CH618173A5

CH618173A5 -

Info

Publication number: CH618173A5
Application number: CH30977A
Authority: CH
Inventors: Daniel Frehel; Jean-Pierre Maffrand
Original assignee: Parcor
Priority date: 1976-01-22
Filing date: 1977-01-11
Publication date: 1980-07-15
Also published as: GR62519B; SE7700572L; LU76561A1; ATA19777A; ES455023A1; YU4277A; SE421700B; PT66073B; DE2701511A1; PT66073A; PL101879B1; AT352729B; NO770188L; AU509528B2; SU656521A3; PH14709A; ZA77307B; YU39789B; DD128131A5; BE850620A

Description

La présente invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la thiéno-[3,2-c]-pyridine.

L'invention a pour objet un procédé de préparation de composés 60 répondant à la formule

" <CHVn R/

(i)

3

618 173

dans laquelle R] représente un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone; R2 représente l'hydrogène; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone; R4 représente l'hydrogène, un groupe acyle, un groupe alcoxycarbonyle, ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou trifluorométhyle et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 15, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de pipéridone de formule

ROOC

dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur et R3, R4 et n ont les significations précitées, avec un composé mercaptoacétique de formule

H-S-CH2-CO-OR7 (III)

dans laquelle R7 représente l'hydrogène ou le symbole Rls dans une solution chlorhydrique d'un alcool de formule RiOH, R! ayant la signification précitée, obtenant ainsi un dérivé de formule

ROOC (CHVn R4

R1OOC-H2C^s/i^J (IV)

on cyclise ensuite le dérivé de formule (IV) pour obtenir un dérivé de formule (I). Dans une autre forme d'exécution du procédé, on acyle ce dernier dérivé pour obtenir un dérivé correspondant de formule (I) dans lequel R2 est un groupe acyle.

La réaction du dérivé de pipéridone (II) avec le composé mercaptoacétique (III) s'effectue de préférence à température ambiante avec agitation de la solution réactionnelle.

Dans le dérivé de pipéridone de formule (II), R est, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle.

La réaction de cyclisation des composés de formule (IV) s'effectue de préférence en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium dans un solvant tel qu'un alcool de formule RjOH ou le diméthylformamide. Cette réaction conduit aux composés de formule (I)

dans lesquels R2 est l'hydrogène; ces derniers composés sont facilement transformés en dérivés acylés (R2=acyle) par traitement avec l'anhydride d'acide ou le chlorure d'acide correspondant.

Les pipéridones-4 de formule (II) sont des dérivés connus dont la synthèse a été décrite dans la littérature par:

S.M. Me. Elvain, «J. Am. Chem. Soc.», 1924,46,1721;

S.M. Me. Elvain et G. Stork, «J. Am. Chem. Soc.», 1946,68,1049; G.M. Kuettel et S.M. Me. Elvain, «J. Am. Chem. Soc.», 1931,53, 2692; S. Morosawa, «Bull. Chem. Soc. Japan», 1958,31,418.

Les dérivés pyridiniques de formule (IV) sont des composés chimiques nouveaux.

Les sels des composés de formule (I) peuvent être préparés par des procédés bien connus des spécialistes.

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invention.

Exemple 1 :

Préparation de l'o-chlorobenzyl-5 éthoxycarbonyl-2 hydroxy-3

tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-{3,2-c)-pyridine (dérivé N° 1)

Mode opératoire a) On met 63,6 g (0,2 mole) de chlorhydrate d'o-chlorobenzyl-1 méthoxycarbonyl-3 pipéridone-4 en suspension dans 600 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit à —10° C et fait passer un courant de gaz chlorhydrique sec jusqu'à ce que le milieu réactionnel devienne homogène. On ajoute alors 48 g (0,4 mole) de mercaptoacétate d'éthyle et continue de faire buller du gaz chlorhydrique à —10° C pendant 4 h.

On abandonne à température ambiante pendant 4 j et on évapore le solvant sous vide. Le résidu est alcanisé avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%, neutralisé avec de l'acide acétique et extrait à l'éther. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés. L'o-chlorobenzyl-1 éthoxycarbonylméthylthio-4 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-1, 2,5,6 pyridine de formule (IV) ainsi obtenue sous forme d'huile est transformée en Oxalate qu'on recristallise dans l'isopropanol. F = 162° C - Rdt 62 g (65%).

On agite pendant 10 h, à température ambiante et sous atmosphère d'azote, une solution de 38,4 g (0,1 mole) de la base (IV) ci-dessus libérée de son sel dans 400 cm3 de potasse éthanolique 2N. Le mélange devenu hétérogène est concentré sous vide, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N, rendu alcalin avec une solution de bicarbonate de sodium à 5% et extrait à l'éther. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. Le résidu cristallin est recristallisé dans le cyclo-hexane: cristaux jaune pâle, F = 106° C, Rdt 32,4 g (92%). Chlorhydrate : cristaux blancs, F=201 ° C (isopropanol).

Mode opératoire b) On sature en gaz chlorhydrique sec une solution, refroidie à —10° C, de 6 g (0,019 mole) de chlorhydrate d'o-chlorobenzyl-1 méthoxycarbonyl-3 pipéridone-4 dans 150 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute 3,5 g (0,038 mole) d'acide mercaptoacétique et on continue à faire passer un léger courant de gaz chlorhydrique à —10° C pendant 4 h.

Après abandon à température ambiante pendant 90 h, on évapore à sec, et on poursuit le traitement comme indiqué dans le mode opératoire a), pour obtenir 6,4 g (71%) d'oxalate d'o-chloro-benzyl-1 éthoxycarbonylméthylthio-4 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-1,2,5,6 pyridine dont la cyclisation peut être effectuée comme décrit dans le mode opératoire a) ou bien comme suit:

On agite à température ambiante, pendant 12 h, un mélange de 7,5 g (0,019 mole) du produit de formule (IV), 3 g (0,021 mole) de carbonate de potassium anhydre et 50 cm3 de diméthylformamide. Après filtration de l'insoluble, on verse dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique N et on extrait à l'éther. La phase aqueuse est alcalinisée par addition de bicarbonate de sodium solide et extraite au chlorure de méthylène. Les extraits chlorométhyléniques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. Les cristaux jaunâtres résiduels sont recristallisés dans le cyclohexane:

Rdt 5,6 g (83%).

Exemple 2:

Préparation de la benzoyl-5 éthoxycarbonyl-2 hydroxy-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-{3,2-c)-pyridine (dérivé N° 2)

On sature en gaz chlorhydrique sec une solution, refroidie à —10° C, de 12 g (0,046 mole) de benzoyl-1 méthoxycarbonyl-3 pipéridone-4 dans 150 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute 10,8 g (0,092 mole) de mercaptoacétate d'éthyle et on continue de faire passer un léger courant de gaz chlorhydrique à —10° C pendant 5 h. Après abandon à température ambiante pendant 70 h, on évapore à sec et on dissout le résidu dans l'éther. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%, puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. La benzoyléthoxycarbonylméthylthio-4 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-1,2,5,6 pyridine obtenue ainsi sous forme d'huile (Rdt 100%) est directement utilisée dans l'étape suivante.

On agite à température ambiante pendant 18 h une solution de 4,9 g (0,0135 mole) du produit précédent dans 50 cm3 de potasse éthanolique 2N. On concentre sous vide, acidifie le résidu par addition d'acide chlorhydrique N et extrait à l'éther. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. Le résidu est cristallisé dans le cyclohexane: F = 145° C ; Rdt 4,4 g (98 %).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

618 173

4

Exemple 3 :

Préparation de l'acétoxy-3 o-chlorobenzyl-5 éthoxycarbonyl-2 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine (dérivé N° 3)

On chauffe à reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 1 h, une solution de 35,2 g (0,1 mole) d'o-chlorobenzyl-5 éthoxycarbonyl-2 hydroxy-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine dans 200 cm3 d'anhydride acétique. On évapore à sec, puis on dissout le résidu dans de l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre, traitée au charbon végétal, filtrée, et évaporée sous vide. Les cristaux jaune pâle obtenus sont recristallisés dans le cyclohexane: F = 110°C; Rdt 31,9 g (80%).

Dérivé N" 4:

Benzyl-5 éthoxycarbonyl-2 hydroxy-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-{3,2-c)-py ridine

Chlorhydrate: cristaux blancs; F = 194° C (isopropanol), préparé selon le mode opératoire a) dans l'exemple 1 ; Rdt de cyclisation: 78%.

Composé intermédiaire (IV) : benzyl-1 éthoxycarbonylméthylthio-4 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-1,2,5,6 pyridine, Oxalate: F = 140° C (acétonitrile); Rdt 60%.

Dérivé N° 5:

o-Chlorobenzyl-5 hydroxy-3 méthoxycarbonyl-2 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine Cristaux blancs ; F=109° C (cyclohexane), préparé selon le mode opératoire a) de l'exemple 1 en prenant le méthanol comme solvant dans les différentes opérations; Rdt 92%.

Composé intermédiaire (IV): o-chlorobenzyl-1 méthoxy-carbonylméthylthio-4 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-1,2,5,6 pyridine: huile, Rdt 72%.

Dérivé N" 6:

Ethoxycarbonyl-2 hydroxy-3 méthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-{3,2-c)-pyridine

Cristaux orangés : F=71 ° C (diméthylformamide), préparé selon le mode opératoire a) de l'exemple 1 ; Rdt de cyclisation=94%. Composé intermédiaire (IV): éthocycarbonyl-3 éthoxycarbonylméthylthio-4 méthyl-1 tétrahydro-1,2,5,6 pyridine, Oxalate: F= 172°C (éthanol); Rdt 65%.

Dérivé N° 7:

Ethoxycarbonyl-2 hydroxy-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-{3,2-c)-pyridine

Cristaux crème, F=200°C; (diméthylformamide), préparé selon le mode opératoire a) de l'exemple 1, Rdt de cyclisation : 96%. Composé intermédiaire (IV) : éthoxycarbonyl-3 éthoxycarbonylméthylthio-4 tétrahydro-1,2,5,6 pyridine; chlorhydrate: F= 166°C (éthanol); Rdt 70%.

Dérivé N" 8:

Hydroxy-3 méthoxycarbonyl-2 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine

Cristaux beiges, F=190° C (diméthylformamide), préparé selon le mode opératoire a) de l'exemple 1 en prenant le méthanol comme solvant dans les différentes opérations. Rdt de cyclisation: 60%. Composé intermédiaire (IV) : éthoxycarbonyl-3 méthoxycar-bonylméthylthio-4 tétrahydro-1,2,5,6 pyridine: huile; Rdt 69%.

Dérivé N° 9:

Ethoxycarbonyl-2 hydroxy-3 phénéthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-[3,2-c)-pyridine

Cristaux orangés, F=84° C (cyclohexane), préparé selon le mode opératoire a) de l'exemple 1 ; Rdt de cyclisation: 91%.

Composé intermédiaire (IV): éthoxycarbonyl-3 éthoxycarbonylméthylthio-4 phénéthyl-1 tétrahydro-1,2,5,6 pyridine, Oxalate : F= 148°C (éthanol); Rdt 73%.

Dérivé N° 10

Butoxycarbonyl-2 o-chlorobenzyl-5 hydroxy-3

tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-{3,2-c)-pyridine

Cristaux blancs, F=93° C (cyclohexane), préparé selon le mode opératoire b) de l'exemple 1. Rdt de cyclisation: 60%.

Composé intermédiaire (IV): butoxycarbonylméthylthio-4 o-chlorobenzyl-1 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-1,2,5,6 pyridine, huile; Rdt 100%.

Dérivé N° 11:

Diéthoxycarbonyl-2,5 hydroxy-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-

(3,2-c)-pyridine

Cristaux blancs, F=88°C (cyclohexane), préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Rdt de cyclisation : 95%.

Composé intermédiaire (IV): diéthoxycarbonyl-1,3 éthoxycarbonylméthylthio-4 tétrahydro-1,2,5,6 pyridine: huile;

Rdt 90%.

Les résultats des essais pharmacologiques et toxicologiques qui sont rapportés ci-dessous mettent en évidence les propriétés des dérivés préparés par le procédé de l'invention, notamment une faible toxicité et une excellente tolérance ainsi que des activités inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, anti-inflammatoire et sédative.

1. Etude toxicologique

Les composés préparés par le procédé de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi, la DL50/24 h/kg d'animal, déterminée chez la souris selon la méthode de Miller et Tainter, pour la voie orale, est supérieure à 300 mg pour tous les dérivés.

En outre, les essais effectués sur la toxicité aiguë, chronique, subchronique et retardée, chez diverses espèces animales, n'ont mis en évidence aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués, aucune anomalie dans les examens microscopiques et macroscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation.

2. Etude pharmacologique

1") Action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire

Chez des rats de souche Wistar, on effectue un prélèvement sanguin dans la veine jugulaire. A partir de ce sang citraté et après centrifugation, on reconstitue un plasma contenant 600000+ 20000 plaquettes par millimètre cube, qui servira dans toutes les mesures d'agrégation.

a) Mesure de l'agrégation plaquettaire à l'A.D.P.

On place 0,4 ml de plasma dans un tube siliconé pourvu d'une barre aimantée elle-même siliconée. Le tube est introduit dans un agrégomètre couplé à un appareil permettant d'enregistrer les variations de densité optique. Lorsque la transmission de la lumière a atteint une valeur stable, on introduit dans le tube 0,5 ml d'une solution contenant 10 (iM d'A.D.P. (adénosine/diphosphate). L'agrégation des plaquettes provoque alors une augmentation de la transmission lumineuse suivie d'une diminution consécutive à la phase de désagrégation.

La variation maximale de densité optique ainsi déterminée caractérise l'intensité de l'agrégation.

b) Mesure de l'agrégation plaquettaire au collagène

La solution d'A.D.P. est remplacée par une solution de colla-gène (extrait de tendons bovins).

c) Résultats

Différents lots de 20 rats sont utilisés, chaque lot recevant un dérivé à tester par la voie orale, à la dose de 100 mg/kg. Les résultats obtenus au cours de ces 2 essais sont rapportés dans le tableau 1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

618 173

qui indique le pourcentage d'inhibition de l'agrégation plaquettaire obtenu, par rapport au témoin, 3 h après le traitement.

Tableau 1

Traitement

Pourcentage d'inhibition

A.D.P.

Collagène

Dérivé N° 1

61,2

90,2

Dérivé N° 2

62,8

94,6

Dérivé N° 3

62,4

92,9

Dérivé N° 4

64,8

95,2

Dérivé N° 5

64,4

96,7

Dérivé N° 6

63,8

93,2

Dérivé N° 7

62,5

95,6

Dérivé N° 8

62,1

94,3

Dérivé N° 9

64,5

93,8

Dérivé N° 10

63,6

90,2

Dérivé N° 11

62,1

91,00

2") Action anti-inflammatoire a) Méthode de l'œdème localisé provoqué par la carragénine Une solution de carragénine (0,1 ml), à 1% est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 100 mg/kg du dérivé à tester respectivement 1 h avant, en même temps que l'injection de l'agent phlogogène, puis 1 h et 2 lA h après. Les mesures, qui sont effectuées à l'aide du micromètre de Roch aux temps 0,1 h, 2 h, 3 h et 5 h après l'administration de la carragénine, permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire, par comparaison avec le lot témoin.

Les résultats sont consignés dans le tableau 2:

Tableau 2

Dérivé N"

Pourcentage d'activité anti-inflammatoire

lre heure

2e heure

3 e heure

5e heure

1

46

53

56

60

2

42

48

50

53

3

38

45

49

51

4

39

45

50

53

5

41

47

51

55

6

34

40

43

48

7

36

41

45

52

8

43

49

53

55

9

42

46

50

54

10

37

42

48

51

11

40

46

49

53

b) Méthode de l'œdème généralisé à l'ovalbumine

Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1% est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 100 mg/kg du dérivé à tester 1 h avant et en même temps que l'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité œdémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction œdémateuse par rapport au témoin, en fonction du temps.

Les pourcentages d'activité anti-inflammatoire obtenus à la 2e heure et à la 3e heure après l'injection d'ovalbumine sont consignés dans le tableau 3:

Tableau 3

Dérivé N° Pourcentage d'activité

anti-inflammatoire

2e heure

3 e heure

1

54

63

2

49

58

3

51

59

4

48

56

5

47

55

6

52

59

7

50

60

8

48

57

9

53

62

10

50

59

11

51

61

3°) Action sédative

L'expérimentation a permis de mettre en évidence l'effet sédatif des composés de formule (I). Cette étude a été effectuée selon la méthode de Samuel Irwin («Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug Evaluation»).

Les dérivés à tester sont administrés par tubage gastrique en une dose unique de 50 mg/kg à des souris.

L'observation de leur comportement et l'étude des différents paramètres physiologiques enregistrés (température, fréquence cardiaque et respiratoire) mettent en évidence chez tous les animaux une nette diminution de l'activité motrice et du tonus musculaire ainsi qu'une baisse de l'état d'alerte et des réactions au bruit et à l'environnement.

Les composés préparés par le procédé de l'invention poten-tialisent en outre de façon très nette l'effet des hypnotiques. En effet, administrés par la voie orale à différents lots de souris, à la dose de 50 mg/kg, 30 mn avant l'injection intrapéritonéale d'une dose infrahypnotique de pentobarbital sodique, ils produisent par comparaison avec les animaux témoins, non traités, une nette potentialisation du barbiturique.

Les résultats sont rassemblés dans le tableau 4:

Tableau 4

Traitement

Pourcentage

Temps moyen

Durée

d'animaux d'endormisse moyenne du

endormis ment sommeil

0 (lot témoin)

0

Dérivé N° 1

60

9 mn 15 s

1 h 45 mn

Dérivé N° 2

60

7 mn 20 s

1 h 28 mn

Dérivé N° 3

80

9 mn 25 s

1 h 33 mn

Dérivé N° 4

70

8 mn 40 s

1 h 36 mn

Dérivé N° 5

70

7 mn 45 s

1 h40mn

Dérivé N° 6

90

8 mn 30 s

1 h 57 mn

Dérivé N° 7

90

9mn00s

1 h 52 mn

Dérivé N° 8

80

7 mn 50 s

1 h 35 mn

Dérivé N° 9

100

8 mn 10 s

1 h 52 mn

Dérivé N° 10

90

8 mn 30 s

1 h 45 mn

Dérivé N° 11

60

7 mn 50 s

1 h 34 mn

Les résultats de ces études mettent en évidence la faible toxicité et les intéressantes propriétés inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, anti-inflammatoire et sédative des dérivés préparés par le procédé de l'invention, qui les rendent très utiles en médecine humaine et vétérinaire.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

618 173

6

Les composés préparés par le procédé de l'invention peuvent être présentés, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes et sirop. Ils peuvent aussi être présentés, pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté 5 injectable.

Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,010 g à

0.300.g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,010 g à 0,900 g de principe actif selon l'âge du patient et l'affection traitée.

On donnera, ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques de composés préparés par le procédé de l'invention.

15

1. Comprimés Dérivé N° 1 0,100 g excipient: polyvinylpyrrolidone, amidon de maïs, stéarate de magnésium, talc.

2. Comprimés dragéifiés 20 Dérivé N° 4 0,075 g excipient: acide silicique, sucre, lactose, talc, stéarate de magnésium, kaolin, gomme laque, colophane, amidon, sucre, jaune tartrazine.

3. Capsules 25 Dérivé N° 7 0,125 g excipient: stéarate de magnésium, talc

4. Ampoules injectables

Dérivé N° 8 0,100 g excipient: solvant isotonique q.s.p. 3 ml.

5. Suppositoires

Dérivé N° 10 0,080 g excipient: triglycérides semi-synthétiques.

Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la bonne tolérance des dérivés préparés par le procédé de l'invention, ainsi que leurs activités inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, antiinflammatoire et sédative.

Les composés préparés par le procédé de l'invention peuvent ainsi être administrés avec profit, à titre préventif ou curatif, dans le traitement des maladies provoquant une modification pathologique de l'agrégation plaquettaire, telles que les maladies thrombo-emboliques.

Ils peuvent aussi être administrés dans le traitement de tous les états inflammatoires quelle que soit leur étiologie: rhumatismes inflammatoires chroniques, rhumatismes dégénératifs, affections abarticulaires, affections inflammatoires de la sphère oto-rhino-laryngologique, en traumatologie et en chirurgie postopératoire.

En outre, étant donné leurs propriétés sédatives, ils sont utilement prescrits dans le traitement des symptômes traduisant une excitabilité nerveuse exagérée, tels que l'émotivité, le nervosisme, l'anxiété, l'irritabilité, l'insomnie, migraines, céphalées, éréthisme cardiaque, troubles neurovégétatifs de la ménopause et troubles des hypertendus.

R

Claims

618 173

1. Procédé de préparation de dérivés de thiéno-[3,2-c]-pyridine de formule

/ " «am )n HJ(

acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de pipéridone de formule

R,0-C 1 il

0

dans laquelle Rt représente un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone; R2 représente l'hydrogène; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone; R4 représente l'hydrogène, un groupe acyle, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou trifluorométhyle, et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 15, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de pipéridone de formule dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur et R3, R4 et l ' io n ont les significations précitées, avec un composé mercapto-

acétique de formule

H-S-CH2-CO-OR7

(III)

dans laquelle R7 représente l'hydrogène ou le symbole Rl5 dans une solution chlorhydrique d'un alcool de formule Ri OH, Rj ayant la signification précitée, obtenant ainsi un dérivé de formule

20

rooc r^ooc-h2c

- (chr..) r jj n 4

(IV)

KOOC

- (CHR5)

n

R*

(II)

30

dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur et R3, R4 et n ont les significations précitées, avec un composé mercapto-acétique de formule

H-S-CH2-CO-OR7

(III)

dans laquelle R7 représente l'hydrogène ou le symbole Rt, dans une solution chlorhydrique d'un alcool de formule Ri OH, R! ayant la signification précitée, obtenant ainsi un dérivé de formule:

rooc

R1ooc-H2C

on cyclise ensuite le dérivé de formule (IV) pour obtenir un dérivé de formule (I).

2. Procédé de préparation de dérivés de thiéno-[3,2-c]-pyridine de formule 50

)MCHK3)n R,(

on cyclise ensuite le dérivé de formule IV pour obtenir un dérivé de formule (I) dans laquelle R2 est l'hydrogène et on acyle ce dernier dérivé pour obtenir le dérivé correspondant de formule (I) dans lequel R2 est un groupe acyle.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction du dérivé de pipéridone avec le composé mercaptoacétique à température ambiante avec agitation de la solution réactionnelle.

4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans le dérivé de pipéridone, R est un groupe méthyle ou éthyle.

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation par action d'une base dans un solvant organique.

6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant organique est le diméthylformamide ou un alcool de formule Ri OH dans laquelle Ri est tel que défini à la revendication 1.

7. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction du dérivé de pipéridone avec le composé mercaptoacétique à température ambiante avec agitation de la solution réactionnelle.

8. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que, dans le dérivé de pipéridone, R est un groupe méthyle ou éthyle.

9. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation par action d'une base dans un solvant organique.

10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le solvant organique est le diméthylformamide ou un alcool de formule RjOH dans laquelle Rt est tel que défini à la revendication 2.

(I)

R,0-C 1 11

0

dans laquelle Ri représente un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de càrbone; R2 représente un groupe acyle; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone; R4 représente l'hydrogène, un groupe acyle, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou trifluorométhyle et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 15, et leurs sels d'addition avec des