, takim jak dwumetyloformamid, tetrahydrofuran lub dwu- metoksy-1,2 etan, w temperaturze olkolo 90°C (w granicach od 6"0oC do temperatury wrzenia rozpu¬ szczalnika).Zmydlenia estru o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe metylowa lub etylowa dokonuje sie za 142 272142 272 pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodowy lufo-potasowy, .w srodo¬ wisku rozpuszczalnika wodno-alkoholowego, w tem¬ peraturze w granicach od temperatury pokojowej do , temperatury wrzenia rozpuszczalnika. 5 Aktywacji kwasu o wzorze 1 mozna dokonac przez potraktowanie go za pomoca chloiromrów- czanu etylu w ofoecnosci lekkiego nadmiaru trójety- loaminy, w temperaturze od .^5° do 0°C, w roz¬ puszczalniku obojetnym, takim jak chloroform, 1,2- w -dwumetoksyetan lufo tetrahydrofuran.Tworzy sie wtedy bezwodnik mieszany o wzo¬ rze 4, którego potraktowanie iin situ, lekkim nad¬ miarem badz alkoholu, badz aminy w temperatu¬ rze od l'0°C do temperatury pokojowej, prowa- 15 dzi odpowiednio do estrów lub amidów o wzorze 1.Aktywacji Ikwasu o wzorze 1 mozna- równiez do¬ konac innymi sposobami: tak wiec mozna równiez wytwarzac amidy o wzorze 1 kondensujac kwas o /wzorze 1 z amina HNRiR2, w ofoecnosci dwucy- kloheksylokaribodwuimidu w roztworze w 1 2-dwu- chloro-etanie.Estry o wzorze 1 mozna równiez otrzymac spo¬ sobem klasycznym, kondensujac odpowiedni kwas z odpowiednim alkoholem ROH w obecnosci gazo¬ wego chlorowodoru lub chlorku tionylu.Wyniki badan toksykologicznych, farmakologdczr- nych podane ponizej wykazuja wlasciwosci zwia¬ zków o wzorze 1, talk pod wzgledem ich toksycz¬ nosci i tolerowania ich jak pod wzgledem ich od¬ dzialywania, w szczególnosci hamujacego agrega- ^ cje plytek krwi i przeciwskrzepowego.Zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane do wy¬ twarzania leku przejawiajacego w szczególnosci dzialanie hamujace agregacje plytek i przeciwskrze- powe, zawierajacego, jako skladnik czynny, zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego sól zlozona z farmaceuty¬ cznie dopuszczalnym kwasem mineralnym lub or¬ ganicznym, jesli Y oznacza grupy -^OR lufo NRjR2, lufo z zasada mineralna, jesli Y oznacza grupe —OH.Badania toksykologiczne Zwiazki o wzorze 1 odznaczaja sie mala toksycz¬ noscia i sa doskonale tolerowane.Ponadto, badania nad toksycznoscia ostra, chro¬ niczna, subchroniczna i opózniona przeprowadzone na róznych rodzajach zwierzat nie ujawnily ja¬ kichkolwiek reakcji miejscowych czy ogólnych jak tez zadnych zaklócen czy anomalii w próbach bio¬ chemicznych, makroskopowych czy mikroskopowych przeprowadzonych w trakcie tych badan.Badania farmakologiczne 1) Dzialanie hamujace agregacje plytek Doswiadczenie to przeprowadzono na szczurze, któremu zaaplikowano w przeciagu 3 dni, w mo¬ mentach — 48 h, — 24 i — 2 h, badany zwiazek w zawiesinie w gumie arabskiej. W momencie Oh, pobrano 4 ml krwi, metoda Renaud'a, z zyly szyj¬ nej znieczulonego zwierzecia. Krew te, stabilizo¬ wana cytrynianem stosowano w pomiarach agre¬ gacji. a) Pomiar agregacji plytek pod wplywem AJD.P. 2 ml krwi cytrynianowej wlewa sie szybko do malej zlewki umieszczonej na mieszadle magne- "65 20 25 30 35 40 45 50 55 60 tycznym i zaopatrzonej w namagnesowany precik.Po kilku sekundach mieszania wprowadza sie do zlewki 0,4 ml roztworu zawierajacego 0,66. \ig (dwufosforamu adenozyny (A.DJP.) na 1 ml. Po 90 sekundach mieszania dwie próbki po 0,5 ml krwi traktuje sie nastepujaco: — pierwsza próbke miesza sie z 0,5 ml roztworu EDTA-fonmalina (EDTA = kwas wersenowy) — druga prófoke miesza sie z 0,5 ml roztworu sa¬ mego EDTA.Dodatek roztworu EDTA — formalina ma na celu stabilizacje krwi i przez to utrwalenie agre¬ gacji gdyz EDTA powoduje wprost przeciwnie roz¬ dzielanie zlepków plytek.Po pozostawieniu w spokoju w ciagu 10 minut i odwirowaniu obu mieszanin z niewielka predkos¬ cia w ciagu 15 minut celem oddzielenia cialek czer¬ wonych, plywajaca po wierzchu plazme wzbogaco¬ na w plytki (PRP) oddziela sie, rozciencza i liczy ilosc plytek.Intensywnosc agregacji okresla sie stosunkiem: liczba plytek w roztworze procentowa .EDTA-formalina X100 _ zawartosc plytek nie- zagregowanych silniejszym inhibito- liczba plytek w roztworze iEDTA ( Badany produkt jest tym rem agregacji plytek im bardziej ten stosunek zbli¬ za sie do 100.[Wyniki wyrazajace srednia zawartosc plytek nie- zagregowanych w grupach po 5 szczurów (trakto¬ wanych i kontrolnych) zestawiono w Tablicy* I.Tablica I Próba na AflDfP Badany produkt 1 Grupa kontrolna zwiazek nr 1 , Grupa kontrolna zwiazek nr 1 Grupa kontrolna zwiazek nr 1 Grupa kontrolna zwiazek nr 10 zwiazek nr 10 Grupa kontrolna zwiazek nr 10 Grupa kontrolna zwiazek nr 9 Grupa kontrolna zwiazek nr 4 Grupa kontrolna zwiazek nr 4 Dawka w mg/kg 2 3X25 3(X5 3X2,5 3X26 31X12,5 3X10 3X60 3X100 3X100 iSposób ipodawania 3 doustnie / — — — — — — — Wynik 4 16±4 94+3 20±11 82±ll 23+15 56±17 8+0 66+2 49+11 8±1 24+5 11+0 6S±7 13±3 89±1 3±1 89+4142 272 Tablica I c.d. c.d. 2 Grupa kontrolna zwiazek nr 2 3X100 Grupa * kontrolna zwiazek nr 12 3X100 4+0 72+12 4+0 27+5 Grupa .kontrolna zwiazek nr 17 31X100 zwiazek nr 20 3»X 100 2±0 11 ±3 4+1 Grupa kontrolna zwiazek nr 6 3jXlO0 18+1 22±4 b) Pomiar agregacji plytek pod wplywem kolagenu 1,5 ml krwi cytrynianowej zadatje sie 0,10 ml roz¬ tworu zawierajacego 10 pg .kolagenu w 1 ml. Sro¬ dowisko miesza sie liczac jednoczesnie plytki bez przerwy.Zmniejszanie sie liczby * plytek swobodnych w funkcji czasu postepujace bez przerwy pozwala wykreslic krzywa, której kat nachylenia okresla szybkosc poczatkowa agregacji.Wyniki przedstawiajace wartosci srednie dla kaz¬ dej grqpy z 5 szczurów (traktowanej i kontrolnej) zestawiono w tablicy II.Tablica II Próba na kolagen Badany produkt Dawpka w mg/kg Sposób ipodania Wynik 1 Grupa kontrolna zwiazek nr 1 Grupa kontrolna zwiazek' nr 1 Grupa kontrolna zwiazek nr 1 2 3X25 3X6 3X2,5 3 doustnie — — 4 3,12±0,47 0,14+0,03 2,17+0,64 0,19+0,04 5,00±1,02 0,60+0,20 Grupa kontrolna zwiazek nr 10 3X25 zwiazek nr 10 3X12,5 3,92+0,63 0,16±0,.07 0,'5i4+0,12 Grupa kontrolna zwiazek nr 7 3X100 zwiazek nr 8 3X100 2,00+0,35 0,66+0,18 0,86+0,18 Grupa kontrolna zwiazek nr 9 3X60 — Grupa kontrolna zwiazek nr 4 3X100 — Grupa kontrolna zwiazek nr 4 3X100 — 2,25±0~32 0,ll±0,0l -3,4)l+0,5'5" 0,12±0,02 ^4,73±0,55 0,30+0,02 Grupa kontrolna zwiazek nr 2 3X100 — Grupa kontrolna zwiazek nr ll~ 3X100 — Grupa kontrolna zwiazek nr 14 3X100 — 5,00+1,06 0,51+0,18 ~2,25±0,32~ 0,83+0,02 ^77±0,32 " 1,88±0,13 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 tablicy II 4 Grupa kontrolna zwiazek nr 17 3X100 — Grupa kontrolna ziwiazek air 21 3X100 — Grupa kontrolna zwiazek inr 18 3X100 — 3,O9±0,40 2,22±0,10 ~ 6,01±0,79 3,04±0,22 Tl,3'5±l,01"" 10,82±0,81 c) Pomiar czasu krwawienia Badania dzialania hamujacego agregacje plytek przeniesiono równiez na ' dzialanie zwiazku we¬ dlug wynalazku na czas krwawienia.Stosowalna metoda stanowi adaptacje techniki opisanej przez L. STELUA, M. B. DONAT! i G. de •GiAETANO, Thromb.Res. 1975, 7„ 709^7,16.Eksperyment przeprowadza sie na szczurze, któ¬ remu 615 godzin, 41 godzin i 17 godzin wczesniej podatno per 09 badany zwiazek w zawiesinie w 10 ml/kg 5l°/oi-go roztworu wodnego gumy arab¬ skiej. Po znieczuleniu pentoibarbitalem ogonek szczura nacieto na dlugosci 5 mm. Wyplywajaca krew scierano ostroznie galbka co 15 minut uwa¬ zajac, by mie dotknac rany.Osiaga sie hemostaze gdy zatrzymanie krwawie¬ nia utrzyma sie w ciagu (minuty.Wyniki przedstawiajace srednie czasy krwawie¬ nia, wyrazone w sekundach, w kazdej grupie po i5 szczurów (kontrolnej i badaftiej) zestawiono w tablicy III. Czasów dluzszych niz 11200 sekund (20 -minut) nie liczono.'Tablica III Czas krwawienia Badany produkt Dawka w mg/kg Sposób podania Wynik Grupa kontrolna zwiazek, nr 10 zwiazek nr 2 doustnie 3X200 3X200 600 1 200 1 200 Grupa kontrolna - zwiazek mr 1 zwiazek nr 1 Gnrpa kontrolna zwiazek nr 1 3X25 3X5 * 3X12,5 — •— — — — 4i20 1 200 1.080 4*3(5 1200 Grupa kontrolna zwiazek nr 3 3X200 780 120Ó Grupa kontrolna zwiazek nr 18 3X200 600 1200 Grupa kontrolna zwiazek nr 12 3X200 600 1200 2) Dzialanie przeciwzakrzepowe Badanie to przeprowadzono metoda eksperymentalnej ma nici" jedwaibnej. trombozy14? 272 8 Zasada tego badania jest adaptacja metody trom- bozy eksperymentalnej w krazeniu poza organiz¬ mem, opisanej przez TEREHIKO UMETSU i KA- ZUKO SAiNAI (Thromb.Haemost. 39, 1, 1078).U szczura, znieczulonego zastrzykiem dootrzew¬ nowym pentobarbitalu, obnaza sie lewa zyle szyjna i prawa zewnetrzna tetnice szyjna.Mostek tetniczo-zylny sklada sie z cewnika cen¬ tralnego i dwóch cewników bocznych. Do cewnika centralnego wprowadza sie nic z bialego jedwabiu naitusralnego i utrzymuje cyrkulacje Ikrwi w ciagu 00 minut. Po zatrzymaniu krazenia przez zaklesz¬ czenie, nic wyciaga sie ostroznie i natychmiast wa¬ zy.Majac oznaczony uprzednio sredni ciezar nici wilgotnej, uzyskuje sie z róznicy ciezar skrzepu.Zabiegu dokonuje sie na 48 godzin, TA godziny 1 2 godziny przed poczatkiem cyrkulacji krwi w imóstku przez podanie doustne badanego zwiazlku w zawiesinie w 10 iml/kg SP/o^go roztworu gumy arabskiej. Grupa kontrolna otrzymuje tylko 5% roztwór gumy arabskiej.Wyniiki przedstawiajace ciezary skrzepów wyrazo- Tablica IV Dzialania przeciwskrzepowe Badany produkt Dawka fw mg/kg Podanie Ciezar skrzepu w mg Róznica w P/a Grupa kontrolna zwiazek nr 8 doustne 38,56+2,42 3JX200 — 29,99+3,05 —22 Grupa kontrolna zwiazek nr 3 Grupa kontrolna zwiazek, nr 1 zwiazek nr 1 Grupa kontrolna zwiazek nr 1 Grupa kontrolna zwiazek nr 2 zwiazek nr 10 Grupa kontrolna zwiazek nr 11 3X200 3X25 3)X 12,5 3X5 31X200 3X200 3X200 — 42,65+3,30 ~ 2,60±0,24 — 36,24+2,05 — 6,56±0,51 — 15,95+1,81 — 49,86+2,02 — 27,7 +2,82 — 40,68±I,74 — 8,42±3,28 s — 5,89+0,99 — 35,76±1,76 — 21,38+2,92 —94 . —82 —56 —32 / ^79 —86 —40 Opisane badania toksykologiczne i farmakolo¬ giczne uwydatniaja mala toksycznosc zwiazków 10 20 25 30 35 45 ftO 55 oraz interesujace dzialanie hamujace agregacje ply¬ tek oraz dzialanie przeciwskrzepowe, co czyni je bardzo uzytecznymi w terajpeutyce ludzkiej i we¬ terynaryjnej.Preparaty zawierajace zwiazki o wzorze 1 mo¬ ga sluzyc do podawania doustnego w postaci pa¬ stylek, pastylek drazetowanychv, kapsulek, kropli, granulek lub syropu. Mozna go równiez podawac doodbytniczo w postaci czopków lub pozajelitowo w postaci zastrzyków.Kazda dawka jednostkowa zawiera korzystnie 0,005—0,250 g zwiazku otrzymywanego wedlug wy¬ nalazku zas dawki dzienne moga wahac sie w granicach 0,005'—1,00 g skladnika czynnego, zalez¬ nie od wieku chorego i stanu choroby.Korzystnie, zwiazek otrzymywany sposobem we¬ dlug wynalazku mozna stosowac w nastepujacych kompozycjach farmaceutycznych. — pastylki: 0,050 g zwiazku nr 1 w polaczeniu z: laktoza, cukrem lukrowym, skrobia ryzowa, kwa¬ sem alginowym, i stearynianem magnezu. — drazetki: 0,100 g zwiazku nr 1 w polaczeniu ze: stearynianem magnezu, skrobia kukurydziana, gu¬ ma arabska, szelakiem, cukrem bialym, glukoza, woskiem bielonym, woskiem karnauba, parafina itd. — kapsulki: 0,100 g zwiazku nr 17 w polaczeniu ze: stearynianem magnezu, skrobia kukurydziana, lak¬ toza. — roztwór do zastrzyków: 0,075 g zwiazku nr 4 w roztworze izotonicznym, ile trzeba na 3 ml. — czopki: zwiazek nr-21-w polaczeniu z trójglicerydami pól- syntetycznymi, ile trzeba na 1 czopek.Ponizsze przyklady podano w celu objasnienia wynalazku.Przyklad I. a-/4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2- -c)fpirydylo-5/o-chlorofenylooctan metalu (R = ^CH3; X = 2^C1). Zwiazek nr 1. - {Podany wskaznik liczbowy przy podstawniku X oznacza we wszystkich przykladach polozenie pod- staiwnllka X w pierscieniu fenylowym].Do roztworu 20 g (0,144 mola) 4;5,6,7-tetrahydro- tieno/3,2i-c/ piirydyiny w 200 ml dwumetyloformami- du dodaje sie 311,47 g (0,1144 mola) 2-chloro-o-chloro- fenylooctanu metylu i 19,82 g (0,141 imola) weglanu potasowego, po czym ogrzewa do 90°C w ciagu 4 godzin. .Srodowisko reakcji ochladza s:ie do tempe¬ ratury pokojowej, odsacza sole mineralne a rozpu¬ szczalnik odparowuje. Pozostalosc zadaje sie woda, a nastepnie ekstrahuje eterem etylowym. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, odwadnia siarczanem sodowym, po czym, po-odparowaniu, otrzymuje sie /zólty olej, który oczyszcza s:ie przeksztalcajac go w chlorowodorek. Biale krysztaly, temperatura top¬ nienia 130—140°C (ocatn. etylu, izopropanol), wydaj¬ nosc: 415'*/o'.Przyklad II.. a-/4,5 6,7-tetrahydrotieno(3,2- -cpirydylo-5/fenylooctan metylu (R = —CH3; X = H). Zwiazek nr 2. o wzorze 1, jak tez doskonale ich tolerowanie w Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w142 272 * lft 25 przykladzie I przez alkilowanie w 4,5,6,7-tetrahy- drotieno(3,2-c) pirydyny 2~chioro»fenylooctanem me¬ tylu. . ' \ Chlorowodorek, biale krysztaly, temperatura top¬ nienia: 2Q0°C (etanol), wydajnosc 5 Przyklad III. a-/4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2- -c) pirydylo^o^fluorofenylooctan metylu (R= CH3; X = 2—F) Zwiazek nr 3 Zwiazek ten wytwarza sie w jsipasób opisany w przykladzie I przez alkilowanie 4,'5,6,7-tetrahydro- io tieno(3,2-ic) pirydyny 2-chloroHD-fluorofenylooctanem metylu.Chlorowodorek, biale krysztaly, temperatura top¬ nienia do stanu ciastowatego: 1Q0°C, wydajnosc: 76^Vo. / 15 Przyklad IV. «-/4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2- -c)pirydylo-5/o-imetyloifenylooctan etylu (R = ^OH2—CHS; X = 2—CH3). Zwiazek nr 4.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I przez alkilowanie 4,5,6,7-tetrahydro- 20 tieno (3,2-c)pirydyny 2r-chloro-o-anetylofenyloocta- nem etylu.Pólsiarczan, biale krysztaly, temperatura topnie¬ nia^ H88—fl9fl0C (izópropanol), wydajnosc 54%.Przyklad V. Kwas «/-4,5,6,7-tetrahydrotieno (3,2-c)pirydyl X = 2-C1). Zwiazek nr6. , ' Ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2 godzin ;i 30 minut, mieszanine 157,9 g 30 a/-4/5,6,7-tetratydrotieno (3y2Mc) pirydylo-6/-o-chloro- fenylooctanu etylu i HQ0 iml 30°/»-go lugu sodowego w ©00 ml etanolu. Po odparowaniu etanolu sro¬ dowisko reakcji zakwasza sie lodowatym kwasem octowym i ekstrahuje chloiMem metylenu. Faze organiczna przemywa isie woda, odwadnia.siarcza¬ nem sodowym, po czym odparowuje.- Po przekry- stalizowaniu z wody produkt wyodrebnia sie w po¬ staci jednowodzianu.Biale krysztaly, temperatura topnienia do stanu ciastowatego 1250|C (woda), wydajnosc: 46%.Przyklad VI. Kwas #M£,6,7-tetrahydrotieno- (3,2-c)pirydylo-6i/fenylooctowy Zwiazek nr 6.Zwiazek ten wytwarza sie-w sposób opisany w 45 przykladzie V przez zmydlenie «/*4,5,6,7-tetrany dro*- tieno. (3,2-c),pirydyJoJ5l/f©nylooctanu etylu. Produkt oczyszcza sie przez przeprowadzenie go w sól sodo¬ wa.Biale krysztaly, temperatura topnienia: ^l'(X—21i50C 53 (etanol, metanol), wydajnosc" 74°/o'.Przyklad VII. a-/4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2- -c)pirydylo-5/-o-chlorofetnylooctan n-propylu (R = ^CHz-JMz-CHs; X = !MC1). Zwiazek nr 7.Strumien gazowego chlorowodoru wprowadza sie 55 przez belkotke w ciagu 12 godzin do roztworu-10 g {0,0306 mola) jednowodzianu kwasu al^5,Q}l-tetra- hydrofcieno (3,2-c)pirydylo-5y-o-chlo(rofenylooctowego (z przykladu V) w 100 iml n-propanolu, który ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Srodo- 60 wisko reakcyjne odparowuje sie a pozostalosc za¬ daje sie woda, alkalizuje -kwasnym weglanem so¬ dowym i ekstrahuje eterem etylowym. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, odwadnia nad siar¬ czanem sodo-wym i odparowuj©' otrzymujac zólty 65 40 olej, który oczyszcza sie przeprowadzajac go w pólsiarczan. .Biale krysztaly, temperatura topnienia =- 146°C (surowy), wydajnosc 78%. 1 Przyklad VIII. a-/4,5.6,7-tetrahydrotieno(3,2- HCpirydylo-SZ-o-chlorofenylooctan n-butylu (R = —CH2—CH2^CH2^CH3, X = 2—Cl).- Zwiazek nr 8. ' Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany N w przykladzie VII przez estryfikacje jednowodzianu kwasu a/-4,5i;6,7-tetrahydrotieno (3,2-c)pirydylo-5/-o- -chlorofenylooctowego (z przykladu V) n-butanoiem.Oczyszczalnie przez przeksztalcenie w pólsiarczan.Biale krysztaly, temperatura topnienia: 155°C, wydajnosc 7I9,5%.Przyklad IX. a-/4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2- -c)pirydylo-5Ao-chlorofenylooctan izopropylu (R = -JCH/CH?/2; X = 2^C1). Zwiazek nr 9.Do zawiesiny 1 g (0,0031 mola) jednowodzianu kwasu- a/-4,,5jy6J7-tetrahydrotieno(3J2J-c)pirydylo-5/-o- -chlorofenylooctowego (z przykladu V) w 20 ml ochlodzonego do temperatury ^10°C izopropanolu dodaje sie kropla po kropli 2 ml chlcirku tionylu, po czym srodowisko reakcyjne ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po odparowaniu zadaje Sie pozostalosc woda, alkali- zuje kwasnym weglanem 'sodowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna przemywa sie woda, odwadnia nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje. Otrzymuje sie bezbarwna zywice, która oczyszcza sie przeprowadzajac ja w pólsiarczan.Biale krysztaly, temperatura topnienia do stanu ciastowatego: 140—1I5'0°'C, wydajnosc 44%.Przyklad X. a-/4,5,6,7-tetrahydro.tieno(3,2- K:)pirydylo-5i/-»o-chloro-fenylooctan etylu (R = ^CH2^-OH3, X = 2^C1). Zwiazek nr 1(0.Do roztworu Ii5 *g (0,016 mola) jednowodzianu kwasu a-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pirydylo-5/-o- -chLorofenyLooctowego (z przykladu V) i 7,12 ml (0^051 mola) trójetyloaminy w 150 ml chloroformu ochlodzonego do temperatury w granicacih od —5° do 0°C dodaje sie Ikropla po kropli 4,86 ml (0,01511 mola) chloromrówczanu etylu. Po skonczeniu dodawania pozostawia sie do dojscia do temperatu¬ ry pokojowej i 'miesza przez pól godziny. Miesza¬ nine reakcyjna ochladza sie nastepnie do tempe¬ ratury okolo 10QC i dodaje kropla po 'kropli 30 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez,noc l w temperaturze pokojowej. Faze organiczna, od¬ wodniona nad siarczanem sodowym, odparowuje sie uzyskujac bezbarwny olej, który oczyszcza sie prze¬ prowadzajac go w bromowodorek.Biale krysztaly, - temperatura topnienia z rozkla¬ dem wynosi 180°C, wydajnosc: 94%.Przyklad XI. NyN-dwumetylo [a'/-4,5,6,7-tetra- hydrotieno(3,2-c)pirydyio-l5i/]-o-chlorofenyloacetamid (Y = NCH3/2; X =¦ 2^C1). Zwiazek nr Ki, Do roztworu 30 g (0,092 mola) jednowodzianu kwasu cr/-4,5r6,7-tetrahydrotieno{3,2-c)pirydylo-5/-o- -ohlorofenylooctowego (z przykladu V) :i 14,21 nil (0,102 mola) trójetyloaminy w 3'00 ml chloroformu, ochlodzonego do temperatury w granicach od —5PC do 0°C, dodaje sie kropla po kropli 9,72 ml (0,102 .mola) chloromrówczanu etylu. Po zakonczonym do¬ dawaniu pozostawia sie srodowisko reakcyjne do142 272 11 12 dojscia do temperatury pokojowej, po czym miesza sie w ciagu pól godziny. (Nastepnie ochladza sie do temperatury okolo lO^C,, dodaje kropla po kro¬ pli 4,57 iml (0,102 mola) dwuimetyloaiminy rw 60 ml chloroformu i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody "dekantuje sie, odwad¬ nia faze organiczna nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie bezbarwna zywice któ¬ ra krystalizuje. Biale krysztaly, temperatura top¬ nienia: 75^100°C (eter izopropylowy), wydajnosc: 49%.Przyklad Xlii l-[/chloro-2Kfenylo/4,5,6,7-tetra- hydrotieno(3r2-c)pirydylo-5/-acetylo]Hpirolidyna (Y = grupa o wzorze Si; X = 2-^Gl). Zwiazek nr 12.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w ' przykladzie XI przez kondensacje jednowodzianu kwasu «/-4,5,6,7-tetrahydrotienoi(3,2'-c)pirydylo-5/-o- -chlorofenylooctowego (z przykladu V) z pirolido- nem.Biale krysztaly, temperatura topnienia: 130°'C (eter izopropylowy), wydajnosc: 61,5%.Przyklad XIII. 1-[/chloro-2-fenylo//4,5,6,7-te- trahydrotieno(3^2-c)pirydylo^5l/acetylo]-morfolina (Y = grupa o wzorze 6; X = 2—Cl). Zwiazek nr 13.Do iroztwofru 10 g (0,031 imola) jednowodzianu kwasu a/-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-cpirydylo-l5/-o- -ChlOTofenylooctowego (z przykladu V) i 13,3 g (0,064 imola) dwucykloheksylokarfbodwuimidu w 100 iml 1,2-dwuchloro-etanu dodaje sie 2,67 g (0,031 mola) morfoliny i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, po czym zadaje 2N kwasem chlorowodorowym i eterem etylowym. Po odsaczeniu wytworzonego dwucyklolheksylomocznika przesacz dekantuje sie, alkalizuje faze wodna 2IN roztworem weglanu so¬ dowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna .przemywa sie woda, odwadnia nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje otrzymujac zólta zywice, która oczyszcza sie przeksztalcajac ja w chlorowodorek pólwodzianu.Biale krysztaly; temperatura topnienia: 215— 225°iC ('izopropanol), wydajnosc: 71%.Przyklad XIV. 1-[/2-chlorofenylo//4,6,6,7-tetra- hydrotieno(3,2-cpirydylo-i5/-acetylo]-piperydyna (Y = grupa o wzorze 7, X = 2^hC1). Zwiazek nr 14.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie XIII przez kondensacje jednowodzianu kwasu a/-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pirydylo^5/-oi- -chlorofenylooctowego (przyklad V) z piperydyna.Biale krysztaly, temperatura topnienia: 139°C (izopropanol), wydajnosc: '511y5%.W sposób opisany w przykladzie XI wytworzo¬ no nastepujace zwiazki: [of/-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pirydylo-5]-o-chlo- rofenyloacetamid, (Y = [NH2; X = 2—Cl). Zwiazek nr 16.Biale krysztaly, temperatura topnienia: 126— 128^ (eter izopropylowy—izopropanol), wydajnosc 46°/o. — 4-benzylo-l [/2-chlorofenylo/-/4r5,6,7-tetrahydro- tieno<3,2-c)-pirydylo-5/acetylo]Hpi(perazyna (Y = grupa o wzorze 8; X — 2—Ci). Zwiazek nr 16. 20 25 35 40 45 50 €0 Szczawian: biale krysztaly, temperatura topnie¬ nia I176°C (etanol), wydajnosc: 82,5%.— N,N-dlwumetylo [ pirydylo-i5/]-o-fluorofenyloacetamid (Y = ^N(CH3)^; X = 2—F), Zwiazek, nr 17.Jasno zólty proszek, temperatura topnienia: 125i°C (eter izopropylowy — izopropanol), wy¬ dajnosc: 41%. — asr-metylo[a/-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2^c)pirydy- lo-5/]-o-chloTofenyloacetamid. X = 2—Cl). Zwiazek nr 18.Biale krysztaly, temperatura topnienia: 137°C (izopropanol), wydajnosc: 86,5%.— N-butylo[a-/4,5,6,7-tetrahydrotienO'(3,2-c)pirydy- lo-5/]-o-chlorofenyloacetamid (Y = —NH— ^/CH2/3^CH3; X = 2^C1). Zwiazek nr 19.Biale krysztaly, temperatura topnienia: 101°C (eter izopropylowy) wydajnosc: 66%.— NyN-dwumetylo[a-/4,5,6,7-tetrahydrotieno'(3,2-c)- pirydylo-5/]-o-fenyloacetamid. (Y = N/CH3/2; X = H). Zwiazek nr 20.Biale krysztaly, temperatura topnienia: 138°C (eter_ izopropylowy), wydajnosc: 39%.— N,N-dwumetylo[a-/4,!5,6,7-tetrahydrO'tieno.(3,2-c)- pirydylo-5/]-o-metylofenyloacetamid, (Y = —N/CH9/2; X = 2h-CH3). Zwiazek nr 21.Biale krzysztaly, temperatura topnienia: 119°C (heksan), wydajnosc: 15%. PL PL PL PL PL PL