DK147825B - Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)pyridinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)pyridinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK147825B DK147825B DK021477AA DK21477A DK147825B DK 147825 B DK147825 B DK 147825B DK 021477A A DK021477A A DK 021477AA DK 21477 A DK21477 A DK 21477A DK 147825 B DK147825 B DK 147825B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- derivative
- formula
- group
- thieno
- pyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
147825
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thieno[3,2-c]pyridinderivater med formlen RO-C S 0 eller syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer, 1 2 hvori R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R betegner 3 hydrogen, en alifatisk C^_^-acylgruppe eller en benzoylgruppe, R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R4 betegner hydrogen, en C^_4-alkoxycarbonylgruppe, en phenyl-, phenoxy-eller benzoylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1-3 substi-tuenter valgt blandt et halogenatom, en hydroxy-, nitro-, amino-, cyano-, carboxy-, C^_4~alkoxycarbonyl-, C^_g-alkyl-, C^_g-alkoxy-eller trifluormethylgruppe, og n er 0 eller et helt tal fra 1 til 15, 2 147825 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et piperidonderivat med formlen ROOC 3 4
f N-(CHR )nR II
3 4 hvori R betegner en C^_^-alkylgruppe, og R , R og n har ovenfor anførte betydninger, omsættes med en mercaptoeddikesyreforbindelse med formlen
H - S - CH2 - CO - OR7 III
7 1 hvori R betegner hydrogen eller har samme betydning som R , i en saltsur opløsning af en alkohol med formlen R^OH, hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af et derivat med formlen
ROOC ' —(CHR3)nR4 IV
R^OOC—H2C Xs 13 4 hvori R, R , R , R og n har de ovennævnte betydninger, hvorefter derivatet med formlen IV cykliseres ved indvirkning af en base i et organisk opløsningsmiddel til opnåelse af et derivat med formlen I, 2 hvori R er hydrogen, og sidstnævnte derivat derpå om ønsket acyle- 2 res til opnåelse af det tilsvarende derivat med formlen I, hvori R er en acylgruppe af den i kravets indledning angivne art, hvorefter forbindelsen om ønsket omsættes med en syre til opnåelse af et farmaceutisk acceptabelt salt.
Omsætningen af piperidonderivatet II med mercaptoeddikesyreforbin-delsen III foretages fortrinsvis ved stuetemperatur under omrøring af reaktionsblandingen.
I piperidonderivatet med formlen II betyder R fortrinsvis en methyl-eller ethylgruppe.
147825 3 4-piperidonerne med formlen II er kendte derivater, hvis syntese er beskrevet i litteraturen af: S.M. Mc. Elvain, J. Am. Chem. Soc., 1924, 46, 1721, S.M. Mc. Elvain & G. Stork, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1049, G.M. Kuettel & S.M. Mc.Elvain, J. Am. Chem. Soc., 1931, 53, 2692, S. Morosawa, Buil. Chem. Soc. Japan, 1958, 31, 418.
Pyridinderivaterne med formlen IV er hidtil ukendte kemiske forbindelser.
De ved fremgangsmåde ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan til oral administration indgå i tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, dråber og sirupper. De kan også indgå i suppositorier til rectal administration og i injicerbare opløsninger til parenteral administration.
Hver enhedsdosis indeholder hensigtsmæssigt fra 0,010 g til 0,300 g aktiv bestanddel, idet den daglige behandlingsdosis varierer inden for et interval fra 0,010 g til 0,900 g aktiv bestanddel, alt efter patientens alder og den lidelse, som skal behandles.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan med fordel administreres med henblik på helbredende eller præventive formål ved behandlingen af sygdomme, som fremkalder en patologisk ændring af blodpladeaggregationen, såsom de thromboembo-liske sygdomme.
De kan også administreres til behandling af alle inflammatoriske tilstande, uanset deres ætiologi: kronisk inflammatorisk rheumatisme, degenerativ rheumatisme, artikulære tilstande, inflammatoriske tilstande'. i det otorhinolaryngoliske område, inden for traumatologien og inden for den post-operative kirurgi.
Som følge af forbindelsernes sedative virkninger foreskrives forbindelserne også som nyttige til behandling af symptomer, som giver sig udtryk i en overdreven nervøs let bevægelighed, såsom stemning-betonethed, nervøsitet, angst, irritabilitet, søvnløshed, migræner, hovedpiner, hjerteeretisme, klimakterisk neuro-vegetative forstyrrelser, samt forstyrrelser som følge af for højt blodtryk.
4 147825
De efterfølgende eksempler tjener til illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
Fremstilling af 5-o-chlorbenzyl-2-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahvdro-thienoΓ5,2-cIpyridin (derivat nr. 1)._
Procedure a) l-o-chlorbenzyl-3-methoxycarbonyl-4-piperidonhydrochlorid (63,6 g, 0,2 mol) suspenderes i absolut ethanol (600 ml). Suspensionen køles til -10°C, og en strøm af tør hydrogenchloridgas føres derigennem, indtil reaktionsmediet bliver homogent. Ethylmercaptoacetat (48 g, 0,4 mol) sættes derpå dertil, og hydrogenchloridgas bobles derigennem ved -10°C i yderligere 4 timer.
Reaktionsblandingen lades derpå henstå ved stuetemperatur i 4 dage, hvorefter opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Resten gøres alkalisk med en 5% natriumbicarbonatopløsning, neutraliseres med eddikesyre og ekstraheres med ether. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til opnåelse af l-o-chlorbenzyl-4-ethoxycarbonylmethylthio-3-methoxycarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin med formlen IV i form af en olie, der omdannes til oxalatet, som rekrystalliseres fra isopropanol. Smeltepunkt = l62°C. Udbytte 62 g (65%).
En opløsning af den ovennævnte frie base (IV) (38,4 g, 0,1 mol) i 2N ethanolisk kaliumhydroxidopløsning (400 ml) omrøres i 10 timer ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære. Den resulterende heterogene blanding inddampes i vakuum, syrnes med 2N saltsyre, gøres alkalisk med en 5% natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres med ether. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den resulterende krystallinske rest rekrystalliseres fra cyklohexan til opnåelse af bleggule krystaller med smeltepunkt 106°C, udbytte 32,4 g (92%).
Hydrochlorid: hvide krystaller med smeltepunkt 201°C (isopropanol).
147825 5
Procedure b)
En opløsning af l-o-chlorbenzyl-3-methoxycarbonyl-4-piperidonhydro= chlorid (6 g, 0,019 mol) i absolut ethanol (150 ml), der er kølet til -10°C, mættes med tør hydrogenchloridgas. Mercaptoeddikesyre (3,5 g, 0,038 mol) tilsættes, og en svag strøm af hydrogenchloridgas føres derigennem ved -10°C i 4 timer.
Efter henstilling af reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 90 timer inddampes den til tørhed, og behandlingen fortsættes som beskrevet under procedure a) til opnåelse af 6,4 g (71%) l-o-chlorbenzyl-4-ethoxycarbonylmethylthio-3-methoxycarbonyl-l,2,5-6-tetrahydro-pyridinoxalat, der kan cykliseres som beskrevet under procedure a) eller som følger:
En blanding af forbindelsen med formlen IV (7,5 g, 0,019 mol), vandfrit kaliumcarbonat (3 g, 0,021 mol) og dimethylformamid (50 ml) omrøres ved stuetemperatur i 12 timer. Efter frafiltrering af det uopløselige materiale udhældes det resulterende materiale i IN saltsyre (100 ml), og der ekstraheres med ether. Den vandige fase gøres alkalisk ved tilsætning af fast natriumbicarbonat, og der ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridekstrakterne vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. De tilbageværende gullige krystaller rekrystalliseres fra cyklohexan; udbytte 5,6 g (83%) med smeltepunkt 106°C.
Eksempel 2
Fremstilling af 5-henzoyl-2-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-4,5,6,7-tetra= hvdro-thienor5.2-clpyridin (derivat nr. 2)_
En opløsning af l-benzoyl-3-methoxycarbonyl-4-piperidon (12 g, 0,046 mol) i absolut ethanol (150 ml), som er kølet til -10°C, mættes med tør hydrogenchloridgas. Ethylmercaptoacetat (10,8 g, 0,092 mol) tilsættes, og en svag strøm af hydrogenchloridgas føres yderligere der-o igennem ved -10 C i 5 timer. Efter henstand af reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 70 timer inddampes den til tørhed, og resten opløses i ether. Den organiske fase vaskes med en 5% natriumbicarbonat- 6 147825 opløsning og med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den resulterende 1-b enz oyl-4-ethoxycar ti onylmethylthi o- 3-methoxycarbonyl-l, 2,5,6-tetrahydro-pyridin opnås som en olie (udbytte 100%) og benyttes direkte i det næste trin:
En opløsning af ovennævnte produkt (4,9 g, 0,0135 mol) i 2N ethanolisk kaliumhydroxid (50 ml) omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Materialet inddampes i vakuum, og resten syrnes ved tilsætning af IN saltsyre, og der ekstraheres med ether. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den resulterende rest krystalliseres fra cyklohexan; smeltepunkt 145°C, udbytte 4,4 g (98%).
Eksempel 3
Fremstilling af 3-acetoxy-5-o-chlorbenzyl-2-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thienoΓ3,2-cIpyridin (derivat nr. 3)._
En opløsning af 5-o-chlorbenzyl-2-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (35,3 g, 0,1 mol) i eddikesyreanhy-drid (200 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 1 time under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen inddampes derpå til tørhed, og resten opløses i ether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, behandles med vegetabilsk trækul,' filtreres og inddampes i vakuum. De resulterende bleggule krystaller rekrystalliseres fra cyklohexan; smeltepunkt = 110°C, udbytte 31,9 g (80%).
Derivat nr. 4.5-benzyl-2-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridinhydrochlorid: hvide krystaller med smeltepunkt 194°C (isopropanol), fremstillet ifølge procedure a) i eksempel 1. Cykliseringsudbytte 78%.
Intermediær forbindelse (IV): l-benzyl-4-ethoxycarbonylmethylthio-3-methoxycarbonyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridinoxalat med smeltepunkt 140°C (acetonitril). Udbytte 60%.
Derivat nr. 5. 5-o-chlorbenzyl-3-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin.
Hvide krystaller med smeltepunkt 109°C (cyklohexan) blev fremstillet 147825.
7 ifølge procedure a) i eksempel 1 ved anvendelse af methanol som opløsningsmiddel i de forskellige trin. Udbytte 92%.
Intermediær forbindelse IV: l-o-chlorbenzyl-4-methoxycarbonylmethyl= thio-3-methoxycarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin; olie, udbytte 72%.
Derivat nr. 6. 2-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-5-methyl-4,5,6,7-tetrahy= dro-thieno[3,2-c]pyridin.
Orange krystaller med smeltepunkt 71°C (dimethylformamid) blev fremstillet ifølge procedure a) i eksempel 1. Cykliseringsudbytte 74%. Intermediær forbindelse IV: 3-ethoxycarbonyl-4-ethoxycarbonyl= methylthio-l-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridinoxalat med smeltepunkt 172°C (ethanol). Udbytte 65%.
Derivat nr. 7. 2-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-4,5,6,7-1etrahydro-thieno-[3,2-c]pyridin.
Cremefarvede krystaller med smeltepunkt 200°C (dimethylformamid) blev fremstillet ifølge procedure a) i eksempel 1. Udbytte 96%. Intermediær forbindelse IV: 3-ethoxycarbonyl-4-ethoxycarbonylmethyl= thio-l,2,5,6-tetrahydro-pyridinhydrochlorid med smeltepunkt 166°C (ethanol). Udbytte 70%.
Derivat nr. 8. 3-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno= [3,2-cJpyridin.
Beigefarvede krystaller med smeltepunkt 190°C (dimethylformamid) blev fremstillet ifølge procedure a) i eksempel 1 ved anvendelse af methanol som opløsningsmiddel i de forskellige trin. Cykliseringsudbytte 60%. Intermediær forbindelse IV: 3-ethoxycarbonyl-4-methoxy= carbonylmethylthio-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin, olie. Udbytte 69%.
Derivat nr. 9. 2-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-5-phenethyl-4,5,6,7-tetra= hydro-thieno[3,2-cJpyridin.
Orange krystaller med smeltepunkt 84°C (cyklohexan) blev fremstillet ifølge procedure a) i eksempel 1. Cykliseringsudbytte 91%. Intermediær forbindelse IV: 3-ethoxycarbonyl-4-ethoxycarbonylmethylthio- 147825 δ 1-phenethyl-l, 2,5,-6-tetrahydro-pyridinoxalat med smeltepunkt 148°C (ethanol). Udbytte 73%.
Derivat nr. 10. 2-butoxycarbonyl-5-o-chlorbenzyl-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin.
Hvide krystaller med smeltepunkt 93°C (cyklohexan) blev fremstillet ifølge procedure b) i eksempel 1. Cykliseringsudbytte 60%. Intermediær forbindelse IV: 4-butoxycarbonylmethylthio-l-o-chlorbenzyl-3-methoxycarbonyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin; olie, udbytte 100%.
Derivat nr. 11. 2,5-diethoxycarbonyl-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin.
Hvide krystaller med smeltepunkt 88°C (cyklohexan) blev fremstillet ifølge proceduren i eksempel 2. Cykliseringsudbytte 95%. Intermediær forbindelse IV: 1,3-diethoxycarbonyl-4-ethoxycarbonylmethylthio- 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin; olie. Udbytte 90%.
Derivat nr. 12. 5-benzoyl-3-hydroxy-2-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetra= hydro[3,2-c] pyridin.
Hvide krystaller med smeltepunkt 170°C.
Derivat nr. 13. 5-p-chlorbenzoyl-2-éthoxycarbonyl-3-hydroxy-4,5,6-7, tetrahydro-thieno [3,2-c]pyridin.
Hvide krystaller med smeltepunkt 170°C.
Derivat nr. 14. 2-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin.
Hvide krystaller med smeltepunkt 172°C.
Derivat nr. 15. 3-acetoxy-2-ethoxycarbonyl-5-o-fluorbenzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin.
Smudsigt hvide krystaller med smeltepunkt 105°C.
147825 9
Derivat nr. 16. 2-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-5-p-toluoyl-4,5,6,7-tetrahydro-thienol3,2-c]pyridin.
Hvid-orange krystaller med smeltepunkt 182°C.
Derivat nr. 17. 5-o-chlorbenzyl-2-ethoxycarbonyl-3-propionyloxy- 4.5.6.7- tetrahydro-thieno[3,2-c] pyridin.
Gule krystaller med smeltepunkt 90°C.
Derivat nr. 18. 3-benzoyloxy-5-o-chlorbenzyl-2-ethoxycarbonyl- 4.5.6.7- tetrahydro-thieno-[3,2-c] pyridin.
Hvide krystaller med smeltepunkt 125°C.
Derivat nr. 19. 3-acetoxy-5-o-chlorbenzoyl-2-ethoxycarbonyl-thieno-[3,2-c]pyridin.
Hvide krystaller med smeltepunkt 110°C.
Resultaterne af farmakologiske og toksikologiske forsøg, som er anført nedenfor,viser egenskaberne af derivaterne med formlen I og især en lav toksicitet og en fortrinlig tolerans tillige med inhiberende virkninger på blodpladeaggregation, antiinflammatoriske og sedative virkninger.
I. Toksikologisk undersøgelse.
Forbindelserne med formlen I viser en fortrinlig tolerans og en lav toksicitet. LD^q/24 timer/kg legemsvægt for dyret, som er bestemt for mus ved fremgangsmåden ifølge Miller og Tainter ved indgift ad den orale vej, er således mere end 300 mg for alle derivater.
Forsøgene, der blev udført vedrørende akut, kronisk, subkronisk og forsinket toksicitet i forskellige dyrearter, viste endvidere ingen lokal eller systemisk reaktion, ingen perturbation ved de regelmæssigt udførte biologiske kontrolforsøg, ingen anomali ved de mikroskopiske og makroskopiske undersøgelser, som blev udført efter at dyrene var blevet dræbt og obduceret ved afslutningen af forsøget.
147825 ίο II. Farmakologisk undersøgelse.
1) Inhiberende virkning på blodpladeaggregation.
En blodprøve tages fra halsvenen hos rotter af Wistarstammen. Efter citratbehandling af dette blod og efter centrifugering opnås efter gen- fortynding en plasma indeholdende 600.000 - 20.000 plader pr. mm , hvilken plasma vil blive benyttet ved alle aggregationsbestemmelser.
a) Bestemmelse af A.D.P.-induceret blodpladeaggregation.
0,4 ml plasma anbringes i et siliconiseret rør, der er udstyret med en magnetisk stang, som også er siliconiseret. Røret indføres i et aggregometer, der er tilsluttet et registreringsapparat for variation i optisk tæthed. Når lystransmissionen har nået en stabil værdi, indføres 0,5 ml af en opløsning indeholdende 10 μΜ A.D.P. (adenosindiphosphat) i røret. Den benyttede ADP-opløsning er Tyrode's opløsning med sammensætningen: 9,0 g NaCl, 0,2 g KC1, 1,0 g glucose, 1,0 g NaHCOg og vand indtil 1 liter. Blodpladeaggregationen bevirker derefter en stigning i lystransmissionen efterfulgt af et fald som følge af deaggregationsfasen.
Den således bestemte maksimale variation i optisk tæthed kendetegner aggregationens intensitet.
b) Bestemmelse af collageninduceret blodpladeaggregation.
A.D.P.-opløsningen udskiftes med en collagenopløsning (kvægseneekstrakt) .
c) Resultater.
Der anvendes forskellige grupper på 20 rotter, hvoraf hver gruppe oralt administreres et forsøgsderivat i en dosis på 100 mg/kg.
De i løbet af forsøgene a) og b) opnåede resultater er opført i den følgende tabel 1, som viser den opnåede procentiske inhibering af blodpladeaggregation i forhold til kontroldyrene 3 timer efter behandling.
U7825
Tabel 1 11
Procentisk inhiberlng_ '
Forsøgsforbindelse__A.D.P.__Collagen
Derivat nr. 1 61,2 90,2
Derivat nr. 2 62,8 94,6
Derivat nr. 3 62,4 92,9
Derivat nr. 4 64,8 95>2
Derivat nr. 5 64,4 96,7
Derivat nr. 6 63,8 93,2
Derivat nr. 7 62,5 95,6
Derivat nr. 8 62,1 94,3
Derivat nr. 9 64,5 93,8
Derivat nr. 10 63,6 90,2
Derivat nr. 11 62,1 91,0 1) Antiinflammatorisk virkning.
a) Lokal carragenininduceret ødem-metode.
En 1% carrageninopløsning (0,1 ml) indsprøjtes i mellemfodens bøjemuskler i det højre bagben på rotter på tidspunktet nul. Til dyrene i behandlingsgruppen administreres desuden oralt 100 mg/kg af forsøgsderivatet henholdsvis 1 time før og derpå samtidig med det flogogene middel og derpå 1 time og 2½ time derefter. Procent antiinflammatorisk virkning som funktion af tiden bestemmes i forhold til kontrolgruppen ved hjælp af målinger udført med et "ROCH”-mikrometer på tidspunkterne 0, 1 time, 2 timer, 3 timer og 5 timer efter carrageninadministrationen. De opnåede resultater er anført i den efterfølgende tabel 2.
Tabel 2 12 147825
Derivat nr. _Procent antiinflammatorisk virkning _ _Efter 1 time Efter 2 timer Efter 3 timer Efter 5 timer 1 46 53 56 60 2 42 48 50 53 3 38 45 49 51 4 39 45 50 53 5 41 47 51 55 6 34 40 43 48 7 36 41 45 52 8 43 49 53 55 9 42 46 50 54 10 37 42 48 51 11 40 46 49 53 b) Ovalbumininduceret systemisk ødem-metode.
Rotter indgives en samtidig intraperitoneal injektion af 1 ml oval= bumin og 0,5 ml af en 1% vandig Evans blå opløsning. Til dyrene i behandlingsgruppen administreres desuden oralt 100 mg/kg af forsøgsderivatet 1 time før og samtidig med nævnte ovalbuminadministra-tion. Intensiteten af det således fremkaldte fænomen registreres efter en skala fra 1 til 5 i overensstemmelse med udviklingen af det inflammatoriske syndrom. I forhold til kontrolgruppen bestemmes således middelintensiteten og den procentiske formindskelse af ødemreaktionen som funktion af tiden.
Den henholdsvis 2 timer og 3 timer efter ovalbumininjektionen opnåede procent antiinflammatorisk virkning er opført i den efterfølgende tabel 3.
U7825
Tabel 3 13
Procent ant^inflammatorisk virkning_
Derivat nr.__Efter 2 timer__Efter 3 timer_ 1 54 63 2 49 58 5 51 59 4 48 56 5 47 55 6 52 59 7 50 60 8 48 57 9 53 62 10 50 59 11 51 61 3) Sedativ virkning.
Forsøg gav vidnesbyrd om den sedative virkning af forbindelserne med formlen I. Der blev således udført undersøgelser i overensstemmelse med fremgangsmåden, som er omtalt af Samuel Irwin (PH.D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug Evaluation).
Forsøgsderivaterne administreres ved.hjælp af maverør til mus i en enkelt dosis på 50 mg/kg.
Iagttagelse af deres opførsel og studiet af de forskellige fysiologiske parametre (temperatur, hjerte- og respirationsfrekvens) gav i alle dyr vidnesbyrd om et betydeligt fald i den motoriske aktivitet og i den muskulære tonus samt en formindskelse af vagtsomheden og i reaktionerne på støj og på omgivelserne.
Endvidere styrkede forbindelserne med formlen I meget betydeligt virkningen af hypnotiske midler. Ved oral administration til forskellige grupper af mus i en dosis på 50 mg/kg 30 minutter før
Claims (1)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af thieno[.3,2-c]pyridinderivater med formlen 4 147825 eller syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer, 1. hvori R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R betegner 3 hydrogen, en alifatisk C, ,-acylgruppe eller en benzoylgruppe, R 4 betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R betegner hydrogen, en C^_4~alkoxycarbonylgruppe, en phenyl-, phenoxy-eller benzoylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1-3 substi-tuenter valgt blandt et halogenatom, en hydroxy-, nitro-, amino-, cyano-, carboxy-, C1_4-alkoxycarbonyl-, C^_g-alkyl-, C^g-alkoxy-eller trifluormethylgruppe, og n er 0 eller et helt tal fra 1 til 15, kendetegnet ved, at et piperidonderivat med formlen rooc ^ , , N-(CHR3)nR4 οΛ/ n 3 4 hvori R betegner en C1_4~alkylgruppe, og R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en mercaptoeddikesyreforbin-delse med formlen H - S - CH2 - CO - OR7 III 7 1 hvori R betegner hydrogen eller har samme betydning som R , i en saltsur opløsning af en alkohol med formlen R OH, hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af et derivat med formlen Rl00C-H20C0t^O'(CHR3)nR4 1 4 hvori R, R , R , R og n har de ovennævnte betydninger, hvorpå derivatet med formlen IV cykliseres ved indvirkning af en base i et organisk opløsningsmiddel til opnåelse af derivat med formlen I, hvori R er hydrogen, og det sidstnævnte derivat om ønsket acyleres 2 til opnåelse af det tilsvarende derivat med formlen I, hvori R er en acylgruppe af den i kravets indledning angivne art, hvorpå forbindelsen om ønsket omsættes med en syre til opnåelse af et farmaceutisk acceptabelt salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7601637 | 1976-01-22 | ||
| FR7601637A FR2338703A1 (fr) | 1976-01-22 | 1976-01-22 | Derives de thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK21477A DK21477A (da) | 1977-07-23 |
| DK147825B true DK147825B (da) | 1984-12-17 |
| DK147825C DK147825C (da) | 1985-06-10 |
Family
ID=9168219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK21477A DK147825C (da) | 1976-01-22 | 1977-01-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)pyridinderivater |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4136186A (da) |
| JP (1) | JPS5291891A (da) |
| AR (1) | AR215611A1 (da) |
| AT (1) | AT352729B (da) |
| AU (1) | AU509528B2 (da) |
| BE (1) | BE850620A (da) |
| CA (1) | CA1072097A (da) |
| CH (1) | CH618173A5 (da) |
| DD (1) | DD128131A5 (da) |
| DE (1) | DE2701511A1 (da) |
| DK (1) | DK147825C (da) |
| ES (1) | ES455023A1 (da) |
| FI (1) | FI61901C (da) |
| FR (1) | FR2338703A1 (da) |
| GB (1) | GB1529527A (da) |
| GR (1) | GR62519B (da) |
| HU (1) | HU172514B (da) |
| IE (1) | IE44305B1 (da) |
| IL (1) | IL51274A (da) |
| LU (1) | LU76561A1 (da) |
| MX (1) | MX3945E (da) |
| NL (1) | NL7700201A (da) |
| NO (1) | NO770188L (da) |
| NZ (1) | NZ183141A (da) |
| PH (1) | PH14709A (da) |
| PL (1) | PL101879B1 (da) |
| PT (1) | PT66073B (da) |
| RO (1) | RO69711A (da) |
| SE (1) | SE421700B (da) |
| SU (1) | SU656521A3 (da) |
| YU (1) | YU39789B (da) |
| ZA (1) | ZA77307B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2495157A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 |
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| US5296603A (en) * | 1992-06-08 | 1994-03-22 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | 3-amino-5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridine-2-carboxylic acid compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4075215A (en) * | 1973-02-01 | 1978-02-21 | Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique | Thieno-pyridine derivatives |
| FR2215948B1 (da) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma |
-
1976
- 1976-01-22 FR FR7601637A patent/FR2338703A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-01-10 NL NL7700201A patent/NL7700201A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-10 PH PH19362A patent/PH14709A/en unknown
- 1977-01-10 YU YU42/77A patent/YU39789B/xx unknown
- 1977-01-11 HU HU77PA00001274A patent/HU172514B/hu unknown
- 1977-01-11 GR GR52546A patent/GR62519B/el unknown
- 1977-01-11 CH CH30977A patent/CH618173A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-01-13 US US05/763,876 patent/US4136186A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-13 IE IE57/77A patent/IE44305B1/en unknown
- 1977-01-13 LU LU76561A patent/LU76561A1/xx unknown
- 1977-01-14 PT PT66073A patent/PT66073B/pt unknown
- 1977-01-14 AT AT19777A patent/AT352729B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-14 ES ES455023A patent/ES455023A1/es not_active Expired
- 1977-01-15 DE DE19772701511 patent/DE2701511A1/de not_active Ceased
- 1977-01-15 RO RO7789063A patent/RO69711A/ro unknown
- 1977-01-17 IL IL51274A patent/IL51274A/xx unknown
- 1977-01-19 GB GB2144/77A patent/GB1529527A/en not_active Expired
- 1977-01-19 CA CA270,070A patent/CA1072097A/en not_active Expired
- 1977-01-19 ZA ZA77307A patent/ZA77307B/xx unknown
- 1977-01-20 DK DK21477A patent/DK147825C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-01-20 SE SE7700572A patent/SE421700B/xx unknown
- 1977-01-20 FI FI770180A patent/FI61901C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-01-20 DD DD7700197020A patent/DD128131A5/xx unknown
- 1977-01-21 SU SU772446153A patent/SU656521A3/ru active
- 1977-01-21 MX MX775374U patent/MX3945E/es unknown
- 1977-01-21 NZ NZ183141A patent/NZ183141A/xx unknown
- 1977-01-21 AU AU21549/77A patent/AU509528B2/en not_active Expired
- 1977-01-21 NO NO770188A patent/NO770188L/no unknown
- 1977-01-21 AR AR266274A patent/AR215611A1/es active
- 1977-01-21 BE BE174269A patent/BE850620A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-21 PL PL1977195466A patent/PL101879B1/pl unknown
- 1977-01-22 JP JP632477A patent/JPS5291891A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4076819A (en) | Thieno-pyridine derivatives and therapeutic composition containing same | |
| NO152048B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater | |
| PL105962B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tieno/2,3-c/pirydyny | |
| DK157552B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thieno (3,2-c) pyridinderivater | |
| CZ280769B6 (cs) | Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| SE416810B (sv) | Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet | |
| US3755583A (en) | Chas0!nhx | |
| JP2021513530A (ja) | テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用 | |
| US4104390A (en) | Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| DK152431B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive, anellerede pyrimidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller optisk aktive isomere deraf | |
| JPS59181273A (ja) | 新規の４′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用 | |
| US4172134A (en) | Benzo [B]thienopyridines, process for their preparation and therapeutic compositions containing same | |
| US3706747A (en) | Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines | |
| DK147825B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| NO831562L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater | |
| US3888983A (en) | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia | |
| US4329349A (en) | 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones | |
| US4065460A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]-pyridine derivatives and process for their preparation | |
| JPS6221792B2 (da) | ||
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| US4431657A (en) | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| NO150207B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner | |
| DK158311B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridiner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |