FI61901B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61901B FI61901B FI770180A FI770180A FI61901B FI 61901 B FI61901 B FI 61901B FI 770180 A FI770180 A FI 770180A FI 770180 A FI770180 A FI 770180A FI 61901 B FI61901 B FI 61901B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- group
- hydrogen
- tetrahydrothieno
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Description
11"-».JM Γβι KUULUTUSjULKAISU
JÄa [B] (11) UTLÄGGNI ngsskrift ό1901 c (45) Pc tent ti eyönnetty 11 10 1932
Patent meddelat V v / (SI) Kv.lk.3/lm.CI.3 c 07 D 495/04 SUOMI —FINLAND (21) P»t*nttlh»k*mu« — Ptt«nt«r*ekr»lng 770180 (22) HtkamltpUvl — AmBknlngtdtg 20.01.77 ^ ^ (23) AlkupUvi — Giklghttsdtg 20.01.77 (41) Tullut lulklMktl — Bllvlt offwttllg 23.07.77
Kunta, ja rekisteri hali itu· N«havik.ip»on f. kuuL|ulk.kun pvm—
Patent· och regictentyrelaen Antökan utiagd och uti.tkrifun pubiicmd 30.06.82 (32)(33)(31) f*yr<l««y *tuolk*u*—Begird prlerket 22.01.76
Ranska-Frankrike(FR) 7601637 (71) Parcor, 1+0, avenue Georges V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Daniel Frehel, Toulouse, Jean Pierre Maffrand, Toulouse, Ranska-Frankrike (FR) (74) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-alkoksikarbonyyli--i+>5,6,7“t etrahydrotieno/3,2-c/pyri diini johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 2-alkoxi-karbonyl-U,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-alkoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R2°\ -f N-(CH2>nR4 (I) 1 »» o jossa on C^-Cg-alkyyliryhmä, R2 on vety, C2-C4-asyyli- tai bentso-yyliryhmä, R4 on vety, C2-C5-alkoksikarbonyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä klooriatomilla tai benso-yyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä halogeeniatomil-la tai C1-C3 alkyyliryhmällä tai 1-3 C^-C^ alkoksiryhmällä, ja n on 0, 1 tai 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
2 61901
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti aktiivisia verihiutaleiden aggregaatiota estäviä, tulehduksenvastaisia ja rauhoittavia aineita.
Samansuuntaista terapeuttista aktiviteettia omaavia tetrahydro-tieno^S,2-c7pyridiinijohdannaisia on kuvattu FI-patenttijulkaisussa 60 206 ja DE-hakemusjulkaisuissa 2 404 308 ja 2 634 903.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä on FI-patentti julkaisussa 60 206 ja DE-hakemusjulkaisuissa 2 404 308 ja 2 634 903 esitettyihin yhdisteisiin verrattuna edullisemmat terapeuttiset ominaisuudet, kuten parempi siedettävyys, vähintään yhtä hyvät verihiutaleiden aggregoitumista estävät tulehduksenvastaiset ja seda-tiiviset ominaisuudet kun näillä tunnetuilla yhdisteillä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että piperi-donijohdannainen, jolla on kaava (II) ROOC __ (II) jossa R on C^-C2-alkyyliryhmä, ja ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan merkaptoetikkahappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava (III): H-S-CH2-CO-OR7 (III) jossa on vety tai symboli R^, kloorivetyhapon R-^OH-liuoksessa, jolloin R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu kaavan (IV) ROOC— --(CH2)nR4
Riooc-h2c^s/J^J
mukainen johdannainen syklisoidaan orgaanisessa liuottimessa emäksen avulla sellaiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on vety, ja haluttaessa viimemainittu yhdiste asyloidaan happoanhydrldillä kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on C2~C4-asyyli tai bentsoyyliryhmä, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Mieluiten piperidonijohdannaisen (II) ja merkaptoetikkayhdis-teen (III) reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa reaktioseosta sekoittaen.
3 61901
Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden syklisointireaktio suoritetaan mieluiten emäksen, esim. natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa liuottimessa, esim. kaavan R-^OH mukaisessa alkoholissa tai dimetyyliformamidissa. Tässä reaktiossa saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rj on vety. Nämä yhdisteet voidaan helposti muuttaa asyloiduiksi johdannaisiksi (R^ = asyyli tai bentsoyyli käsittelemällä vastaavalla happoanhydridillä tai happokloridilla.
Kaavan (II) mukaiset 4-piperidionit ovat tunnettuja yhdisteitä, joiden synteesiä ovat kirjallisuudessa kuvanneet: S. M. McElvain J. Am. Dhem. Soc., 1924, 46, 1721, S. M. McElvain ja G. Stork, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1049, G. M. Kuettel ja S. M. McElvain, J. Am.
Chem. Soc-, 1931, 53, 2692. S. Morosawa, Bull. Chem. Soc. Japan, 1958, 31, 418.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat uusia kemiallisia yhdisteitä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa asiantuntijan hyvin tuntemin menetelmin.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 5-o-kloorlbentsyyli-2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-4,5,6,7- tetrahydrotienoZ5,2-c7pyridiinin (johdannaisen n:o 1) valmistus
Menetelmä a)
Suspendoitiin 63,6 g (0,2 moolia) l-o-klooribentsyyli-3-metok-sikarbonyyli-4-piperidonihydrokloridia 600 mitään absoluuttista etanolia. Suspensio jäähdytettiin -10°C:een ja kuivaa kloorivetykaasua johdettiin sen läpi, kunnes reaktioväliaine tuli homogeeniksi. Lisättiin 48 g (0,4 moolia) etyylimerkaptoasetaattia ja kuplitettlin kloorivetykaasua läpi -10°C:ssa neljä tuntia.
Reaktioseosta seisotettiin neljä päivää huoneenlämpötilassa ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös tehtiin emäksiseksi 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella, neutraloitiin etikkahapolla ja uutettiin eetterillä. Orgaanisia uutteita pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, jolloin saatiin kaavan (IV) mukainen l-o-klooribentsyyli-4-etoksikarbonyylimetyylitio-3-metoksikarbonyyli- 1,2,5,6-tetrahydropyridiini öljynä, joka muutettiin oksalaatiksi ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista sp. 162°C, saanto 62 g (65 %).
Liuosta, jossa oli 38,4 g (0,1 moolia) yllä olevaa vapaata emästä (IV) 400 mlrssa 2-n kaliumhydroksidietanoliliuosta sekoitettiin 10 tuntia huoneenlämpötilassa typpisuojassa. Muodostunut heterogeeni 4 61901 seos konsentroitiin vakuumissa, hapotettiin 2-n kloorivetyhapolla, tehtiin emäksiseksi 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Orgaanisia uutteita pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. Muodostunut kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista ja saatiin vaaleankeltaisia kiteitä sp. 106°C, saanto 32,4 g (92 %), hydrokloridi: valkoisia kiteitä sp. 201°C (isopropanoli).
Menetelmä b)
Liuos, jossa oli 6 g (0,019) l-o-klooribentsyyli-3-metoksikar-bonyyli-4-piperidonihydrokloridia 150 ml:ssa absoluuttista etanolia jäähdytettiin -10°C:een ja kyllästettiin kuivalla kloorivetykaasulla. Lisättiin 3,5 g (0,038 moolia) merkaptoetikkahappoa ja kloorivetykaa-sua kuplitettiin hitaasti läpi -10°C:ssa neljä tuntia.
Reaktioseosta seisotettiin huoneenlämpötilassa 90 tuntia, haihdutettiin kuiviin ja käsittelyä jatkettiin kuten kohdassa a), jolloin saatiin 6,4 g (71 %) l-o-klooribentsyyli-4-etoksikarbonyyli-metyylitio-3-metoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaattia, joka voidaan syklisoida kohdan a) mukaan seuraavasti:
Seosta, jossa oli 7,5 g (0,019 moolia) kaavan I mukaista yhdistettä, 3 g (0,021 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 50 ml di-metyyliformamidia sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla, suodos kaadettiin 100 ml:aan 1-n kloorivetyhappoa ja uutettiin eetterillä. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteätä natriumbikarbonaattia ja uutettiin metyleeni-kloridilla. Metyleenikloridiuutteita pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jääneet kellertävät kiteet kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista, saanto 5,6 g (83 %).
Esimerkki 2 5-bentsoyyli-2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/5, 2-c7pyridiinin (johdannaisen n:o 2) valmistus Liuos, jossa oli 12 g (0,046 moolia) l-bentsoyyli-3-metoksi-karbonyyli-4-piperidonia 150 ml:ssa absoluuttista etanolia jäähdytettiin -10°C:eeri ja kyllästettiin kuivalla kloorivetykaasulla. Lisättiin 10,8 g (0,092 moolia) etyylimerkaptoasetaattia ja kloorivetykaasua johdettiin hitaasti läpi -10°C:ssa viisi tuntia. Reaktioseosta seisotettiin huoneenlämpötilassa 70 tuntia, haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin eetteriin. Orgaanista faasia pestiin 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömän 5 61901 natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa. Muodostunut l-bentsoyyli-4-etoksikarbonyylimetyylitio-3-metoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini saatiin öljynä (saanto 100 %) ja käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
Liuosta, jossa oli 4,9 g (0,0135 moolia) yllä olevaa tuotetta 50 ml:ssa 2-n kaliumhydroksidietanoliliuosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Aines haihdutettiin vakuumissa, jäännös hapotet-tiin 1-n kloorivetyhapolla ja uutettiin eetterillä. Orgaanisia uutteita pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. 4,4 g (98 %) .
Esimerkki 3 3-asetoksi-5-o-kloorlbentsyyli-2-etoksikarbonyyli-4,5,6,7- tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiinin (johdannaisen n:o 3) valmistus
Liuosta, jossa oli 35,3 g (0,1 mooli) 5-o-klooribentsyyli-2-etoksikarbonyyli~3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno^3,2-c7pyridiiniä 200 ml:ssa asetanhydridia kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti typpi-suojassa. Sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin eetteriin. Orgaanista faasia pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Vaaleankeltaiset kiteet kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista, sp. 110°C, saanto 31,9 g (80 %).
Johdannainen n:o 4: 5-bentsyyli-2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi- 4.5.6.7- tetrahydrotieno^3,2-c7pyridiinihydrokloridi, valkoisia kiteitä, sp. 194°C (isopropanoli), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän a) mukaan. Syklisointisaanto 78 %.
Välituote (IV): l-bentsyyli-4-etoksikarbonyylimetyylitio-3-metoksikarbonyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti, sp. 140°C (asetonitriili), saanto 60 %.
Johdannainen n:o 5: 5-o-klooribentsyyli-3-hydroksi-2-metoksi-karbonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 109°C (sykloheksaani), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän a) mukaan käyttäen eri vaiheiden liuottimena metanolia, saanto 92 %.
Välituote: (IV): l-o-klooribentsyyli-4-metoksikarbonyylimetyyli-tio-3-metoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini, öljy, saanto 72 %.
Johdannainen n:o 6: 2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-5-metyyli- 4.5.6.7- tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiini, oranssinvärisiä kiteitä, sp. 71°C (dimetyyliformamidi), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän a) mukaan, syklisointisaanto 94 %.
Välituote (IV): 3-etoksikarbonyyli-4-etoksikarbonyylimetyylitio- 6 61901 l-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti, sp. 172°C (etanoli), saanto 65 %.
Johdannainen n:o 7: 2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini, kermanvärisiä kiteitä, sp. 200°C (dimetyyliformamidi), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän a) mukaan, saanto 96 %.
Välituote (IV): 3-etoksikarbonyyli-4-etoksikarbonyylimetyylitio- 1.2.5.6- tetrahydropyridiinihydrokloridi, sp. 166°C (etanoli), saanto 70 %.
Johdannainen n:o 8: 3-hydroksi-2-metoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini, hiekanvärisiä kiteitä sp. 190°C (dimetyyliformamidi), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän a) mukaan käyttäen eri vaiheiden liuottimena metanolia, syklisointisaanto 60 %.
Välituote (IV): 3-etoksikarbonyyli-4-metoksikarbonyylimetyyli-tio-1,2,5,6-tetrahydropyridiini, öljy, saanto 69 %.
Johdannainen n:o 9: 2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-5-fenetyyli- 4.5.6.7- tetrahydrotieno/3,2-cJpyridiini, oranssinvärisiä kiteitä, sp. 84°C (sykloheksaani), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän a) mukaan, syklisointisaanto 91 %.
Välituote (IV): 3-etoksikarbonyyli-4-etoksikarbonyylimetyyli-tio-l-fenetyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti, sp. 148°C (etanoli), saanto 73 %.
Johdannainen n:o 10: 2-butoksikarbonyyli-5-o-klooribentsyyli-3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 93°C (sykloheksaani), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän b) mukaan, syklisointisaanto 60 %.
Välituote (IV): 4-butoksikarbonyylimetyylitio-l-o-kloori-bentsyyli-3-metoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini, öljy, saanto 100 %.
Johdannainen n:o 11: 2,5-dietoksikarbonyyli-3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 88°C (sykloheksaani), valmistettiin esimerkin 2 menetelmän mukaan, syklisointisaanto 95 %.
Välituote (IV): 1,3-dietoksikarbonyyli-4-etoksikarbonyylime-tyylitio-1,2,5,6-tetrahydropyridiini, öljy, saanto 90 %.
Johdannainen n:o 12: 5-bentsoyyli-3-hydroksi-2-metoksikarbonyy-li-4,5,6,7-tetrahydrotieno^3,2-c7pyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 170°C.
Johdannainen n:o 13: 5-p-klooribentsoyyli-2-etoksikarbonyyli-3- 4.5.6.7- tetrahydrotieno^3,2-c7pyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 1700^ 7 61901
Johdannainen n:o 14: 2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-5- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -4,5,6,7-tetrahydrotieno^3,2-g7pyridiini , valkoisia kiteitä, sp. 172°C.
Johdannainen n:o 15: 3-asetoksi-2-etoksikarbonyyli-5-o-fluori-bentsoyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno^3,2-c7pyridiini, likaisenvalkeita kiteitä, sp. 105°C.
Johdannainen 16: 2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-5-p-toluoyyli- 4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini, oranssinvalkeita kiteitä, sp. 182°C.
Johdannainen n:o 17: 5-o-klooribentsyyli-2-etoksikarbonyyli-3-propionyylioksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno^3,2-c7pyridiini, keltaisia kiteitä, sp. 90°C.
Johdannainen n:o 18: 3-bentsoyylioksi-5-o-klooribentsyyli-2-etoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno(/3,2-c7pyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 125°C.
Johdannainen n:o 19: 3-asetoksi-5-o-klooribentsoyyli-2-etoksikar-bonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-cJpyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 110°C.
Alla olevan farmakologisten ja toksikologisten kokeiden tulokset osoittavat kaavan (I) mukaisten johdannaisten ominaisuuksia, erityisesti vähäistä myrkyllisyyttä ja erinomaista siedettävyyttä sekä verihiutaleiden kokkaroitumisen estovaikutusta, tulehduksenestovaiku-tusta rauhoittavia ominaisuuksia.
I. Toksikologinen tutkimus:
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erittäin hyvin siedettävissä myrkyllisyyden ollessa vähäinen. Niinpä LD50h/kg eläimen kehon painoa määritettynä hiiressä Millerin ja Tainterin menetelmän mukaan suun kautta antona on kaikilla johdannaisilla yli 300 mg.
Lisäksi kokeet, jotka suoritettiin akuutin, kroonisen, subkroo-nisen ja viivytysmyrkyllisyyden suhteen eri eläinlajeilla eivät osoittaneet paikallista tai elinryhmäreaktiota, häiriöitä säännöstelyissä biologisissa kontrollikokeissa, eikä poikkeavuutta mikroskooppisissa ja makroskooppisissa tarkastuksissa, joita suoritettiin kokeiden lopussa tapetuissa ja avatuissa eläimissä.
II. Farmakologinen tutkimus
Otettiin verinäyte Wistar-kannan rottien kaulavaltimosta. Sitraattilisäyksen ja linkoamisen jälkeen tästä verestä valmistettiin verihera, jossa oli 600 000 + 20 000 verihiutaletta/ml ja käytettiin kaikissa kokkaroitumiskokeissa.
a) ADP:n aiheuttaman verihiutaleiden kokkaroitumisen määritys. Asetettiin 0,4 ml veriheraa silikonoituun, silikonoidulla magneetti- 8 o 1 yu i
Asetettiin 0,4 ml veriheraa silikonoituun, silikonoidulla magneetti-sauvalla varustettuun putkeen. Putki asetettiin aggregometriin, johon oli liitetty optisen tiheyden vaihteluja rekisteröivä piirturi. Kun valonläpäisevyys oli saavuttanut vakioarvon putkeen lisättiin 0,5 ml 10 Aimoolia ADPrtä (adenosiinidiofosfaattia) sisältävää liuosta. Verihiutaleiden kokkaroituminen lisää valonläpäisevyyttä ja kokkareiden hajoamisvaiheen jälkeen läpäisevyys vähenee.
Siten optisen tiheyden maksimivaihtelu on kokkaroitumisvoimakkuuden mitta.
b) Kollageenin aiheuttaman verihiutaleiden kokkaroitumisen määritys ADP-liuos korvattiin kollageeniliuoksella (härän jänneuute).
c) Tulokset Käytettiin 20 rottaa käsittäviä ryhmiä. Kullekin ryhmälle annettiin suun kautta 100 mg/kg koejohdannaista.
Kokeissa a) ja b) saadut tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta I. Siinä on esitetty verihiutaleiden kokkaroitumisen prosentuaalinen esto kolme tuntia käsittelyn jälkeen kontrolliin verrattuna.
Taulukko I
Koeyhdiste Prosentuaalinen esto
Johdannainen n:o ADP Kollageeni 1 61.2 90,2 2 62,8 94,6 3 62,4 92,9 4 64,8 95,2 5 64,4 96,7 6 63,8 93,2 7 62,5 95,6 8 62,1 94,3 9 64,5 93,8 10 63,6 90,2 11 62,1 91,0 12 62,4 91,7 13 61,9 93,8 14 60,7 93,4 15 62,2 92,8 16 61,5 94,0 17 63,0 95,1 18 62,4 94,8 _19__61,6_93,6_ 9 61901 1) Tulehduksenestovaikutus a) Karrageenin aiheuttaman turvotuksen paikallismenetelmä
Ruiskutettiin 0,1 ml 1 %:sta karrageeniliuosta rottien oikea takajalan jalkapöydän koukistajalihaksiin ajankohtana O. Lisäksi käsitellyn ryhmän eläimille annettiin suun kautta 100 mg/kg koeyhdistettä tunti ennen tulehdusta aiheuttavan aineen antoa, tämän aineen annon yhteydessä sekä tunti ja 2 1/2 tuntia annon jälkeen- Tulehdukseneston prosentuaalinen teho ajan funktiona määritettiin kontrolliryhmän suhteen mittaamalla ROCH-mikrometrillä nolla-, yksi-, kaksi-, kolme-ja viisi tuntia karrageenin annon jälkeen. Tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta II.
Taulukko II
Johdannainen n:o Tulehdukseneston prosentuaalinen teho yhden-, kahden-, kolmen-, viiden tunnin kuluttua 46 53 56 60 2 42 48 50 53 3 38 45 49 51 4 39 45 50 53 5 41 47 51 55 6 34 40 43 48 7 36 41 45 52 8 43 49 53 55 9 42 46 50 54 10 ' 37 42 48 51 11 40 46 49 53 12 38 44 46 52 13 41 47 49 51 14 38 46 47 53 15 40 47 50 55 16 42 46 48 51 17 40 45 47 53 18 39 45 . 49 52 19 44 51 53 56 b) Munanvalkuaisen aiheuttaman elinryhmäturvotuksen menetelmä. Rotille annettiin vatsaontelon sisäisenä ruiskeena samanaikaisesti 1 ml munanvalkuaista ja 0,5 ml 1 %:sta Evansin sinen vesiliuosta. Lisäksi käsittelyn ryhmän eläimille annettiin suun kautta 100 mg/kg koejohdan-naista tunti ennen mainitun munanvalkuaisen antoa ja samanaikaisesti annon kanssa. Näin aiheutetun ilmiön voimakkuutta arvosteltiin astei- 61901 ίο kolia 1-5 tulehdusoireryhmän kehittymisestä riippuen. Määritettiin kontrolliryhmän suhteen turvotusreaktion keskimäärinen voimakkuus ja prosentuaalinen väheneminen ajan funktiona.
Kahden ja kolmen tunnin kuluttua munanvalkuaisruiskeen jälkeen saavutettu prosentuaalinen tulehduksenestovaikutus ilmenee alla olevasta taulukosta III.
Taulukko III
Tulehdukseneston prosentuaalinen teho
Johdannainen n:o yhden-, kahden-, kolmen-, viiden tunnin kuluttua 1 54 63 2 49 58 3 51 59 4 48 56 5 47 55 6 52 59 7 50 60 8 48 57 9 53 62 10 50 59 11 51 61 12 50 57 13 49 55 14 47 58 15 52 60 16 45 53 17 50 57 18 49 56 _19_46_53__ 3) Rauhoittava vaikutus
Kokeet osoittivat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden rauhoittavan vaikutuksen. Tutkimus suoritettiin Samuel Irwinin esittämän menetelmän mukaan (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug
Evaluation). Koejohdannaiset annettiin hiirille mahaletkulla yksit-täisannoksena 50 mg/kg.
Tarkkailemalla eläinten käyttäytymistä ja tutkimalla mitattuja fysiologisia muuttujia (lämpötila, sydän- ja hengitystihevs) voitiin kaikilla eläimillä havaita liikehermoaktiivisuuden ja lihasjänteyden selvä väheneminen sekä melun ja ympäristön aiheuttaman eloisuuden ja reaktioiden vähenemistä.
n 61901
Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet voimistavat hyvin selvästi unilääkkeiden vaikutusta. Annettaessa suun kautta eri hiiriryhmille 50 mg/kg 30 minuuttia ennen natriumpentobarbitaalin uneen riittämättömän annoksen ruisketta vatsaonteloon yhdisteet aiheuttavat käsittelemättömiin vertailueläimiin verrattuna barbituraatin selvän voimistumisen. Tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta IV.
Taulukko IV
Johdannainen Uneen vaipuneita Keskimääräinen Keskimääräinen eläimiä % uneenvaipumisaika . nukkixtiisaika
Ei käsittelyä (vertailuryhmä) 0 0 0
Johdannainen n:o min sekuntia tuntia min 1 60 9 15 1 45 2 60 7 20 1 28 3 80 9 25 1 33 4 70 8 40 1 36 5 70 7 45 1 40 6 90 8 30 1 57 7 90 9 00 1 52 8 80 7 50 1 35 9 100 8 10 1 52 10 90 8 30 1 45 11 60 7 50 1 34 O (vertailuryhmä 0 0 0 12 80 8,20 1,35 13 60 9,05 1,24 14 70 7,25 1,15 15 70 8,15 1,48 16 80 8,45 1,52 17 80 8,50 1,35 18 60 7,10 1,40 19 70 8,30 1,18
Edellä olevat toksikologiset ja farmakologiset tutkimukset osoittavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden olevan hyvin siedettyjä ja terapeuttisesti käyttökelpoisia estettäessä verihiutaleiden yhteenliittymistä sekä tulehduksenesto- ja rauhoittavina aineina.
Claims (1)
12 61 901 Patenttivaatimus Mentelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-alkoksikarbonyyli- 4,5,6,7-tetrahydrotieno£3,2-£/pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava r2°\ j-1 Nr(CH2>nR4 <Γ> Il o jossa R^ on C^-Cg-alkyyliryhmä, R2 on vety, CyC^-asyyli- tai bentso-yyliryhmä, on vety, CyC^-alkoksikarbonyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä klooriatomilla bentsoyyli-ryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä halogeeniatomilla tai C]_-C3 alkyyliryhmällä tai 1-3 C3-C3 alkoksiryhmällä, ja n on O, 1 tai 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että piper idoni.johdannainen, jolla on kaava (II) ROOCv. yv j'-(CH2>nR4 /k/ (11) jossa R on C^-C2-alkyyliryhmä, ja R^ ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan merkaptoetikkahappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava (III) ; H-S-CH2-CO-OR7 (III) jossa R^ on vety tai symboli R^, kloorivetyhapon R^OH-liuoksessa, jolloin R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu kaavan (IV) ROOC -(CH2) nR4 R1o°c-h2c\s (IV) mukainen johdannainen syklisoidaan orgaanisessa liuottimessa emäksen avulla sellaiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on vety, ja haluttaessa viimemainittu yhdiste asyloidaan happoanhydridillä kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on CyC^-asyyli- tai 13 61 90 1 bentsoyyliryhmä, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno^3,2-c/pyridinderivat med formeln (I) R2°\ j jf Nr(CH2>nR4 yS (D R-.O-C'' .*5^ -1· « 0 väri R^ är en C^-Cg-alkylgrupp, R2 är väte, en Cj-C^acyl- eller benso-ylgrupp, R^ är väte, en C2-Cg-alkoxikarbonylgrupp, en fenylgrupp, som eventuellt är substituerad med en kloratom, eller en bensoylgrupp som eventuellt är substituerad med en halogenatom eller en C^-C2 alkylgrupp eller 1-3 €2-03 alkoxigrupper, och n är O, 1 eller 2, och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att man om-sätter ett piperidonderivat med formeln (II) R00Gx^\ N-(CH2)nR4 <TI> väri R är en C^-C2-alkylgrupp, och R^ och n har ovan nämnda betydelse, med ett merkaptoättiksyraderivat med formeln (III): H-S-CH2-CO-OR7 (ttt) väri R^ är väte eller symbolen R^, i klorvätesyrans R^OH-lösning, varvid R^ har ovan nämnda betydelse, och cykliserar det erhällna deri-vatet med formeln (IV) ROOC-N”(CH2)nR4 (IV)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7601637 | 1976-01-22 | ||
| FR7601637A FR2338703A1 (fr) | 1976-01-22 | 1976-01-22 | Derives de thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770180A FI770180A (fi) | 1977-07-23 |
| FI61901B true FI61901B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61901C FI61901C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=9168219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770180A FI61901C (fi) | 1976-01-22 | 1977-01-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinderivat |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4136186A (fi) |
| JP (1) | JPS5291891A (fi) |
| AR (1) | AR215611A1 (fi) |
| AT (1) | AT352729B (fi) |
| AU (1) | AU509528B2 (fi) |
| BE (1) | BE850620A (fi) |
| CA (1) | CA1072097A (fi) |
| CH (1) | CH618173A5 (fi) |
| DD (1) | DD128131A5 (fi) |
| DE (1) | DE2701511A1 (fi) |
| DK (1) | DK147825C (fi) |
| ES (1) | ES455023A1 (fi) |
| FI (1) | FI61901C (fi) |
| FR (1) | FR2338703A1 (fi) |
| GB (1) | GB1529527A (fi) |
| GR (1) | GR62519B (fi) |
| HU (1) | HU172514B (fi) |
| IE (1) | IE44305B1 (fi) |
| IL (1) | IL51274A (fi) |
| LU (1) | LU76561A1 (fi) |
| MX (1) | MX3945E (fi) |
| NL (1) | NL7700201A (fi) |
| NO (1) | NO770188L (fi) |
| NZ (1) | NZ183141A (fi) |
| PH (1) | PH14709A (fi) |
| PL (1) | PL101879B1 (fi) |
| PT (1) | PT66073B (fi) |
| RO (1) | RO69711A (fi) |
| SE (1) | SE421700B (fi) |
| SU (1) | SU656521A3 (fi) |
| YU (1) | YU39789B (fi) |
| ZA (1) | ZA77307B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2495157A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 |
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| US5296603A (en) * | 1992-06-08 | 1994-03-22 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | 3-amino-5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridine-2-carboxylic acid compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4075215A (en) * | 1973-02-01 | 1978-02-21 | Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique | Thieno-pyridine derivatives |
| FR2215948B1 (fi) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma |
-
1976
- 1976-01-22 FR FR7601637A patent/FR2338703A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-01-10 NL NL7700201A patent/NL7700201A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-10 PH PH19362A patent/PH14709A/en unknown
- 1977-01-10 YU YU42/77A patent/YU39789B/xx unknown
- 1977-01-11 HU HU77PA00001274A patent/HU172514B/hu unknown
- 1977-01-11 GR GR52546A patent/GR62519B/el unknown
- 1977-01-11 CH CH30977A patent/CH618173A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-01-13 US US05/763,876 patent/US4136186A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-13 IE IE57/77A patent/IE44305B1/en unknown
- 1977-01-13 LU LU76561A patent/LU76561A1/xx unknown
- 1977-01-14 PT PT66073A patent/PT66073B/pt unknown
- 1977-01-14 AT AT19777A patent/AT352729B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-14 ES ES455023A patent/ES455023A1/es not_active Expired
- 1977-01-15 DE DE19772701511 patent/DE2701511A1/de not_active Ceased
- 1977-01-15 RO RO7789063A patent/RO69711A/ro unknown
- 1977-01-17 IL IL51274A patent/IL51274A/xx unknown
- 1977-01-19 GB GB2144/77A patent/GB1529527A/en not_active Expired
- 1977-01-19 CA CA270,070A patent/CA1072097A/en not_active Expired
- 1977-01-19 ZA ZA77307A patent/ZA77307B/xx unknown
- 1977-01-20 DK DK21477A patent/DK147825C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-01-20 SE SE7700572A patent/SE421700B/xx unknown
- 1977-01-20 FI FI770180A patent/FI61901C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-01-20 DD DD7700197020A patent/DD128131A5/xx unknown
- 1977-01-21 SU SU772446153A patent/SU656521A3/ru active
- 1977-01-21 MX MX775374U patent/MX3945E/es unknown
- 1977-01-21 NZ NZ183141A patent/NZ183141A/xx unknown
- 1977-01-21 AU AU21549/77A patent/AU509528B2/en not_active Expired
- 1977-01-21 NO NO770188A patent/NO770188L/no unknown
- 1977-01-21 AR AR266274A patent/AR215611A1/es active
- 1977-01-21 BE BE174269A patent/BE850620A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-21 PL PL1977195466A patent/PL101879B1/pl unknown
- 1977-01-22 JP JP632477A patent/JPS5291891A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66604C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet | |
| CS254992B2 (en) | Method of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxyl acids' new amides production | |
| US3988340A (en) | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones | |
| Uchikawa et al. | In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives. | |
| US3983119A (en) | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| CS213377B2 (en) | Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion | |
| SE446265B (sv) | 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar | |
| US4123533A (en) | Fused pyrimidine derivatives and compositions for treating atherosclerosis containing them | |
| PT87604B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios di-hidropiridinicos | |
| FI61901B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinderivat | |
| FI89492B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6H-tiazolo/5,4-d/azepiner | |
| EP0338993A1 (en) | 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines | |
| RU2058982C1 (ru) | 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты | |
| US3706747A (en) | Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines | |
| Hawes et al. | 2, 3-Disubstituted 1, 6-naphthyridines as potential diuretic agents | |
| SU1169538A3 (ru) | Способ получени трициклических соединений | |
| US4065460A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]-pyridine derivatives and process for their preparation | |
| FI61882B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 3-piperazino-isokinoliner | |
| FR2711992A1 (fr) | Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| HORI et al. | Novel Disease-Modifying Antirheumatic Drugs. I. Sythesis and Antiarthritic Activity of 2-(4-Methylphenyl) benzothiazoles | |
| FI66872B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat | |
| US4254259A (en) | 2-Amino-5-ethylovalyl-6H-1,3,4-thiadiazine oxime | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
| JPH0114235B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PARCOR |