DE2701511A1

DE2701511A1 - Thieno(3,2-c)pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2701511A1
Application number: DE19772701511
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1976-01-22
Filing date: 1977-01-15
Publication date: 1977-07-28
Also published as: NL7700201A; LU76561A1; GB1529527A; PL195466A1; AU2154977A; MX3945E; FR2338703B1; AT352729B; YU39789B; CH618173A5; PH14709A; FI770180A; FI61901B; ES455023A1; RO69711A; ZA77307B; IE44305L; IE44305B1; AR215611A1; HU172514B

Description

AvK/Ax

5 KÖLN 1 14.1 .77

Ul 11.(1.-.-.--.IiNtUtJi, AM HAUP|l;,\IINIKH

PARCOR, 4 0, Rue de Wattignies, Paris (Frankreich).

Thieno(3,2-c)pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Thieno(3,2-c)pyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel für die Human- und Veterinärmedizin.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

R₄ (i)

in der R- ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, R₂ Wasserstoff oder ein Acylrest, R-, Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, R^ Wasserstoff, ein Acylrest, ein Alkoxycarbonylrest oder ein Phenyl- oder Phenoxyrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen oder Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Cyangruppen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylresten, Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen,7oder Trif luormethylresten einfach oder mehrfach substituiert ist, und η for 0 oder eine ganze Zahl

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/ Alkoxyresten mit 1 - C C-Atoncn

von 1 bis 15 steht.

Die Erfindung umfasst ferner die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit pharmazeutisch unbedenklichen Mineralsäuren oder organischen Säuren.

Die Erfindung ist außerdem auf die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Piperidonderivate der Formel

(ID J R

in der R ein niederer Alkylrest ist und R₃, R₄ und η die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer MercaptoessigsMureverbindung der Formel

H-S- CH₂ - CO - OR₇ (III)

worin R-y Wasserstoff ist oder die gleiche Bedeutung wie R- hat, in einer Salzsäurelösung eines Alkohols der Formel R.OH, in der R- die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt, das hierbei gebildete Derivat der Formel

ROOC. R₁OOC-H₂Cl

- <^C»Vn «* _(IV)

cyclisiert und hierdurch ein Derivat der Formel (I) bildet, in der R₂ Wasserstoff ist, und gegebenenfalls dieses Derivat acyliert und hierdurch das entsprechende Derivat der Formel (I) bildet, in der R₂ ein Acylrest ist.

Die Reaktion des Piperidonderivats (II) mit der MercaptoessigsMureverbindung (III) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur unter Rühren der Reaktionslösung durchgeführt.

Im Piperidonderivat der Formel (II) ist R vorzugsweise ein Methylrest oder Äthylrest.

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-Jf-

27015U

Die Cyclisierungsreaktion der Verbindungen der Formel (IV) wird vorzugsv/eise in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol der Formel R*OH oder Dimethylformamid, durchgeführt. Diese Reaktion führt zu Verbindungen der Formel (I), in denen R₂ Wasserstoff ist. Diese Verbindungen lassen sich durch Behandlung mit dem Anhydrid oder dem Chlorid der entsprechenden Säure leicht in Acylderivate (Ry = Acyl) umwandeln.

Die 4-Piperidone der Formel (II) sind bekannte Derivate, deren Synthese in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben wird:

S.M. Mc.Elvain, J. Am.Chem. Soc. 46 (1924) 1721 S.M. Mc.Elvain und G.Stork, J.Am.Chem.Soc. 68 (1946) 1049 G.M. Kuettel und S.M. Mc.Elvain, loc.cit. 53 (1931) 2692 S. Morosawa, Bull. Chem. Soc. Japan 31 (1958) 418

Die Pyridinderivate der Formel (IV) sind neue chemische Verbindungen.

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1
»

Herstellung von S-o-Chlorbenzyl^-äthoxycarbonyl-S-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridln (Derivat Nr. 1)

Arbeitsweise A: 63,6 g (0,2 Mol) i-o-Chlorbenzyl-3-methoxycarbonyl-4-piperidonhydrochlorid v/erden in 600 ml absolutem Äthanol suspendiert. Man kühlt auf -10⁰C und leitet einen Strom trockenen Chlorwasserstoffgases ein, bis das Reaktionsmedium homogen wird. Man gibt dann 48 g (0,4 Mol) MercaptoHthylacetat zu und läßt weitere 4 Std. Chlorwasserstofffgas bei -10°C durchperlen.

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■Λ-

Man läßt 4 Tage bei Raumtemperatur stehen und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht, mit Essigsäure neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.Das in dieser Weise in Form eines Öls erhaltene 1-o-Chlorbenzyl-4-äthoxycarbonylmethylthio-3-methoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin der Formel (IV) wird in das Oxalat umgewandelt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 162°C. Ausbeute 62 g (65%).

Eine Lösung von 38,4 g (0,1 Mol) der in der beschriebenen Weise aus ihrem Salz freigesetzten Base (IV) in 400 ml Hthanolischem 2n-Kaliumhydroxyd wird 10 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das heterogen gewordene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit 2n-Salzsäure angesäuert, mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Hierbei werden blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 106°C in einer Ausbeute von 32,4 g (92%) erhalten. Hydrochlorid: Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 201⁰C (Isopropanol).

(0,019 Mol) Arbeitsweise B: Eine auf -10 C gekühlte Lösung von 6g/ 1-o-chlorbenzyl-3-methoxycarbonyl-4-piperidonhydrochlorid in 150 cm absolutem Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach Zugabe von 3,5 g (0,038 Mol) Mercaptoessigsäure wird weitere 4 Stunden bei -1O°C ein leichter Strom Chlorwasserstoffgas durchgeleitet. Man läßt 90 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen, dampft zur Trockene ein und arbeitet wie bei der Arbeitsweise A auf, wobei man 6,4 g (71%) i-o-Chlorbenzyl-4-äthoxycarbo-

tetrahydro nylmethylthio-3-methoxy car bony 1-1 ,2, 5,6-/pyridinoxalat

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erhält, das wie bei der Arbeitsweise A oder wie folgt cyclisiert werden kann:

Ein Gemisch von 7,5 g (0,019 Mol) des Produkts der Formel (IV), 3 g (0,021 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Dimethylformamid wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem unlösliche Bestandteile abfiltriert worden sind, wird in 100 ml ln-Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zusatz von festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die als Rückstand verbleibenden gelblichen Kristalle werden aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 5,6 g (83%).

Beispiel 2

Herstellung von S-Benzoyl^-äthoxycarbonyl-S-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c) pyridin (Derivat Nr.2)

Eine auf -10°C gekühlte Lösung von 12 g (0,046 Mol) l-Benzoyl-3-methoxycarbonyl-4-piperidon in 150 ml absolutem Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach Zugabe von 10,8 g (0,092 Mol) Mercaptoäthylacetat wird ein leichter Strom des Chlorwasserstoffgases 5 Stunden bei -10°C durchgeleitet. Man läßt 70 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampft zur Trockene ein und löst den Rückstand in Äther. Die organische Phase wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das hierbei in Form eines Öls erhaltene Benzoyl^-äthoxycarbonylmethylthio-S-methoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (Ausbeute 100%) wird unmittelbar in der anschließenden Stufe verwendet.

Eine Lösung von 4,9 g (0,0135 Mol) des in der beschrie-

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__r_ 270 »511

•ν

benen Weise erhaltenen Produkts in 50 ml methanolischem 2n-Kaliumhydroxyd wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt unter vermindertem Druck ein, säuert den Rückstand mit ln-Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 145°C. Ausbeute 4,4 g (98%).

Beispiel 3

Herstellung von 3-Acetoxy-5-o-chlorbenzyl-2-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin (Derivat Nr.3)

Eine Lösung von 35,2 g (0,1 Mol) 5-o-Chlorbenzyl-2-ä"thoxycarbonyl-3-hydroxy-4,5,6, 7-tetrahydrothieno-(3,2-c)pyridin in 200 ml Essigsäureanhydrid wird unter Stickstoff eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Man dampft zur Trockene ein und löst den Rückstand in Äther. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, behandelt mit Pflanzenkohle, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Die erhaltenen blaßgelben Kristalle werden aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 110⁰C. Ausbeute 31,9 g (80%).

Derivat Nr.4: 5-Benzyl-2-äthoxycarbonyl-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroth ieno(3,2-c)pyridin

Hydrochlorid: weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 194°C (Isopro'anol), hergestellt gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise A. Ausbeute der Cyclisierung 78%.

Zwischenprodukt (IV): l-Benzyl-4-äthoxycarbonylmethylthio-3-methoxycarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat. Schmelzpunkt 140⁰C (Acetonitril). Ausbeute 60%.

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Derivat Nr.5i S-o-Chlorbenzyl-S-hydroxy^-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin

Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 1O9°C (Cyclohexan), hergestellt gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise A unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel bei den verschiedenen Arbeitsschritten. Ausbeute 92%.

Zwischenprodukt (IV): l-o-Chlorbenzyl-4-methoxycarbonylmethylthio-3-methoxycarbony1-1,2,5,6-tetrahydropyridin in Form eines Öls. Ausbeute 72%.

Derivat Nr.6: 2-Äthoxycarbonyl-3-hydroxy-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin orarge_Kri_{stalle vom} Schmelzpunkt 71°C (Dimethylformamid), hergestellt gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise A. Ausbeute der Cyclisierung 94%. Zwischenprodukt (IV): 3-Äthoxycarbonyl-4-äthoxycarbonylmethylthio-1-methy1-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat. Schmelzpunkt 172°C (Äthanol). Ausbeute 65%.

Derivat Nr.7: 2-Äthoxycarbonyl-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin

Cremefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 2OO°C (Dimethylformamid), hergestellt gemäß der in Beispiel 1 beschrie-

A
benen Arbeitsweise.. Ausbeute der Cyclisierung 96%. Zwischenprodukt (IV): S-Äthoxycarbonyl^-äthoxycarbonylmethylthio-1,2,5,6-tetrahydropyrid inhydrochlorid vom Schmelzpunkt 166°C (Äthanol). Ausbeute 70%.

Derivat Nr. 8: 3-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin.

.Beigefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 190°C (Dimethylformamid), hergestellt gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise A unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel bei den verschiedenen Arbeitsschritten. Ausbeute der Cyclisierung 60%.

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Zwischenprodukt (IV): S-Äthoxycarbonyl^-methoxycarbonylmethylthio-l,2,5,6-tetrahydropyridin in Form eines Öls. Ausbeute 69%.

Derivat Nr. 9: 2-Äthoxycarbonyl-3-hydroxy-5-phenäthyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin Orangefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 84°C (Cyclohexan), hergestellt gemäß der Arbeitsweise A von Beispiel 1. Ausbeute der Cyclisierung 91%. Zwischenprodukt (IV): 3-Äthoxycarbonyl-4-äthoxycarbonylmethylthio-l-phenäthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat vom Schmelzpunkt 148°C (Äthanol). Ausbeute 73%.

Derivat Nr.10: 2-Butoxycarbonyl-5-o-chlorbenzyl-3-hydroxy-4,5,6_i7-tetrahydrothieno(3j2-c)pyridin

Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 93°C (Cyclohexan), hergestellt gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise B. Ausbeute der Cyclisierung 60%. Zwischenprodukt (IV): 4-Butoxycarbonylmethylthio-l-ochlorbenzyl-S-methoxycarbonyl-l^,5,6-tetrahydropyridin in Form eines Öls. Ausbeute 100%.

Derivat Nr.11: 2,5-Diäthoxycarbonyl-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin

Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 88°C (Cyclohexan), hergestellt auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise.

Ausbeute der Cyclisierung 95%.

Zwischenprodukt (IV): l,3-Diäthoxycarbonyl-4-äthoxycarbonylmethylthio-l,2,5,6-tetrahydropyridin in Form eines Öls. Ausbeute 90%.

Die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen veranschaulichen die Eigenschaften der Derivate gemäß der Erfindung, insbesondere die geringe Toxizität und die ausgezeichnete Verträglichkeit sowie die hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen, die

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entzündungshemmende und sedierende Wirkung.

Die Erfindung umfaßt somit außerdem Arzneimittelzubereitungen, die insbesondere eine hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen, entzündungshemmende und sedierende Wirkungen aufweisen und dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff ein Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz dieses Derivats enthalten.

I) Toxikologische Untersuchung

Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen ausgezeichnete Verträglichkeit und geringe Toxizität auf. So liegt die an der Maus nach der Methode von Miller und Tainter bei oraler Verabreichung bestimmte DLcq/24 Stunden/kg Tier über 300 mg bei allen Derivaten.

Ferner ergaben Versuche zur Ermittlung der akuten, chronischen, subchronischen und verzögerten Toxizität bei den verschiedenen Tierarten keinerlei örtliche oder allgemeine Reaktion, keinerlei Störung bei den regelmäßig durchgeführten biologischen Kontrollen und keinerlei Anomalie bei den mikroskopischen und makroskopischen Untersuchungen der nach beendetem Versuch getöteten und autopsierten Tieren.

II) Pharmakologische Untersuchungen

1) Hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen

Ratten vom Wistar-Stamm wird Blut aus der Jugularisvene entnommen. Aus diesem mit Citrat versetzten Blut

und nach Zentrifugierung wird ein Plasma gebildet, das 600.000 +_ 20.000 Blutplättchen pro mm³ enthält und bei allen Messungen der Agglutination verwendet wird.

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a) Messung der Agglutination der Blutplättchen mit A.D.P.

O,4 ml Plasma werden in ein Reagenzglas gegeben, das

mit Silicon behandelt worden und mit einem ebenfalls

mit Silicon behandelten Stabmagneten versehen ist.

Das Reagenzglas wird in einen Agglutiantionsmesser

eingeführt, der mit einer Apparatur versehen ist, die es ermöglicht, die Änderungen der optischen Dichte zu registrieren. Wenn die Lichtdurchlässigkeit einen beständigen Wert erreicht hat, werden in das Reagenzglas 0,5 ml einer Lösung gegeben, die 10 uMol A.D.P. (Adenosindiphosphat) enthält. Die Agglutination der Blutplättchen bewirkt eine Erhöhung der Lichtdurchlässigkeit mit anschließender Abnahme nach der Deagglutinationsphase.

Die hierbei bestimmte maximale Änderung der optischen Dichte charakterisiert die Intensität der Agglutination,

b) Messung der Agglutination der Blutplättchen mit Kollagen

Die Adenosindiphosphatlösung wird durch eine Kollagenlösung (Extrakt von Rindersehnen) ersetzt.

c) Ergebnisse

Mehrere Gruppen von je 10 Ratten werden verwendet. Jede Gruppe erhält ein zu testendes Derivat in einer Dosis von 100 mg/kg. Die bei diesen zwei Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I genannt, in der die prozentuale Hemmung der Agglutination der Blutplättchen im Vergleich zu den Kontrolltieren 3 Stunden nach der Behandlung angegeben ist.

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	Tabelle I	Hemmung
Derivat Nr.	Prozentuale	Kollagen
	A.D.P.	90,2
1	61,2	94,6
2	62,8	92,9
* 3	62,4	95,2
4	64,8	96,7
5	64,4	93,2
6	63,8	95,6
7	62,5	94,3
8	62,1	93,8
9	64,5	90,2
10	63,6	91,00
11	62,1
2) Entzündungshemmenden Wirkung	a) Methode des mit Carrageenin hervorgerufenen lokali
	sierten Ödems

Eine l%ige Carrageeninlösung (0,1 ml) wird in die Beugemuskel des Mittelfußes der rechten Hinterpfote der Ratte zum Zeitpunkt Null injiziert. Die Tiere der behandelten Gruppe erhalten außerdem oral 100 mg/kg des zu testenden Derivats 1 Stunde vor und zur gleichen Zeit mit der Injektion des phlogogenen Mittels und dann

1 Stunde und 2,5 Stunden nach der Injektion. Die Messungen, die mit dem ROCH-Mikrometer zur Zeit Null, 1 Stunde,

2 Stunden, 3 Stunden und 5 Stunden nach der Injektion des Carr_ageenins vorgenommen werden, ermöglichen es, in Abhängigkeit von der Zeit die prozentuale entzündungshemmende Wirkung durch Vergleich mit der Kontrollgruppe zu ermitteln. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II genannt.

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	-45'	nach	nach	Wirkung
	Tabelle II	2 Std.	3 Std.	nach
Derivat		53	56	5 Std.
Nr.		48	50	60
	Prozentuale entzündungshemmende	45	49	53
1	nach	45	50	51
2	1 Std.	47	51	53
3	46	40	43	55
4	42	41	45	48
5	38	49	53	52
6	39	46	50	55
7	41	42	48	54
8	34	46	49	51
9	36		53
10	43
11	42
	37
40

b) Methode des mit Hühnereiweiß ausgelösten generali sierten Ödems

1 ml Hühnereiweiß und 0,5 ml einer wässrigen l%igen Lösung von Evans-Blau werden der Ratte gleichzeitig intraperitoneal injiziert. Außerdem werden den Tieren der behandelten Gruppe 100 mg/kg des zu testenden Derivats oral 1 Stunde vor und gleichzeitig mit dem Hühnereiweiß verabreicht. Die Intensität der in dieser Weise hervorgerufenen Erscheinung wird mit einer Ziffer von 1 bis 5 je nach dem Fortschritt des Entzündungssyndroms bewertet. Auf diese Weise werden der Durchschnitt der ödematösen Intensität und die prozentuale Verminderung der ödematösen Reaktion im Vergleich zu den Kontrolltieren ermittelt. Die prozentuale entzündungshemmende Wirkung, die nach der zweiten Stunde und dritten Stunde nach der Injektion des Hühnereiweiß erzielt wird, sind in der folgenden Tabelle III genannt.

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Tabelle III

Derivat Nr. Prozentuale entzündungshemmende Wirkung Nach 2 Stunden Nach 3 Stunden

1 54 63

2 49 58 • 3 51 59

4 48 56

5 47 55

6 52 59

7 50 60

8 48 57

9 53 62

10 50 59

11 51 61

3) Sedierende Wirkung

Die Versuche ermöglichten es, den Nachweis der sedierenden Wirkung der Verbindungen der Formel (I) zu erbringen. Diese Versuche wurden nach der Methode von Samuel Irwin (Ph.D.Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug Evaluation) durchgeführt.

Die zu testenden Derivate wurden Mäusen mit der Magensonde in einer einmaligen Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Die Beobachtung ihres Verhaltens und die Betrachtung der verschiedenen registrierten physiologischen Parameter CTemperatur, Herz- und Atemfrequenz) ließen eindeutig bei allen Tieren eine deutliche Verminderung der motorischen Aktivität und des Muskeltonus sowie eine Herabsetzung der Wachsamkeit und der Reaktionen gegenüber Lärm und gegenüber der Umgebung erkennen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung verstärken außerdem sehr deutlich die Wirkung von Hypnotika. Bei oraler Verabreichung an verschiedene Gruppen von Mäusen in einer Dosis von 50 mg/kg 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion einer infrahypnotischen Dosis von Natriumpento-

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barbital rufen sie im Vergleich zu den unbehandelten Vergleichstieren eine deutliche Verstärkung des Barbi· turats hervor. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.

	60	le IV	0	Mittlere Schlafdauer Std. Min.	0
Tabel	60		15	0	45
Derivat Eingeschlafene Nr. Tiere, %	80	Durchschnittl. Dauer bis zum Einschlafen Min. Sek.	20	1	28
O (Kontroll- 0 gruppe)	70	0	25	1	33
1	70	9	40	1	36
2	90	7	45	1	40
3	90	9	30	1	57
4	80	8	00	1	52
5	100	7	50	1	35
6	90	8	10	1	52
7	60	9	30	1	45
8	7	50	1	34
9	8		1
10	8
11	7

Die Ergenisse dieser Versuche lassen die geringe Toxizität und die interessante hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen, die entzündungshemmende und sedierende Wirkung der Derivate gemäß der Erfindung erkennen, wodurch diese sehr wertvoll in der Human- und Veterinärmedizin sind.

Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können für die orale Verabreichung als Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen und Sirupe formuliert werden. Sie kön nen ferner für die rektale Verabreichung in Form von Suppositorien und für die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen formuliert werden.

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■4%

Jede Dosierungseinheit enthält vorteilhaft 0,010 bis 0,300 g Wirkstoff. Die zu verabreichenden Tagesdosen können je nach dem Alter des Patienten und der Schwere der behandelten Affektion von 0,010 bis 0,900 g Wirkstoff variieren.

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung genannt.

Beispiel 12: Tabletten

Derivat Nr.1 0,100 g

Hilfsstoff: Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke,

Magnesiumstearat, Talkum.

Beispiel 13: Dragees

Derivat Nr.4 0,075 g

Hilfsstoff: Kieselsäure, Zucker, Lactose, Talkum,

Magnesiumstearat, Kaolin, Gummilack, Kolophonium, Stärke, Zucker, gelbes Tartrazin.

Beispiel 14: Kapseln

Derivat Nr.7 0,125 g

Hilfsstoff: Magnesiumstearat, Talkum

Beispiel> 15: Injektionslösung

Derivat Nr.8 0,100 g

Hilfsstoff: Isotonische Kochsalzlösung q.s.p. 3 ml

Beispiel 16: Suppositorlen

Derivat Nr.10 0,080 g

Hilfsstoff: Halbsynthetische Triglyceride

^Die vorstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen Versuche haben den Nachweis der guten Verträglichkeit der Derivate gemäß der Erfindung sowie

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ihrer hemmenden Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen und ihrer entzündTmosTiernmenden und sedierenden Wirkung erbracht. "^l"**^s'""■"

^ie Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können mit Vorteil für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die eine pathologische Veränderung der Agqlutination der Blutplättchen, z.B. Thromboembolien, hervorrufen, verabreicht werden. Sie können ferner für die Behandlung aller Entzündungserscheinungen jeglicher Ätiologie angewendet werden: tonischer entzündlicher Rheumatismus, degenerativer Rheumatismus, Gelenkentzündungen, Hals-, Nasen- und Ohrenentzündungen, Verletzungen und in der postoperativen Chirurgie.

Auf Grund ihrer sedierenden Eigenschaften werden sie vorteilhaft für die Behandlung von Symptomen verschrieben, die sich in gesteigerter Reizbarkeit, z.B. Erregbarkeit, Nervosität, Angstgefühl, Erregungszustände,, Schlaflosigkeit, Migräne, Kopfschmerzen, Eretismus deHerzens, neurovegetative Störungen in der Menopause und Störungen bei Hypertonie äußern.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche

Thieno/^3, 2-c/pyridinderivate der allgemeinen Formel

R₂O

R₁O-C

J- Il

in der R- ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, R₂ Wasserstoff oder ein Acylrest, R^ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, R₄ Wasserstoff, ein Acylrest, ein Alkoxycarbonylrest oder ein Phenyl- oder Phenoxyrest ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen oder Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Cyangruppen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylresten, Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen,7oder Trif luormethylresten einfach oder mehrfach substituiert ist, und η für 0 oder eine Ganze Zahl von 1 bis 15 steht, und ihre

Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren. / Alkoxyresten mit 1-6 C-Atomen
2) Pyridinderivate der allgemeinen Formel

ROOC-

R₁OOC-H₂C

N -

in der R ein niederer Alkylrest ist und R^, R-, R₄ und η die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Piperidonderivate der Formel

ROOC

N - (CIIR3)_n

(11)

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ORIGINAL INSPECTED

•ar

in der R ein niederer Alkylrest ist und R,, R. und η die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Mercaptoessigsäureverbindung der Formel

H-S- CH₂ - CO - OR₇ (III)

worin R₇ Wasserstoff ist oder die gleiche Bedeutung wie R₁ hat, in einer Salzsäurelösung eines Alkohols der Formel R..OH, in der R^ die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt, das hierbei gebildete Derivat der Formel

- (CIlR ) R,

3 ⁿ * (IV)

cyclisiert und hierdurch ein Derivat der Formel (I) bildet, in der R- Wasserstoff ist, und gegebenenfalls dieses Derivat acyliert und hierdurch das entsprechende Derivat der Formel (I) bildet, in der R~ ein ^Acylrest ist.
4) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Piperidonderivats mit der Mercaptoessigsäureverbindung bei Umgebungstemperatur unter Rühren der Reaktionslösung durchführt.
5) Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß» man Piperidonderivate der ^Formel (II) verwendet, in denen R ein Methylrest oder Äthylrest ist.
6) Verfahren nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung durch Einwirkung einer Base in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Dimethylformamid oder einen Alkohol der ^ormel R..OH, worin R^ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, verwendet.

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8) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 in ^verbindung mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger.

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