PL101879B1 - A method of producing derivatives of thieno 3,2-c pyridine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych tieno[3,2-c]pirydyny o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru, rodnik acylowy, alkoksykarbonylowy, fenylowy lub fenoksylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba podstaw¬ ników, jak atom chlorowca, grupa wodorotlenowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, karboksylowa lub alkoksykar- bonylowa, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla lub rodnik trójfluorometylowy, a n oznacza liczbe calkowita 1 — 15. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja czynnosc przeciwdziala¬ nia zlepianiu sie plytek krwi, czynnosc przeciwzapalna i uspokajajaca, przy niskiej toksycznosci i znakomitej tolerancji przez organizm.

Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w nastepujacej sekwencji reakcji: na piperydynon o wzorze 2, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R3, R4 i n maja znaczenia jak we wzorze 1, dziala sie pochodna kwasu merkaptooctowego o wzorze HSCH2—COOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru lub rodnik Rt, w roztworze chlorowodoru w alkoholu Rt OH, otrzymany produkt o wzorze 3, w którym R, Ri i R4 maja znaczenia jak we wzorze 1 i 2 cyklizuje sie, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a ten, jezeli to jest pozadane, acyluje, otrzymujac odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik acylowy.

Reakcje piperydonu o wzorze 2 z pochodna kwasu merkaptooctowego korzystnie przeprowadza sie w temperaturze pokojowej, przy mieszaniu roztworu reakcyjnego/ R we wzorze 2 korzystnie oznacza rodnik metylowy lub etylowy.

Reakcje cyklizacji zwiazku o wzorze 3 korzystnie przeprowadza sie w obecnosci zasady, jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub weglan potasu, w obecnosci rozpuszczalnika, jak alkohol o wzorze RjOH lub dwumetyloformamid. Powyzsze reakcje prowadza do zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, Zwiazki te latwo mozna przeprowadzic w pochodne acylowe (R2 = rodnik acylowy), dzialajac odpowiednim bezwodnikiem lub chlorkiem kwasowym.2 101 879 Piperydony-4 o wzorze 2 sa zwiazkami znanymi. Ich synteza jest opisana w nastepujacych publikacjach: S.M. McElvain, J.Am.Chera Soc. 1924, 46, 1721, S.M. Mc. Elvain, G.Stork, J.Am.Chem. Soc, 1946, 68, 1049, G.M. Kuettel, S.M. Mc. Elvain, J.Am. Chem Soc, 1931, 53, 2692 oraz S. Morosawa, Buli. Chem.Soc. Japan, 1958 31,418.

Pochodne pirydyny o wzorze 3 sa zwiazkami nowymi.

Sole zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymywac ogólnie znanymi sposobami.

Przyklad ,1.

Wytwarzanie 5-o-chlorobenzylo- 2-etoksykarbonylo-3-hydroksy- 4,5,6,7-czterowodorotieno [3r2-c] pirydy¬ ny (zwiazek nr, 1) Sposób a/ Przez oziebiona do —10°C zawiesine 63,6 g (0,2 mola) chlorowodorku 1-o-chlorobenzyio-3- metoksykarbonylopiperydonu-4 w 600 ml absolutnego etanolu przepuszcza sie gazowy chlorowodór do otrzyma¬ nia jednorodnego roztworu. Dodaje sie 48 g (0,4 mola) merkaptooctanu etylu i utrzymuje mieszanine w —10° C kontynuuje sie przepuszczanie gazowego chlorowodoru w ciagu dalszych 4 godzin.

Mieszanine pozostawia sie wciagu 4 dni w temperaturze pokojowej, po czym pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczalnik. Pozostalosc alkalizuje sie roztworem kwasnego weglanu sodu o stezeniu %, zobojetnia kwasem octowym i ekstrahuje eterem. Organiczne ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymana w postaci oleju 1 o-chlorobenzylo-4- etoksykarbonylome- tylotio- 3-metoksykarbonylo- 1,2,5,6-czterowodoropirydyne (zwiazek o wzorze 3) przeprowadza sie w szcza¬ wian, który przekrystalizowuje sie z izopropanolu. Temperatura topnienia 162°C, wydajnosc 62 g (65%).

Roztwór 38,4 g (0,1 mola) uwolnionej z soli zasady 1-o-chlorobenzylo- 4-etoksykarbonylometylotio- 3-metoksykarbonylo- 1,2,5,6- czterowodorpirydyny w 400 ml 2 N etanolowego roztworu wodorotlenku potasu miesza sie w ciagu 10 godzin w temperaturze pokojowej. Jednorodna mieszanine odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, zakwasza 2 N kwasem solnym, alkalizuje 5% roztworem kwasnego weglanu sodu i ekstrahuje eterem. Organiczne ekstrakty przemywa s'e woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z cykloheksanu, otrzymujac krysztaly barwy jasnozóltej, o temperaturze topnienia 106°C, wydajnosc 32,4g (92%). Chlorowodorek: krysztaly barwy bialej o temperatu¬ rze topnienia 201°C (izopropanol).

Sposób b/ Roztwór 6g (0,013 mola) chlorowodorku 1-o-chlorobenzylo- 3-metoksykarbonylopiperydonu-4 w 150ml absolutnego etanolu wysyca sie w—10°C gazowym chlorowodorem. Dodaje sie 3,5g (0,038 mola) kwasu merkaptooctowego i w ciagu 4 godzin, w —10°C, kontynuuje sie przepuszczanie slabego strumienia chlorowodoru.

Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 90 godzin w temperaturze pokojowej, odparowuje do sucha i przerabia jak w sposobie a/otrzymujac 6,4 g (71%) szczawianu 1-o-chlorobenzylo-4-etoksykarbonylometylo- tio-3- metoksykarbonylo- 1,2,5,6-czterowodoropirydyny, która cyklizuje sie jak opisano w a/ lub w sposób nastepujacy: Wciagu 12 godzin miesza sie w temperaturze pokojowej 7,5g (0,019 mola) produktu o wzorze 3 i3g (0,021 mola) bezwodnego weglanu potasu w 50 ml dwumetyioformamidu. Po odsaczeniu czesci nierozpuszczo- nych roztwór wylewa sie do 100 ml 1 N kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Faze wodna alkalizuje sie dodatkiem .stalego kwasnego weglanu sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczne ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Pozostale krysztaly barwy zóltej przekrystalizo¬ wuje sie z cykloheksanu. Wydajnosc 5,6 g (83%).

Przyklad II.

Wytwarzanie 5-benzoilo-2- etoksykarbonylo-3-hydroksy-4,5,6,7 -czterowodorotieno- [3,2-c] pirydyny (zwiazek nr 2).

Oziebiony do -10°C roztwór 12 g (0,046 mola) 1-benzoilo-3- metoksykarbonylopiperydonu-4 w 150 ml absolutnego etanolu wysyca sie suchym gazowym chlorowodorem. Dodaje sie 10,8g (0,092 mola) merkaptoocta¬ nu etylu i utrzymujac temperature -10°C kontynuuje przepuszczanie slabego strumienia chlorowodoru w ciagu dalszych 5 godzin. Mieszanine pozostawia sie wciagu 70 godzin w temperaturze pokojowej, odparowuje do sucha, a pozostalosc rozpuszcza w eterze. Roztwór przemywa sie 5% roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana w postaci oleju 1-benzoilo- 4-etoksykarbonylornetylotio- 3-metoksykarbonylo-1,2,5,6-czterowodoropirydyne (wydajnosc 100%) przerabia sie bezposrednio jak nastepuje: 4,9 g (0,0135 mola) produktu w 50 mi 2 N etanolowego roztworu wodorotlonku potasu miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zakwasza dodatkiem 1N kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Organiczne ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z cykloheksanu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 145°C, z wydajnoscia 4,4 g (98%).101 879 3 Przyklad III.

Wytwarzanie 3-acetoksy-5-o- chlorobenzylo-2-etoksykarbonylo-4,5,6,7 -czterowodorotieno- [3,2-c] pirydy¬ ny (zwiazek nr 3).

Pod azotem, ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu godziny, roztwór 35,2 g (0,1 mola) 5-o- -chlorobenzylo-2-etoksykarbonylo-3-hydroksy-4,5,6,7-czterowodorotieno[3,2-c] pirydyny w 200 ml bezwod¬ nika octowego. Roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostalosc rozpuszcza weterze/ Roztwór przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, zadaje weglem aktywnym, przesacza i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymane krysztaly barwy jasnozóltej przekrystalizowuje sie z cykloheksanu, otrzymujac 31,9 g (wydajnosc 80%) produktu o.temperaturze topnienia 110°C. -benzylo-2-etoksykarbonylo-3-hydroksy-4,5,6,7-czterowodorotieno [3,2-c] pirydyna (zwiazek nr4) chlorowodorek: krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 194°C (izopropanol), otrzymane sposo¬ bem a/ z przykladu I; wydajnosc cyklizacji 78% zwiazek przejsciowy (wzór 3): 1-benzylo-4- fetoksykarbonylornetylotio-3- metoksykarbonylo- 1,2,5,6-czte- rowodoropirydyna szczawian: temperatura topnienia 140°C (acetonitryl), wydajnosc 60% -o-chlorobenzylo-3-hydroksy- 2-metoksykarbonylo-4,5,6,7- czterowodrotieno [3,2-c] pirydyna (zwiazek nr. 5) krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 109°C (cykloheksan), otrzymane sposobem a/ z przykla¬ du I, przy stosowaniu w operacjach jako rozpuszczalnika metanolu; wydajnosc 92% zwiazek przejsciowy (wzór 3): 1-o- chlorobenzylo- 4-metoksykarbonylometylotio-3- metoksykarbon- ylo-1,2,5,6- czterowodoropirydyna; olej, wydajnosc 72% 2-etoksykarbonylo-3-hydroksy-5-metylo- 4,5,6,7- czterowodorotieno [3,2-c] pirydyna (zwiazek nr. 6): krysztaly barwy pomaranczowej, otrzymane sposobem a/ z przykladu I; wydajnosc cyklizacji 94%. Temperatura topnienia 71°C (dwumetyloformamid) zwiazek przejsciowy (wzór 3): 3-etoksykarbonylo-4-etoksykarbonylornet- ylotio- 1-metylo-1,2,5,6-czterowodoropirydyna, szczawian: temperatura topnienia 172?C (etanol). Wydajnosc 65%. 2-etoksykarbonylo- 3-hydroksy-4,5,6,7- czterowodorotieno [3,2-c]-pirydyna (zwiazek nr. 7): krysztaly barwy kremowej o temperaturze topnienia 200°C, otrzymane sposobem a/ z przykladu I; wydajnosc cyklizacji 96% (zwiazek przejsciowy (wzór 3): 3-etoksykarbonylo- 4-etoksykarbonylometylotió-1,2,5,6-czterowodoropi¬ rydyna; chlorowodorek: temperatura topnienia 166°C (etanol). Wydajnosc 70% 3-hydroksy-2- metoksykarbonylo-4,5,6,7- czterowodorotieno [3,2-c] pirydyna (zwiazek nr. 8): krysztaly barwy bezowej o temperaturze topnienia 190°C (dwumetyloformamid), otrzymane sposobem a/ z przykladu I, przy stosowaniu jako rozpuszczalnika w operacjach metanolu. Wydajnosc cyklizacji 60% zwiazek przejsciowy (wzór 3): 3-etoksykarbonylo-4-metoksykarbonylometylotio~1,2^,6-czterowodoropiry- dyna; olej, wydajnosc 69% 2-etoksykarbonylo-3- hydroksy-5-fenetylo-4,5,6,7- czterowodorotieno [3,2-c] pirydyna (zwiazek nr. 9): krysztaly barwy pomaranczowej o temperaturze topnienia 84°C (cykloheksan), otrzymane sposobem a/ z przykladu I; wydajnosc cyklizacji 91% Zwiazek przejsciowy (wzór 3): 3-etoksykarbonylo-4- etoksykarbonylometylotio-1-fenetylo-1,2,5,6- cztero¬ wodoropirydyna; szczawian: temperatura topnienia 148°C (etanol), wydajnosc 73% 2-butoksykarbonylo-5-o- chlorobenzylo-3- hydroksy-4,5,6,7- czterowodorotieno [3,2-c]pirydyna (zwiazek nr. 10): krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 93°C (cykloheksan), otrzymane sposobem b/ z przykladu I; wydajnosc cyklizacji 60% zwiazek przejsciowy (wzór 3): 4-butoksykarbonylornetylotio-1 -o- chlorobenzylo-3-metoksykarbonylo- 1,2,5,6- czterowodoropirydyna; olej, wydajnosc 100% 2,5-dwuetoksykarbonylo- 3-hydroksy-4,5,6,7- czterowodorotieno- [3,2-c] pirydyna (zwiazek nr. 11) krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 88°C (cykloheksan), otrzymane sposobem wedlug przykladu II; wydajnosc cykliczaji 95% zwiazek przejsciowy (wzór 3): 1,3-dwuetoksykarbonylo-4-etoksykarbonylornetylotio-1,2,5,6-czterowodo¬ ropirydyna; olej, wydajnosc 90%.

Nizej przedstawione wyniki badan farmakologicznych i toksykologicznych wykazuja wlasciwosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, mianowicie niska toksycznosc i znakomita tolerancje oraz czyn¬ nosc przeciwdzialania zlepianiu sie plytek krwi, czynnosc przeciwzapalna i uspokajajaca.

Badania toksykologiczne Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja znakomita tolerancje i niska toksycznosc.

Wartosc LDS0(24 h) kg przy wprowadzaniu doustnym myszy, oznaczona sposobem Millera i Taintera, wynosi dla wszystkich zwiazków ponad 300 mg.4 101 879 Badania toksycznosci ostrej, przewleklej, pólprzewleklej i opóznionej nie wykazaly zadnej reakcji miejscowej lub ogólnej, zaburzen w regularnie przeprowadzanej kontroli biologicznej lub anomalii w badaniach mikroskopowych i makroskopowych zwierzat usmierconych po zakonczeniu prób.

Badania farmakologiczne. 1. Czynnosc przeciwdzialania zlepianiu sie plytek krwi.

Badania przeprowadza sie na osoczu otrzymanym przez cytrynianowanie i odwirowanie krwi pobranej szczurom rasy Wistar z zyly szyjnej. Osocze zawiera 600 000 ± 20000 plytek w mm3. a/ Pomiar zlepiania plytek wywolanego przez ADP.

Do silikonowej probówki wyposazonej w silikonowany namagnesowany pret wprowadza sie 0,4 ml osocza.

Probówke wprowadza sie do agregometru, sprzezonego z aparatem umozliwiajacym rejestracje zmian gestosci optycznej. Po uzyskaniu trwalej wartosci transmisji swiatla, do probówki wprowadza sie 0,5 ml roztworu zawierajacego 10 juM adenozynodwufosforanu (ADP). Zlepianie plytek powoduje zwiekszenie transmisji swiatla, zwiazane ze zmniejszeniem ich liczby w fazie rozproszonej.

Maksymalna zmiana gestosci optycznej jest miara intensywnosci procesu zlepiania plytek. b) Pomiar zlepiania plytek wywolanego kolagenem Roztwór ADP zastepuje sie roztworem kolagenu (ekstrakt sciegien bydlecych) c) Wyniki Grupom po 20 szczurów podaje sie badany zwiazek droga doustna w dawce 100 mg/kg. Czynnosc przeciwdzialania zlepianiu plytek krwi oblicza sie w procentach w stosunku do kontroli. Oznaczenia wykonuje sie 3 godziny po podaniu zwiazku. Wyniki zestawiono w tablicy 1.

Ta b I i c a 1 Zwiazek nr 1 2 3 4 6 7 8 9 11 % przeciwdzialania czynnosci ADP 61,2 62,8 62,4 64,8 64,4 63,8 62,5 62,1 64,5 63,6 62,1 kolagenu 90,2 94,6 92,9 95,2 96,7 03,2 95,6 94,3 93,8 90,2 91,0 2. Czynnosc przeciwzapalna. a/ Metoda obrzeku miejscowego wywolanego karagenem.

O czasie O do zginacza kosci sródstopia prawej tylnej konczyny szczura wstrzykuje sie 0,1 ml 1% roztworu karagenu. Zwierzeta grupy badanej otrzymuja ponad to droga doustna 100 mg/kg badanego zwiazku, godzine przed injekcja czynnika wywolujacego stan zapalny, w czasie injekcji, godzine po injekcji i 2,5 godziny po injekcji. Pomiary przeprowadzone za pomoca mikrometru Roch w czasie 0, 1 godzina, 2 godziny, 3 godzinyi 5 godzin po wprowadzeniu karagenu pozwalaja okreslic w funkcji czasu czynnosc przeciwzapalna, przez porównanie z wynikami w grupie kontrolnej.

Wyniki zestawiono w tablicy 2.101879 5 Tablica 2 Czynnosc przeciwzapalna% Zwiazek nr Pierwsza godzina druga godzina trzecia godzina piata godzina 1 2 3 4 6 7 8 9 11 46 42 38 39 41 34 36 43 42 37 40 53 48 45 45 47 40 41 49 46 42 46 56 50 49 50 51 43 45 53 50 48 49 60 53 51 53 55 48 52 55 54 51 53 b/ Metoda obrzeku ogólnego wywolanego albumina jaja.

Szczurom wstrzykuje sie dootrzewnowo 1 ml albuminy jaja i 0,5 ml 1% wodnego roztworu blekitu Euansa.

Zwierzetom grupy badanej podaje sie ponadto doustnie 100 mg/kg badanego zwiazku godzine przed i lacznie z injekcja albuminy. Intensywnosc tak wywolanego zjawiska ocenia sie wedlug pieciostopniowej skali. Oblicza sie srednia intensywnosc obrzeku i procent zmniejszenia reakcji zapalnej w stosunku do kontroli w funkcji czasu.

Procent czynnosci przeciwzapalnej przejawiajacej sie w 2 i 3 godziny po injekcji albuminy przedstawiono w tablicy 3.

Tablica 3. % czynnosci przeciwzapalnej Zwiazek nr druga godzina trzecia godzina 1 2 3 4 CJl 6 7 8 9 11 54 49 51 48 47 52 50 48 53 50 51 63 58 59 56 55 59 60 57 62 59 61 3. Czynnosc uspokajajaca.

Zwiazki o wzorze 1 wykazuja czynnosc uspokajajaca. Badania przeprowadzono sposobem Samuela Irwina (Ph.D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug Evaluation).

Badany zwiazek wprowadza sie myszy intubacja dozoladkowa w pojedynczej dawce 50 mg/kg. Obserwacja zachowania sie zwierzat i oznaczenia parametrów fizjologicznych (temperatura, czestotliwosc tetna i oddechu) wykazuja u wszystkich zwierzat zmniejszenie czynnosci ruchowej i napiecia miesniowego oraz zmniejszenie stanu czujnosci i reakcji na halas i otoczenie.6 101 879 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wyraznie zwiekszaja czynnosc zwiazków nasennych.

Podawane droga doustna grupom myszy w dawce 50 mg/kg, 30 minut przed dootrzewnowa injekcja podhipno- tycznej dawki pentobarbitalu sodowego, wykazuja, przez porównanie z nie poddana temu zabiegowi kontrolna grupa zwierzat, wyrazny efekt wzmacniania czynnosci barbituranowej.

Wyniki zestawiono w tablicy 4.

Tablica 4 % sredniczas sredni czas Zwiazek nr zwierzat uspionych trwania uspienia trwania snu kontrola 1 2 3 4 CJI 6 7 8 9 11 0 60 60 80 70 70 90 90 80 100 .90 60 0 9 min 15 sek 7 min 20 sek 9 min 25 sek 8 min 40 sek 7 min 45 sek 8 nrHn 30 sek 9 min 00 sek 7 min 50 sek 8 min 10 sek 8 min 30 sek 7 min 50 sek 0 1 godz. 45 min 1 godz. 28 min 1 godz. 33 min 1 godz.36 min 1 godz. 40 min 1 godz.,57 min 1 godz. 52 min 1 godz. 35 min 1 godz. 52 min 1 godz. 45 min 1 godz,. 34 min Wyniki powyzszych badan wykazuja niska toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku oraz ich interesujace wlasciwosci przeciwdzialania zlepianiu plytek krwi, przeciwzapalne i uspokajaja¬ ce, czyniac je uzytecznymi w medycynie i weterynarii.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mog miec postac preparatów doustnych, jak tabletki, tabletki drazetkowane, kapsulki, krople i syropy, doodbytniczych jak czopki i roztworów injekcyjnych.

Dawki jednostkowe zawieraja korzystnie 0,01—0,3 g skladnika czynnego, zaleznie od wieku i schorzenia pacjenta.

Przedstawione badania toksykologiczne i farmakologiczne wykazuja dobra tolerancje zwiazków wytwarzan¬ ych sposobem wedlug wynalazku oraz ich czynnosc przeciwdzialania zlepianiu plytek krwi, przeciwzapalna i uspokajajaca.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc z korzyscia stosowane zapobiegawczo lub leczniczo w schorzeniach wywolujacych patologiczne zmiany zlepiania plytek, takich jak choroby zakrzepo- wo-z atorowe. Mozna je równiez stosowac w zapaleniach, niezaleznie od ich etiologii, w przewleklym zapaleniu gosccowym, gosccu zwyrodniajacym, schorzeniach pozastawowych, zapalnych schorzeniach uszu, gardla i nosa, traumatologii i chirurgii pooperacyjnej. Dzieki wlasciwosciom uspokajajacym sa one uzyteczne w leczeniu objawów pobudliwosci nerwowej, jak emoqonalnosc, nerwowosc, niepokój, drazliwosc, bezsennosc, migreny, silne i uporczywe bóle glowy, pobudliwosc serca, zaburzenia neuro-wegetatywne okresu przekwitania i nadcisnie- niowe.

Claims (5)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych tieno[3,2-c]- pirydyny o wzorze 1, w którym Ht oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru, rodnik acylowy, alkoksykarbonylowy, fenylowy lub fenoksylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub wiekszya liczba podstawników, jak atom chlorowca, grupa wodorotlenowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa, rodnik101879 7 alkilowy o 1-6 atomach wegia, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla lub rodnik trójfluorometyIowy, a n oznacza liczbe calkowita 1—15 oraz addycyjnych soli tych zwiazków z dopuszczalnymi w farmacji kwasami, znamienny tym, ze na piperydon o wzorze 2, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R3, R4 i n maja wyzej podane znaczenia, dziala sie pochodna kwasu merkaptooctowego o wzorze HSCH2COOR7, w którym R7 oznacza.atom wodoru lub rodnik Rlr w roztworze chlorowodoru w alkoholu o wzorze RiOH, otrzymany produkt o wzorze 3, w którym R, Ri i R4 maja wyzej podane znaczenia cyklizuje sie, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a ten, jezeli to jest pozadane, acyluje sie, otrzymujac odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik acylowy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje piperydonu z pochodna kwasu merkapto¬ octowego przeprowadza sie w temperaturze pokojowej, przy mieszaniu roztworu reakcyjnego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie piperydon gdzie R jest rodnikiem metylowym lub etylowym.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje przeprowadza sie dzialajac zasade w rozpuszczalniku organicznym.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie dwumetyloformamid lub alkohol o wzorze Ri OH, w którym Rj ma znaczenie podane w zastrz. 1. R20\_FT^_(CHR3)nR/l R^-C^' 0 WZÓR 1 ROOCY^N-(CHR3)nR4 WZÓR 2 R00C —rT^N — (CHR3)nR4 R100C-H2C\s/iO WZÓR 3