FI89492B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6H-tiazolo/5,4-d/azepiner - Google Patents

Description

1 89492

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4,5,6,7-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiineja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiner

Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1.321.509 on kuvattu mm. yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä

/ \ — N

R' - N I 11 H

\_·(Ι) ^ R" jossa R' on vetyatomi, hydroksyyliryhmäl1ä mahdollisesti subs-tituoitu suoraketjuinen tai haarautunut, 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-, sykioalkyyli-, heksahydrobentsyy1i-, fenyyli-, fenyy1ietyyli- tai bentsyyliryhmä, jolloin bentsyy-1iryhmä ytimessä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomi1 la, 1-3 metoksiryhmällä, yhdell trifluori-metyyli- tai 1-3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, ja R" on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut 1 - 5 hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-, sykloalkyyli-, fenyyli-, bentsyyli- tai fenyyiietyyliryhmä. Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti verenpainetta alentava, sedatoiva, yskää hillitsevä ja/tai anti-flogistinen vaikutus.

Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1.321.509 kuvatuista yhdisteistä on myöhemmin lähemmin tutkittu seuraavia yhdisteitä: 2-amino-6-al1yyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiatsolo[5,4-d]ätsepiini (yhdiste A) ja 2-amino-6-(4-kloori-bentsyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini 2 69492 (yhdiste B) .

Siten yhdisteistä A (= B-HT 920) on julkaistu sen affiniteetti a2-adrenoreseptoreihin [R. Hammer, W. Kobinger ja L. Pichler, Europ. J. Pharmacol. 6_2_, 277 (1980)]: sen käyttö Angina pectoris-taudin torjumiseen [DE-A-2.920.808, L. Benedikter et ai.]; sen dopamiini-autoreseptoreihin kohdistuva agonistinen vaikutus [N.-E. Anden et ai., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 321, 100 (1982) sekä J. Neural Transmission 57_, 129 (1983)]; sen kyky estää in vivo endogeenisen dopamiinin synteesi aivoissa [N.-E. Anden et ai., Acta pharmacol. et toxicol . 52_, 51 (1983)]; sen kyky estää veren prolaktiinikuvaa [V. Brantl et ai., EP-A-0.195.888]; sen vaikutus post-synaptisena dopamiini-agonistina aivojuovion dopamiini-reseptorissa, josta hermo on poistettu ja sen käyttö Parkinsonin taudin hoitoaineena [O. Hornykiewicz, DE-A-3.503.963; sekä D. Hinzen, O. Hornykiewicz, et ai., Europ. J. Pharmacol. 131, 75 (1986)] ja sen affiniteetti dopamiini-D2-reseptoreihin [G.Griss, R. Hurnaus et ai.; EFMC-IXth International Symposium on Medicinal Chemistry, Berlin (West), September 14-18, 1986, Short Communication Nr. 64, tiivistelmän sivu 114] yhdisteistä B (= B-HT 958) on julkistettu sen a2-agonistinen aktiivisuus, jolla on korkea pre/post-synoptinen aktiivisuus-suhde [L. Pichler, H. Hörtnagl ja W. Kobinger, Naunyn-Schmiedeberg ' s Arch. Pharmacol. 320. 110 (1982)]; sen käyttö Angina pectoris-taudin torjumiseen [DE-A-2.820.808, L. Benedikter et al.]; sen kardiovaskulaariset vaikutukset [W. Kobinger ja L. Pichler, Europ. J. Pharmacol. 97_, 67 (1984)]; sen sentraalinen a2-antagonistinen vaikutus ja sen agonistinen vaikutus dopamiini-autoreseptoreihin aivoissa [H. Hörtnagl, L. Pichler, U. Hoizer-Petsche, O. Hornykiewicz ja W. Kobinger, Europ. J. Pharmacol. 106, 335 (1985)] sen verenpainetta ja sydämen 1yöntitaajuutta alentava vaikutus johtuen (todennäköisesti keskushermosto järjestelmässä sijaitsevien) dopamiin- I; ; 3 89492 reseptoreiden kiihottamisesta [M.J. Brown ja D. Harland, Brit. J. Pharmacol. 87. 361 (1986)] ja sen affiniteettio a2- ja D2-reseptoreihin [G.Griss, R. Hurnaus et al.; EFMC-IXth Intern. Symp. on Medicinal Chemistry, Berlin (West), September 14-18, 1986 Short Communication Nr. 64, tiivistelmän sivu 114].

Esillä olevan keksinnön tavoitteena oli siten löytää uusia, ominaisuuksiltaan suotuisia dopaminergeetteja, joilla erona jo tunnettuihin yleiskaavan I mukaisiin yhdisteisiin on oleellisesti pienempi affiniteetti a2-adrenoreseptcreihir., jotta näin voitaisiin pienentää a2-välitteisten sivuvaikutusten (sedaatio, ataksia, hypotonia) vaaraa.

Esillä olevan keksinnön kohteena ovat siten uudet yleiskaavan II mukaiset 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinit

/ V N

1 2 \_K Λ/ .(n)

NR

°2 niiden happoadditiosuolat, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten niiden fysiologisesti sopivat additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, niiden valmistaminen ja niiden käyttö lääkeaineina.

Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin dopaminergiseen systeemiin kohdistuvia selektiivisiä vaikutuksia, joita voidaan välittää kiihottamalla (ensisijaisesti D2) dopamiini-reseptoreita. Tämän lisäksi voidaan havaita myös analgeettisia ja tulehduksia ehkäiseviä vaikutuksia sekä serotonimi-2-antagonistisia vaikutuksia. Farmakologisten omi-naisuuksiensa vuoksi voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä 4 89492 käyttää erityisesti keskushermostojärjestelmän sairauksien kuten Parkinsonin taudin, hyperprolaktinemian ja skitsofrenian hoitamiseen, edelleen kardiovaskulaaristen sairauksien hoitamiseen .

Edellä olevassa yleiskaavassa II A on ryhmä, jonka kaava on CHt / \ -C(R3)=CH-, -CH=C(R4)-, -ch-CH-, -c=c-, -ch=ch-ch2-, * ★ h £ -CH(OR_) -CH,- tai - (CH.,) - joissa n on 1uku 2, 3 tai 4, R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R4 on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä ja Rs on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä ja *:llä merkitty hiiliatomi liittyy ryhmään Ri., ja

Rl on haiogeeniatomilla, 1-4 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, metyyli-, tri f 1uorimetyy1i-, fenyyli-, nitro-, amino-, dimetyy-liamino-, piperidino-, asetyy1iamino-, metyylitio-, metyylisul-finyyli-, metyylisulfonyyli-, syano-, aminokarbonyyli-, karb-oksi-, metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, bentsyylioksi-, pyridyylimetoksi- tai hydroksiryhmällä mahdollisesti monosubs-tituoitu fenyyliryhmä, metoksi-, bentsyylioksi-, hydroksi- tai metyyliryhmäl1ä disubstituoitu fenyyliryhmä, jolloin substitu-entit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tai kolmella metoksi ryhmäl1ä, kolmella hydroksiryhmmällä tai yhdellä hydroksi-tai aminoryhmäl1ä ja kahdella kloori- tai bromiatomilla tri-substituoitu fenyyliryhmä, klooriatomilla tai metyyliryhmällä mahdollisesti substituoitu pyridyyliryhmä, naftyyli-, kinolyyli-, isokinolyyli-, indolyyli-, furyyli-, tienyyli- tai (2-indolinon)yyliryhmä, 2-asemassa mahdollisesti metyyli- tai aminoryhmäl1ä substituoitu tiatsolyyliryhmä, I: ; 5 89492 bentsotiofenyyliryhmä, A on hiili-hiili-sidos ja

Ri on lH-iden-2-yyli- tai 1,2-dihydronaftaiin-3-yyliryhmä tai yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä mahdollisesti substituoitu 2H-l-bentsopyran-3-yy 1 i- tai 2H-l-bentsotiopyran-3-yyliryhmä ja R2 on vetyatomi tai omega-asemassa fenyyli- tai 4-metoksifenyy-liryhmällä mahdollisesti substituoitu asetyyli- tai propionyy-1iryhmä.

Suositeltuja edellä olevan yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä ovat kuitenkin ne, joissa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, A on ryhmä, jonka kaava on CH^ -C(R3)=CH-, -CH=C(R4)-, -CH-CH-, -c=c-, -ch=ch-ch2-, -CH(OR )-CH - tai - (CH0) - * 3 ^ 2 n jossa n on luku 2, 3 tai 4, R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R4 on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä ja Rs on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä ja *:llä merkitty hiiliatomi liittyy ryhmään Ri, ja

Ri on fluori-, kloori- tai bromiatomi11 a, 1-4 hiiliatomisella ::: aikoksiryhmäl1ä, metyyli-, tirf1uorimetyy1i-, fenyyli-, hydroksi-, bentsyylioksi-, nitro-, amino-, dimetyyliamino-, ;'-.j piperidino-, syano-, aminokarbonyy 1 i-, metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, metyylimerkapto-, metyylisulfinyyli-, metyy-1 isul f onyyl i- tai pyridyyl imet oksi ryhmä 1 lä mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, dimetoksifenyyli-, dihyroksifenyyli-, . . 4-hydroksi-3,5-dikloori-fenyyli-, 4-hydroksi-3,5-dibromi£e- nyyli-, 4-amino-3,5-dikloori-fenyyli-, 4-amino-3,5-dibromife-nyyli-, 3,4,5-trimetoksi-fenyyli-, naftyyli-, 6-kloori-2-pyri-dyyli-, tienyyli-, furyyli-, kinolyyli-, isokinolyyli-, bent-sotiofenyy 1 i-, indolyyli- tai indolin-2-on-4-yyli-ryhmä 6 89492 tai metyy1iryhmäl1ä mahdollisesti substituoitu pyridyyliryhmä tai A on hii1i-hii1isidos ja

Ri on lH-iden-2-yyli-, 1,2-dihydronaftaiin-3-yy1i- tai 2H-1-bentsopyran-3-yyli-ryhmä, erityisesti sellaiset yleiskaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Ri ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on vetyatomi, ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysi1ogisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Erityisen suositeltuja yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa A on vinyleeni-, etinyleeni-, sykiopropyleeni- tai etyleeni ryhmä,

Ri on klooriatomi11 a, hydroksi-, metoksi-, bentsyylioksi-, isobutoksi-, fenyyli-, nitro-, amino-, syano- tai piperidino-ryhmällä mahdollisesti substituoitu fenyy1iryhmä, metyyliryh-mällä mahdollisesti substituoitu pyridyyliryhmä, dimetoksife-nyyli-, naftyyli-, isokinolyyli-, 2-metyyli-tiatsolyy1i-, furyyli- tai tienyyliryhmä ja R2 on vetyatomi, ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menet elmi11ä: a) Yleiskaavan III mukanen yhdiste

Rl - A - CH2 - X (III) 7 89492 jossa A ja Ri tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on nukleofii1inen poistuva ryhmä, kuten kloori- tai bromi-atomi, metaanisulfonyylioksi-, trif 1uorimetaanisulfonyy1ioksi-tai tosyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa

/ V—N

H - M y || ^ H

\ /^- s N ' (IV' jossa R2 on vetyatomi tai asetyyliryhmä.

Reaktio suoritetaan parhaiten 1iuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, asetonitrii1issä, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulf oksidissa, tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen, kuten kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin, pyridiinin läsnäollessa tai myös, kun mukana on 1 - 3 ekvivalentin ylimäärä käytettyä kaavan IV mukaista yhdistettä, lämpötiloissa välillä -10 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 0 ja 80°C. Edelleen voi olla edullista suorittaa reaktio suoja-kaasun alla, esimerkiksi typen alla.

b) Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa Ri tarkoittaa samaa kuin Ri edellä lukuunottamatta klooriatomi11 a, metyyli-, metoksi-, bentsyylioksi- tai hydroksiryhmäl1ä mahdollisesti substituoitua 2-pyridyyliryhmää, 2-kinolyyli-, 1-isokinolyy1i-, 3-isokinolyy1i-, 2-1iatso1yy1iryhmää, valmistamiseksi:

Aminoidaan pelkistävästi yleiskaaan V mukainen aldehydi 8 89492

H

Rl' - A - C = O (V) jossa A tarkoittaa samaa kuin edelä ja

Ri' tarkoittaa samaa kuin Ri edellä lukuunottamatta klooriato-milla, metyyli-, metoksi-, bentsyy1ioksi- tai hydroksiryhmäl1ä mahdollisesti substituoitua 2-pyridyyliryhmää, 2-kinolyyli-, 1-isokinolyyli-, 3-isokinolyy1i- tai 2-tiatsolyyliryhmää,

yleiskaavan IV mukaisella yhdisteellä /-\_N

H-\ .1 Λ/H

\-N

*2 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.

Pelkistävä aminointi, joka kulkee vastaavan välituotteena muodostuneen immoniumyhdisteen kautta, suoritetaan sopivassa 1iuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa hapon, mieluummin hapon kuten etikka-hapon yhden ekvivalentin läsnäollessa, ja sopivan pelkistimen, kuten kompleksisen metal 1ihydridin läsnäollessa, parhaiten kuitenkin natriumboorisyanohydridin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä -10 ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 0 ja 20°C.

c) Yleiskaavan VI mukainen 5-halogeeni-atsepin-4-oni 9 89492 / v° R, - A - CH2 - N Γ x HY (vij

\-' Y

jossa A ja Ri tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on bromi- tai klooriatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen tiourean kanssa NH2 S = C - NH2 (VII)

Reaktio suoritetaan sulatteessa tai 1iuottimessa, kuten etanolissa, kloroformissa, dioksaanissa, pyridiinissä, tetra-hydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa, mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten natriumasetaatin, kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 50 ja 100°C.

d) Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on vety-atomi, valmistamiseksi:

Yleiskaavan VIII mukainen atsepin-4-oni 1° B 9 4 9 2 /—V° R, -A-CH2-N f '(VIII) \_/ jossa A ja Ri tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IX mukaisen formamidiini-sulfidi-suolan kanssa NH2 nh2

I I

H-N=C-S-S-C=NH x 2 HZ (IX) jossa Z on epäorgaanisen tai orgaanisen hapon ryhmä.

Reaktio suoritetaan sulatteessa tai 1iuottimessa, kuten glykolissa, dimetyy1iformamidissa, jääetikassa, propionihapossa tai jääetikka/glykolissa lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 70 ja 120°C.

e) Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa Ri on fenyyli-, naftyyli-, pyridyyli-, kinolinyyli-, isokinolinyyli-, furyyli-, tienyyli- tai (2-indolinon)yy1iryhmä ja A on etinyyliryhmä, valmistamiseksi.

Yleiskaavan X mukainen yhdiste

Ri" - Hal (X)

II

n 89492 jossa

Ri" on fenyyli-, naftyyli-, pyridyyli-, kinolinyy1i-, iso-kinolinyyli-, furyyli-, tienyyli-, (2-indolinon)yyliryhmä ja Hai on bromi- tai jodiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XI mukaisen propargyyli-yhdisteen kanssa

/ S_ N

HC = C- CH2 - N I II /H ..(XI)

\_Λ-S

\ R2 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti emäksisessä liuotti-messa, kuten dietyy1iamiinissa, trietyy1iamiinissa, trietyyli-amiini/asetonitrii1issä tai trietyyliamiini/N,N-dimetyyliaset-amidissa, kun mukana on katalyyttinen määrä kupari (I)jodidia ja nikkeli- tai palladium-trifenyylifosfiini-kompleksia, parhaiten bis (trifenyy1ifosfiini )-pal 1adiumkloridia, lämpötiloissa välillä 0 ja 120°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C.

f) Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa A on vinyleeni-ryhmä, valmistamiseksi: i' Pelkistetään yleiskaavan XII mukainen propargyyli-yhdiste 12 89 492

/ \-N

R1 - C = c - CH2 - N I |J H

\-'s'S>^Nn .(XII)

Xr2 jossa

Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Pelkistäminen suoritetaan sopivassa 1 iuottimessakuten etanolissa, etikkahappoesterissä, tetrahydrofuraanissa, jääetikassa tai dioksaanissa käyttämällä sopivaa pelkistintä, kuten kehittyvää‘vetyä, esimerkiksi sinkki/jääetikan, tina/ suolahapon tai tina(11)kloridi/suolahapon läsnäollessa tai parhaiten vedyllä, esimerkiksi 1-5 barin vetypaineessa, sopivan katalyytin, kuten pal 1adium/bariumsulfaatin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten huoneen 1ämpöti1assa.

Katalyyttisessä hydrauksessa saadaan ensisijaisesti vastaavaa Z-isomeeriä.

g) Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa A on etyleeni-ryhmä, valmistamiseksi:

Pelkistetään yleiskaavan XIII mukainen yhdiste

/ \-N

R1 - A' - CH2 - n I |[ K ' (XIII) r2 13 89492 jossa

Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja A’ on vinyleeni- tai etinyleeniryhmä.

Pelkistäminen suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, etikkahappoesterissä, tetrahydrofuraanissa, jääetikassa tai dioksaanissa käyttämällä sopivaa pelkistintä, kuten kehittyvää vetyä, esimerkiksi sinkki/jääetikan, tina/suolahapon tai tina (11)kloridi/suolahapon läsnäollessa, tai vetypaineessa, esimerkiksi 1-5 barin vetypaineessa, sopivan katalyytin, kuten pal 1adium/hii1 en läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten huoneen lämpötilassa.

h) Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa A on syklopro-pyleeni- tai n-alky1eeniryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi, valmistamiseksi:

Pelkistetään yleiskaavan XIV mukainen amidi

/ S-N

R1 - A" - CO - N I || . H

1 v I II / .(xiv) \-

H

jossa

Ri tarkoittaa samaa kuin edellä ja A" on sykiopropyleeni- tai n-alky1eeniryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia.

Pelkistäminen suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, jääetikassa, tri f 1uorietikkahapossa, metanolissa tai etanolissa sopivan pelkistimen, kuten kompleksisen metal 1ihydridin, esi- n 89492 merkiksi litiumalumiinihydridin, natriumboorihydridi/booritri-fluoridin, natriumboorihydridi/alumiinikloridin, diboraanin tai boraani-dimetyylisulfidi-kompleksin läsnäollessa, parhaiten kuitenkin 1itiumalumiinihydridi11ä tetrahydrofuraanissa, lämpötiloissa välillä 0 ja 80°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 40°C.

i) yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa A on kaavan -CH(OHs)-CH2- mukainen ryhmä, valmistamiseksi:

Pelkistetään yleiskaavan XV mukainen ketoni /""Λ—N h R1 - CO - ch2ch2- N M “ , (XV) S N^R2 jossa

Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Pelkistäminen suoritetaan sopivassa 1iuottimessa, kuten metanolissa, metanoli/vedessä, etanolissa, etanoli/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä sopivan kompleksisen metal 1ihydridin, kuten natriumboorihydridin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 40°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.

k) Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa A on viny-: 1eeniryhmä, valmistamiseksi: li ,

Dehyöratisoidaan yleiskaavan XVI mukainen alkoholi is 89492 OK _

r / N- N

R1 - CK - CH2CH2 - n I | / K *(XVI)

\-/^S ' N

' jossa

Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Dehydratisointi suoritetaan mahdollisesti 1 iuottimessa, kuten etanolissa, isopropanolissa, metyleenikloridissa; tolueenissa tai pyridiinissä vettä poistvan aineen, kuten fosforipentoksi-din, rikkihapon, p-tolueenisulfonihapon, p-tolueenisulfoni-happokl oridin tai happamen ioninvaihtimer. läsnäollessa lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 30 ja 80°C.

1) Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on omega-asemassa fenyyli- tai 4-metoksifenyyliryhmällä mahdollisesti substituoitu asetyyli- tai propionyyliryhmä, valmistamiseksi:

Asyloidaan yleiskaavan XVII mukainen amiini

/ N- N

R1 - A - CK2 - n 1 1] · (XVII> \ jossa A ja Rr tarkoittavat samaa kuin edellä, yleiskaavan XVIII mukaisella karboksyylihapol1 a ie 89492 o n H0 · c - (CVm- *6 .(XVIII, jossa m on luku 1 tai 2 ja

Re on vetyatomi, fenyyli- tai 4-metoksifenyyliryhmä, tai sen mahdol1isesti reaktioseoksessa valmistetulla reaktio- kykyisellä johdoksella.

Yleiskaavan XVIII mukaisen yhdisteen reaktiokykyisinä johdoksina tulevat kysymykseen esimerkiksi sen esterit, kuten metyyli-, etyyli- tai bentsyy1iesteri, sen tioesterit, kuten metyylitio- tai etyylitioesteri, sen halogenidit, kuten happo-kloridi, sen anhydridit tai imidatsolidit.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, asetonitriilissä tai diemtyyliformamidissa, mahdollisesti hapon aktivoivan aineen tai vettä poistavan aineen läsnäollessa, esimerkiksi kloorimuurahaishappoetyylies-terin, tionyylikloridin, fosforitrikloridin, fosforipentok-sidin, N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin, N,N'-disykloheksyy-likarbodi-imidi/N-hydroksisukkinimidin, N,N'-karbonyylidi-imidatsolin tai N,N'-tionyylidi-imidatsolin tai trifenyylifos-fiini/hiilitetrakloridin tai aminoryhmän aktivoivan aineen, esimerkiksi fosforitrikloridin läsnäollessa ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai tertiää-risen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridii-nin läsnäollessa, jotka samanaikaisesti voivat toimia liuottimina, lämpötiloissa välillä -25 ja 250°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumis-lämpötila. Reaktio voidaan suorittaa myös kuitenkin ilman liuotinta. Lisäksi voidaan reaktion aikana muodostuva vesi erottaa tislaamalla aseotrooppisesti, esimerkiksi kuumentamalla tolueenin kanssa vedenerottimen alla tai lisäämällä kuivausai- netta, kuten magnesiumsulfaattia tai molekyyliseulaa.

17 ö 9 4 9 2 m) Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on vety-atomi, valmistamiseksi:

Poistetaan asyyliryhmä yleiskaavan XIX mukaisesta yhdisteestä R - A - CH- - N \\ \[ H

1 2 \_Κ5Λν( -·(ΧΙΧ)

Xr2’ jossa A ja Ri tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2' on hydrolyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, kuten asyyli- tai hiilihappoesteriryhmä, esiemrkiksi asetyyli-, propionyyli-, bentsoyyli-, metoksikarbonyy,li-, etoksikar-bonyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmä.

· Asyyliryhmän poistaminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti, tarkoituksenmukaisesti joko hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trifluorietikkahapon tai emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa sopivassa 1iuottimessa, kuten vedessä, metanolissa, metanoli/vedessä, etanolissa, etanoli/vedessä, vesi/isopropanolissa tai vesi/dioksaanissa lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, *-· · esimerkiksi 1 änpöti 1 oissa välillä huoneen lämpötila ja reak-tioseoksen kiehumislämpötila.

n) Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa A tarkoittaa samaa kuin A edellä lukuunottamatta ryhmää -CH(ORs)-CH2-, ,β 89492

Rl on hydroksiryhmällä substituoitu fenyyli-, metyylifenyyli-, metoksifenyyli- tai pyridyyliryhmä tai kahdella tai kolmella hydroksiryhmäl lä substituoitu fer.yyliryhmä ja R2 on vetyatomi, valmistamiseksi:

Eetterilohkaistaan yleiskaavan XX mukainen yhdiste

/-S_N

R/' - A’” - CH2 - N Ί jl h '(XX)

^ H

jossa A"’ tarkoittaa samaa kuin A edellä lukuunottatta ryhmää -CH(0R5)-CH2 ja

Ri’" on bentsyylioksi- tai metoksiryhmällä substituoitu fenyyli-, metyylifenyyli-, metoksifenyyli- tai pyridyyli-ryhmä tai kahdella tai kolmella bentsyylioksi- tai metoksi-ryhmällä substituoitu fenyyliryhmä.

Eetteri 1ohkaisu suoritetaan tarkoituksenmukaisesti hapon, kuten kloorivedyn, bromivedyn, rikkihapon, booritribromidin, alumiinitrikloridin tai pyridiinihydrokloridin läsnäollessa ja tarkoituksenmukaisesti sopivassa 1iuottimessa, kuten metyleeni-kloridissa, jääetikassa tai vedessä tai näiden seoksissa lämpötiloissa välillä -78 ja 250°C. Tällöin suoritetaan eetteriloh-kaisu protonihapol1 a tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C, tai Lewis’in hapolla parhaiten 1iuottimessa, kuten mety-1eenikloridissa lämpötiloissa välillä -78 ja 20°C.

Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Ri on nitrofenyyliryhmä, niin tämä voidaan I: 19 89492 muuntaa pelkistämällä vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Ri on aminofenyy1iryhmä, tai jos saadaan yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Ri on syano-fenyyliryhmä, niin tämä voidaan muuntaa hydraamalla vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Ri on aminokarbonyy1ifenyyliryhmä, tai jos saadaan yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Ri on syano-fenyyliryhmä, niin tämä voidaan muuntaa alkoholyysin kautta yhdisteeksi, jossa Ri on metoksikarbonyy1ifenyy1i- tai etoksi-karbonyy1ifenyy1iryhmä, tai jos saadaan yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Ri on syanofenyy1iryhmä, niin tämä voidaan muuntaa hydrolysoimalla yhdisteeksi, jossa Ri on karboksifenyyliryhmä, tai jos saadaan yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Ri on :··; hydroksifenyyliryhmä, niin tämä voidaan muuntaa bentsyy 1 ialko-holin tai pyridyy 1 imetanolin ja atsodikarboksyylihappodiesterin avulla yhdisteeksi, jossa Ri on bentsyylioksifenyy1i-tai pyri-: dyyl imetoksi f enyyl i ryhmä .

I . Jälkikäteen tapahtuva nitroyhdisteen pelkistäminen suoritetaan ' ' parhaiten 1iuottimessa, kuten vedessä, vesi/etanolissa, metano-lissa, jääetikassa, etikkahappoetyy1iesterissä tai dimetyyli-formamidissa tarkoituksenmukaisesti vedyllä hydrauskatalyytin, ' kuten Raney-nikkel in, platinan tai pal 1 adium/hii 1 en läsnäol-:.·. lessa, metalleilla, kuten raudalla, tinalla tai sinkillä hapon, kuten etikkahapon, suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa, *·* suoloilla, kuten rauta( 11 )sul f aatil 1 a, tina( 11 )kl oridil 1 a tai : : nat-riumditioniitilla tai hydratsiinilla Raney-nikkelin läsnä- :.-i ollessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.

20 89492 Jälkikäteen tapahtuva hydraus aminokarbonyy1iyhdisteeksi suoritetaan parhaiten kuumentamalla polyfosforihapossa lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 80 ja 100°C.

Jälkikäteen tapahtuva alkoholyysi esteriyhdisteeksi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti haiogeenivedyn, parhaiten kloorivedyn läsnäollessa ja vastaavan alkoholin, kuten metanolin tai etanolin läsnäollessa korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi reak-tioseoksen kiehumislämpöti1assa.

Jälkikäteen tapahtuva hydrolyysi karboksiyhdisteeksi suoritetaan parhaiten hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, fosfori-hapon tai trif1uorietikkahapon läsnäollessa tai emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa sopivassa 1iuottimessa, kuten vedessä, etanolissa, vesi/etanolissa, vesi/isopropanolissa tai vesi/dioksaanissa korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.

Jälkikäteen tapahtuva muuntaminen bentsyylioksi- tai pyridyyli-metoksiyhdisteeksi suoritetaan nk. Mitsunobu-reaktion avulla parhaiten atsodikarboksyy1ihappodimetyyliesterin tai -dietyyli-esterin läsnäol1esssa ja inertissä 1iuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa, metyleenikloridissa tai asetoni trii1issä lämpötiloissa välillä 0 ja 40°C, parhaiten kuitenkin huoneen 1ämnpöti1assa.

Saadut kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan lisäksi muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten fysilogisesti sopiviksi suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisen happojen kanssa. Tähän tarkoitukseen tulevat happoina kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bormivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo tai maleiinihappo.

I: i n 89492 Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen III - XX mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne voidaan saada kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.

Siten saadaan 1ähtöyhdisteet III vastaavista alkoholeista saattamalla nämä reagoimaan esimerkiksi tionyylikioridin mesyyli-kloridin, fos f oritribromidin tai hii1itetrabromidi/trifenyy1i-fosfoonin kanssa. Vastaavat alkoholit voidaan taas valmistaa pelkistämällä vastaavista aldehydeistä tai vastaavista karbok-syylihappoestereistä.

Kaavan Ri-CH = CH-CH20H mukaiset ai 1yylialkoholit saadaan vastaavista aldehydeistä Wittig-olefinoimal1 a 2-hydroksietylideenife-nyylifosforaanin vastaavien johdosten kanssa, joissa hydroksi-ryhmä on suojattu esimerkiksi ketä 1isoimal1 a, ja sen jälkeen poistamalla käytetty suojaryhmä.

Lähtöyhdisteet V saadaan vastaavista alkoholeista hapettamalla esimerkiksi mangaanidioksidilla, vastaavista happoklorideista ' ' pelkistämällä esimerkiksi organo-tinahydridei11ä tai amino- organo-piihydridei11ä, vastaavista karboksyy1ihapoista, esimer-kiksi amino-organo-pi ihydridei 11 ä tai, kun A on vinyl eeni ryhmä , . : Wittig-olefinoimalla formyylimetyleeni-trifenyylifosforaanil1 a vastaavista yleiskaavan Ri-CH=0 mukaisista aldehydeistä.

··.·. Lähtöyhdisteet VIII saadaan esimerkiksi heksahydro-4H-4-atse-pinoni-hydrokloridista saattamalla reagoimaan yleiskaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, parhaiten dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilassa kaliumkarbonaatin läsnäollessa, tai saat-_ ' tamalla vastaavasti reagoimaan heksahydro-4H-4-atsepinonin ; ety1eeniketaali ja sen jälkeen deketalisoimal1 a.

Lähtöyhdisteet VI saadaan yhdisteistä VIII esimerkiksi saattamalla nämä reagoimaan bromin kanssa jääetikassa bromi- 22 8 9 4 92 vedyn läsnäollessa.

Osa lähtöyhdisteistä IV on kuvattu patenttijulkaisussa GB-A-l.321.509.

Kaavojen XI - XV, XVII, XIX ja XX mukaiset lähtöyhdisteet saadaan yhdisteistä IV saattamalla reagoimaan vastaavien yhdisteiden kanssa alkyloimalla tai pelkistävällä aminoin-nilla tai asy1oinni11 a.

Lähtöyhdisteet XVI saadaan pelkistämällä yhdisteet XV esimerkiksi natriumboorihydridi1lä.

Edellä jo mainittiin, että uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin dopaminergiseen systeemiin kohdistuvia selektiivisiä vaikutuksia, jotka välittyvät (ensisijaisesti D2) dopamiini-reseptoreiden kiihottumisen kautta. Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat erityisesti keskushermostojärjestelmän sairauksien, kuten Parkinsonin taudin, hyperprolaktinemian ja skitsofrenian hoitamiseen, edelleen sydänverisuonitautien, kuten iskemian ja kardiogeenisen shokin hoitamiseen. Lisäksi voidaan havaita myös analgeettisia ja tulehduksenvastaisia vaikutuksia, kuten sero-toniini-2-antagonistisia vaikutuksia ja inhiboida vaikutus granulosyyteistä riippuviin tapahtumiin, esimerkiksi happi-radikaalin muodostumiseen. - Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa jo määriteltyä asyyliryhmää, ovat todennäköisesti vastaavien yhdisteiden, joissa R2 on vetyatomi, esi 1ääkkeitä.

Jäljempänä annettujen keksinnön mukaisten yhdisteiden biologiset ominaisuudet tutkittiin seuraavien menetelmien avulla: 23 8 9 4 92 1. Dopamiini D2-reseptoreihin kohdistuvan affiniteetin määrittäminen [3H]-spiperonilla suoritetuilla syrjäyttä-miskokei11a.

(W. Billard'in et ai., Life Sei. 3_5, 1885 (1984) sekä D.J. de Vries'in ja P.M. Bear'in, Eur. J. Pharmacol.

109. 417 (1985, modifioidut menetelmät]

Membraanivalmiste

Urosrotat (kanta Chbb:Thom, noin 200 g) tapettiin lyömällä niskaan. Aivot poistettiin ja avattiin jäiden päällä. Aivo-juoviot preparoitiin irti, punnittiin ja homogenisoitiin 25 tilavuusosassa Tris-puskuria (50 mM Tris-KCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2 ja 1 mM askorbiinihappo) 30 sekuntia Ultra-Turrax-laitteella maksiminopeudella, minkä jälkeen annettiin 10 sysäystä Potter-Elvehjem-1aitteessa nopeudella 1400 kierr./min. Pelletti, joka oli saatu sentrifugoimalla 15 minuuttia 50.000 x g 4°C:ssa, otettiin uudelleen 25 ml:aan Tris-puskuria ja sentrifugoitiin edellä mainituissa olosuhteissa. Superna- tantti heitettiin pois ja saatua pellettiä inkuboitiin 25 ml:ssa Tris-puskuria 30 minuuttia 37°C:ssa ja sen jälkeen : : sentrifugoitiin uudelleen 15 minuuttia 50.000 x g 4°C:ssa.

Tämän jälkeen lisättiin saatuun pellettiin Tris-puskuria niin, että homogenaatin laimennus oli 1:500 (laskettuna aivojuovioi-. den painosta) .

Sitoutumisen määrittäminen 1 ml:n membraanipreparaattieriä inkuboitiin huoneen lämpötilassa 1 tunti 1 ml:n kanssa liuosta, joka sisälsi 0,25 nM (3H]-sspiperonia (0,75 GBq/mMol, DuPont NEN) ja nousevat konsentraatiot testattavaa ainetta (10-11 - 10_4M). Inkubointi .···. lopetettiin lisäämällä 5 ml jääkylmää Tris-puskuria ja suodat-malla Whatman GF/B-suodattimen läpi. Suodatin pestiin kaksi 2* 89492 kertaa 5 ml:1la jääkylmää puskuria. Suodattimen radioaktiivisuus määritettiin Instage (R) (Caberra Packard)-nestetui-kelaskurissa.

Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin 10-sM haioperidolin (Sigma Chemical Co.) läsnäollessa.

Tulosten analysointi

Syrjäyttämiskäyrät saatiin saaduista tuloksista TOPFIT-ohjelmapaketin avulla (G. Heinzel kirjassa "Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis and Aveluation Techniques", G. Bozler ja J.M. van Rossum toim., G.Fischer Verlag, Stuttgart 1982, 207).

Nämä aineet syrjäyttävät radioligandit agonisteille tyypillisellä kaksivaiheisella tavalla; annetut D2-Ki-arvot [Ki = IC50: (1 + Cu/Kl), jossa Cl ja Kl tarkoittavat käytetyn radioiigandin konsentraatiota tai dissosiaatiovakiota (kts. Cheng ja Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973))], koskevat dopamiini-reseptorin erittäin affiinista muotoa.

2. Ai fa2_reseptoreihin kohdistuvan affiniteetin määrittäminen [3H]-klonidiini11 a suoritetuissa syrjäyttämiskokeissa [3. Jarrott, W.J. Louis ja R.J. Summers, Biochem. Pharmacol. 27, 141 (1979), modifioitu menetelmä]

Membraanipreparaatti

Urosrotta (kanta Chbb:Thom, noin 200 g) tapettiin lyömällä niskaan. Aivot poistettiin ja aivokuori preparoitiin, punnittiin ja homogenisoitiin 25 tilavuusosassa tris-puskuria (50 mM Tris-HCl, pH 7,50) 30 sekuntia Ultra-Turrax-laitteessa maksiminopeudella, minkä jälkeen annettiin 10 sysäystä Potter-Γ. Elvehjem-laitteessa nopeudella 1400 kierr./min. Homogenaattiin I: .

25 89492 lisättiin Tris-puskuria niin, että homogenaatin laimennus oli 1:50 (laskettuna aivokuoren painosta).

Sitoutumisen määrittäminen 1 ml:n membraanipreparaattieriä inkuboitiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia 1 ml:n kanssa liuosta, joka sisälsi 1 nM [3H]-klonidiinia (2,2 T3q/mi11imooli, DuPont NEN) ja nousevat konsentraatiot testattavaa ainetta (10-11 - 10_4M). Inkubcinti lopetettiin lisäämällä 5 ml jääkylmää Tris-puskuria ja suodattamalla Whatman GF/B-suodattimen läpi. Suodattimet pestiin kaksi kertaa 5 ml :11a jääkylmää puskuria. Suodattimen radioaktiivisuus määritettiin Instagel<R> (Caberra Packard)-neste-tuikelaskurissa. Epäsepsifinen sitoutuminen määritettiin 10_5M oksimetatsoliinin (Sigma Chemical Co.) läsnäollessa.

Tulosten analysointi

Syrjäyttämiskäyrät saatiin saaduista tuloksista TOPFIT-ohjelma-paketin avulla (G. Heinzel kirjassa "Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques", G. Bozler ja J.M. van Rossum toim., g. Fischer Verlag, Stuttgart : 1982 , 207 ) .

Seuraavassa taulukossa 1 on annettu keksinnön mukaisten yhdisteiden D2-Ki-arvot ja a2-ICso-arvot. Osamäärä a2-ICso/D2-Ki mittaa aineen suhteellista affiniteettia dopamiini-D2-resep-tcreihin verrattuna a2-adrenoreseptoreihin. Mitä suurempi tämä mittaluku on, sitä korkeampi on D2/a2-selektiivisyys.

26 8 9 4 92

Taulukko 1

Yhdiste D2-Ki a2-ICso a2-ICso (esim. n:o_ΓπΜΐ_ΓnMl_D2-Ki_ 3a 7 620 88 3b 24 810 145 4d 10 890 89 4e 3 190 63 4g 2 240 120 4i 13 2.050 157 4o 1,3 550 423 4p 0,89 89 100 4t 3,1 460 148 4u 6,9 2.200 318 4v 8 2.300 287 4w 3 2.200 733 4y 0,73 300 410 4z 8,4 3.800 452 7a 0,92 3.100 3.370 8n 15 2.000 133 8o 14 3.300 235 9 6,7 530 79 10 17 15.000 882 11a 4,3 760 176

Hi 2,6 1.500 576 111 3,2 820 256 llp 9,9 3.000 303 12b 4,4 2.000 450 14b 2,6 500 192 15 0,95 590 621 16 1,4 400 285 24a 1,7 900 529

Yhdiste A 5 24 4,8

Yhdiste B 13 410 31,5

Yhdiste C* 410 5.100 12,4 l; : 27 89492 * Yhdiste C = 2-amino-6-(2-fenyylietyy1i)-4,5,7,8-tetrahydro-5H-tiatsolof5,4-d]atsepiini (kts .

GB-Ä-1.321.509) 3. Serotoniini-lÄ(5-HTlA)-reseptoreihin kohdistuvan affiniteetin määrittäminen [3H]-8-OH-DPAT:1 la suoritetuissa syrjäyttämiskokeissa [[S.J. Peroutka'n menetelmä J. Neurcchem. 47, 529 (1986), modifioima H. Gozlan et al., J. Receptor Research 7., 195 (1987)], mukaisesti

Membraanioreparaatti:

Urosrotan (kanta Chbb:Thom, noin 200 g) pää poistettiin. Aivot poistettiin ja laitettiin jääkylmään puskuriin (50 millimooli/ litra Tris-HCl plus suoralahappo ad pH = 7,4 huoneen lämpötilassa). Etulohkon aivokuori preparoitiin irti ja määritettiin sen paino kosteana. Se homogenisoitiin 40-kertaisessa puskuri-tilavuudessa (Polytron, asento 6, 10 sekuntia), minkä jälkeen sentrifugoitiin kylmäsentrifuugissa 20 minuuttia 45.000 x g. Pelletti pestiin 100-kertaisessa puskuri ti 1avuudessa ja sentrifugoitiin uudelleen edellä kuvatulla tavalla. Saatu '·’ pelletti suspendoitiin uudelleen 40-kertaiseen puskuritila- vuuteen ja esi-inkuboitiin 10 minuuttia 37°C:ssa. Lisättiin 60-; kertainen tilavuus puskuria ja sentrifugoitiin edellä kuvatulla tavalla. Saatu pelletti pestiin 100-kertaisel1 a puskuritila-vuudella ja sentrifugoitiin edellä kuvatulla tavalla. Pelletti suspendoitiin uudelleen puskuriin (0,8 ml/10 mg) ja polytro-noitiin heti. Tätä valmistettua kudoshomogenaattia jäähdytettiin jäissä inkubointiin asti.

Sitoutumisen määrittäminen: * 0,8 ml kudoshomogenaattia (paino kosteana 10 mg), 0,1 ml [3H]- 8-OH-DPAT:in liuosta (1oppukonsentraatio noin 0,1 nanomooli/ τ 28 89 492 litra) ja 0,1 ml testattavan aineen liuosta (nousevat kon-sentraatiot) inkuboitiin yhdessä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa (3-kertainen määritys). Inkubointi pysäytettiin suodattamalla nopeasti Whatman GF/B-suodattimen läpi; suodatin huuhdeltiin 2 kertaa 5 ml :11a jääkylmää puskuria (Filter Prep, Ismatec). Suodattimen radioaktiivisuus määritettiin nestetuike-mittauksella. Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin 10-4 Mol serotoniinin läsnäollessa.

Tulosten analysointi:

Spesifinen sitoutuminen saadaan kokonaissitoutumisesta vähentämällä epäspesifinen sitoutuminen. Kolminkertaisten määritysten keskiarvot piirretään koordinaatistoon (abskissa (log.): Testattavan aineen konsentraatio (mooli/1itra), oordinaatta (Iin.): Näyteiden radioaktiivisuus (x dpm). - ICso-arvo on se konsentraatio, joka 50-prosenttisesti estää [3H]-8-OH-DPAT'in [= [3H]-8-hydroksi-2-(d-n-propyyliamino)tetraiini] spesifisen sitoutumisen.

4. Serotoniini-2(5-HT2)-reseptoreihin kohdistuvan affiniteetin määrittäminen [3H]-spiperonilla suoritetuissa syrjäyttämis-kokeissa [S.J. Peroutka*n et ai., Mol. Pharmacol .16., 700 (1979)], modifioitu menetelmä

Membraanioreparaatti:

Urosrotan (kanta Chbb:Thom, noin 200 g) pää poistettiin. Aivot poistettiin. Etulohkon aivokuori preparoitiin irti ja laitettiin jääkylmään 0,32 M sakkaroosiliuokseen; määritettiin sen paino kosteana. Se homogenisoitiin 10-kertaisessa tilavuudessa (0,32 M) sakkaroosiliuosta 1 minuutin ajan nopeudella 800 kierr./min. Potter S (Braun, Melsungen)-laitteessa. Homogenaat- »s 89492 tia sentrifugoitiin kylmäsentrifuugissa 10 minuuttia 100 x g (= 3.000 kierr./min. roottorissa 8 x 38 ml). Supernatantti dekantoitiin ja homogenisoitiin (Polytron, asento 5, 1 minuutti); sedimentti heitettiin pois.

5 ml (= paino kostena 0,5 g) näin saatua kudossuspensiota täytettiin puskurilla (50 mM Tris-HCl; pH=7,7 huoneen lämpötilassa) täytettiin 40 ml:ksi.

Sitoutumisen määrittäminen: 0,8 ml puskuroitua kudoshomogenaattia (paino ksoteana 10 mg), 0,1 ml [3H]-spiperonin (loppukonsentraatio noin 0,2 nanomooli/ litra) ja 0,1 ml testattavan aineen liuosta (nousevat kon-sentraatiot) inkuboitiin yhdessä 15 minuuttia 37°C:ssa (3-kertainen määritys). Inkubointi pysäytettiin suorittamalla nopeasti Whatman GF/B-suodattimen läpi; suodatin huudeltiin kolme kertaa 5 ml :11a jääkylmää puskuria enintään 10 sekunnin kuluessa (Filter Prep, Ismatec). Suodattimen radioaktiivisuus määritettiin nestetuikemittauksen avulla. Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin 10~ mooli/litra ketaaniseriinin läsnä-: ; : ollessa.

Tulosten analysointi:

Spesifinen sitoutuminen saadaan kokonaissitoutumisesta vähentämällä epäspesifinen sitoutuminen. Kolminkertaisten määritysten keskiarvot laitettiin kohdan 1.3 mukaisesti koordinaatistoon. - ICso-arvo on se konsentraatio, joka estää 50-prosent-tisesti [3H]-spiperonin spesifisen sitoutumisen.

. Seuraavaan taulukkoon 2 on koottu keksinnön mukaisten yhdistei-.···. den 5-HTlÄ-Ki-arvot ja 5-HT2-Ki-arvot: 30 89492

Taulukko 2 " Yhdiste 5-äTlA-Ki 5‘3T2*Ki (esim. r.:ei [riM] [nM] 1 4,340 355 4d 14.150 1,300 41 350 26 4u 14,000 350 4w 36,280 1,030 4y 23.000 470 7a 1,100 120 llp 1,770 558 12b 53,000 860 14b 7,800 15.000 17 1,060 '339 24a 3,500 560

Yhdiste A 4,690 20.172

Yhdiste B ei tutkittu 18,430 8-CH-DPAT 1,2 2,876

Ketaaniseriini 2.830 · · 7,7

Serotoniini ' 1,1 2,333 5. Liikkuvuuden laukaiseminen 24 tuntia ennen reserpiini11ä käsitellyissä hiirissä [Menetelmä: D. Kinzen et ai., Europ. J. Pharmacol. 13i, 75 (1986) Tässä testissä selvitetään ensisijaisesti agonistiset vaikutukset hypersensitiivisessä dopamiini-reseptorissa.

I; 3i 89492

Kokeen kuvaus: 24 tuntia ennen koetta käsiteltiin uroshiiret 5 mg/kg i.p. reserpiini 11ä. Eläimiä pidettiin 25 - 30°C:ssa ja ne käsiteltiin kolme kertaa 2 ml :11a 5-prosenttista rypälesokeri-liuosta tyrodissa s.c. (1. reserpiinin antamishetkellä, 2. esikäsittelypäivän iltana, 3. koepäivän aamuna).

Ryhmille, joissa kussakin oli 6 eläintä, injisoitiin testattavaa ainetta 5 mg/kg s.c. (Ruiskeen tilavuus oli 0,1 ml/10 painog). 30 minuuttia myöhemmin laitettiin eläinryhmät aktiivisuuden mittaamista varten tarkkailuhäkkeihin (koko: 42 x 24 x 8 cm), jotka oli varustettu infrapuna-valoaidalla. Mitattu arvo oli tiheys, jolla 6 hiiren ryhmä kulki infrapunasäteen poikki 5 minuutin sisällä ("juoksu-impulssi / 5 min."; keskiarvo, kun n = 3; keskiarvo ± s.e.m., kun n = 6).

Ainetta kohti tutkittiin 3-6 ryhmää. Kontrol1ieläimi11 e annettiin isotonista keittosuolaliuosta s.c.; niillä aktiivisuus oli minimaalinen (< 5 juoksuimpulssia / 5 min.). Standardiainei11 a A saatiin annoksella 3 mg/kg s.c. 50 juok-• suimpulssia / 5 min. Aine B vaikuttaa heikommin kuin yhdiste A; sen vaikutus annoksella 5 mg/kg s.c. on 22 juoksuimpuls-sia / 5 min. Jos piirretään täydelliset annos-vaikutus-käyrät, niin luettu DLi50 on se annos, jossa vaste on 50 juoksuimpul Isiä / 5 min.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden DLi50 arvot on annettu seuraa-vassa taulukossa 3.

32 8 9 4 9 2

Taulukko 3

Yhdiste DLi50 (esimerkki n:of (mg/kg s.c.] 4a 1,85 8 0,34 lla 0,35 1:i-b 0,29

Yhdiste A 3,00 6. Postsynaptisen dopaminergisen vaikutuksen määrittäminen MPTP-apinoilla [R.S. Burns et ai., Proc. natl. Äcad. Sei. 80, 4546 (1983)]

Kokeen kuvaus: l-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini (MPTP)-neurotoksiinilla laukaistaan ihmisillä ja apinoilla irreversiibeli sairauskuva, joka kliiniseltä, patologiselta, biokemialliselta ja farmakologiselta ilmenemismuodoltaan muistuttaa suuresti idiopaattista Parkinson’in tautia [Markey et ai., Nature 311. 464 (1984)]. Syy tähän samankaltaisuuteen on se, että MPTP tuhoaa selektiivisesti ne aivojen Substantia nigrassa sijaitsevat dopaminergiset hermosolut, jotka myös Parkinsonin taudissa tuhoutuvat degeneratiivisten prosessien kautta. Keskustellaan jopa siitä, että organismissa voisi syntyä MPTP:a tai MPTP:n tapaista ainetta, mikä laukaisisi Parkinsonin taudin [S.H. Snyder, Nature 311, 514 (1984)]. Mahdollisesti spesifisestä MPTP-metaboliasta johtuen voidaan li ; 33 8 9 4 9 2 MPTP:n indusoiman Parkinsonin taudinkuvan kliininen kehittyminen osoittaa ihmisten lisäksi vain apinoilla.

Rhesus-apinoi1 la toteutettu MPTP-malli sopii sen vuoksi erinomaisesti postsynaptisesti vaikuttavien dopamiini-agonistien vaikutuksen tutkimiseen. Tätä varten rhesus-apinoi11 e annettiin MPTP:a noin 6 mg/painokilo suuruisena kokonaisannoksena, kunnes ilmeni seuraavia oireita: Eläimet olivat liikuntakyvyttömiä eivätkä kyenneet nauttimaan vettä ja rehua. Niillä oli tyypillinen, kumara asento; satunnaisesti esiintyi kataleptisia tiloja. Raajoissa esiintyi jäykkyyttä, jonka katkaisivat passiivisesti liikutettaessa klooniset kouristukset. Dopamiini-agonistit, kuten B-HT 920 (yhdiste A), levodopa tai apomorfiini valtaosin peruuttavan tämän tilan kuvan.

Seuraavassa taulukossa 4 on annettu keksinnön mukaisille yhdisteille minimiannokset (MED), jotka peruuttavat Parkinsonin oireiston, vaikutuksen kestoajat ja havaitut sivuvaikutukset. Taulukosta voidaan havaita, että keksinnön mukaisilla yhdis-: teillä ei esiinny pienemmän annoksen kerrannaisillakaan mitään sedaatiota eikä ataksiaa, minkä voidaan katsoa johtuvan vastaavan a2-reseptoreiden kautta välittyneen vaikutuksen puut-:'· tumisesta.

Taulukko 4 34 89492 ------1

Yhdiste Annos Vaikutusaika sivuvaiku_ (esim. n:o) [mg/kg i.m.] (tuntia) tukset 4p 0,05 (MED) ** 2 ei mitään 4p 0,30 2,0-5 ei mitään· 11a 0,05 (MED) 1,5-2 ei mitään lievää levot- 11a 3,00 5 tomuutta

Hi 0,05 (MED) -v 1,5 ei mitään

Hi 0,20 2,0-5 ei mitään 14b 0,05 (MED) 2,0-5 ei mitään n ςη s·; lievää levot- 14b °'50 >5 tomuutta

Yhdiste A 0,0 3 (MED) 0,5-1 mitään

Yhdiste A 0,15 5 sedaatiota, ataksiaa 7. Dopamiini Di-reseptoreihin kohdistuvan affiniteetin määrittäminen [3H]-Sch 23390:11a suoritetuissa syrjäyttämisko-keissa

Membraanipreparaatti ja tulosten analysointi olivat samat kuin mitä on kuvattu dopamiini D2-reseptoreihin kohdistuvan affiniteetin määrittämisen yhteydessä.

Il 35 89492

Sitoutumisen määrittäminen: i ml:n membraanipreparaattierät, 1 ml 0,25 nM [3H]-Sch 23390 (2,44 TBq/mMOl, DuPont NEN)-liuosta ja testattavan aineen nousevia konsentraatioita (10-11 - 1C-4 M) inkuboitiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Inkubointi lopetettiin lisämällä 5 mi jääkylmää Tris-puskuria ja suodattamalla Whatman GF/B-suodatti-men läpi. Suodatin pestiin kaksi kertaa 5 ml :11a jääkylmää puskuria. Suodattimen radioaktiivisuus määritettiin nestetuike-mittaamalla Instagel<R>-laitteessa (Canberra Packard).

Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin 10~6 M (-)-butaklamo-lin (Research Biochemicals Inc.) läsnäollessa.

Seuraavassa taulukossa 5 on annettu keksinnön mukaisille yhdisteille Di-Ki-arvot:

Taulukko 5 ae 89492

Yhdiste VKi ' (esim. n:o InM]

Ib 800 4t 210 4x 400 4y 1.500 7a 180 8k 510 HP 920 14b 5.100 24a 3.000

Yhdiste A 12.000

Yhdiste 11.000

Yhdiste c 11.000 * kts. sivu 30 (taulukko 1)

Tutkituilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole esiintynyt mitään toksisia sivuvaikutuksia tutkimuksissa tähän mennessä käytetyissä annostuksissa.

Keksinnön mukaiset yleiskaavan II mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa voidaan työstää farmaseuttista käyttöä varten, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi galeenisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, 1ääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheiksi, lääkepuikoiksi, liuoksiksi, emulsioiksi tai suspensioiksi. Yksittäis- 37 8 9 492 annos aikuisille on oraalisessa tai parenteraalisessa appli-koinisssa 1 - 150 mg, parhaiten 2,5 - 50 mg, 1 - 3 kertaa päivässä.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Yleiskaavan IV mukaisten 1 ähtöyhdisteider., joissa R2 on vety-atomi tai asetyyliryhmä, valmistaminen:

Esimerkki (i) a) 5-bromi-heksahydro-4H-4-atsepinoni-hydrobromidi

Liuokseen, jossa on 130 g (0,87 moolia) heksahydro-4H-atsepin- 4-oni-hydrokloridia (sulamispiste: 177-178°C) ja 975 ml jääetikkaa, lisätään huoneen lämpötilassa 260 ml 33-prosent-tista bromivety/jääetikka-liuosta samalla sekoittaen. Tähän lisätään tipottain ja samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa 1,5 tunnin kuluessa liuos, jossa on 44,6 ml = 139 g (0,87 moolia) bromia 260 mlrssa jääetikkaa, ja sekoitetaan vielä 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan tyhjössä kuiviin, haihdutus jäännös liuotetaan noin 1 litraan asetonia, lisätään noin 0,2 1 etyyliasetaattia ja annetaan kiteytyä. Suodatetaan 1 asisintterin läpi ja suodoskakut pestään noin 0,2 litralla jääkylmää asetonia. Kuivataan 80°C:ssa kierto!Ima-kuivauskaa-pissa.

Saanto: 214 g (90 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 140-145°C.

: b) 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]astsepin- .·:*. dihydrobromidi

Seokseen, joss 59,7 g (0,78 moolia) tioureaa 1,6 litrassa 38 89492 vedetöntä etanolia, lisätään sekoittaen ja huoneen lämpötilassa 214 g (0,78 moolia) 5-bromi-heksahydro-4H-atsepin-4-oni-hydrobromidia ja kuumenentaan tämän jälkeen 3,5 tuntia refluk-soiden. Reaktioseoksen annetaan seistä yön yli jäissä jäähdytettynä ja suodatetaan lasisintterin läpi. Suodoskakut pestään noin 0,2 litralla jääkylmää etanolia ja noin 0,2 litralla eetteriä ja kuivataan 80°C:ssa kalsiumkioridin päällä kierto-ilma-kuivauskaapi ssa.

Saanto: 194 g (75 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 270-280°C (haj.).

c) 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Sekoitetaan liuosta, joka sisältää 194 g (0,586 moolia) kohdassa (ii) kuvattua dihydrobromidia 200 ml:ssa vettä. Tähän lisätään 240 ml 6N kaiiumhydroksidia ja välittömästi tämän jälkeen 2 1 kloroformia. Sekoitetaan voimakkaasti tunnin ajana (kloroformiliuos on värjäytynyt tummanpunaiseksi 15 minuutin kuluttua), faasit erotetaan ja vesipitoinen alkalinen faasi uutetaan uudelleen vielä kaksi kertaa 1 litralla kloroformia kulloinkin tunnin ajan. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan natriumsulfaati1 la peitetyn lasisintterin läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Puoliki-teinen haihdutus jäännös hierretään noin 300 ml:n kanssa eetteriä. Suodatetaan ja suodoskakut kuivataan 80°C:ssa kiertoilma-kuivauskaapissa.

Saanto: 75 g (76 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 150-160°C - Lask.: C 49,70 H 6,55 N 24,84

Saatu: 49,80 6,50 24,76 I: : 39 89492

Esimerkki (ii) a) 2-asetyyliamino-6-bentsyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsoi0_ [5,4-d]atsepiini

Valmistetaan 2-amino-6-bentsyyli-4,5,7,8~tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinista [kts. patenttijulkaisun GB-A-1.321.509 esimerkki 4, dihydrokloridin sulamispiste: 232°C] ja 1,2 ekvivalentista asetar.hydridiä 2 tunnin aikana refluksoiden.

Saanto: 62 % teoreettisesta;

Sulamispiste: 129-130°C.

b) 2-asetyyliamino-6-bentsyylioksikarbonyyli-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatwolo[5,4-d]atsepiini

Valmistetaan edellä kuvatusta yhdisteestä liuottamalla metyiee_ nikloridiin, lisäämällä 0,3 ekvivalenttia etyylidi-isopropyyii-amiir.ia, jäähdyttämällä 0°C:een ja tiputtamalla mukaan 0°C:ssa liuos, jossa on 1,1 ekvivalenttia kloorimuurahaishappobentsyy-:: liesteriä metyleenikloridissa, sekoittamalla yön yli huoneen lämpötilassa, lisäämällä vielä 0,55 ekvivalenttia kloorimuura-haishappoabentsyyliesteriä ja sekoittamalla edelleen 2 tuntia, . ravistelemalla veden kanssa sekä puhdistamalla kuivattujen ja suodatettujen orgaanisten faasien haihdutus jäännökset pylväs-kromatograafisesti piigeelillä (tolueeni/etyyliaasetaatti/ metanoli = 6:3:0,5).

Saanto: 52 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 126-128°C.

«Ö 39492 c) 2-asetyyliamino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiini-dihydrbromidi

Valmistetaan lisäämällä annoksittain edellä kuvattua yhdistettä 4 ekvivalenttiin bromivety/jääetikka-liuosta, sekoittamalla huoneen lämpötilassa tunnin ajan, lisäämällä etyyliasetaattia, suodattamalla, pesemällä suodoskakku etyyliasetaatilla ja eetterillä ja kuivaamalla 80°C:ssa 20 Torrin paineessa.

Saanto: 96 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 237-242°C.

(Vapaa emäs saadaan liuottamalla kyllästettyyn kaliumkarbonaatti 1luokseen, uuttamalla kloroformilla ja kiteyttämällä asetor.i/eetteristä. Sulamispiste: 154-156°C) .

Yleiskaavan II mukaisten lopputuotteiden valmistaminen:

Esimerkki 1 2-amino-6-kinnamyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiini

Liuos, joka sisältää 2,3 g (15,1 millimoolia) kinnamyyliklo-ridia 10 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,50 g (14,8 millimoolia) 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia ja 2,10 g (15,2 millimoolia) kaliumkarbonaattia 25 ml:ssa vedetöntä dimetyylif ormamidia. Kuumennetaan 2 tuntia 80-asteisessa hauteessa, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja haihdutus-jäännös jaetaan veden ja kloroformin kesken. Natriumsulfaa-• tiliä kuivatusta ja suodatetusta kloroformiuutteesta saadaan haihduttamalla tyhjössä 6 g punaruskeaa öljyä, joka puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piigeelillä (kloroformi/ metanoli = 5:1).

li i 41 89492

Saanto: 1,90 g (45 % teoreettisesta).

Sulamispiste: 122-125°C (eetteri)

Lask.: C 67,35 H 6,71 N 14,73 Saatu: 67,45 6,75 14,89

HvdrokIoridiksi muuntamista varten lisätään 6,6 ml IN suolahappoa liuokseen, jossa on 1,88 g (6,6 millimoolia) edellä mainittua emästä 30 ml:ssa metanolia, ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saatu vaahto kuivataan tyhjössä fosforipentoksidin päällä, aluksi 60°C:ssa ja lopuksi 2 tunnin ajan 100°C:ssa. Saadaan 1,80 g 2-amino-6-kinnamyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini-hydrokloridi-hydraattia, sulamispiste 120-125°C.

Lask.: C 58,09 H 6,70 Cl 10,72 N 12,70 Saatu: 58,22 6,60 11,09 12,66

Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: la) 2-amino-6-(lH-inden-2-yyli-metyy1i)-4,5,7,8-tetrahydro-_6H-tiatsolor5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiinista, kaliumkarbonaatista ja 2-kloorimetyyli-lH-indeenistä [valmistettu lH-indeenistä, paraformaldehydistä ja väkevästä suolahaposta] vedettömässä dimetyyliformamidissa 2 tunnin aikana 50°C:ssa.

Saanto: 4 S teoreettisesta,

Sulamispiste: 134-138°C

Lask.: C 68,67 H 6,44 N 14,13

Saatu: 68,86 6,40 13,97 « 89492 lb) 2-amino-6-(1,2-dihdyronaftalin-3-yyli-metyyli)-4,5,7,8- tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Valmistetaan 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiinista, kaliumkarbonaatista ja 3-kloorimetyyli-l,2-dihydronaftaliinista [valmistettu 1,2-dihydronaftaiiinista, paraformaldehydistä ja väkevästä suolahaposta] vedettömässä dimetyyliformamidissa 2 tunnin aikana 50°C:ssa.

Saanto: 29 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 158-160°C (etyyliasetaatti)

Lask.: C 69,43 H 6,80 N 13,49

Saatu: 69,26 6,86 13,26

Esimerkki 2 2-asetyyliamino-6-kinnamyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Sesota, jossa on 2,60 g (7 millimoolia) 2-asetyyliamino- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini-dihydrobromidia ja 2,13 g (15,4 millimoolia) kaliumkarbonaattia 30 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, 30 minuuttia 80°C:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään 1,07 g (7 millimoolia) kinnamyylikioridia ja kuumennetaan 2 tuntia 80°C:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja haihdutus jäännös jaetaan veden ja kloroformin kesken. Kuivattu ja suodatettu kloroformi-liuos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli = 25:1).

Saanto: 1,52 g (66 % teoreettisesta).

Sulamispiste: 133-135°C (eetteri)

Lask.: C 66,04 H 6,47 N 12,84

Saatu: 65,90 6,43 12,95 «3 894S2

Esimerkin 2 kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat ydhisteet:

2a) 2-asetyyliamino-6-(3-(4-kloori-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini x 0,25 H2O

Valmistetaan 2-asetyyliamino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo-[5,4-d]atsepiini-dihydrobromidista, kaliumkarbonaatista ja 4-kloorikinnamyy1 ikioridista vedettömässä dimetyylitormamidissa. Saanto: 68 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 190-195°C (eetteri)

Lask.: (x 0,25 H20) C 58,96 H 5,70 N 11,46 Saatu: 59,15 5,54 11,35 2b) 2-asetyyliamino-6-(3-fenyy1i-propyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-b]atsepiini-hydrokloridi

Valmistetaan 2-asetyyliamino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatso1o-[5,4-d]atsepiini-dihydrobromidista, kaliumkarbonaatista ja 3-fenyy1i-n-propyylibromidista vedettömässä dimetyyliformami-dissa. - Saatu emäs muunnetaan etanolissa hydrokloridiksi eetteripitoisen suolahapon avulla.

Saanto: 49 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 260-262°C (haj.)

Lask.: C 59,08 H 6,61 N 11,48 Cl 9,68 Saatu: 58,97 6,81 11,35 9,87 gg-i merkki 3 2-amino-6-kinnamyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4- d]atsepiini «4 3 9 4 92 1,2 g (3,7 millimoolia) 2-asetyyliamino-6-kinnamyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia ja 24 ml puoliväkevää suolahappoa kuumennetaan yhdessä sekoittaen 3 tuntia 90°C:ssa. Tämän jälkeen suurin osa suolahaposta poistetaan tyhjössä, säädetään ammoniakkipitoiseksi ja uutetaan kloroformiksi. Kuivattu ja suodatettu orgaaninen uute haihdutetaan tyhjössä; haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti pii-geelillä (kloroformi/metanoli = 5:1).

Saanto: 0,6 g (60 % teoreettisesta),

Sulamsipiste: 121-124°C (eetteri)

Lask.: C 67,35 H 6,71 N 14,73

Saatu: 67,37 6,79 14,92

Esimerkin 3 mukaisella tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3a) 2-amino-6-(3-(4-kloori-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Valmistetaan 2-asetyyliamino-6-(3-(4-kloori-fenyyli)allyyli)- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinistä käyttämällä puoliväkevää suolahappoa, aanto: 71 % teoreettisesta,

Sulamsipiste: 145-150°C

Lask.: C 60,08 H 5,67 N 13,14

Saatu: 60,15 5,48 12,97

3b) 2-amino-6-(3-fenyyli-propyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini-dihydrokloridi x 0,33 H2O

Valmistetaan 2-asetyyliamino-6-(3-fenyyli-propyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini-hydrokloridistä käyttämällä puoliväkevää suolahappoa. Kuiviinhaihduttamalla saatu I: : 45 S 9 4 9 2 vaahto kiteytetään väkevästä etanolipitoisesta liuokseta lisäämällä hieman asetonia.

Saanto: 66 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 221-225°C

Lask.: (x 0,33 H20) C 52,47 H 6,42 N 11,47 Saatu: 52,68 6,47 11,74

Esimerkki 4 2-amino-6-(3-(2-tienyy1i)ai 1yy1i)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Liuos, jossa on 1,0 g (6,2 millimoolia) 3-(2-tienyyli)ailyy-likloridia (valmistettu juuri 3-(2-tienyyli)allyylialkoholista kloroformissa lisäämällä tipottain ekvivalentti tionyyliklo-ridia 0°C:ssa ja - sen jälkeen kun on pidetty 15 minuuttia 0°C:ssa - haihduttamalla tyhjössä 25°C:ssa] 10 ml:ssa kloroformia, tiputetaan huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa on 1,0 g (5,9 millimoolia) 2-amino-4,5,7,8-tetahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia ja 0,86 g (6,2 millimoolia) kalium-karbonaattia 40 ml:ssa kloroformia. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen lisätään 80 ml kloroformia ja ravistellaan kaksi kertaa veden kanssa. Kuivattu ja suodatettu kloroformiliuos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromato-graafisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli = 10:1).

Saanto: 0,46 g (26,7 % teoreettisesta),

Sulamsipiste: 116-120°C

Lask.: C 57,70 H 5,97 N 14,42

Saatu: 57,70 5,86 14,21

Esimerkin 4 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4a) 2-amino-6-(3-(3-tienyyli)allyyli)-4,5,7, 8-tetrahydro- 6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini *6 ft 9 4 s 2

Valmistetaan 3-(3-tienyyli)allyylikloridista ja 1 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiinista kloroformista, kun mukana on 1 ekvivalentti kaliumkarbonaattia.

Saanto: 8 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 128-132°C (isopropanoli)

Lask.: C 57,70 H 5,88 N 14,42

Saatu: 57,93 5,89 14,28 4b) 2-amino-6-(3-(3-furyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Valmistetaan 3-(3-furyyli)allyylikloridista ja 2 ekvivalentsita 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinista kloroformissa.

Saanto: 30 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 130-136°C

Lask.: C 61,06 H 6,22 N 15,26

Saatu: 61,18 6,21 14,97 4c) 2-amino-6--(3-(3,5-dikloori-4-hydroksi-fenyyli)allyyli)-

4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini x 0,5 H2O

Valmistetaan 3,5-dikloori-4-hydroksi-kinnamyylikioridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiinista kloroformissa 12 tunnin aikana huoneen lämpöti-1assa.

Saanto: 9 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 197°C

li 47 8 94 92

Lask.: (x 0,5 H20) C 50,66 H 4,78 N 11,08 50,49 5,06 10,98 4d) 2-amino-6-(3-fenyyli-2-propin-l-yy1i)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4]atsepiini x 0,5 H20

Valmistetaan 3-fenyyli-propargyylikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atse-piinia kloroformissa.

Saanto: 16 % teoreettiseästa,

Sulamispiste: 142-146°C (eetteri)

Lask.: (x 0,5 H2O) C 65,74 H 6,20 N 14,38 Saatu: 65,56 6,01 14,42 4e) 2-amino-6-(3-(2-kloori-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Valmistetaan 2-kloori-kinnamyylikloridista ja 1 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa, kun mukana on 1 ekvivalentti kaliumkarbonaattia. Saanto: 20 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 80°C • Lask.: C 60,08 H 5,67 N 13,14

Saaatu: 60,20 5,61 13,12

Emäksestä saadaan liuottamalla etanoliin, lisäämällä ylimäärä eetteripitoista suolahappoa ja eetteriä 2-amino-6-(3-(2-kloori-fenyyli)allyyli))-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atse-piini-hydrokloridi, sulamispiste: 236-240°C.

: Lask.: C 48,93 H 5,18 N 10,70

Saatu: 49,03 5,31 10,55 4 f) 2-amino-6-(3-(3-kloori-fenyyli)allyyli)-4,5,7, 8-tetra- hydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini «e b9492

Valmistetaan 3-kloori-kinnamyylikioridista ja 1 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo(5,4-d]atsepiinia kloroformissa, kun mukana on 1 ekvivalentti kaliumkarbonaattia. Saanto: 20 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 132-136°C

Lask.: C 60,08 H 5,67 N 13,14

Saatu: 60,20 5,60 13,26 4g) 2-amino-6-(3-(2-nitrofenyyli)allyyli)-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Valmistetaan 2-nitro-kinnamyylikioridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsoio[5,4-d]atsepiinia kloroformissa .

Saanto: 57 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 125-128°C (eetteri)

Lask.: C 58,17 H 5,49 N 16,96

Saatu: 57,99 5,70 16,73 4h) 2-amino-6-(3-(3-nitro-fenyyli)ai 1yy1i-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Valmistetaan 3-nitro-kinnamyylikloiridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsoio[5,4-d]atsepiinia kloroformissa .

Saanto: 56 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 165-168°C (eetteri)

Lask.: C 58,17 H 5,49 N 16,96

Saatu: 57,97 5,34 16,89 I- , 49 89492 4i) 2-amino-6-(3-(4-nit.ro-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolc>r 5.4-dl atsepi ini x 0,5 H2O_

Valmistetaan 4-nitro-kinnamyy1ik1 oridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-t et rahydro-6H~t iatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformi ssa .

Saanto: 38 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 186-191oC (eetteri)

Lask.: (χ 0,5 H20) C 56,62 H 5,64 N 16,51

Saatu: 56,40 5,71 16,63 4k) 2-amino-6-(3-(4-metoksi-fenyyli)allyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor5,4-d1atsepiini_

Valmistetaan 4-metoksi-kinnamyylikloridista ja 1 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa, kun mukana on 1 ekvivalentti kaliumkarbonaattia. Saanto: 10 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 155-160°C (eetteri)

Lask.: C 64,73 H 6,70 N 13,32

Saatu: 64,58 6,55 13,16 : 41) 2-amino-6-(3-(2-metyyli-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetra- ___hydro-6H-tiatsolor5,4-dlatsepiini _

Valmistetaan 2-metyy1i-kinnamyy1ik1 oridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa .

; - Saanto: 52 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 112-115°C (etyyliasetaatti) .· Lask.: C 68,21 H 7,07 N 14,04

Saatu: 68,15 7,15 14,24 4m) 2-amino-6-(3-metyyli-fenyyli)allyyli)-4,5,7, 8-tetrahydro- 6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini 50 >19 4 ; 2

Valmistetaan 3-metyyli-kinnamyylikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 47 % teoreettisesta,

Sulamispistse: 116-119°C

Lask.: C 68,21 H 7,07 N 14,04

Saatu: 68,14 7,25 14,34 4n) 2-amino-6-(3-(4-metyyli-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Valmistetaan 4-metyyli-kinnamyylikloridista ja 1 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]aseto-nitriilissä 40 minuutin aikana 80°C:ssa, kun mukana on 1 ekvivalentti kaliumkarbonaattia.

Saanto: 33 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 126-130<=C (eetteri)

Lask.: C 68,21 H 7,07 N 14,04

Saatu: 68,36 7,17 14,02 4o) 2-amino-6-(3-(2,3-dimetoksi-fenyyli)allyyli)>-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Valmistetaan 2,3-dimetoksi-kinnamyy1 ikioridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 39 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 87-91°C (eetteri) li i 51 89 492

Lask.: C 62,58 H 6,71 N 12,16

Saatu: 62,70 6,89 12,19 4p) 2-amino-6-(3-(2,5-dimetoksi-fenyy1i)allyyii)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Valmistetaan 2,5-dimetoksi-kinnamyylikioridista [valmistettu -5°C:ssa, 10 minuuttia] ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 4 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 112-115°C (eetteri)

Lask.: C 62,59 H 6,71 N 12,17

Saatu: 62,46 6,67 11,94

Moolipiikki (m/z) Lask.: 345 Saatu: 345 4q) 2-amino-6-(3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)ai 1yyli-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Valmistetaan 3,4-dimetoksi-kinnamyylikloridista [valmistettu -5°C:ssa, 10 minuuttia] ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 7,7 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 122-126°C (eetteri)

Lask.: C 62,58 H 6,71 N 12,16

Saatu: 62,70 6,84 11,90 4r) 2-amino-6-(3-(3,5-dimetoksi-fenyyli)allyyli-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini

Valmistetaan 3,5-dimetoksi-kinnamyylikioridista ja 2 ekvi valentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-taitsolo[5,4-d]at- sepiinia kloroformissa.

52 89492

Saanto: 21 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 114-119°C (petrolieetteri)

Lask.: C 62,58 H 6,71 N 12,16

Saatu: 62,57 6,57 11,95 4s) 2-amino-6-(3-(4-dimetyyliamino-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-_tetrahydro-6H-tiatsolor 5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan 4-dimetyyliamino-kinnamyylikloridi-hydrokloridista ja 3 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4- d]atsepiinia puhtaassa kloroformissa tunnin aikana 50°C:ssa. Saanto: 2,4 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 85-902oC

Moolipiikki (m/z) Lask.: 328 Saatu: 328 4t) 2-amino-6-(3-(1-naftyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor5.4-dlatsepiini_

Valmistetaan 3-(l-naftyyli)allyyli)kloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa 3 päivän aikana 20°C:ssa.

Saanto: 31 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 178-180°C (kloroformi/metanoli = 100:1)

Lask.: C 71,62 H 6,31 N 12,53

Saatu: 71,33 6,28 12,32 4u) 2-amino-6-(3-(2-naftyyli)allyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsoloTS.4-dlatsepiini_

Valmistetaan 3-(2-naftyyli)allyyli)kloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahyro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa 3 päivän aikana 20°C:ssa.

Saanto: 20 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 164-165°C (kloroformi) li ;

Lask.: C 71,62 H 6,31 N 12,53

Saatu: 71,49 6,43 12,45 53 8 9 4 9 2 4v) 2-amino-6-(3-(2-bifenyyli)allyyii-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolof 5,4-dlatsepiini____

Valmistetaan 3-(2-bifenyyIi)al1yy1i)kloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa 5 tunnin aikana 50°C:ssa.

Saanto: 57 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 154-158°C (eetteri)

Lask.: C 73,11 H 6,41 N 11,63

Saatu: 73,00 6,44 11,48 4w) 2-amino-6-(3-(4-bifenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsoloTS . 4-dlatsepiini x 0.25 HaO____

Valmistetaan 3-(4-bifenyyli)allyyli)-kloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-djatsepiinia kloroformissa.

Saanto: 54 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 178-180°C (eetteri)

Lask.: (x 0,25 H2o) C 72,19 H 6,47 N 11,48

Saatu: 72,11 6,12 11,33 4x) 2-amino-6-(3-(2-bentsyylioksi-fenyyli)allyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor54-dlatsepiini_

Valmistetaan 2-bentsyylioksi-kinnamyy1ikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]at-sepiinia kloroformissa 5 tunnin aikana 50°C:ssa.

Saanto: 36 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 103-107°C (eetteri)

Lask.: C 70,57 H 6,44 N 10,73

Saatu: 70,42 6,63 11,01 54 89492 4y) 2-amino-6-(3-{3-bentsyy1ioksi-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor 5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan 3-bentsyylioksi-kinnamyylikioridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6-tiatsolo[5,4-d]atse-piinia kloroformissa 5 tunnin aikana 50°C:ssa.

Saanto: 59 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 78-80°C (eetteri)

Lask.: C 70,57 H 6,44 N 10,73

Saatu: 70,45 6,54 10,72 4z) 2-amino-6-(3-(4-bentsyy1ioksi-fenyyli)al1yyli)~4,5,7,8-tetrahvdro-6H-tiatsolof5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan 4-bentsyylioksi-kinnamyylikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atse-piinia kloroformissa tunnin aikana 50°C:ssa.

Saanto: 13 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 135-140°C (eetteri)

Lask.: C 70,56 H 6,44 N 10,73

Saatu: 70,80 6,42 10,52

Esimerkki 5 2-amino-6-kinnamyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiini_

Liuokseen, jossa on 0,50 g (2,2 millimoolia) 1-kinnamyyli-heksahydro-4H-atsepin-4-onia 3,7 ml:ssa jääetikkaa, lisätään huoneen lämpötilassa ensin 1 ml 33-prosenttista bromivety/ jääetikka-1iuosta ja sen jälkeen tiputetaan 10 minuutin aikana liuos, jossa on 0,11 ml (2,2 millimoolia) bromia 0,65 ml:ssa I; i ss 89492 jääetikkaa. Sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä 50°C:ssa. Haihdutus jäännökseen lisätään 5 ml etanolia, haihdutetaan tyhjössä ja tämä toimenpide toistetaan. Haihdutus jäännös (puhdistamaton 5-bromi-l-kinnamyyli-heksahydro-4H-atsepin-4-oni-hydrobromidi) liuotetaan 15 ml:aan vedetöntä etanolia, lisätään 0,167 g (2,2 milli-moolia) tioureaa ja kuumennetaan seosta 2 tuntia ref1uksoiden. Haihdutetaan tyhjössä, tehdään alkaliseksi natriumhydroksidi 11 a ja uutetaan kloroformilla. Natriumsulfaati11 a kuivattu ja suodatettu kl oroformiuute haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan py1väskromatograafisesti piigeelillä (kloroformi/ metanoli/kons. ammoniakki = 100:10:1).

Saanto: 0,13 g (21 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 121-124°C (eetteri)

Lask.: C 67,35 H 6,71 N 14,73

Saatu: 67,20 6,69 14,50

Esimerkin 5 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5a) 2-amino-6-(3-fenyyli-2-propin-l-yyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolof 5,4-d1atsepiini z 0,5 H2O_

Valmistetaan 5-bromi-1-(3-fenyyli-2-propin-l-yyli)-heksahydro-4H-atsepin-4-oni-hydropromidista saattamalla reagoimaan tio-urean kanssa etanolissa.

·’ Saanto: 4 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 145-148°C

Lask.: (x 0,5 H20) C 65,74 H 6,20 N 14,38 : Saatu: 65,72 5,96 14,50

Esimerkki 6 2 - amino-6-kinnamyy1i- 4,5,7,8-tet rahydro-6H-1iätsoio[5,4-d]-atsepiini_ 56 89492

Seokseen, jossa on 0,687 g (2,2 millimoolia) formamidiini-disulfidi-dihydrobromidia 3 ml:ssa jääetikkaa, lisätään tipot-tain 80°C:ssa lius, jossa on 0,50 g (2,2 moolia) 1-kinnamyyli-heksahydro-4H-atsepin-4-onia 1,5 ml:ssa jääetikkaa, ja sekoitetaan sen jälkeen 2 tuntia 100°C:ssa. Haihdutetaan tyhjössä, säädetään natriumhydroksidilla vahvasti alkaliseksi ja uutetaan kloroformilla. Kuivattu ja suodatettu kloroformiuute haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pylväskromato-graafisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli/väkevä ammoniakki = 100:10:1). Otsikkoyhdiste eluoituu sen jälkeen, kun on eluoi-tunut vähäinen määrä isomeeristä 2-amino-7-kinnamyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-c]atsepiiniyhdistettä.

Saanto: 0,045 g (7 % teoreettisesta).

Sulamispiste: 120-124°C (eetteri)

Moolipiikki (m/z): Lask.: 285 Saatu: 285

Esimerkki 7 2-amino-6-(3-(2-amino-4-tiatsolyyli)allyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor 5.4-dlatsepiini_

Seokseen, jossa on 0,58 g (3,7 millimoolia) 3-(2-amino-4-tiatsolyyli)allyylialkoholia 10 ml:ssa kloroformia, lisätään tipottain ja sekoittaen huoneen lämpötilassa 0,81 ml (11,1 millimoolia) tionyy1 ikioridia ja sen jälkeen sekoitetaan 1 tunti. Haihdutetaan tyhjössä, vaahtomainen haihdutus jäännös kuivataan [puhdistamaton 3-(2-amino-4-tiatsolyyli)al1yyli-kloridi-hydrokloridi 20°C:ssa ja 0,1 Torr'in paineessa ja sen jälkeen se liuotetaan 10 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisätään nopeasti typen alla liuos, jossa on 2,5 g (14,8 millimoolia) 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitetaan 1,5 tuntia 50 - 60°C:ssa, haihdutetaan tyhjössä, dimetyyliformamidijäämät poistetaan 0,1 Torr’in paineessa ja I: 57 3 9 4 3 2 jäännös puhdistetaan suoraan pyiväskromatograafisesti piigee-Iillä (kloroformi/metanoli/kons.ammoniakki = 5:1:0,15).

Saanto: 0,40 g (35 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 186-190°C (asetoni)

Lask.: C 50,81 H 5,58 N 22,79

Saatu: 50,61 5,67 22,60

Esimerkin 7 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 7a) 2-amino-6-(3-(1-isokinolinyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetra-hvdro-6H-tiatsolor5.4-dlatsepiini x 0.25 H2O_

Valmistetaan 3-(1-isokinolinyyli)-ailyylikioridi-hydroklori-dista ja 3 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 20 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 156-157°C (eetteri)

Lask.: (x 0,25 H2O) C 66,93 H 6,06 N 16,44 66,82 6,02 16,29

Esimerkki 8 2-amino-6-(3-(2-furyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsoloT 5.4-dlatsepiini_______ 0,73 ml (10 millimoolia) tionyylikloridia lisätään tipottain -5°C:ssa sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 1,25 g (10 millimoolia) 3-(2-furyyli)allyyliJalkoholia 25 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Sekoitetaan 15 minuuttia -5°C:ssa, sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä 0-5°C hauteen lämpötilassa, haihdutusjäännös [puhdistamaton 3-(2-furyyli)allyylikloridi] liuotetaan heti kylmään (-5°C) kloroformiin, lisätään 3,08 g (10 millimoolia) 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia ja sekoitetaan yksi tunti 50°C:ssa. Kloroformiliuos ravistellaan veden kanssa, kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyh- 58 S 9 4 9 2 jössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli = 10:1).

Saanto: 0,38 g (13,8 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 112-119°C (eetteri)

Lask.: C 61,06 H 6,22 N 15,26

Saatu: 60,89 6,17 14,92

Esimerkin 8 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 8a) 2-amino-6-(3-(4-kloori-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor 5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan 4-kloori-kinnamyylikloridista ja 1 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 26 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 148-153°C (eetteri)

Lask.: C 60,08 H 5,67 N 13,14

Saatu: 59,89 5,51 12,93 8b) 2-amino-6-(3-(2-fluori-fenyyli)ailyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor 5,4-dlatsepiini___

Valmistetaan 2-fluori-kinnamyylikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa .

Saanto: 36 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 06-102°C (eetteri)

Lask.: C 63,34 H 5,98 N 13,85

Saatu: 63,25 6,03 13,73 8c) 2-amino-6-(3-(3-fluori-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolor5.4-dlatsepiini

Valmistetaan 3-fluori-kinnamyylikloridista ja 2 ekvivalen- I, , 59 89492 tista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 44 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 128-132°C (eetteri)

Lask.: C 63,34 H 5,98 N 13,85

Saatu: 63,43 6,12 13,60 8d) 2-amino-6-(3-(4-fluori-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolor 5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan 4-fluori-kinnamyylikloridista ja 2 ekvivalen-tista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 13 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 142-146°C

Lask.: C 63,34 H 5,98 N 13,85

Saatu: 63,25 5,97 13,79 8e) 2-amino-6-(3-(2-metoksi-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolor5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan 2-metoksi-kinnamyylikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 13 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 80-84°C

Lask.: C 64,73 H 6,71 N 13,32

Saatu: 64,57 6,82 13,14 8f) 2-amino-6-(3-(3-metoksi-fenyyli)allyyli-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolor5.4-dlatsepiini______

Valmistetaan 3-metoksi-kinnamyylikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

60 8 9 4 5 2

Saanto: 21 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 120-124^0

Lask: C 64,73 H 6,71 N 13,32

Saatu: 64,80 6,48 13,15 8g) 2-amino-6-(3-(4-metyylitio-fenyyli)allyyli-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-taitsolor5,4-d1atsepiini x 0.25 H2O_

Valmistetaan 4-metyylitio-kinnamyylikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-taitsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 31 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 152-157°C

Lask.: (x 0,25 H20) C 60,74 H 6,45 N 12,51

Saatu: 60,53 6,23 12,36 8h) 2-amino-6-(3-(4-metyylisulfinyyli-fenyyli)allyyli)- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor 5.4latsepiini-hvdraatti

Valmistetaan 4-metyy1isulfinyy1i-kinnamyylikioridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 48 % teoreettisesta Sulamispiste: 171-176°C (eetteri)

Lask.: C 55,88 H 6,34 N 11,50

Saatu: 56,07 6,32 11,43 8i) 2-amino-6-(3-(4-metyylisulfonyyli-fenyyli)allyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolof 5.4-dl atsepiini_

Valmistetaan 4-metyylisulfonyyli-kinnamyylikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 21 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 157-161°c (eetteri) li <

Lask.: C 56,17 H 5,82 N 11,56

Saatu: 56,27 5,73 11,48 6' 8 S 4 ; 2 8k) 2-amino-6-(4-fenyy1i-3-buten-l-yyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsoloT 5,4-dlatsepiini____

Valmistetaan esimerkin 8 mukaisesti 4-fenyyli-3-buten-l-yyli-bromidista [Kiehumispiste 93°C/1 Torr; valmistettu 1-syklo-propyyli-l-fenyyli-karbinolista käyttämällä fosforitribromidia] ja 4 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo-[5,4-d]atsepiinia puhtaassa kloroformissa 8 tunnin aikana 60°C:ssa.

Saanto: 39 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 157-158°C (kloroformi/tolueeni)

Lask.: C 68,19 H 7,07 N 14,03

Saatu: 68,06 7,09 14,01 81) 2-amino-6-(3-(2,6-dimetoksi-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahYdro-6H-tiatsolor4,3-dlatsepiini x 0.5 H2O_

Valmistetaan 2,6-dimetoksi-kinnamyylikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4- d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 10 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 100-102°C (eetteri)

Lask.: (x 0,5 H20) C 60,99 H 6,82 H 11,85 60,95 6,75 11,91 8m) 2-amino-6-(3-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)allyyli-4,5,7,8- tetrahydro-6H-tiatsolor5,4-dl-hvdraatti__

Valmistetaan 3,4,5-trimetoksi-kinnamyylikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4- d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 17 % teoreettisesta.

es 89492

Sulamispiste: 70-73®C (haj.)

Lask.: (x 1 H2O) C 57,99 H 6,99 N 10,68

Saatu: 58,15 6,86 10,49 8n) 2-amino-6-(3-(4-isobutoksi-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor 5.4-dlatsepiini_

Valmistetaan 4-isobutoksi-kinnamyylikloridsta ja 2 ekvivalentsita 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo-[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 6 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 110-113°C (eetteri)

Lask.: C 67,20 H 7,61 N 11,76

Saatu: 67,01 7,71 11,50 80) 2-amino-6-(2,3-difenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsoloT 5.4-dlatsepiini_

Valmisteaan 2,3-difenyyli-allyyli)kloridista ja 2 ekvivalen-tisa 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 19 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 112-115°C (petrolieetteri)

Lask.: C 73,11 H 6,41 N 11,63

Saatu: 72,92 6,50 11,57

Esimerkki 9 2-amino-6-(3-(2-metyyli-4-tiatsolyyli)allyyli-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolor 5.4-dlatsepiini-semihydraatti_

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 3,1 g (20 millimoolia) 3-(2-metyyli-4-tiatsolyyli)allyylialkoholia 120 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisätään tipottain typen alla 5 - 10°C:ssa 2,9 ml (40 millimoolia) tionyylikloridia, jolloin muodostuu väritön sakka.

I: 63 89 492

Sekoitetaan 10 minuuttia ja haihdutetaan tämän jälkeen tyhjössä 20°C:ssa. Haihdutus jäännös [puhdistamaton 3-(2-metyyli-4-tiat-solyyli)allyyli)kloridi-hydrokloridi] liuotetaan 20 ml:aan kloroformia ja lisätään nopeasti liuos, jossa on 10,1 g (60 mi 11imoolia) 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4- d]atsepiinia 150 ml:ssa kloroformia. Lisätään 2,76 g (20 millimoolia) kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan 3 tuntia 80-90°C:ssa lievästi refluksoiden. Lisätään 250 ml kloroformia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja ravistellaan kolme kertaa veden kanssa. Kuivattu ja suodatettu kloroformi1iuos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromato-graafisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli = 5:1).

Saanto: 2,80 g (45 % teoreettisesta).

Sulamispiste: 182-185®C

Lask.: (x 0,5 H20) C 53,32 H 6,07 N 17,77 Saatu: 53,48 5,86 17,79

Analogisesti esimerkin 9 kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 9a) 2-amino-6-(3-fenyyli-2-buten-l-yyli)-4,5,7,8-tetrahydro-_6H-tiatsolof5,4-dlatsepiini x 0.25 H2O_

Valmistetaan 3-fenyyli-2-buten-l-yyyli-kloridista ja 1 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]at-sepiinia vedettömässä dimetyyliformamidissa 12 tunnin aikana huoneen lämpötilassa, kun mukana on 1 ekvivalentti kaliumkarbonaattia .

Saanto: 34 % teoreettisesta,

Sulamsipiste: 131-135°C (eetteri)

Lask.: (x 0,25 H20) C 67,18 H 7,13 N 13,83

Saatu: 67,35 7,12 13,75 9b) 2-amino-6-(2-metyyli-3-fenyyli-2-propen-l-yyli)-4,5,7,8-tetrahvdro-6H-tiatsolof 5.4-dlatsepiini_ 64 8 9 4 ; 2

Valmistetaan 2-metyyli-3-fenyyli-allyylikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-taitsolo[5,4-d]at-sepiinia kloroformissa 2 tunnin aikana huoneen lämpötilassa. Saanto: 8 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 112-115°C Lask.: C 68,21 H 7,07 N 14,04

Saatu: 68,03 7,17 14,27

Esimerkki 10 2-amino-6-(3-(2-pyridyyIi)-2-propin-l-yyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolοΓ 5.4-dl atsepjini_

Typen alla huoneen lämpötilassa sekoitettuun seokseen, jossa on 3,0 g (14,5 millimoolia) 2-amino-6-propargyyli-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia (sp. 157-160°C), valmistettu 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinistä ja proparagyylibromidista kloroformissa), 1,38 ml (14,5 millimoolia) 2-bromipyridiiniä ja 100 ml dietyyliamiinia, lisätään 61 mg (0,32 millimoolia) kupari(I)jodidia ja 225 mg (0,32 millimoolia) bis(trifenyylifosfiini)-palladiumkloridia ja sekoitetaan 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan tyhjössä ja haihdutus jäännös jaetaan veden ja kloroformin kesken. Kuivattu ja suodatettu kloroformiuute haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus-jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli = 10:1).

Saanto: 2,7 g (65 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 165-168°C (asetoni)

Lask.: C 63,37 H 5,67 N 19,71

Saatu: 63,20 5,50 20,00

Analogisesti esimerkin 10 kanssa valmistettiin seuraava yhdiste: 65 8 9 4 9 2 10a) 2-amino-6-(3-(3--pyridyyli)-2-propin-l-yyli)-4,5,7,8-_tetrahydro-6H-tiatsolor 5.4-dl atseoi-i n-i -semihvdraatti

Valmistetaan 2-amino-6-propargyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-taitsolo[5,4-d]atsepiinista ja 3-bromipyridiinistä. pylväs-kromatograafinen puhdistaminen suoritetaan piigeelillä (tolueeni/eteyyliasetaatti/metanoli = 4:2:2).

Saanto: 37 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 118-121°C (eetteri)

Lask.: (x 0,5 H20) C 61,40 H 5,84 N 19,10

Saatu: 61,51 5,52 19,25

Esimerkki 11 2-amino-6-(3-(6-kloori-2-pyridyyli)allyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor5.4-dlatsepiini____________

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,90 g (5,3 mi 11imoolia9 3-(6— kloori-2-pyridyyli)allyylialkoholia 20 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisätään huoneen lämpötilassa hitaasti tipottain liuos, jossa on 0,38 ml (5,3 millimoolia) tionyylikioridia 0,5 ml:ssa vedetöntä eetteriä, jolloin muodostuu sakkaa. Sekoitetaan 20 minuuttia ja haihdutetaan huoneen lämpötilassa tyhjössä. Haihdutus jäännös [puhdistamaton 3-(6-kloori-2-pyri-dyyli)allyylikloridi-hydrokloridi] liuotetaan 10 ml:aan kloroformia. Tämä liuos lisätään tipottain 50-60°C:ssa sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 2,70 g (15,9 millimoolia) 2-amino- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia 41 ml:ssa kloroformia. Sekoitetaan 5 tuntia 50-60°C:ssa, laimennetaan 200 ml :31a kloroformia ja ravistellaan useita kertoja veden kanssa. Kuivattu ja suodatettu kloroformi1iuos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piigeelillä (tolueeni/etyyliasetaatti/metanoli = 4:2:1).

Saanto: 1,1 g (64 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 161-164°C (eetteri) 66 89492

Lask.: C 56,25 H 5,34 Cl 11,05 N 17,46

Saatu: 56,28 5,41 10,99 N 17,43

Esimerkin 11 kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: lla) 2-amino-6-(3-(2-pyridyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-tiatsolor5,4-d1atsepiini____

Valmistetaan 3-(2-pyridyy1i)ai 1yy1i)kloridi-hydrokloridistä ja 3 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-ti atsoio[5, 4-d]-atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 33 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 162-165°C

Lask.: C 62,92 H 6,34 N 19,57

Saatu: 63,16 6,35 19,36 200 MHz-lH-NMR-spektri (d6'-DMS0/CD30D) : δ = 3,39 ppm (dubletti), 2H (ai 1yy1i-CH2) δ = 6,65 ppm (dubletti), 1H (olefiini-H) δ = 6,74 ppm (tripletti) ja δ = 6,82 ppm (tripletti), 1H (olefiini-H)

Liuottamalla emäs metanoliin, lisäämällä 1 ekvivalentti IN suolahappoa, haihduttamalla tyhjössä ja kuivaamalla fosfori-pentoksidi 11 a 60°C/20 Torrissa saadaan 84 % saannolla 2-amino- 6-(3-(2-pyridyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo-f5.4-dlatsepiini-hvdrokloridi x 1,5 H2O. jonka sulamispistealue on 100-120°C.

Lask.: (x 1,5 H2O) C 51,50 H 6,34 N 16,02 Saatu: 51,60 6,41 16,00 llb) 2-amino-6-(3-(3-pyridyyli)allyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiatsolofS,4-dlatsepipini x 0,25 H?0_

Valmistetaan 3-(3-pyridyy1i)ai 1yy1i)k1 oridi-hydrokloridista ja 67 3 9 4 :· 2 3 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiinia vedettömässä dimetyyliformamidissa sekoittamalla kaksi päivää huoneen lämpötilassa.

Saanto: 59 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 166-169°C (asetoni)

Lask.: (x 0,25 H20) C 61,93 H 6,41 N 19,26 Saatu: 61,97 6,35 19,51 200 MHz-^-H-NMR-spektri (d®-DMS0/CD30D) : δ = 3,38 ppm (dubletti), 2H (ai 1yy1i-CH2) δ = 6,43 ppm (tripletti) ja δ = 6,50 ppm (tripletti), 1H (olefiini-H) δ = 6,62 ppm (dubletti), 1H (olefiini-H) 11c) 2-amino-6-(3-(4-pyridyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-_tiatsolof5,4-dlatsepiini x 0.4 H2O_

Valmistetaan 3-(4-pyridyyli)allyyli)kloridi-hydrokloridista ja 3 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4- d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 28 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 210-215°C (eetteri)

Lask.: (x 0,4 H20) C 61,36 H 6,45 N 19,08 Saatu: 61,14 6,28 19,07 lid) 2-amino-6-(3-(3-pyridyyli)propyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-_tiatsolof5.4-dlatsepiini _

Valmistetaan 3-(3-pyridyyli)propyylikloridi-hydrokloridista ja 1 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiinia vedettömässä dimetyyliformamidissa 1,5 tunnin aikana 80°C:ssa, kun mukana on 2 ekvivalenttia kaliumkarbonaattia. Saanto: 8 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 90-92°C (eetteri)

Moolipiikki (m/z) Lask.: 288 Saatu: 288 ββ 89492 lie) 2-amino-6-(3-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)allyyli)-_4.5.7.8-tetrahvdro-6H-tiatsolor5.4-dlatsepiini_

Valmistetaan 4-amino-4,5-dibromi-kinnamyylikloridi-hydroklo-ridista [4-amino-3,5-dibromi-kinnamyylialkoholista ja 1,2 ekvivalentista tionyylikloridia klorofomrissa] ja 2 ekvivalentista 2-amno-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atse-piinia kloroformissa.

Saanto: 12 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 198-199°C

Lask.: C 41,94 H 3,96 N 12,23

Saatu: 41,80 3,99 12,17 llf) 2-amino-6-(3-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)allyyli-_

4.5.7,8-tetrahvdro-6H-tiatsolor5.4-dlatepiini x 0.5 H2O

Valmistetaan 4-amino-4,5-dikloori-kinnamyylikioridi-hydroklori-dista [4-amino-3,5-dikloori-kinnamyylialkoholista ja 1,2 ekvivalentista tionyylikloridia kloroformissa] ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa .

Saanto: 7 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 163-165°C

Lask.: (x 0,5 H20) C 50,79 H 5,06 N 18,74

Saatu: 50,98 5,17 18,80 llg) 2-amino-6-(3-(4-hydroksi-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetra- _hvdro-6H-tiatsolor5.4-dlatsepiini x 0.6 H2O_

Valmistetaan 3-(4-hydroksi-fenyyli)ai 1yylikloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atse-piinia kloroformissa.

Saanto: 1 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 153-161°C (eetteri); sintrautuu 105®C

li 69 8 9 4 92

Lask.: (x 0,6 H20) C 61,55 H 6,52 N 13,49 Saatu: 61,50 6,40 13,08 llh) 2-amino-6-(3-(4-kloorifenyyli)propyyli)-4,5,7,8-_tetrahvdro-6H-tiatsolor 5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan 3-(4-kloorifenyyli)propyylibromidista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atse-piinia vedettömässä dimetyyliformamidissa.

Saanto: 37 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 153°C

Lask.: C 59,71 H 6,26 N 13,05

Saatu: 59,53 6,06 13,21

Hi ) 2-amino-6-(3-(3-metyyli-2-pyridyyli)allyyli)-4,5,7,8-_tetrahydro-6H-tiatsolor 5.4-dlatsepiini_

Valmistetaan 3-(3-metyyli-2-pyridyyli)allyylikloridi-hydroklo-ridista ja 3 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 45 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 188-190°C (eetteri)

Lask.: C 63,98 H 6,71 N 18,65

Saatu: 63,87 6,59 18,62 llk) 2-amino-6-(3-(5-metyyli-2-pyridyyli)allyyli)-4,5,7,8-_tetrahvdro-6H-tiatsoloΓ5.4-dlatsepiini_

Valmistetaan 3-(5-metyyli-2-pyridyyli)allyylikloridi-hydro-kloridista ja 3 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 22 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 172-175°C (isopropanoli)

Lask.: C 63,98 H 6,71 N 18,65

Saatu: 63,82 6,59 18,61 70 89 492 lll) 2-amino-6-(3-(6-metyyli-2-pyridyyli)allyyli)-4,5,7,8-_ tetrahydro-6H-tiatsolof 5.4-dlatsepiini x 0,5 H2O_

Valmistetaan 3-{6-metyyli-2-pyridyyli)allyylikloridi-hydroklo-ridista ja 3 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-taitsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 21 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 122-125°C (petrolieetteri)

Lask.: (x 0,5 H20) C 62,10 H 6,84 N 18,11

Saatu: 62,13 6,80 17,98 llm) 2-amino-6-(3-(6-metyy1i-3-pyridyyli)allyyli)-4,5,7,8- _tetrahydro-6H-tiatsolor 5,4-dlatsepiini _

Valmistetaan 3-(6-metyy1i-3-pyridyyli)allyylikioridi-hydro-kloridista ja 3 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 30 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 180-184°C (eetteri)

Lask,: C 63,98 H 6,71 N 18,65

Saatu: 63,79 6,72 18,44

Iin) 2-amino-6-(2-etyyli-3-fenyyli-2-propen-l-yyli)-4,5,7,8-_tetrahydro-6H-tiatsol0Γ 5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan 2-etyyli-l-kloori-3-fenyyli-2-propeenista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 22 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 110-113°C (petrolieetteri)

Lask.: C 68,98 H 7,40 N 13,41

Saatu: 68,68 7,27 13,55

Ilo) 2-amino-6-(3-fenyyli-2-n-propyyli-2-propen-l-yyli)-_4.5.7,8-tetrahvdro-6H-tiatsolor 5,4-dlatsepiini_

Il : 71 8 9 4 9 2

Valmistetaan l-kloori-3-fenyyli-2-n-propyyli-2-propeenista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d] -atsepiinia kloroformissa.

Saanto: 15 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 77-80°C (petrolieetteri)

Lask.: C 69,70 H 7,70 N 12,83

Saatu: 69,64 7,57 12,66 llp) 2-amino-6-(3-(2-(l-piperidino)fenyyli)-2-propen-l-yyli)-_4 ,m5,7,8-tetrahvdro-6H-tiatsolor 5.4-dlatsepiini_

Valmistetaan 2-(1-piperidino)-kinnamyylikioridi-hydrokloridista ja 3 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo-[5,4-d]atsepiinia kloroformissa 5 tunnin aikana 50°C:ssa.

- Py1väskromatograafisessa puhdistamisessa piigeelillä (toluee-ni/etyy1iasetaatti/metanoli = 4:2:1) eluoituu ensin isomeerinen 2-amino-6-(1-(2-(1-piperidino)fenyyli)-2-propen-l-yyli)- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini-yhdiste [7 % teoreettisesta; sulamispiste 85-95°C (eetteri)]. Tämän jälkeen eluoituu otsikkoyhdiste.

Saanto: 6 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 113-115°C (eetteri)

Lask.: C 68,45 H 7,66 N 15,20

Saatu: 68,36 7,96 15,15

Esimerkki 12 (Z)-2-amino-6-(3-(2-pyridyyli)-2-propen-l-yy1i)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor 5.4-dlatsepiini x 0.25 H2O_ 1,5 g (5,3 millimoolia) 2-amino-6-(3-(2-pyridyy1i)-2-propin-l-yy1i)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia 75 ml:ssa absoluuttista etanolia hydrataan 1 barin vetypaineessa 2 tunnin aikana huoneen lämpötilassa käyttämällä 0,75 g palladium/ba-riumsulfaattia (5 %). Katalyytti erotetaan suodattamalla ja n 89492 haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli = 3:1). aanto: 0,47 g (31 % teoreettisesta).

Sulamispiste: 156-158°C (asetoni)

Lask.: (X 0,25 H20) C 61,95 H 6,41 N 19,27

Saatu: 61,93 6,21 19,16 200 MHz-^-H-NMR-spektri (CDCI3) : δ = 3,85 ppm (dubletti), 2H (ailyyli-CH2) δ = 6,03 ppm (tripletti) ja δ = 6,08 ppm (tripletti), J = 12 Hz 1H (olefiini-H) δ = 6,58 ppm (dubletti), 1H (olefiini-H)

Esimerkin 12 kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 12a) (Z)-2-amino-6-(3-(3-pyridyyli)-2-propen-l-yyli)-4,5,7,8- _tetrahydro-6H-tiatsolor 5.4-dlatsepiini_

Valmistetaan hydraamalla katalyyttisesti 2-amino-6-(3-(3-pyridyyli)-2-propin-l-yyli)-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiatsolo-[5,4-d]atsepiini palladium/bariumsulfaatilla (5 %) etanolissa. Saanto: 42 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 125-126°C (asetoni)

Lask.: C 62,92 H 6,34 N 19,57

Saatu: 62,89 6,53 19,32 200 MHz-lH-NMR-spektri (CDCl3): δ = 3,50 ppm (dubletti), 2H (ailyyli-CH2) δ = 6,00 ppm (tripletti) ja δ = 6,06 ppm (tripletti), J = 12 Hz 1H (olefiini-H) δ = 6,60 ppm (dubletti), 1H (olefiini-H) 12b) (Z)-2-amino-6-(3-fenyyli-2-propen-l-yyli)-4,5,7,8-_tetrahydro-6H-tiatsolor 5.4-dlatsepiini______

Valmistetaan hydraamalla katalyyttisesti 2-amino-6-(3-fenyyli" I: 73 89492 2-propin-l-yyli)-4,5,7,8- tet rahydro-6H-t i at. sol o[5,4-d]atsepiini pal 1adium/bariumsulfaatil1 a (5 %) etanolissa.

Saanto: 43 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 140-142°C (asetoni)

Lask.: C 67,35 H 6,75 N 14,73

Saatu: 67,33 6,89 14,89 200 MHz-iH-NMR-spektri (CDCl3): 6 = 3,50 ppm (dubletti), 2H (ai 1yyli-CH2) δ = 5,81 ppm (tripletti) ja δ = 5,86 ppm (tripletti), 1H (olefiini-H) δ = 6,60 ppm (dubletti), 1H (olefiini-H)

Pieni määrä (< 2 %) (E)-isomeeriä voidaan osoittaa δ-arvolla = 3,40 ppm) (dubletti; ai 1yyli-CH2)

Esimerkki 13 2-amino-6-(3-(3-pyridyyli)propyyli)-4,5,7,8-tetrahydr0-6H-tiatsolor5,4-dlatsepiini_ 2,0 g (7 millimoolia) 2-amino-6-(3-(3-pyridyy 1 i)ai 1 yy 1 i)- 4,5,7,8-1etrahydro-6H-1iatsolo[5,4-d]atsepiini a hydrataan 1 g:lla pa 11adium/hii11ä (10 %) huoneen lämpötilassa ja 1 barin vetypaineessa 45 ml:ssa etanolia. 2 ja 3 tunnin kuluttua lisätään vielä 1 g ja 0,5 g katalyyttiä. Yhteensä 4,5-tuntisen hydrauksen jälkeen katalyytti erotetaan suodattamalla ja haihdutetaan tyhjössä. Jaetaan kloroformin ja veden kesken, kuivattu ja suodatettu kloroformi1iuos haihdutetaan tyhjössä ja haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piigee-Iillä (k 1 or oformi/met anoii = 1:1).

Saanto: 0,44 g (22 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 90-92°C (eetteri)

Lask.: C 62,48 H 6,99 N 19,43

Saatu: 62,31 7,01 19,55

Esimerkin 13 mukaisella tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 74 8 9 4 9 2 13a) 2-amino-6-(3-(2-pyridyyli)propyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-_tiatsoloTS.4-dlatsepiini x 0.5 HsO_

Valmistetaan hydraamalla katalyyttisesti 2-amino-6-(3-(2-pyridyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiini pal 1adium/hii1 ellä (10 %) huoneen lämpötilassa, aanto: 15 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 122-125°C (eetteri)

Lask.: (x 0,5 H20) C 60,59 H 7,12 N 18,85

Saatu: 60,72 7,22 19,06

Esimerkki 14 2-amino-6-(3-fenyyli-2-propin-l-yyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor5,4-dldiatsepiini_

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 5,8 g (34,5 millimoolia) 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia ja 2,0 ml (34,5 millimoolia) jääetikkaa 50 ml:ssa puhdasta metanolia, lisätään tipottain 0°C:ssa liuos, joka sisältää 4,5 g (34,5 millimoolia) 3-fenyyli-propargyylialdehydiä 180 ml:ssa puhdasta metanolia. Sen jälkeen lisätään 2,17 g (34,5 millimoolia) natriumsyanoboorihydridiä 0°C:ssa ja sekoitetaan 1,5 tuntia jäissä jäähdyttäen. Haihdutetaan tyhjössä, lisätään vettä ja säädetään happameksi väkevällä suolahapolla. Tämän jälkeen tehdään alkaliseksi lisäämällä kiinteää natriumbikarbonaattia ja uutetaan useita kertoja klorformilla. Kuivattu ja suodatettu kloroformi1iuos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piigeelillä (kloroformi/ metanoli/kons. ammmoniakki = 100:10:0,5).

Saanto: 3,4 g (35 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 155-159°C (asetoni)

Lask.: C 67,83 H 6,05 N 14,83

Saatu: 67,69 6,12 14,69 75 8 9 4 9 2

Esimerkin 14 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 14a) 2-amino-6-(3-(3-pyridyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-_6H-tiatsolor5.4-dlatsepiini _

Valmistetaan 3-(3-pyridyyli)akroleiinista ja 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinista aminoimalla pelkistävästä natriumsyanoboorihydridi11ä.

Saanto: 40 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 162-165°C Lask.: C 62,92 H 6,34 N 19,57

Saatu: 63,72 6,32 19,42

Moolipiikki (m/z): Lask.: 286 Saatu: 286 14b) 2-amino-6-(3-(4-syano-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetra-’ _hvdro-6H-tiatsolor5.4-dlatsepiini_

Valmistetaan 3-(4-syano-fenyyli)akroleiinista ja 2-amino- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinistä aminoi-malla pelkistävästi natriumsyanoboorihydridi11ä.

Saanto: 8 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 199-205°C (hajoaa)

Lask.: C 65,79 H 5,85 N 18,05

Saatu: 65,59 6,00 17,88

Moolipiikki (m/z): Lask.: 286 Saatu: 286 14c) 2-amino-6-(3-(3-indolyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-__6H-tiatsolor5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan 3-(3-indolyyli)akroleiinista ja 1 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia aminoimalla pelkistävästi 0,9 natriumsyanoboorihydridi-ekivalen-tilla. - Raakatuote puhdistetaan pyiväskromatograafisesti neutraalilla alumiinioksidilla, jonka aktiivisuusaste on I (toluee-ni/etyyliasetaatti/etanoli = 4:1:0,5).

76 39492

Saanto: 11 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 155-160°C Lask.: C 66,65 H 6,21 N 17,27

Saatu: 66,32 6,34 17,00

Moolipiikki (m/z): Lask.: 324 Saatu: 324 14d) 2-amino-6-(3-(3-kino1inyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-_6H-tiatsolor5,4-dlatsepiini x 0.3 HaO_

Valmistetaan 3-(3-kinolinyyli)akroleiinista ja 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinista aminoimalla pelkis-tävästi natriumsyanoboorihydrillä.

Saanto: 18 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 172-177°C (asetoni)

Lask.: (x 0,3 H20) C 66,75 H 6,07 N 16,39

Saatu: 66,73 5,96 16,52 14e) 2-amino-6-(3-(4-isokinolinyyli)-3-metoksi-l-propyyli)- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini (A) ja 2-amino-6-(3-(4-isokinolinyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini x 0,25 H2O (B)

Valmistetaan 3-(4-isokinolinyyli)akroleiinista ja 2-amino- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinistä aminoimalla pelkistävästi natriumsyanoboorihydridillä (metanolissa, kun mukana 1 ekvivalentti jääetikkaa). - Raakatuote puhdistetaan pyiväskromatogfaafisesti piigeelillä (asetoni/metanoli/väkevä ammoniakki = 50:12:0,5). Ensiksi eluoituu otsikkoyhdiste (A). Saanto: 4 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 205-208°C (eetteri)

Lask.: C 65,20 H 6,57 N 15,21

Saatu: 65,32 6,63 15,00

Moolipiikki (m/z): Lask.: 368 Saatu: 368 li : 77 a 9 49 2 Tämän jälkeen eluoituu otsikkoyhdiste (B).

Saanto: 6,4 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 210-215°C (asetoni); sintrautuu 205°C Lask.: (x 0,25 H20) C 66,92 H 6,06 N 16,43

Saatu: 66,79 6,05 16,36

Moolipiikki (m/z): Lask.: 336 Saatu: 336

Esimerkki 15 2-amino-6-(3-(2-hydroksi-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolof5,4-dlatsepiini x 0,5 H2O_ 0,75 g (1,9 millimoolia) 2-amino-6-(3-(2-bentsyylioksifenyy1i)-allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia 30 ml:ssa puhdasta mety1eenikloridia sekoitetaan -25°C sisälämpötilassa ja tässä lämpötilassa lisätään tipottain hitaasti 3,8 ml (3,8 millimoolia) lM-booritribromidi-liuosta metyleeniklo-ridissa, jolloin muodostuu sakka. 65 minuutin kuluttua ei lähtöainetta enää ole osoitettavissa vastaavan ohutlevykroma-tograafisen analyysin perusteella. Listäään vettä ja sen jälkeen 10 ml puoliväkevää suolahappoa. Faasien erottamisen jälkeen neutraloidaan hapan vesifaasi kiinteällä natriumbikarbonaatilla. Uutetaan useita kertoja klorformilla lisäämällä hieman (noin 1 %) metanolia. Kuivattu ja suodatettu kloroformi-faasi haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan py1väskromatograafisesti piigeelillä (kioroformi/metanoli/ kons. ammoniakki = 50:10:0,5).

Saanto: 0,30 g (52 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 50°C (eetteri); vaahtomainen Lask.: (x 0,5 H20) C 61,93 H 6,50 N 13,54 Saatu: 61,98 6,58 13,45

Esimerkin 15 mukaisesti valmistettiin seuraava yhdiste: 78 8 9 4 9 2 15s) 2-amino-6-(3-(3-hydroksi-fenyyli)allyyli-4,5,7,8-tetra-_hydro-6H-tiatsolor 5.4-dlatsepiini_

Valmistetaan 2-amino-6-(3-(3-bentsyy1ioksi-fenyyli)allyyli)~ 4.5.7.8- tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinista käyttämällä 2 ekvivalenttia booritribromidia metyleenikloridissa.

Saanto: 71 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 85-95°C (eetteri); vaahtomainen Lask.: C 63,77 H 6,36 N 13,96

Saatu. 63,69 6,59 13,77

Esimerkki 16 2-amino-6-(3-(2-amino-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor5,4-d1atsepiini_ 1,0 g (3 millimoolia) 2-amino-6-(3-(2-nitro-fenyyli)allyyli- 4.5.7.8- tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]atsepiinia hydrataan 1 barin vetypaineessa 1 g:11a Raney-nikkeliä etanolissa huoneen lämpötilassa (45 minuuttia). Katalyytti erotetaan suodattamalla, haihdutetaan tyhjössä ja haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli/vä-kevä ammoniakki = 90:10:0,5).

Saanto: 0,24 g (26 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 111-116°C (eetteri)

Lask.: C 63,98 H 6,71 N 18,65

Saatu: 63,70 6,50 18,43

Esimerkin 16 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 16a) 2-amino-6-(3-(4-amino-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-_6H-tiatsolor5,4-dlatsepiini x 0,5 H2O_

Valmistetaan hydraamalla katalyyttisesti 2-amino-6-(3-(4-nitrofenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]- li : 79 8 9 4 S 2 atsepiini Raney-nikkelillä etanolissa.

Saanto: 71 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 183-187°C (eetteri); sintrautuu 174°C Lask.: (x 0,5 H20) C 62,10 H 6,84 N 18,11

Saatu: 62,24 6,85 17,95 16b) 2-amino-6-(3-(3-amino-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini-dihydrokloridi-dihydraatti x 0.33 isopropanoli_

Valmistetaan hydraamalla katalyyttisesti 2-amino-6-(3-(3-nitro-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini Raney-nikkeli11ä vedettömässä dimetyy1iformamidissa (4,5 tuntia huoneen lämpötilassa). Pyiväskromatograafisen puhdistamisen jälkeen emäs liuotetaan isopropanoliin. Otsikkoyhdiste saadaan lisäämällä eetteripitoista suolahappoa, jäähdyttämällä, suodattamalla ja kuivaamalla 100°C/0,1 Torrin paineessa fosforipen-toksidin päällä.

Saanto: 37 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 160°C (haj.)

Lask.: (x 2 HC1 x 2 H20 x 0,33 isopropanoli): C 45,61 H 6,54 N 12,52 Saatu: 45,46 6,22 12,92

Esimerkki 17 2-amino--6-(2-fenyyli-l-syklopropyyli-metyyli)-4,5,7,8-tetra-hvdro-6H-tiatsolof 5.4-d1atsepiini_

Seokseen, jossa on 0,73 g (19,1 millimoolia) litiumalumiinihyd-ridiä 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään nopeasti tipottain samalla sekoittaen typen alla liuos, jossa on 2,0 g (6,4 millimoolia) 2-amino-6-(2-fenyy1i-l-syklopropyyli-karbonyyli)- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia [sulamispiste 122-126°C; valmistettu 2-fenyyli-l-syklopropyyli-karboksyyli- 80 8949 2 happokloridista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kloroformissa] 40 ml:ssa tetra-hydrofuraania. Sekoitetaan 2 tuntia 40C hauteessa, jäähdytetään, ylimääräinen 1itiumalumiinihydridi tuhotaan lisäämällä etyyliasetaattia ja hydrolysoidaan lisäämällä tipottain kyllästettyä ammoniumkloridi1iuosta. Sakka erotetaan suodattamalla ja haihdutetaan suodos tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan py1väskromatograafisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli = 10:1).

Saanto: 0,65 g (34 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 109-113°C (isopropanoli)

Lask.: C 68,21 H 7,07 N 14,04

Saatu: 68,25 7,11 14,10

Esimerkki 18 2-amino-6-(3-(4-aminokarbonyyli-fenyyli)ai 1 yyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsol οΓ 5,4-dlatsepiir.i x 0,5 H2O_ 0,50 g (1,6 millimoolia) 2-amino-6-(3-(4-syano-fenyyli)-allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia kuumennetaan 30 minuuttia 100°C:ssa 5 g:ssa polyfosforihappoa (85 % difosforipentoksidi). Jäähdytetään ja säädetään alkali-seksi väkevällä ammoniakilla samalla jäitä lisäten. Uutetaan useita kertoja kloroformilla (lisäämällä 1 % metanolia), kloroformiliuos pestään kerran vedellä, kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös kiteytetään metanolista.

Saanto: 0,33 g (63 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 205-210°C (haj.)

Lask.: (x 0,5 H20) C 60,55 H 6,27 N 16,60

Saatu: 60,69 6,18 16,48 81 89452

Esimerkki 19 2-amino-6-(3-(4-etoksikarbonyyli-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahvdro-6H-tiatsolof 5,4-dlatsepiini_

Liuokseen, jossa on 0,50 g (1,6 millimoolia) 2-amino-6-(3-(4-syanofenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiinia 50 ml:ssa etanolia, johdetaan samalla sekoittaen ja refluksoiden niin kauan kuivaa kloorivetyä, että 1ähtötuotetta ei voida enää osoittaa. Haihdutetaan tyhjössä, jaetaan 1/4 väkevän ammoniakin ja kloroformin kesken ja kuivattu ja suodatettu kloroformiuute haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piigeelillä (tolueeni/ etyyliasetaatti/etanoli = 4:2:2).

Saanto: 0,23 g (40 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 111-115°C

Lask.: C 63,85 H 6,48 N 11,75

Saatu: 63,65 6,64 11,61

Esimerkki 20 2-amino-6- (4-fenyyl i-l-butyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor5,4-d1atsepiini_ 3,0 g (20 millimooia) 4-fenyyli-1-butanolia ja 1,9 ml (24,4 millimoolia) metaanisulfonyylikioridia sekoitetaan 150 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia ja lisätään tipottain 20°C reaktio-lämpötilassa liuos, jossa on 5,5 ml (40 millimoolia) trietyy-liamiinia 30 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, minkä jälkeen ravistellaan peräkkäin yhden kerran 2N suolahapon (kyllästetty natriumkloridi1 -la), kyllästetyn natriumkloridi1iuoksen ja veden kanssa. Kuivattu ja suodatettu metyleenikloridifaasi haihdutetaan tyhjössä 30°C:ssa.

82 89492

Haihdutus jäännös (puhdistamaton 4-fenyy1i-1-butyy1i-mesy1aatti) liuotetaan 75 ml:aan kloroformia ja tämä liuos lisätään nopeasti tipottain huoneen lämpötilassa 6,7 g:aan (40 millimoo-1i a) 2-amino-4,5,7,8-tet rahydro-6H-ti at soio[5,4-d]atsepiinia 130 ml:ssa kloroformia. Sekoitetaan 15 tuntia 60<>c:ssa, laimennetaan 300 ml :11a kloroformia ja ravistellaan kerran IN nat-riumhydroksidin ja kaksi kertaa veden kanssa. Kuivattu ja suodatettu orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus-jäännös puhdistetaan py1väskromatograafisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli = 10:1).

Saanto: 1,28 g (21 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 147-150°C

Lask.: C 67,75 H 7,69 N 13,94

Saatu: 67,90 7,52 13,99

Esimerkin 20 mukaisella tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 20a) 2 - amino-6-(5-fenyy1i-l-pentyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan 5-fenyy1i-1-pentyy1i-mesy1aatista ja 2 ekvivalentista 2-amino-4,5,7,8 -1. et r ahydro - 6H-1 i atsol o[5,4-d]atse-piinia kloroformissa.

Saanto: 19 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 102-105°C (petrolieetteri)

Lask.: C 68,54 H 7,99 N 13,32

Saatu: 67,99 7,88 13,61

Esimerkki 21 2-amino-6-(3-(2,4-dimetoksi - fenyy1i)-l-propyyli)4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsoln[5,4-d]atsepiini (A) ja 2 -ami no-6-(3-(2,4-dimetoksi - fenyy1i)-3-hydroksi-1-propyy1i)- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini (B) i 83 3 9 4 9 2

Liuokseen, jossa on 5,0 g (13,8 millimoolia) 2-amino-6-(3-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-3-okso-l-propyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-dätsepiinia [öljymäinen emäs (dihydrokloridin sulamispiste 125-130°C); valmistettu 3-kloori-1-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-l-okso-propaanista ja 1 ekvivalentista 2-amino- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia vedettömässä dimetyy1iformamidissa, kun mukana on 1 ekvivalentti kalium-karbonaattia (40°C, 2 tuntia)] seoksessa, jossa on 50 ml tetrahydrofuraania ja 5 ml vettä, lisätään sekoittaen 40°C hauteessa 0,26 g (7 millimoolia) natriumboorihydridiä ja kulloinkin 30 minuutin kuluttua kaksi muuta erää, kumpikin 0,26 g (7 millimoolia) natriumboorihydridiä. Annetaan seistä 2 päivää huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen säädetään happa-meksi 2N suolahapolla, sekoitetaan 30 minuuttia ja tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä lähes kuiviin. Säädetään väkevällä ammoniakilla alkaliseksi ja uutetaan kloroformilla. Kuivattu ja suodatettu kloroformi 1iuos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti pii-geelillä (tolueeni/etyy1iasetaatti/metanoli/väkevä ammokki= 4:3:1:0,15).

Ensiksi eluoituu otsikkoyhdiste AA.

Saanto: 0,13 g (2,6 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 105-110°C (eetteri)

Lask.: C 62,21 H 7,25 N 12,09

Saatu: 62,11 7,38 11,95

Moolipiikki (m/z): Lask.: 347 Saatu: 347 Tämän jälkeen eluoituu otsikkoyhdiste B_.

Saanto: 0,46 g (9,2 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 45-50°C (vaahto)

Moolipiikki (m/z): Lask: 363 Saatu: 363 »4 89432

Esimerkki 22 2- amino-6-(3-(2,4-dimetoksi-fenyyli)al1yy1i)- 4,5,7,8-tetra- hydro-6H-tiatsolor5,4-dlatsepiini__ 0,45 g (1,2 millimoolia) 2-amino-6-(3-(2,4-dimet.oksi-fenyyli)- 3- hydroksi-l-propyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiätsoio[5,4-d]-atsepiinia 35 ml:ssa vedetöntä tolueenia, 0,47 g (2,7 millimoolia) p-toiueenisulfonihappo-hydraattia ja 7 g molekyyliseu-laa (4Ä) sekoitetaan yhdessä 40°C hauteessa. Tunnin kuluttua lisätään vielä 5 g molekyyliseulaa ja yhteensä 2 tunnin kuluttua vielä 2,5 g molekyyliseulaa. Yhteensä 3 tunnin kuluttua 40°C‘.ssa suodatetaan seliitillä päällystetyn 1 asisintterin läpi ja suodoskakku pestään useita kertoja kloroformilla. Tolueeni-ja kloroformi1iuokset ravistellaan puoliväkevän ammoniakin ja veden kanssa, kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Yhdistetyt haihdutus jäännökset puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti piigelillä (toiueeni/etyyliasetaatti/meta-noli/kons. ammoniakki = 4:3:1:0,5).

Saanto: 43 mg (10 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 95-100°C (eetteri)

Lask.: C 62,59 H 6,71 N 12,17

Saatu: 62,43 6,96 11,97

Moolipiikki (m/z): Lask.: 345 Saatu: 345

Esimerkki 23 2-amino-6-(3-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-3-hydroksi-1-propyy 1 i ) - 4,5,7,8-tet rahydro-6H-1 iat.soi o[ 5,4-d]atsepiini (B) ja 2 - amino - 6- (3-(3-etoksi-3-(2,4-dimet.oksi-fenyyli) -1-propyy 1 i) - 4,5,7 , 8-t et r ahydr o-6H-t iät.soi o[ 5,4-d] atsepi ini (C)

Valmistetaan esimerkin 21 mukaisesti pelkistämällä 2-amino-6- l 85 ö 9 4 2 (3-(2,4-dimetoksi - f enyy1i)- 3-okso-l-propyyli)-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini natriumboorihydridi1lä etanolissa. - Puhdistaminen tapahtuu pyiväskromatograafisesti pii-geelillä (toiueeni/etyyliasetaatti/metanoli/väkevä ammoniakki = 4:3:1:0,15).

Ensiksi eluoituu otsikkoyhdiste C..

Saanto: 9 % teoreettisesta,

Sulamispiste: < 20°C

Moolipiikki (m/z): Lask.: 391 Saatu: 391 Emäs muunnetaan 2 ekvivalentilla fumaarihappoa asetonissa yhdisteen (C) bis-fumaarihappo-suolaksi. sulamispiste 158-160°C (haj.).

Lask: C 53,92 H 5,98 N 6,74

Saatu: 54,02 6,05 6,92

Seuraavaksi eluoituu otsikkoyhdiste J3.

Saanto: 17 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 40-50°C (vaahto)

Moolipiikki (m/z): Lask.: 363 Saatu: 363

Esimerkki 24 2- amino--6-(3-(2-kinolinyy1i)allyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiatsolof5.4-dlatsepjini x 0,2 Hi20_

Liuokseen, jossa on 3,1 g (16,7 millimoolia) 3-(2-kinolinyy-1i)ai 1yy1ialkoholia 20 ml:ssa kloroformia, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 5°C reaktiolämpö-tilassa liuos, jossa on 1,2 ml (16,7 millimoolia) tionyyliklo-ridia 10 ml:ssa kloroformia. Sekoitetaan vielä 15 minuuttia ja haihdutetaan tyhjössä 20°C:ssa. Haihdutus jäännös [puhdistamaton 3- (2-kinolinyyli)allyylikloridi-hydrokloridi] liuotetaan huoneen lämpötilassa 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Tähän lisätään 8,5 g (50 millimoolia) kiinteää 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia ja sekoitetaan 12 86 8 9 4 92 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan tyhjössä ja haih-dutusjäännös jaetaan veden ja kloroformin kesken. Kuivattu ja suodatettu kloroformiliuos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus-jäännös puhdistetaan py1väskromatograafisesti piigeelillä (kloroformi/met anoii = 10:1).

Saanto: 2,6 g (46 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 165-170°C (eetteri)

Lask.: (x 0,2 H20) C 67,10 H 6,04 N 16,56

Saatu: 67,11 6,03 16,45

Esimerkin 24 mukaisella tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 24a) 2-amino-6-(3-(3-isokinolinyyli)allyyli)-4,5,7,8-t.etra- hydro-6H-1jat soi oΓ5,4-d1 atsepiini x 0.5 g H2O_

Valmistetaan 3-(3-isokinolinyyli)allyylikloridi-hydrokloridista [saatu vastaavasta ai 1yylialkoholista tionyylikioridi11 a kloroformissa] ja 3 ekvivalenttista 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6-tiatsol o[ 5,4-d]atsepiinia vedettömässä dimetyyliformamidissa 4 tunnin aikana 50°C:ssa.

Saanto: 45 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 196~199°C (eetteri)

Lask.: (x 0,5 H20) C 66,06 H 6,13 N 16,22

Saatu: 65,98 6,01 16,14

Esimerkki 25 2-(3-( 4-met oksi-fenyyli)-propionyyli-amino)-6-(3-(3-pyridyyli)-al 1 yyl i)-4,5,7,β-tetrahydro-6H-ti atsoiοΓ5,4-d1atsepiini_

Liuos, joka sisältää 3-(4-metoksi-fenyyli)-propionyyl iki oridia (kpl: 150°C/15 Torr) 7 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa tipottain sekoitettuun seokseen, jossa on 1,0 g (3,5 millimoolia) 2 - ami no-6-(3-(3-pyridyy1i)ai 1yy1i-4,5,7,8-tetrahydro-6H-t1 at soio[5,4-d]atsepiinia ja 0,53 ml (3,8 milli- 11 ! $7 09452 moolia) trietyyliamiinia 40 ml:ssa vedetöntä kloroformia. Sekoitetaan 3 tuntia 60-70°C:ssa, jäähdytetään ja ravistellaan veden kanssa. Kuivattu ja suodatettu kloroformi1iuos haihdutetaan tyhjössä ja haihdutus jäännös puhdistetaan py1väskromato-graafisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli = 5:1).

Saanto: 0,74 g (47 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 168-170°C (eetteri)

Lask.: C 66,95 H 6,29 N 12,49

Saatu: 66,74 6,21 12,51

Esimerkin 25 mukaisella tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 25a) 2-(3-(4-metoksi-fenyyli)propionyy1i-amino)-6-(3-(2-pyridyyli)allyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo]5,4-d]-_atsepiini x 0,5 HCl_

Valmistetaan saattamalla 2-amino-6-(3-(2-pyridyyli)ai 1yyli)- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini reagoimaan 3-(4-metoksi-fenyyli)-propionyyliki oridin kanssa.

Saanto: 42 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 37-40°C

Lask.: (x 0,5 HCl) C 64,33 H 6,15 N 12,00 Cl 6,86 Saatu: 64,11 6,03 11,98 6,90

Esimerkki 26 2-amino-6-(3-(4-isokinolinyyli)-2-propin-l-yy1i)-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolof 5,4-dlatsepiini-hvdraatti_

Typen alla 50°C:ssa sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 0,50 g (2,4 millimoolia) 2-amino-6-propargyy1i-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia ja 0,50 g (2,4 millimoolia) 4-bromi-isokinoliinia 30 ml:ssa vedetöntä trietyyliamiinia, lisätään 11 mg (0,06 millimoolia) kupari (I)jodidia ja 42 mg (0,06 mi 11imoolia) bis(tri fenyyli fosfniini)-palladiumdikloridia.

88 ö 9 4 > 2

Sekoitetaan 3 tuntia 50°C:ssa ja 2 tuntia 70°C:ssa, jolloin muodostuu sakka. Tämän jälkeen lisätään vielä 11 mg kupari(I)-jodidia, 42 mg bis(trifenyy1ifosfiini)-palladiumdikloridia ja 0,20 g (0,96 millimoolia) 4-bromi-isokinoliinia sekä 30 ml vedetöntä asetonitrii1iä, jolloin muodostuu liuos. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 1 tunti 70°C:ssa, 1ähtöyhdistettä ei voi enää havaita ohutlevykromatogrammissa. Haihdutetaan tyhjössä ja haihdutus jäännös jaetaan kloroformin ja veden kesken. Kuivattu ja suodatettu kloroformi1iuos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus-jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piigeelillä (asetoni/metanoli/kons. ammoniakki = 50:12:0,4).

Saanto: 0,032 g (4 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 138-142°C (eetteri)

Lask.: (x 1 H20) C 64,76 H 5,72 N 15,90 Saatu: 64,68 5,72 16,14

Moolipiikki (m/z) Lask.: 334 Saatu: 334

Esimerkin 26 mukaisella tavalla saatiin seuraava yhdiste:

26a) 2-amino-6-(3-(2-okso-indolin-4-yyli)-2-propin-l-yyli)-_4.5.7,8-tetra-hdyro-6H-tiatsolof5,4-dlatsepiini x 0,7 H?Q

Valmistetaan 2-amino-6-propargyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinista ja 4-bromi-2-okso-indoliinista [sulaispiste: 216-220°C] trietyyliamiini/asetonitrii1issä (1:1), kun mukana on katalyyttiset määrät kupari (I)jodidia ja bis(trifenyylifosfiini)palladiumdik1oridia, Parr-laitteessa ravistelemalla 4 tunnin aikana 95 - 100°C:ssa. Puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli/ jääetikka = 10:1:0,03), minkä jälkeen jaetaan kloroformin ja kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen kesken.

Saanto: 9,7 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 197-199°C (eetteri)

Lask.: x (0,75 H20) C 61,42 H 5,58 N 15,92

Saatu. 61,62 5,44 15,80

II

89 t>94i2

Moolipiikki (M/z) Lask.: 338 Saatu: 338 Esimerkki 27 2- amino-6-(3-(5-indolyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiatsolof5.4-d1atsepiini_

Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 95 mg (0,55 millimoolia) 3- (5-indolyyli)allyylialkoholia ja 142 mg (1,10 illimoolia) N-etyyli-N,N-di-isopropyyliamiinia 6 ml:ssa vedetöntä metyleeni-kloridia, lisätään tipottain -15°C:ssa liuos, jossa on 63 mg (0,55 millimoolia) metaanisuofokloridia 6 ml:ssa kloroformia, ja sekoitetaan 15 tuntia -5°C:ssa. Haihdutetaan tyhjössä 20°C:ssa, haihdutus jäännös liuotetaan 3 ml:aan vedetöntä di-metyyliformamidia, lisätään 370 mg (2,20 millimoolia) 2-amino- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinia ja sekoitetaan 4 tuntia 50°C:ssa ja 3 tuntia 70°C:ssa. Haihdutetaan tyhjössä, jaetaan kloroformin ja veden kesken ja kuivattu ja suodatettu kloroformi1iuos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan py1väskromatografoimal1 a kolmeen kertaan neutraalilla alumiinioksidilla (tolueeni/etyyliasetaatti/etanoli = 4:1:0,5).

Saanto: 8 mg (4,5 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 60-65°C (vaahtomainen)

Moolipiikki (m/z) Lask.: 324 Saatu: 324

Esimerkki 28 2-amino-6-(3-(2-bromi-fenyyli)al1yy1i)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor5.4-dlatsepiini_____

Valmistetaan esimerkin 1 mukaiesti 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-dätsepiinista, kaliumkarbonaatista ja 2-bromi-kinnamyylibromidista vedettömässä dimetyyliformamidissa 2 tunnin aikana 20°C:ssa.

go 8 9 492

Saanto: 42 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 103-106°C (di-isopropyylieetteri)

Lask.: C 52,75 H 4,98 Br 21,94 N 11,54 Saatu: 52,84 4,98 22,14 11,53

Esimerkki 29 2-amino-6-(3-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-eH-tiatsolorSM-dlatsepiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinista, kaliumkarbonaatista ja 3-tri-f1uorimetyy1i-kinnamyy1ibromidista vedettömässä dimetyy1 iform-amidissa tunnin aikana 20°C:ssa.

Saanto: 41 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 102-105°C (petrolieetteri)

Lask.: C 57,77 H 5,13 N 11,89 Br 9,07

Saatu: 57,91 5,08 11,97 9,38

Esimerkki 30 2 - amino-6- (3-(2-syano-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tet rahydro-6H-tiatsolor5,4-d1atsepiini__

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-djatsepiinistä, kaliumkarbonaatista ja 2-syano-kinnamyylibromidista (sulamispiste: 69-71°C) vedettömässä di-metyy1iformamidissa 15 tunnin aikana 20°C:ssa.

Sulamispiste: 140-144°C (asetoni)

Lask.: C 65,79 H 5,85 N 18,05

Saatu: 65,74 5,75 18,10 91 8949 2

Esimerkki 31 2-amino-6-(3-(3-syano-fenyy1i)allyyli)-4,5,7,8 -1etrahydro-6H- tiatsolor5,4-d1atsepiini___________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinistä, kaliumkarbonaatista ja 3-syano-kinnamyylibromidista (sulamispiste: 52-55°C) vedettömässä di-metyy1 iformamidissa 2 tunnin aikana 20°C:ssa.

Saanto: 48 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 136-140°C (eetteri)

Lask.: C 65,79 H 5,85 N 18,05

Saatu: 65,54 5,88 18,27

Esimerkki 32 (E)-2-amino-6-(3-(4-syano-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor5.4-d1atsepiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinista, kaliumkarbonaatista ja 4-syano-kinnamyylibromidista (sulamispiste: 79-82°C) vedettömässä di-metyy1iformamidissa 2 tunnin aikana 20°C:ssa. Dimetyyliformami-di tislataan pois tyhjössä, minkä jälkeen haihdutus jäännös jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaanisen faasin kuivaamisen, suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen haihdutus-jäännös kiteytetään asetonista ja kiteet pestään eetterillä. Saanto: 49 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 199-205°C (haj.)

Lask.: C 65,79 H 5,85 N 18,05

Saatu: 65,51 6,02 18,12 200 MHz1H-NMR-spektri (CDClj): 6 = 3,40 ppm (dubletti), 2H (a 11yy1i-CH2) ... δ = 6,40 ppm (tripletti) ja δ = 6,48 ppm (tripletti), 1H (olefiini-H) 92 8 9 4 ? 2 δ = 6,58 ppm (dubletti), 1H (olefiini-H)

Esimerkki 33 (E)-2-amino-6-(3-(4-syano-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor5,4-d1 atsepiini-hydrokloridi__

Seokseen, jossa on 0,70 g (2,25 millimoolia) (E)-2-amino-6-(3-(4-syano-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo-[5,4- d]atsepiinia 10 ml:ssa etanolia, lisätään 2,25 ml IN suolahappoa ja kuumennetaan, kunnes liuos on kirkas. Tämän jälkeen jäähdytetään jäähauteessa. Hitaasti saostuvat kiteet erotetaan suodattamalla. Pestään etanolilla ja eetterillä ja kuivataan 100°C/4 Torr paineessa, jolloin saadaan monohydrokloridi. Saanto: 0,46 g (59 % teoreettisesta).

Sulamispiste: 237°C (haj.)

Lask.: C 58,85 H 5,52 Cl 10,22 N 16,15 Saatu: 58,67 5,45 10,18 16,05

Esimerkki 34 (E)-2-amino-6-(3-(4-syano-fenyyli)ailyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolof5.4-dlatsepiini-dihydrokloridi x 0,25 H2O_

Seokseen, jossa on 0,70 g (2,25 millimoolia) (E)-2-amino-6-(3-(4-syano-f enyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo-[5,4-d]atsepiinia 10 ml:ssa etanolia, lisätään 4,50 ml 1N-suolahappoa ja kuumennetaan, kunnes liuos on kirkas. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä kuiviin, lisätään vaahtomaiseen jäännökseen etanolia, haihdutetaan uudelleen ja tämä toimenpide toistetaan etanolilla vielä kolme kertaa. Tämän jälkeen liuotetaan etanoliin kuumentaen ja jäähdytetään jäissä. Kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan 100°C/4 Torr paineessa.

Saanto: 0,70 g (81 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 247-250°C (haj.) 93 S 9 4 9 2

Lask.: x (0,25 H20) C 52,65 H 5,30 Cl 18,29 N 14,40 Saatu: 52,63 5,12 18,39 14,55

Esimerkki 35 2-amino-6-(3 -(4-syano-fenyy1i)-2-propin-l-yyli)-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolor5,4-dldiatsepiini x 0,3 H20__

Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2-amino-6-propargyyli- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinista, 4-bromi-bentsonitrii1istä ja kupari (I)jodidi/bis(trifenyy1 ifosfiini)-pal 1adiumdikloridista dietyyliamiinissa 6 tunnin aikana huoneen 1ämpöti1assa.

Saanto: 46 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 174-176°C (asetoni)

Lask.: x (0,3 H20) C 64,90 H 5,34 N 17,83

Saatu: 64,86 5,29 17,76

Esimerkki 36 (Z)-2-amino-6-(3-(4-syano-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor5.4-d1atsepiini_

Valmistetaan esimerkin 12 mukaisesti hydraamalla katalyytti-sesti 1,30 g (4,21 millimoolia) 2-amino-6-(3-(4-syano-fenyyli)-2-propin-2-yyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepii-ni x 0,3 H20 vedettömässä dimetyyliformamidissa 1 barin vety-paineessa Lindlar'in katalyytillä [palladium (5 %) kalsiumkar-bonaatilla, myrkytetty lyijyllä] huoneen lämpötilassa.

Saanto: 29,5 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 186-188°C (eetteri)

Lask.: C 65,79 H 5,85 N 18,05

Saatu: 65,68 5,84 18,07 200 MHz-1H-NMR-spektri (d6-DMSO): δ = 3,42 ppm (dubletti). 2H (ai 1yy1i-CH2) 94 S94S2 δ = 5,95 ppm (tripletti) ja δ = 6,01 ppm (tripletti), J = 11,7 Hz, 1H (olefiini-H) δ = 6,62 ppm (dubletti), 1H (olefiini-H)

Esimerkki 37 2-amino-6-(3-(2-aminokarbonyy1i-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolof5.4-d1atsepiini x 0,25 HCl_

Valmistetaan esimerkin 18 mukaisesti 2-amino-6-(3-(2-syano-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-dJatse-piinista kuumentamalla 4 tuntia polyfosforihapossa 100°C hauteessa.

Saanto: 58 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 185-188°C

Lask.: (x 0,25 HCl): C 60,55 H 6,05 Cl 2,63 N 16,61 Saatu: 60,30 5,96 2,24 16,45

Esimerkki 38 2-amino-6- (3-(3-aminokarbonyyli-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetra-hydro-6H-tiatsolor5.4-dlatsepiini x 0,25 H2O_

Valmistetaan esimerkin 18 mukaisesti 2-amino-6-(3-(3-syano-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atse-piinista kuumentamalla 1,5 tuntia polyfosforihapossa 100°C:ssa. Saanto: 69 % teoreettisesta.

Sulamispiste: 210-212°C

Lask.: C 61,33 H 6,21 N 16,83

Saatu: 61,54 5,98 16,62

Esimerkki 39 2-amino-6-(3-(3-(2-pyridyylimetoksi)fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolor 5,4-dlatsepiini_ li : 95 8 9 49 2

Seokseen, jossa on 100 mg (0,33 millimoolia) 2-amino-6-(3-(3-hydroksi-fenyyli)allyyli)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo-[5,4-d]atsepiinia ja 36 mg (0,33 millimoolia) 2-(hydroksime-tyyli)-pyridiiniä ja 86 mg (0,33 millimoolia) trifenyylifos-fiinia 1 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään tipot-tain ja samalla sekoittaen ja jäähdyttäen (sisälämpötila 0°C) liuos, joka sisältää 57 mg (0,33 millimoolia) atsodikarboksyy-1ihappo-dietyyliesteriä 0,15 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitetaan yön yli lämmittäen huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen lisätään 0°C:ssa vielä 0,33 millimoolia trifenyylifos-fiinia ja atsodikarboksyylihappo-dietyyliesteriä ja sekoitetaan vielä tunti huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan tyhjössä ja jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken. Etyyliasetaattifaasi uutetaan 2N suolahapolla. Suolahappoinen vesifaasi alkalisoi-daan väkevällä ammoniakilla ja uutetaan etyyliasetaatilla; orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromatograa-fisesti piigeelillä (kloroformi/metanoli = 5/1).

Saanto: 13 mg (10 % teoreettisesta),

Sulamispitee: 35-40°C (vaahtomainen)

Moolipiikki (m/z): Lask.: 392 Saatu: 392

Esimerkki 40 (Z)- 2-amino-6-(3-(2-okso-indolin-4-yy1i)-2-propen-l-yyli)- 4.5.7.8- tetrahydro-6H-tiatsolof 5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan esimerkin 12 mukaisesti hydraamalla katalyytti-sesti 2-amino-6-(3-(2-okso-indolin-4-yyli)-2-propin-l-yyli)- 4.5.7.8- tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiini x 0,75 H2O lindlar'in katalyytillä (palladium/kalsiumkarbonaatti, myrkytetyllä lyijyllä) 3 tunnin aikana huoneen lämpötilassa etanolissa.

Saanto: 51 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 192-195°C (asetoni/eetteri) 96 : 94,2

Lask.: C 63,52 H 5,92 N 16,46

Saatu: 63,38 6,01 16,29

Moolipiikki (m/z): Lask.: 340 Saatu: 340 200 MHz-1H-NMR-spektri (dö-DMSO/CDsOD): δ = 3,38 ppm (dubletti), 2H (al1yyli-CK2) δ = 5,82 ppm (tripletti) ja δ = 5,88 ppm (tripletti), J = 12 H z 1H (olefiini-H) δ = 6,49 ppm (dubletti), 1H (olefiini-H)

Esimerkki 41 2-amino-6-(2H-1-bentsopyran-3-yy1i)metyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolof5,4-dlatsepiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiinista, kaliumkarbonaatista ja 3-bromi-metyyli-2H-l-bentsopyraanista vedettömässä dimetyyliformami-dissa 72 tunnin aikana huoneen lämpötilassa.

Saanto: 13 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 150-153°C (petrolieetteri/eetteri)

Moolipiikki (m/z): Lask.: 313, Saatu: 313

Esimerkki 42 2-amino-6-(3-(3-bentsoti ofenyy1i)allyyli-4,5,7,8-tet rahydro-6H-tiatsolor5,4-d1atsepiini_______

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-dätsepiinista, kaliumkarbonaatista ja 3-(3-bentsotiofenyyli)allyylibromidista vedettömässä dimetyyliform-amidissa 15 tunnin aikana huoneen lämpötilassa.

Saanto: 12 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 148-152°C

Moolipiikki (m/z): Lask.: 341 Saatu: 341 97 8 9 4 5 2

Esimerkki 43 2-amino-6-(3-3(2)-hydroksi- 2(3)-metoksi-fenyy1i)allyyli- 4,5.7,8-tetrahvdro-6H-tiatsolor 5,4-dlatsepiini_

Valmsitetaan esimerkin 15 mukaisesti 2-amino-6-(3-(2,3-di-metoksi-fenyy1i)allyyli-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo-[5,4-d]atsepiinista ja 2 ekvivalentista booritribromidia metyleenikloridissa.

Saanto: 29 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 55-55°C

Moolipiikki (m/z): Lask. 331 Saatu: 331

Claims (4)

98 3 9 4 O 2

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]atsepiineja, joiden kaava (II) on / V—N R1 - A - CH2 - N I || K \_/\s , (II) X R2 jossa A on ryhmä, jonka kaava on CHo / 's -C(R3)-CH-, -CH=C(R4)-, -CH-CH-, -c=c-, -ch=ch-ch2-, -CH(OR )-CH0- tai -(CH,) -* 5 2 2 n joissa n on luku 2, 3 tai 4, R 3 on vetyatomi tai metyyli ryhmä, r4 on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä ja Rs on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä ja *:llä merkitty hiiliatomi liittyy ryhmään Ri, ja Ri on halogeeniatomilla, 1-4 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, metyyli-, trifluorimetyyli-, fenyyli-, nitro-, amino-, dimetyy-liamino-, piperidino-, asetyy1iamino-, metyylitio-, metyylisul-finyyli-, metyylisulfonyy1i-, syano-, aminokarbonyyli-, karb-oksi-, metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, bentsyylioksi-, pyridyylimetoksi- tai hydroksiryhmä11ä mahdollisesti monosubs-tituoitu fenyyliryhmä, metoksi-, bentsyylioksi-, hydroksi- tai metyyliryhmällä disubstituoitu fenyyliryhmä, jolloin substitu-entit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tai kolmella met-oksiryhmällä, kolmella hydroksiryhmmäl1ä tai yhdellä hydroksi- I i 99 39492 tai aminoryhmäl1ä ja kahdella kloori- tai bromiatomi11 a tri-substituoitu fenyyliryhmä, klooriatomi11 a tai metyyliryhmällä mahdollisesti substituoitu pyridyy1iryhmä, naftyyli-, kinol-yyli-, isokinolyyli-, indolyyli-, furyyli-, tienyyli- tai (2-indolinon)yyliryhmä, 2-asemassa mahdollisesti metyyli- tai aminoryhmäl1ä substituoitu tiatsolyyliryhmä, bentsotiofenyyli-ryhmä, A on hii1i-hii1i-sidos ja Rl on lH-iden-2-yy1i- tai 1,2-dihydronaftaiin-3-yyliryhmä tai yhdellä tai kahdella metyyliryhmäl1ä mahdollisesti substituoitu 2H-l-bentsopyran-3-yyli- tai 2H-l-bentsotiopyran-3-yyliryhmä ja R2 on vetyatomi tai omega-asemassa fenyyli- tai 4-metoksifenyy-liryhmällä mahdollisesti substituoitu asetyyli- tai propionyy-liryhmä, ja niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan III mukainen yhdiste Rl - A - CH2 - X (III) jossa ·'" A ja Ri tarkoittavat samaa kuin edellä ja "·"· X on nukleofii1inen poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen yhdisten kanssa /-\_ N : ’ H - N I H \ L X / '<IV) R • 2 | jossa .···. R2 on vetyatomi tai asetyyl iryhmä , tai b) yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa Ri on ainakin jokin edellä ryhmälle Ri annetuista merkityksistä lukuunotta-matta kl oor i atomi 11 a , metyyli-, metoksi-, bentsyy 1 ioksi - tai loo b 94 S'2 hydroksiryhmäl1ä mahdollisesti substituoitua 2-pyridyy1iryhmää, 2-kinolyy1i-, 1-isokinolyy1i-, 3-isokinolyy1i- tai 2-tiatsol-yyliryhmää, valmistamiseksi aminoidaan pelkistävästä yleiskaavan V mukainen aldehydi H Rl' - A - C = O (V) jossa A:lla on ainakin jokin edellä annetuista merkityksistä ja Ri':11a on ainakin jokin edellä ryhmälle Ri annetuista merkityksistä lukuunottamatta klooriatomi11 a, metyyli-, metoksi-, bent syy 1ioksi- tai hydroksiryhmäl1ä mahdollisesti substituoitua 2-pyridyyliryhmää, 2-kinolyyli-, 1-isokinolyyli-, 3-isokino-lvyli- tai 9-1iat so 1yy1iryhmää, yleiskaavan IV mukaisilla yhdisteillä j--\_ N H - N | /H , (IV) S N-R 2 jossa R?:lla on ainakin jokin edellä annetuista merkityksistä, tai c) yleiskaavan VI mukainen 5-halogeeni-atsepin-4-oni / v° R1 - A - CH2 - N x HY , (vi) \_/S -iopP a ^·11 a ja Pirilä on ainakin jokin edellä mainituista merkityk-- sist ä ja li : id 39 4 S 2 Y on bromi- tai klooriatomi, saatfl aan teagnimaan ylei.skaavan VTT mukaisen tiourean kanssa NH2 s = c - nh2 (VIT) tai d) yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on vety-atomi, valmistamiseksi, yleiskaavan VIII mukainen atsepin-4-oni 7 yc :·., - a - ch2 - n I \_/ ',vril! jossa A:11 a ja Ri:llä on ainakin jokin edellä annetuista merkityksistä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IX formamidiini-disul-fidisuolan kanssa nh2 nh2 I I H-N=C-S-S-C=NH x HZ (IX) jossa 7, on epäorgaanisen tai orgaanisen hapon ryhmä tai e) yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa Ri on fenyyli-, naftyyli-, pyridyyli-, kinolinyyli-, isokinolinyyli-, furyyli-, tienyyli-, (2-indolinon)yy1i-, ja A on etinyleeniryhmä, valmistamiseksi, saatetaan yleiskaavan X mukainen yhdiste Rl" - Hal (X) jossa Rl" on fenyyli-, naftyyli-, pyridyyli-, kinolinyyli-, isokino-linyyli-, furyyli-, tienyyli-, (2-indolinon)yyli-, ja 102 89492 Hal on bromi- tai jodiatomi, reagoimaan yleiskaavan XI mukaisen propargyyli-yhdisteen kanssa / \_ N HC = C- CrU - N | I /H ' (XI) \_ \ R2 jossa R2:lla on jonkin edellä annetuista merkityksistä, tai f) yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa A on vinyleeni-ryhmä, valmistamiseksi, pelkistetään yleiskaavan XII mukainen propargyyliyhdiste / S-N R. - CSC - CH, - N | Π 1 2 \ -|XII) S \ R2 jossa Ri:lla ja R2:lla on ainakin jokin edellä annetuista merkityksistä, tai g) yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa A on etyleeni-ryhmä, valmistamiseksi, pelkistetään yleiskaavan XIII mukainen yhdiste / N- N R1 - A’ - CHn - N | |l / H \ Ke ' (X i r I) 2 103 89452 jossa Ritilä ja R2tlla on ainakin jokin edellä annetuista merkityksistä ja A' on vinyleeni- tai etinyleeniryhma, tai h) yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa A on syklo-propyleeni- tai n-alkyleeniryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi, valmistamiseksi, pelkistetään yleiskaavan XIV mukainen amidi / N- N R-! - A" - CO - N I I .H \ K jk ^ '(xiv) N-/ ^ c / ^ N H jossa Ritilä on ainakin jokin edellä annetuista merkityksistä ja A" on sykiopropyleeni- tai n-alky 1eeniryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, tai i) yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa A on kaavan -CH(OR5)-CH2- mukainen ryhmä, valmistamiseksi, pelkistetään yleiskaavan XV mukainen ketoni f \_ N R., - CO - CH0CH0- N I h H 2. vJlsANc — R2 jossa Ritilä ja R2tlla on ainakin jokin edellä annetuista merkityksistä, tai k) yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa A on vinyleeni-ryhmä, valmistamiseksi, dehydratoidaan yleiskaavan XVI mukainen alkoholi 104 89492 OH _ ' / N- N R, - CH - CH9CH9 - N j || ^ H 1 2 2 \ M '1/ , (xvi) \-S S*" N "r2 jossa Ri:llä ja R2:lla on ainakin jokin edellä annetuista merkityksistä, tai l) yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on omega-asemassa fenyyli- tai 4-metoksifenyy1iryhmäl1ä mahdollisesti substituoitu asetyyli- tai propionyyliryhmä, valmistamiseksi, asyloidaan yleiskaavan XVII mukainen amiini / \- N R, - A - CH2 - N I il V_Ä sAh2 '<XVII> jossa A:lla ja Ri:llä on ainakin jokin edellä annetuista merkityksistä, yleiskaavan XVIII mukaisella karboksyy1ihapol 1 a O II HO - C - (CH2)m-R6 (XVIII) jossa m on luku 1 tai 2 ja Re on vetyatomi, fenyyli- tai 4-metoksifenyyliryhmä, tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa valmistetulla reaktio- kykyisellä johdoksella, tai m) yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on vety-atomi, valmistamiseksi, poistetaan asyyliryhmä yleiskaavan XIX mukaisesta yhdisteestä I: : 105 8 9 4 2 2 : Λν Or.l*"'" xv jossa A: 11a ja Rirllä on ainakin jokin edellä annetuista merkityksistä, ja R2' on hydrolyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, kuten asyyli- tai hii1ihappoesteriryhmä, tai n) yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa A:lla on ainakin jokin edellä ryhmälle A mainituista merkityksistä lukuunottamatta -CH(0Rs)-CH2_ryhmä, ja Ri on hydroksiryhmäl1ä substituoitu fenyyli-, metyy1ifenyy1i-, metoksifenyy1i- tai pyridyyliryhmä tai kahdella tai kolmella hydroksiryhmäl1ä substituoitu fenyyliryhmä ja R2 on vetyatomi, valmistamiseksi, lohkaistaan yleiskaavan XX mukainen yhdiste / \_N V - A- - CH2 - N I |l H ,(XX) \-^S'\' ^ H jossa A'" tarkoittaa samaa kuin A edellä lukuunottamatta -CH(OR5)-CH2“ryhmää ja R'" on bentsyyl ioksi- tai metoksiryhmäl1ä substituoitu fenyyli-, metyy1ifenyyli-, metoksifenyy1i- tai pyridyyliryhmä tai kahdella tai kolmella bentsyylioksi- tai metoksiryhmällä substituoitu fenyyliryhmä ja tämän jälkeen haluttaessa muunnetaan näin saatu yleiskaavan II ·: mukainen yhdiste, jossa Ri on nitrofenyy1iryhmä, pelkistämällä vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Ri on aminofenyy1iryhmä, tai

106 S 9 4 ? 2 näin saatu yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Rx on syano-fenyyliryhmä muunnetaan hydraamalla vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Rx on aminokarbonyy1ifenyy1iryhmä, tai näin saatu yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Ri on syano-fenyy1iryhmä, muunnetaan alkoholyysin avulla yhdisteeksi, jossa Rx on metoksikarbonyylifenyyli- tai etoksikarbonyy1ifenyyli-ryhmä, tai näin saatu yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Ri on syano-fenyy1iryhmä, muunnetaan hydrolyysin avulla yhdisteeksi, jossa Ri on karboksifenyyliryhmä, tai näin saatu yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Ri on hydrok-sifenyy1iryhmä, muunnetaan bentsyylialkoholin tai pyridyylime-tanolin avulla atsodikarboksihappodietyylies terin länsäollessa yhdisteeksi, jossa Ri on bentsyylioksifenyyli- tai pyridyyli-metoksi fenyy1iryhmä, tai näin saatu yleiskaavan II mukainen yhdiste muunnetaan happo-additiosuolakseen, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2 - amino-6-(3-(4-syanofenyy1i)a 11yy1i- 4.5.7.8- 1etrahydro-6H-1iatsolo[5,4-d]atsepiini tai sen happo-additiosuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-amino-6-(3-(3-bentsyy1ioksifenyy1i)-al 1 yy 1 i-4,5,7,8-1etrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiini tai sen happoadditiosuola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-amino-6-(3-(1-naftyyli)-ai 1yy1i- 4.5.7.8- tetrahydro-6H-tiatsolo[5,4-d]-atsepiini tai sen happoaddi t i osuola. I; ίο? 89 4-2