MX2008016012A - Proceso mejorado para preparar clopidogrel. - Google Patents

Abstract

La presente invención comprende procesos para la preparación de la sal del ácido alcanforsulfónico de clopidogrel ópticamente puro sin necesidad de aislar o recuperar (+/-) clopidogrel.

Description

PROCESO MEJORADO PARA. PREPARAR CLOPIDOGREL Referencia Cruzada a Solicitudes de Patente Relacionadas Esta solicitud de patente reivindica prioridad de la solicitud provisoria de patente estadounidense Acta N° 60/925.231, presentada el 8 de abril de 2007, que se incorpora en la presente como referencia.

Campo de la invención La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de la sal del ácido alcanforsulfónico de clopidogrel ópticamente pura, con alto rendimiento, que es útil en la síntesis de clopidogrel para el tratamiento de enfermedades arteriales periféricas.

Clopidogrel ("CLP"), metil (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -6 , 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4H) -acetato de la formula es un inhibidor de la agregación de plaquetas inducida por difosfato de adenosina (ADP) que es eficaz en el tratamiento de enfermedades arteriales periféricas tales como apoplejía, trombosis y embolismo, así como las enfermedades arteriales coronarias, tales como apoplejía, trombosis, embolismo e infarto de miocardio. La mezcla racémica menos potente pesenta propiedades similares (véase la Patente Estadounidense N° 4.847.265) .

Clopidogrel se administra como su sal de bisulfato (sulfato de hidrógeno) . El bisulfato de clopidogrel tiene la fórmula empírica de Ci6H16ClN02S . H2S0 . Actualmente se comercializa como tabletas PLAVIX , que contienen 98 mg de bisulfato de clopidogrel, que es ® el equivalente a 75 mg de base de clopidogrel . PLAVIX es un polvo de color blanco a blancuzco que es prácticamente insoluble en agua a pH neutro pero es altamente soluble a pH ácido. Se disuelve libremente en metanol, algo en cloruro de metileno y poco en éter etílico.

El enantiómero (S) clopidogrel es particularmente preferido ya que e el compuesto farmacéuticamente activo. El compuesto enriquecido enantioméricamente se puede preparar a través de la síntesis enantioselectiva o partiendo desde una mezcla racémcia de enantiomeros en conjunto con un proceso de resolución.

Diversos métodos para preparar clopidogrel se describen en las Patentes Estadounidenses N° 4.847.265, 5.204.469, 6.080.875, 6.495.691, 6.573.381, 6.635.763, 5.132.435, 02005/104663 , y WO 2006/137628.

La Patente Estadounidense N° 5.132.435 describe un proceso para la preparación de los enantiómeros (R) y (S) de metil a- (4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno [3 , 2-c] -piridil (2-clorofenil-) acetato. Por ejemplo, metil 1-cloro- (2-clorofenil) acetato se acopla con 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno [3 , 2 -c] piridina en la forma de una base o sal para obtener un metil a- (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-5-tieno [3 , 2 -c] -piridil (2-clorofenil-) acetato racémico en la presencia de un receptor de ácido, por ejemplo, un carbonato o bicarbonato de metal alcalino y optativamente en condiciones de transferencia de fase para obtener la base de clopidogrel racémica deseada, que se ha aislado como la sal de clorhidrato de clopidogrel . El clorhidrato de clopidogrel racémico aislado también se puede resolver con ácido alcanforsulfónico en acetona.

El proceso descrito en la patente Estadounidense N° 5.132.435 requiere el aislamiento de la sal de clorhidrato de clopidogrel racémica (un paso adicional) , que deriva en un tiempo del ciclo de la reacción más largo (más de 75 horas) y en un bajo rendimiento (38%-39%) .

WO 2005/104663 describe un proceso para la preparación de clopidogrel racémico. WO 2005/104663 describe un proceso para la resolución de clopidogrel racémico y la conversión en la sal de sulfato de hidrógeno de clopidogrel a través de las Formas I y II cristalinas. El proceso describe la formación de la base de clopidogrel acoplando 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno (3 , 2-c) piridini con metil-l-halo- (2-clorofenil) acetato a temperatura ambiente en un solvente, por ejemplo agua y/o diclorometano en la presencia de bases orgánicas o inorgánica, por ejemplo, carbonato de sodio. Posteriormente, la resolución de la base de clopidogrel racémica para proporcionar metil- (S) - (+) -2- (2-clorofenil) -2- (4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno [3 , 2-c] piridin-5-il acetato mediante el uso de ácido levo-alcanfor-10-sulfónico anhidro en una mezcla de solventes seleccionados de la combinación de solventes polares y no polares/polares débiles como acetona : clorometano, acetona : tolueno, y acetona : ciclohexano. Este proceso también requiere el aislamiento de la sal de sulfato de hidrógeno de clopidogrel racémica antes de la resolución, lo cual da origen a un tiempo de ciclo de reacción más largo y un bajo rendimiento.

Las Patentes Estadounidenses N° 4.529.596, 4.847.265, 5.036.156, 5.189.170 y WO 2006/0137628 se refieren a diversos métodos de preparación de clopidogrel racémico o clopidogrel. Estos procesos también comprenden la formación de sal de ácido de clopidogrel antes de su resolución con el ácido aclanforsulfónico levógiro, que deriva en un aumento de los pasos de la reacción adicionales, por ejemplo la formación de la sal de ácido y la elaboración de la base libre, aumentando así (1) la cantidad de solventes y reactivos consumidos, 82) el tiempo del ciclo de la reacción, (3) las elaboraciones y separaciones trabajosas y (4) la carga de efluentes; finalmente deriva en la formación de clopidogrel con bajo rendimiento.

La Patente Estadounidense N° 6.737.411 y las Publicación N° 2005/0059696 describen la preparación de sulfato de hidrógeno de clopidogrel .

La presente invención proporciona un proceso mejorado para la preparación de clopidogrel que permite obtener un producto enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido sin necesidad de procedimientos y separaciones trabajosas.

Extracto de la invención En una realización, la presente invención comprende un proceso para la preparación de la sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de metil (+)-( S) -a- (2 -clorofenil ) -6 , 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4fí) -acetato ("CLD-CSA") de la fórmula II que comprende: (a) hacer reaccionar clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno (3,2-c) piridina ("fórmula III") con acetato de o-clorofenil -a-bromo metilo ("fórmula IV") en la presencia de un aceptor de ácido para producir (+) -metil a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4H) -acetato; (b) hacer reaccionar in situ (±) -metil a- (2 -clorofenil) -6 , 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4H) -acetato ("racemato de clopidogrel" ) con ácido (-) -10-alcanforsulfónico para dar la sal del ácido (-)-10-alcanforsulfónico del metil (+)- (S) -a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina- 5 (4H) -acetato de la fórmula II. Preferentemente, la reacción del paso (a) se realiza en un sistema de solvente lipófilo bifásico optativamente en condiciones de transferencia de fase. El sistema bifásico (de dos fases) preferentemente está compuesto por una mezcla de agua y un solvente orgánico inmiscible con agua.

En otra realización, la invención comprende un proceso para la preparación de la sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel ("CLD-CSA") que comprende: (a) combinar (R) clopidogrel o una mezcla de (R) y (S) clopidogrel ("fórmula VI") con una base para obtener una mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel también enriquecida con (S) clopidogrel ("fórmula VII"); y (b) y hacer reaccionar la mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel también enriquecida con (S) clopidogrel ("fórmula VII") con ácido alcanforsulfónico levógiro, para proporcionar la sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel ("fórmula II"), en donde los pasos (a) y (b) se realizan sin un paso intermedio de hacer reaccionar la mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel con ácido sulfúrico. Preferentemente, antes del paso (a) , el proceso comprende preparar (R) clopidogrel o una mezcla de (R) y (S) clopidogrel ("fórmula IV") que comprende combinar otro líquido de sal del ácido (R) clopidogrel (-)-10-alcanforsulfónico o una mezcla de sal del ácido (-)-10-alcanforsulfónico de (R) y (S) clopidogrel ("fórmula V") con una base en un solvente orgánico para obtener (R) clopidogrel o una mezcla de (R) y (S) clopidogrel ("fórmula VI") .

En otra realización, la invención comprende un proceso para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -clopidogrel desde sal de CLD-CSA de la fórmula II a través de técnicas convencionales. Preferentemente, la sal es bisulfato.

En otra realización, la presente invención comprende un proceso para preparar alcanforsulfonato de clopidogrel que comprende: combinar clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7- tetrahidrotieno- (3 , 2 -c) piridina, tolueno, ?,?-dimetol formamida ("DMF"), o-clorofenil -a-bromo metil acetato para obtener una mezcla de la reacción que contiene (±) clopidogrel; y convertir el (±) clopidogrel en alcanforsulfonato de clopidogrel sin la recuperación de (+) clopidogrel. Preferentemente, el proceso también comprende agregar sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio y/o una base a la combinación de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidrotieno- (3 , 2 -c) piridina, tolueno, DMF, y o-clorofenil-a-bromo metil acetato.

En otra realización, la presente invención comprende un proceso para preparar bisulfato de (S) -clopidogrel que comprende: (a) hacer reaccionar clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno (3,2-c) piridina con o-clorofenil-a-bromo metil acetato en la presencia de un aceptor de ácido paraa producir (+) -metil a- (2-clorofenil) -6 , 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4fí) -acetato; (b) hacer reaccionar in situ (±) -metil a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4H) -acetato con ácido (-)-10-alcanforsulfónico para propocrcionar la sal del ácido (-)-10-alcanforsulfónico de metil (+) - ( S) -a- (2 -clorofenil ) -6 , 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4H) -acetato, en donde el alcanforsulfanato precipita de la mezcla de la reacción dejando (R) -clopidogrel en la mezcla de la reacción (líquido madre) ; (c) combinar el (R) clopidogrel o una mezcla de (R) y (S) clopidogrel que queda en el líquido madre con una base para obtener una mezcla racémcia de (R) y (S) clopidogrel que también está enriquecida con (S) clopidogrel; (d) hacer reaccionar la mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel también enriquecida con (S) clopidogrel con ácido alcanforsulfónico levógiro, para proporcionar la sal del ácido ( - ) -10-alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel, en donde los pasos (c) y (d) se realizan sin un paso intermedio de hacer reaccionar la mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel con ácido sulfúrico; y (e) convertir la sal del ácido (-)- 10-alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel en bisulfato de (S) -clopidogrel .

Descripción Detallada de la invención Como se usa en la presente, el término "CLD-CSA" se refiere a la sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel , es decir: la sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de metil (+) -(S) -a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4H) -acetato, de la fórmula II.

Como se usa en la presente, el término "CSA" se refiere al ácido alcanforsulfónico .

Como se usa en la presente, el término "acetato de clopidogrel" se refiere al (±) -metil a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4H) -acetato .

La presente invención proporciona un proceso para la síntesis del ácido alcanforsulfónico de clopidogrel en un solo paso, usando clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno [3 , 2 -c] piridina y o-clorofenil -a-bromo metil acetato como materiales iniciales para producir ácido alcanforsulfónico de clopidogrel con alto rendimiento con alta pureza óptica in necesidad de aislar el clopidogrel racémico y sus sales farmacéuticamente aceptables de él. Preferentemente, la sal es bisulfato o clorhidrato.

Se observa que el proceso de acuerdo con la presente invención puede proporcionar ácido alcanforsulfónico de clopidogrel con un rendimiento superior o igual al 60% en peso, preferentemente superior o igual al 65% en peso, más preferentemente superior o igual al 70% en peso (con una pureza quiral del 95% al 99,9%) . El tiempo del ciclo de la reacción total puede ser de 18-22 horas.

Además, los solicitantes han acortado la cantidad total de pasos necesarios para preparar y recuperar el ácido alcanforsulfónico de clopidogrel ; y convertir el ácido alcanforsulfónico de clopidogrel en bisulfato de clopidogrel, preferentemente a cinco pasos de reacción. El proceso de la presente invención evita la necesidad de aislar el clorhidrato de clopidogrel racémico antes de la resolución. Por lo tanto, al eliminar el paso de aislamiento, el presente proceso necesita menos tiempo de reacción, consume menos reactivos y solventes, lo cual permite obtener un producto enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido sin necesidad de procedimientos y separaciones trabajosas. El presente proceso en consecuencia es adecuado para la producción en escala industrial .

En una realización, la presente invención comprende el proceso para preparar la sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de metil (+) - (S) -a- (2-clorofenil) - 6 , 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4fí) -acetato ("CLD-CSA") que comprende: (a) hacer reaccionar clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidrotieno (3, 2-c) piridina ("fórmula III") con o-clorofenil -a-bromo metil acetato ("fórmula IV") en la presencia de un aceptor de ácido optativamente en un sistema de solvente bifásico (dos fases) y en condiciones de transferencia de fase para producir (±) -metil a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4Jí) -acetato ("racemato de clopidogrel" ) ; (b) hacer reaccionar in situ el reacemato de clopidogrel con ácido ( - ) -10-alcanforsulfónico para dar CLD-CSA de la fórmula II (véase el Esquema 1) . Optativamente el sembrado de alcanforsulfonato puro después del agregado de ácido (-) -10-alcanforsulfónico en el paso (b) .

El compuesto obtenido de la fórmula II se puede recristalizar nuevamente en un solvente orgánico adecuado para dar la sal del ácido alcanforsulfónico de metil ( +) - (S) -a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4í0 -acetato preferentemente con un 68% al 80% de rendimiento y alta pureza óptica. La pureza óptica es por lo menos del 95% al 99,9%, preferentemente de por lo menos el 98% al 99,9%.

Como se usa en la presente, a menos que se describa de otro modo, el término "condiciones de transferencia de fase" significa las condiciones de la reacción que tienen lugar en un sistema de solvente de dos fases (bifásico) , preferentemente con un catalizador de transferencia de fase.

El solvente de dos fases normalmente comprende agua y un solvente orgánico inmiscible con agua, preferentemente, el sistema de solvente de dos fases también contiene un cosolvente adecuado. Preferentemente, el cosolvente se selecciona del grupo formado por dimetil formamida ( "DMF" ) , sulfóxido de dimetilo ( "DMSO" ) , tolueno, heptano y dimetilacetamida . Preferentemente, el cosolvente está presente en la gama de 0,2 mi a 1 mi por gramo del compuesto de la fórmula III.

Preferentemente, el aceptor de ácido es una base. Más preferentemente, el aceptor de ácido es una base inorgánica seleccionada del grupo formado por carbonato y bicarbonato de metal alcalino. Más preferentemente, el aceptor de ácido es carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio. El aceptor de ácido se emplea preferentemente en cantidades en la gama de 1 a 4 moles por mol de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c) piridina (fórmula III), más preferentemente, en la gama de 1 a 3 moles. Más preferentemente, el aceptor de ácido se emplea en cantidades en la gama de 1,5 a 1,7 moles por mol de clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c) piridina (fórmula III).

Preferentemente, el solvente orgánico inmiscible con agua del sistema de solvente bifásico se emplea en la gama de 2 mi a 10 mi por gramo del compuesto de la fórmula III, más preferentemente de 2 mi a 5 mi . Preferentemente, el agua está presente en cantidades en la gama de 0,5 mi a 5 mi por gramo del compuesto de la fórmula III, más preferentemente, de 0,5 mi a 2 mi.

Normalmente, el solvente orgánico inmiscible con agua se selecciona del grupo formado por hidrocarburos aromáticos de C6 a C12, hidrocarburos halogenados, cetona de C3 a C8, éster de alquilo de C3 a Ci0 y mezclas de ellos.

Los hidrocarburos halogenados pueden incluir, en forma no taxativa, hidrocarburos alifáticos o aromáticos saturados o insaturados, cíclicos o acíclicos. Ejemplos de hidrocarburos hidrogenados incluyen, en forma no taxativa, alcanos halogenados (por ejemplo, clorometano, diclorometano, cloroetano, diclorotrifluoroetano, difluoroetano, hexacloroetano, o pentafluoroetano) ; alquenos halogenados (por ejemplo, tetracloroeheno, dicloroeteno, tricloroeteno, cloruro de vinilo, cloro-1 , 3 -butadieno, o clorotrifluoroetileno) ; bencenos halogenados (por ejemplo, benzotricloruro, cloruro de bencilo, bromobenceno, clorobenceno, clorotolueno, diclorobenceno, fluorobenceno, o triclorobenceno) . El halógeno preferido es cloro. Los hidrocarburos halogenados preferidos son hidrocarburos aromáticos o alcanos de Ci-C4, y más preferentemente hidrocarburos aromáticos clorados o alcanos de C1-C4. Los hidrocarburos halogenados preferidos son clorobenceno, o- o p-diclorobenceno, diclorometano o o-clorotolueno .

Normalmente, el catalizador de transferencia de fase se selecciona del grupo que comprende sales de amonio cuaternario sales de fosfonio, éteres de corona, y sal de piridio. Ejemplos de sales de amonio cuaternario adecuadas incluyen, en forma no taxativa, cloruros de tetraalquilamonio (por ejemplo, cloruro de tetrametilamonio, cloruro de tetraetilamonio, cloruro de tetrapropilamonio o cloruro de tetrabutilamonio) ; bromuros de tetraalquilamonio (por ejemplo, bromuro de tetrametilamonio, bromuro de tetraetilamonio, bromuro de tetrapropilamonio o bromuro de tetrabutilamonio) ; haluros de benciltrialquilamonio (por ejemplo, cloruro de benciltrimetilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, cloruro de bencil-tri-n-butilamonio o bromuro de bencil-tri-n-butilamonio) ; haluros de cetiltrialquilamonio (por ejemplo, cloruro de cetiltrimetilamonio, bromuro de cetiltrimetilamonio , cloruro de cetiltrietilamonio, o bromuro de cetiltrietilamonio) ; hidróxidos de tetraalquilamonio (por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de tetraetilamonio, hidróxido de tetrapropilamonio o hidróxido de tetrabutilamonio) ; o hidróxidos de benciltrialquilamonio (por ejemplo, hidróxido de benciltrimetilamonio, hidróxido de benciltrimetilamonio, hidróxido de benciltri-n-butilamonio o hidróxido de bencil-tri-n-butilamonio) . Ejemplos de sales de fosfonio adecuadas incluyen, en forma no taxativa, cloruro de fosfonio, bromuro de fosfonio, cloruro de trimetilfosfonio, bromuro de trietilfosfonio, cloruro de tetrametilfosfonio, bromuro de tetrametilfosfonio, bromuro de etil trifenil fosfonio, yoduro de etil trifenil fosfonio, bromuro de butil trifenil fosfonio, cloruro de bencil trifenil fosfonio, bromuro de metil trifenil fosfonio, yoduro de metil trifenil fosfonio, bromuro de tetra fenil fosfonio, bromuro de metil trifenil fosfonio, cloruro de butil trifenil fosfonio, cloruro de (metoxi metil) trifenil fosfoniuo, o yoduro de fosfonio. Los ejemplos de éteres de corona incluyen, en forma no taxativa, 8-corona-ß, o 15-corona-5. Los ejemplos de salede piridinio adecuadas incluyen, en forma no taxativa, cloruro de cetil piridinio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de lauril piridinio, o cloruro de dodecil piridinio.

Preferentemente, el catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario. Las sales de amonio cuaternario son preferidas porque están disponibles comercialmente con facilidad y cuando se usan, producen el producto deseado con alto rendimiento. Más preferentemente, el catalizador de transferencia de fase es haluro de tetraalquilamonio, haluro de benciltrialquilamonio, o sulfato de hidrógeno de tetraalquilamonio. Preferentemente, el catalizador de transferencia de fase se emplea en cantidades en la gama de 0,01 mol a 0,1 mol por mol de clorhidrato de 4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno-(3 , 2-c) piridina (formula III).

Preferentemente, el o-clorofenil-cc-bromo metil acetato (fórmula IV) está presente en la gama de 0,8 mol a 1,5 moles por mol de clorhidrato de , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2-c) piridina (formula III) .

Preferentemente, en el paso (a) , la reacción entre el clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2-c) piridina (formula III) y o-clorofenil -a-bromo metil acetato (fórmula IV) se realiza a una temperatura de 25°C a 100°C. Más preferentemente, la temperatura de la reacción es de 25°C a 60°C. Como resultado, se forma (±) -metil a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4íF) -acetato se forma in situ y se usa también en el paso posterior sin aislamiento o recuperación.

Preferentemente, en el paso (b) , después de agregar ácido alcanforslfónico, la mezcla de la reacción se mantiene, con agitación, durante 2 a 5 horas a una temperatura de 25°C a 45°C. La mezcla de la reacción de ácido alcanforsulfónico luego se enfría a una temperatura de 10°C a 25°C, y preferentemente se mantiene con agitación durante 2 a 8 horas.

Preferentemente, la recristalización del compuesto de la fórmula II se realiza con el agregado de 3 mi a 12 mi de solvente orgánico. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, en forma no taxativa, hidrocarburos halogenados, cetona de C3 a C8, éster de alquilo de C3 a Cío o mezclas de ellos. Preferentemente, el solvente orgánico es cetona de C3 a C8.

Como se usa en la presente, el término "líquido madre" se refiere al filtrado recogido después de la resolución con ácido alcanforsulfónico y el alcanforsulfonato precipita desde la mezcla de la reacción, en donde el filtrado se deja con una mezcla de (R) y (S) clopidogrel enriquecido con (R) clopidogrel.

En otra realización, la presente invención comprende un proceso para la recuperación de la sal de (S) -clopidogrel CSA desde el líquido madre de la sal de (R) -clopidogrel CSA o una mezcla de sal de (R) y (S) -clopidogrel CSA sin formación de la sal de bisulfato de (R) -clopidogrel o una mezcla de sal de bisulfato de (R) y (S) clopidogrel. Por lo tanto, este proceso mejora el rendimiento del producto y reduce el tiempo de la reacción total y las cantidades de reactivos/solventes consumidos.

En otra realización, la presente invención comprende un proceso para preparar sal de (S) -clopidogrel CSA (Esquema 2) que comprende los pasos de: (a) combinar (R) clopidogrel o una mezcla de (R) y (S) clopidogrel ("fórmula VI") con una base para obtener una mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel también enriquecida con (S) clopidogrel ("fórmula VII") y (b) mezclar la mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel también enriquecida con (S) clopidogrel de la fórmula VII con ácido alcanforsulfónico levógiro para proporcionar CLD-CSA de la fórmula II, en donde los pasos (a) y (b) se realizan sin un paso intermedio de hacer reaccionar el compuesto VII con ácido sulfúrico. El CLD-CSA obtenido se puede purificar más recristalizando CLD-CSA en un solvente orgánico adecuado. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, en forma no taxativa, cetonas. Preferentemente, el solvente orgánico es acetona.

Preferentemente, antes del paso (a) , el proceso comprende preparar (R) clopidogrel o una mezcla de (R) y (S) clopidogrel ("fórmula VI") que comprende combinar el líquido madre de la sal del ácido (-)- 10 -alcanforsulfónico de (R) clopidogrel o una mezcla de sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de (R) y (S) clopidogrel ("fórmula V") con una base en un solvente orgánico para obtener (R) clopidogrel o una mezcla de (R) y (S) clopidogrel ("fórmula VI") .

El presente proceso realiza el reciclado del (R) clopidogrel remanente racemizando el enantiómero (R) en una mezcla de enantiómeros (R) y (S) , y separando los dos enatiómeros como se describió anteriormente. Como lo apreciará un experto en el arte, el paso de reciclado se puede repetir muchas veces para reciclar tanto del enantiómero (R) como sea posible.

El presente proceso usa bases para la preparación de la base libre de (R) -clopidogrel o una mezcla de (R) y (S) clopidogrel de la fórmula VI . Un experto en el arte apreciará que se pueden usar muchas bases para la preparación del compuesto VI. Ejemplos de bases incluyen, en forma no taxativa, por ejemplo, una amina orgánica, un alcóxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, un hidruro de metal alcalino, un hidruro de metal alcalinotérreo, un carbonato o sal de carbonato de hidrógeno de metal alcalino o alcalinotérreo . Ejemplos específicos de bases incluyen, en forma no taxativa, por ejemplo, 1 , 8-bis (?,?-dimetilamino) naftaleno, metóxido de sodio, etóxido de sodio, fenóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, carbonato de calcio o alúmina básica. Preferentemente, la base es carbonato de hidrógeno de sodio. Preferentemente, la base se emplea en la gama de 0,1 a 1,0 mol por cada 1 litro del líquido madre, más preferentemente, en la gama de 0,1 a 0,5 mol.

También se puede usar una base para racemizar el (R) -clopidogrel . Una base inorgánica preferida es hidróxido de sodio/potasio, mientras que una base orgánica preferida es un alcóxido de Ci a C4 de sodio/potasio. Las bases, particularmente los alcóxidos tales como t-butóxido son altamente reactivas a la humedad, y para que el t-butóxido agregado sea eficaz, la fase orgánica preferentemente tiene bajo contenido de agua. Preferentemente, el contenido de agua de la fase orgánica es inferior o igual al 0,1%, más preferentemente del 0,05%, determinado por el método de Karl Fischer. Después de obtener un nivel de agua aceptable, una cantidad catalítica de t-butóxido de potasio se agrega a la fase orgánica. Preferentemente, la base se emplea en cantidades en la gama de 0,01 a 0,5 mol por cada 1 mol del compuesto de la fórmula VI, más preferentemente en la gama de 0,01 a 0,1 mol. La relación molar también generalmente se aplica a otras bases.

La resolución se puede realizar en un solvente orgánico adecuado. El solvente orgánico adecuado se selecciona del grupo formado por hidrocarburos aromáticos de C6 a C12, hidrocarburos halogenados, cetona de C3 a C8, éster de alquilo de C3 a Ci0 y mezclas de ellos. Preferentemente, el solvente orgánico se tolueno.

En una realización, el CSA se emplea en cantidades en la gama de 0,1 a 1,0 mol por cada 1 mol del compuesto de la fórmula VII, más preferentemente, en la gama de 0,4 a 0,6 mol.

La sal del ácido (-) -10-alcanforsulfúnico de metil (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -6 , 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4H) -acetato de la fórmula (II) se puede convertir en clopidogrel o su sal farmacéuticamente aceptable mediante cualquier método conocido para un experto en el arte, por ejemplo, mediante uno de los métodos revelados en las Patentes Estadounidenses N° 4.847.265 y 5.132.435.

En un ejemplo de realización, la presente invención comprende un proceso para preparar alcanforsulfonato de clopidogrel que comprende: combinar clorhidrato de 4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno- (3,2-c)piridina, tolueno, DMF, o-clorofenol -a-bromo metil acetato para obtener una mezcla de la reacción que contiene (±) clopidogrel; y convertir la mezcla de la reacción que contiene (±) clopidogrel en alcanforsulfonato de clopidogrel sin la recuperación de (±) clopidogrel. Preferentemente, el proceso también comprende agregar sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio y/o una base a la combinación de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidrotieno- (3 , 2 -c)piridina, tolueno, DMF, y o-clorofenil -a-bromo metil acetato. Preferentemente, la relación de solventes entre tolueno y DMF es 0,8 : 4.2 en volumen.

Antes de la conversión, se puede agregar agua para formar un sistema de dos fases, y la capa orgánica que contiene (+) clopidogrel posteriormente se puede separar. Se puede agregar tolueno y DMF adicionales a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se puede separar y sembrar con sal del ácido (-)-10-alcanforsulfónico de metil (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4H) -acetato . En lugar de agregar tolueno y DMF en el primer paso, se pueden agregar otras combinaciones de solventes, por ejemplo diclorometano y agua, acetato de etilo y agua, diclorometano y agua, tolueno, agua y DMF, tolueno, agua y dimetilsulfoxida, tolueno, agua y dimetilacetamida .

En otra realización, la presente invención comprende un proceso para preparar bisulfato de (S) -clopidogrel que comprende: (a) hacer reaccionar clorhidrato de 4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno (3, 2-c) piridina con o-clorofenil-a-bromo metil acetato en la presencia de un aceptor de ácido para producir (±) -metil a- (2-clorofenil) -6 , 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4H) -acetato; (b) hacer reaccionar in situ ( +) -metil a- (2 -clorofenil) - 6 , 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4H) -acetato con ácido (-)-10-alcanforsulfónico para proporcionar la sal del ácido (-)-10-alcanforsulfónico de metil (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4íí) -acetato, en donde el alcanforsulfonato precipita de la mezcla dejando (R) -clopidogrel en la mezcla de la reacción (líquido madre) ; (c) combinar el (R) clopidogrel o un mezcla de (R) y (S) clopidogrel remanente en el líquido madre con una base para obtener una mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel también enriquecida con (S) clopidogrel; (d) hacer reaccionar la mezcla de (R) y (S) clopidogrel también enriquecida con (S) clopidogrel con ácido alcanforsulfónico levógiro, para proprcionar la sal del ácido (-)-10- alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel , en donde los pasos (c) y (d) se realizan sin un paso intermedio de hacer reaccionar la mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel con ácido sulfúrico; y (e) convertir la sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel en bisulfato de (S) -clopidogrel .

En otra realización, la presente invención comrpende un proceso para preparar bisulfato de (S) -clopidogrel que comprende: hacer reaccionar clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahirotieno- (3 , 2-c) piidina con o-clorofenil -a-bromo metil acetato en la presencia de carbonato de potasio en medios de tolueno, dimetil formamida y agua, para formar racemato de clopidogrel, después de la elaboración, se toma una faes orgánica para la resolución; a la fase orgánica, se agregan dimetil formamida y ácido alcanforsulfónico y después del mantenimiento, se filtra para obtener la sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de metil (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4tf) -acetato, y se lava con acetona; luego, el filtrado se toma para la racemización; aislar la sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de metil (+ ) - ( S) -a- (2 -clorofenil) - 6 , 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] iridina-5 [ H) -acetato y purificarlo para refluir en acetona; la sal pura del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de metil (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4H) -acetato se toma en acetato de etilo y se ajusta el pH de 8 a 8,5 con bicarbonato de sodio, esto se lava con agua y se hace la separación de fase, se descarta la capa acuosa inferior bajo vacío para proporcionar base de clopidogrel, a esto se agrega acetona para proporcionar una solución y se agrega ácido sulfúrico a la solución para producir bisulfato de clopidogrel.

Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención también se define con referencia a los siguientes ejemplos no taxativos que describen detalladamente la síntesis de la sal del ácido alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel . Será evidente para los expertos en el arte que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención .

EJEMPLOS HPLC (cromatografía de líquidos de alto rendimiento) Columna y Empaquetado XTerra fenilo 5 micrones * 4,6 *250 mm Parte número 186001147 o equivalente Temperatura de la Columna: 25-30°C Eluyente: sal de sodio de sulfato de duodecilo (5 g) disuelta en 500 mi de agua, adjustar a pH 3,0 con H3P04, 420 mi acetonitrilo, y 80 mi de metanol Velocidad de flujo: 1,3 ml/minuto Detector: 220 nm Volumen de muestra: 10 Microlitros Diluyente: Eluyente Todos los valores de pH se midieron usando el medidor de pH de Toshniwal, Model CL46 EJEMPLO 1 PREPARACIÓN DE SAL DE (-)CSA DE CLOPIDOGREL 100 g (0,57 mol) de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c)piridina se agregó a un recipiente de reacción de 1000 mi equipado con un condensador de reflujo y un agitador superior, a esto, se agregaron 400 mi de tolueno a una temperatura de 20-25°C y se cargó con 174 g (1,25 mol) de carbonato de potasio, 80 mi de agua dsemineralizada ("DM") y 100 mi de 80 mi de dimetil formamida y 10 g de sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio. La mezcla de la reacción se agitó durante 30-60 minutos a una temperatura de 20-25°C. Posteriormente, la temperatura de la reacción se elevó a 30-35°C y se agregaron 150 g (0,57 mol) de o- Clorofenil-a-bromo metil acetato a la mezcla de la reacción durante 1 hora y se agitó la mezcla de la reacción durante 3-4 horas a 30-35°C. La finalización de la reacción se monitoreó mediante análisis de HPLC. Luego, la mezcla de la racción se enfrió a 30°C se agregaron 800 mi de agua desmineralizada para formar un sistema de dos fases y se agitó durante 0,5 a 2 horas y las dos fases resultantes se separaron. Lafase acuosa se extrajo con 100 mi de tolueno y las capas orgánicas se combinaron. A la fase orgánica, se agregaron 300 mi de tolueno y 50 g de DMF y se agitó durante 30 minutos y se obtuvo una solución, a esto, se agregaron 70 g de ácido 1-10-alcanforsulfónico y se calentó a 40°C. La mezcla de la reacción se sembró con 0,5 g de la sal del ácido ( - ) -10-alcanforsulfónico de metil (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -6 , 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4H) -acetato y se mantuvo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió gradualmente a 15-20°C y se mantuvo durante 4-5 horas, se filtró y se lavó con 2 x 100 mi de tolueno enfriado. Luego se lavó con 100 mi de acetona enfriada y se secó en vacío. Se cargó el compuesto húmedo de sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de metil (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4fí) -acetato en un recipiente de la reacción de 2000 mi equipado con un condensador de reflujo. A esto, se agregaron 685 mi de acetona (5,05 volúmenes de CLD-CSA) húmedo y se calentó a reflujo y se mantuvo durante 6 horas. Gradualmente se enfrió a 15-20°C, se filtró y se secó en vacío. Se lavó por aspersión la torta húmeda con 300 mi de acetona enfriada. Se secó la sal del ácido (-)-10-alcanforsulfónico de metil (+) - (S) -o¡- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4¿í) -acetato a 40-50°C bajo vacío. Rendimiento de CLD-CSA: 110 g (70% de rendimiento) Pureza óptica: 99,2%.

EJEMPLO 2 : PREPARACIÓN DE SAL DE (-) CSA DE (+) CLOPIDOGREL 100 g (0,57 mole) de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno (3,2-c) piridina se agregaron a un recipiente de reacción de 1000 mi equipado con condensador de reflujo y agitdor superio, a esto, se agregaron 400 mi de diclorometano a 25-30°C y se cargó con 174 g (1,25 mol) de carbonato de potasio, 80 mi de agua desmineralizada, 10 g de sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio . La mezcla de la reacción se agitó durante 30-60 minutos a una temperatura de 25-30°C. Posteriormente, la temperatura de la reacción se elevó a 35-40°C y se agregaron 150 g (0,57 mole) de acetato de o-clorofenil -a-bromo metilo a la mezcla de la reacción durante 1 hora y se mantuvo durante 4 horas a 30-35°C.

La finalización de la reacción se monitoreó mediante análisis de HPLC. La mezcla de la reacción se enfrió a 30°C y se agregaron 800 mi de agua desmineralizada para formar un sistema de dos fases. Se agitó durante otro 0,5 a 2 horas y las fases resultantes se separaron. La fase acuosa se extrajo con 100 mi de diclorometano y se combinó la capa de diclorometano con la capa orgánica principal. A la fase orgánica, se agregaron 800 mi de tolueno y 50 g de dimetil formamida y se agitó durante 30 minutos para obtener una solución transparente, a esto se cargaron 70 g de ácido alcanforsulfónico y se calentó a 40°C, luego se agregó 0,1-1 g de cristales de CLD-CSA y se mantuvo durante 4 horas. Se enfrió gradualmente a 15-20°C y se mantuvo durante 4-5 horas, se filtró y se lavó con 2 x 100 mi de tolueno enfriado. Luego se lavó con 100 mi de acetona enfriada y el compuesto se secó al vacío. La sal de CLD-CSA húmeda se cargó en un recipiente de reacción de 2000 mi equipado con un condensador de reflujo. A esto se agregaron 10-12 volúmenes de acetona y la mezcla de la reacción se calentó a reflujo y se mantuvo durante 6 horas. Se enfrió gradualmente a 15-20°C, se filtró y el compuesto se secó al vacío. La torta húmeda se lavó por aspersión con 500 mi de acetona enfriada. La sal de CLD-CSA húmeda se secó a 40-50°C bajo vacío. Rendimiento de CLD-CSA: 107 g (68,15% de rendimiento) Pureza óptica: 99,3%.

EJEMPLO 3 : PREPARACIÓN DE SAL DE (-) CSA DE (+) CLOPIDOGREL 100 g (0,57 mol) de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrothieno- (3 , 2-c)piridina se agregó a un recipiente de reacción de 1000 mi equipado con un condensador de reflujo y agitador superior, a esto, se agregaron 400 mi de acetato de etilo a 25-30°C y se carbó con 174 g (1,25 mol) de carbonato de potasio, 80 mi de agua desmineralizada, y 10 g de sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio . La mezcla de la reacción luego se agitó durante 30-60 minutos a 25-30°C. Posteriormente, se elevó la temperatura de la reacción a 40-60°C y se agregaron 150 g (0,57 mol) de acetato de o-Clorofenil-oc-bromo metil a la mezcla de la reacción durante 1 hora y se mantuvo durante 4 horas a 35-40°C. La finalización de la reacción se monitoreó mediante análisis de HPLC . Luego la mezcla de la reacción se enfrió a 30°C y se agregaron 800 mi de agua desmineralizada para formar un sistema de dos fases y se agitó durante 30-120 minutos y las dos fases resultantes se separaron. A la fase acuosa, se agregaron 100 mi de acetato de etilo y se combinó la capa de acetato de etilo con la capa orgánica principal. Se destiló acetato de etilo bajo presión reducida a 40-60°C. A la fase orgánica, se agregaron 800 mi de tolueno y 50 g y se agitó durante 30 minutos para obtener una solución transparente, a esto se agregaron 70 g de ácido (-)-10-alcanforsulfónico y se calentó a 40°C, también se agregó 0,1 g de cristales de CLD-CSA y se mantuvo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió gradualmente a 15-20°C y se mantuvo durante 4-5 horas, se filtró y se lavó con 2 x 100 mi de tolueno enfriado. Luego se lavó con 100 mi de acetona enfriada y el compuesto se secó al vacío. Se cargó sal de CLD-CSA húmeda en un recipiente de reacción de 2000 mi equipado con un condensador de reflujo. Se agregaron 10 volúmenes de acetona y se calentó a reflujo y se mantuvo durante 6 horas y gradualmente se enfrió a 15-20°C, se filtró y se secó en vacío. Se lavó por aspersión la torta húmeda con 500 mi de acetona enfriada. Se secó el compuesto obtenido a 40-50°C bajo presión reducida y dio 108 g (68,78% de rendimiento) de sal de CLD-CSA. Pureza óptica: 99,2%.

EJEMPLO 4 : PREPARACIÓN DE SAL DE (-) CSA DE (+) CLOPIDOGREL 20 g (0,11 mole) de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidrotieno- (3 , 2-c)piridina se agregó a un recipiente de reacción de 500 mi equipado con un condensador de reflujo y un agitador superior, a esto, se agregaron 100 mi de diclorometano a 25-30°C y se cargó con 34,8 g (0,25 mol) de carbonato de potasio, 16 mi de agua desmineralizada y lg de sulfato de hidrógeno de tetrabuti1amonio . La mezcla de la reacción se agitó durante 30-60 minutos a 25-30°C. Y se elevó la temperatura de la reacción a 40-60°C y se agregaron 30,00 g (0,11 mol) de acetato de o-Clorofenil-a-bromo metilo a la mezcla de la reacción durante 1 hora y se mantuvo durante 4 horas a 30-35°C. La finalización de la reacción se aseguró mediante análisis de HPLC . La mezcla de la reacción se enfrió a 30°C y se agregaron 100 mi de agua desmineralizada para formar un sistema dedos fases y se agitó durante 0,5-2 horas y las dos fases resultantes se seapraron. A la fase acuosa, se agregaron 20 mi de diclorometano y se combinó la capa de diclorometano con la capa orgánica inferior. Se destiló diclorometano bajo presión reducida a 40-60° C. A la fase orgánica, se agregaron 160 mi de tolueno, 10 g de dimetil formamida y 12 g de ácido ( - ) -10 -alcanforsulfónico . También se agregó 0,1 g de cristales de CLD-CSA y se mantuvo durante 4 hoars. Se enfrió gradualmente a 15-20°C y se mantuvo durante 4-5 horas, se filtró y se lavó con 2 x 20 mi de tolueno enfriado. Luego se lavó con 20 mi de acetona enfriada y el compuesto se secó en vacío. Se cargó sal de CLD-CSA húmeda en un recipiente de reaccón de 500 mi equipado con un condensador de reflujo. A esto, se agregaron 10 volúmenes de acetona y se calentó a reflujo y se mantuvo durante 6 horas .

Se enfrió gradualmente a 15-20°C, se filtró y y se secó al vacío. Se lavó por aspersión la torta húmeda con 50 mi de acetona enfriada. El compuesto obtenido se secó a 40-50°C bajo presión reducida y dio 20 g (63,69% de rendimiento) de sal de CLD-CSA. Pureza óptica: 99,1%.

EJEMPLO 5 : PREPARACIÓN DE SAL DE (-) CSA DE (+) CLOPIDOGREL 20 g (0,11 mole) de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c)piridina se agregó a un recipiente de reacción de 500 mi equipado con un condensador de reflujo y un agitador superior, a esto se agregaron 100 mi de diclorometano a 25-30°C y se cargó con 34,8 g (0,25 mol) de carbonato de potasio, 16 mi de agua desmineralizada y 1 g de sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio . La mezcla de la reacción se agitó luego durante 30-60 minutos a 25-30°C. Posteriormente, la temperatura se elevó a 30-35°C y se agregaron 30,0 g (0,11 mol) de acetato de o-Clorofenil -a-bromo metilo a la mezcla de la reacción durante 1 hora y se mantuvo durante 4 horas a 30-35°C. La finalización de la reacción se aseguró mediante análisis de HPLC. Se enfrió la mezcla de la reacción a 30°C y se agregaron 100 mi de agua desmineralizada para formar un sistema de dos fases y se agitó durante 0,5-2 horas y las dos fases resultantes se separaron. A la fase acuosa, se agregaron 20 mi de extracción de diclorometano y se combinó la capa dediclorometano con la capa orgánica prinicpal . Se destiló diclorometano bajo presión reducida a 40-60°C. A la fase orgánica, se agregaron 160 mi de tolueno, 10 g de dimetil formamida y 12 g de ácido alcanforsulfónico . También se agregó 0,1 g de cristales de CLD-CSA y se mantuvo durante 4 horas. Gradualmente se enfrió a 15-20°C y se mantuvo durante 4-5 horas, se filtró y se lavó con 2 x 20 mi de tolueno enfriado. Luego se lavó con 100 mi de acetona enfriada y el compuesto se secó al vacío. Se cargó sal de CLD-CSA húmeda en un recipiente de reacción de 500 mi equipado con condensador de reflujo. A esto se agregaron 10 volúmenes de acetona y se calentó a reflujo y mantuvo durante 6 horas y se enfrió gradualmente a 15-20°C, se filtró y se secó al vacío. Se lavó por aspersión la torta húmeda con 50 mi de acetona enfriada. El compuesto obtenido se secó a 40-50°C bajo presión reducida y dio 20 g (63,69% de rendimiento) de sal de CLD-CSA. Pureza óptica: 99,2%.

EJEMPLO 6: PREPARACIÓN DE SAL DE (-) CSA DE (+) CLOPIDOGREL 20 g (0,11 mol) de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c)piridina se agregó a un recipiente de reacción de 500 mi equipado con un condensador de reflujo y un agitador superior, a esto se agregaron 100 mi de tolueno a 25-30°C y se cargó con 34,8 g (0,25 mol) de carbonato de potasio, 16 mi de agua desmineralizada, 1 g de bromuro de tetrabutilamonio y 16,0 mi de DMF. La mezcla de la reacción luego se agitó durante 30-60 minutos a 25-30°C. Posteriormente, se elevó la temperatura de la reacción a 30-35°C y se agregaron 30 g (0,11 mol) de acetato de o-Clorofenil-cc-bromo metil acetato a la mezcla de la reacción durante 1 hora y se mantuvo durante 4 horas a 30-35°C. La finalización de la reacción se aseguró mediante análisis de HPLC. La mezcla de la reacción luego se enfrió a 30°C y se agregaron 100 mi de agua desmineralizada apr formar un sistema dedos fases y se agitó durante 0,5-2 horas y las dos fases resultantes se separaron. A la fase acuosa se agregaron 20 mi de tolueno y las capas orgánicas se combinaron. A la fase orgánica, se agregaron 60 mi de tolueno, 10 g de DMF y 12 g de ácido alcanforsulfónico . La mezcla de la reacción se sembró con 0,1 g de cristales de CLD-CSA y se mantuvo durante 4 horas. Gradualmente se enfrió a 15- 20°C y se mantuvo durante 4-5 horas, se filtró y se lavó con 2 x 20 mi de tolueno enfriado. Se lavó con 20 mi de acetona enfriada y el compuesto se secó al vacío. Se cargó sal de CLD-CSA húmeda en un recipiente de reacción de 500 mi equipado con condensador de reflujo. A esto se agregaron 10 volúmenes de acetona y se calentó durante 6 horas. Gradualmente se enfrió a 15-20°C, se filtró y se secó al vacío. Se lavó por aspersión la torta húmeda con 50 mi de acetona enfriada. Se secó el compuesto obtenido a 40-50°C bajo presión reducida y dio 20 g (63,69% de rendimiento) de sal de CLD-CSA. Pureza óptica: 99,3%.

EJEMPO 7: PREPARACIÓN DE SAL DE (-) CSA DE (+) CLOPIDOGREL 20 g (0,11 mol) de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c)piridinase agregaron a un recipiente de reacción de 500 mi equipado con un condensador de reflujo y unagitador superior, a esto, se agregaron 100 mi de tolueno a 25-30°C y se cargó con 34,8 g (0,25 mol) de carbonato de potasio, 16 mi de agua desmineralizada, 1 g de bromuro de tetrabutilamonio y 16,0 mi de DMF. La mezcla de la reacción se agitó durante 30-60 minutos a 25-30°C. Posteriormente, se elevó la temperatura a 30-35°C y se agregaron 30 g (0,11 mol) de acetato de o-Clorofenol -a-bromo metilo a la mezcla de la reacción durante 1 hora y se mantuvo durante 4 horas a 30-35°C. La finalización de la reacción se aseguró mediante análisis de HPLC. La mezcla de la reacción luego se enfrió a 30°C y se agregaron 100 mi de agua desmineralizada para formar un sistema de dos fases y se agitó durante 0,5-2 horas y las dos fases resultantes se separaron. A la fase acuosa se agregaron 20 mi de tolueno y las capas orgánicas se combinaron. A la fase orgánica se agregaron 60 mi de tolueno, 10 g de DMF y 12 g de ácido ( - ) -10-alcanforsulfónico . La mezcla de la reacción se sembró con 0,1 g de cristales de CLD-CSA y se mantuvo durante 4 horas. Se enfrió gradualmente a 15-20°C y se mantuvo durante 4-5 horas, se filtró y se lavó con 2 x 20 mi de tolueno enfriado. Luego se lavó con 20 mi de acetona enfriada y el compuesto se secó al vacío. Se cargó sal de CLD-CSA húmeda en un recipiente de reacción de 500 mi equipado con un condensador de reflujo. A esto se agregaron 10 volúmenes de acetona y se calentó a reflujo y se mantuvo durante 6 horas. Gradualmente se enfrió a 15-20°C, se filtró y se secó al vacío, se lavó por aspersión la torta húmeda con 50 mi de acetona enfriada. Se secó el compuesto obtenido a 40-50°C bajo presión reducida y dio 21 g (66,87% rendimiento) de sal de CLD-CSA salt . Pureza óptica: 99, 1% .

EJEMPLO 8: PREPARACIÓN DE SAL DE (-) CSA DE (+) CLOPIDOGREL 20 g (0,11 mole) de clorhidrato de 4, 5, 6, 7 -tetrahidrotieno (3,2-c) piridina se agregó a un recipiente de reacción de 500 mi equipado con un condensador de reflujo y un agitador superior; a esto se agregaron 100 mi de acetato de etilo a 25-30°C y se cargó con 34,8 g (0,25 mol) de carbonato de potasio, 16,0 mi de agua desmineralizada, 1 g de hidroxitolueno butilado. La mezcla de la reacción se agitó durante 30-60 minutos a 25-30°C. Posteriormente, se elevó la temperatura de la reacción a 30-35°C y 30 g (0,11 mol) de acetato de o-Clorofenil-a-bromo metilo se agregó la mezcla de la reacción durante 1 hora y se mantuvo durante 4 horas a 30-35°C. La finalización de la reacción se aseguró mediante análisis de HPLC. La mezcla de la reacción luego se calentó a 30 °C y se agregaron 200 mi de agua desmineralizada para formar un sistema de dos fases y se agitó durante 0,5-2 horas y las dos resultantes se separaron. A la fase acuosa, se agregaron 20 mi de acetato de etilo y se combinó la capa de acetato de etilo con la capar orgánica prinicpal. Se destiló el acetato de etilo bajo presión reducida a 40-60°C. A la fase orgánica, se agregaron 160 mi de tolueno, 10 g de dimetil formamida y 12 g ácido alcanforsulfónico . La mezcla de la reacción se sembró con 0,1 g de cristales de CLD-CSA y se mantuvo durante 4 horas. Se enfrió gradualmente a 15-20°C y se mantuvo durante 4-5 horas luego se filtró y se lavó con 2 x 20 mi de tolueno enfriado. Luego se lavó con 20 mi de acetona enfriada y el compuesto se secó al vacío. Se cargó sal de CLD-CSA húmeda en un recipiente de reacción de 500 mi equipado con un condensador de reflujo. A esto se agregaron 10 volúmenes de acetona y se calentó a reflujo y se mantuvo durante 6 horas. Se enfrió gradualmente a 15-20°C y se filtró y se secó al vacío. Se lavó por aspersión la torta húmeda con 50 mi de acetona enfriada. Se secó la sal de CLD-CSA húmeda a 40-50°C bajo vacío. Rendimiento de CLD-CSA: 21g (66,87% de rendimiento) Pureza óptica: 99,2%.

EJEMPLO 9: PREPARACIÓN DE SAL DE (-) CSA DE (+) CLOPIDOGREL 20 g (0,11 mole) de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno (3,2-c) piridina se agregó a un recipiente de reacción de 1000 mi equipado con un condensador de reflujo y un agitador superior, a esto, se agregaron 100 mi de acetato de etilo a 25-30°C y se cargó con 174 g (0,25 mol) de carbonato de potasio, 16,0 mi de agua desmineralizda, 1 g de TBAB . La mezcla de la reacción se agitó durante 30-60 minutos a 25-30°C. Posteriormente, se elevó la temperatura de la racción a 30-35°C y se agregaron 30 g (0,11 mol) de acetato de o-Clorofenil - -bromo metilo a la mezcla de la reacción durante 1 hora y se mantuvo durante 4 horas a 30-35°C. La finalización de la reacción se asegruó mediante HPLC. La mezcla de la reacción luego se enfrió a 30°C y se agregaron 200 mi de agua desmineralizada para formar un sistema de dos fases y se agitó durante 0,5-2 horas y las dos fases resultantes se sepraron. A la fase acuosa, se agregaron 20 mi de acetato de etilo y se combinó la capa de acetato de etilo con la capa orgánica principal. Se destiló el acetato de etilo bajo presión reducida a 40-60°C. A la capa orgánica, se agregaron 160 mi de tolueno, 10 g de dimetil formamida y 12 g de ácido alcanforsulfónico . La mezcla de la reacción se sembró con 0,1 g de cristales de CLD-CSA y se mantuvo durante 4 horas. Gradualmente se enfrió a 15-20°C y se mantuvo durante 4-5 horas, se filtró y se lavó con 2 x 20 mi de tolueno enfriado. Luego se lavó con 20 mi de acetona enfriada y el compuesto se secó en vacío. Se cargó sal de CLD-CSA húmeda en un recipiente de reacción de 500 mi equipado con con un condensador de reflujo. A esto, se agregaron 10 volúmenes de acetona y se calentó a reflujo y se mantuvo durante 6 horas. Gradualmente se enfrió a 15-20°C y se filtró y se secó al vacío. Se lavó por aspersión la torta húmeda con 50 mi acetona enfriada. Se secó la sal de CLD-CSA húmeda a 40-50°C bajo vacío. Rendimiento de CLD-CSA: 22 g (70,06% de rendimiento) Pureza óptica: 99,2%.

EJEMPLO 10: PREPARACIÓN DE SAL DE (-) CSA DE (+) CLOPIDOGREL 100 g (0,57 mol) de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidrotieno (3 , 2 -c)piridina se agregó a un recipiente de reacción de 1000 mi equipado con un condensador de reflujo y un agitador superior, a esto, se agregaron 400 mi de tolueno a 25-30°C y se cargó con 174 g (1,25 mol) de carbonato de potasio, 80 mi de agua desmineralizada y 80 mi de DMF. La mezcla de la reacción se agitó durante 30-60 minutos a 25-30°C. Posteriormente, se elevó la temperatura a 30-35°C y se agregó acetato o-Clorofenil -a-bromo metilo (0,57 mole) a la mezcla de la reacción durante 1 hora y se mantuvo durante 4 horas a 30-35°C. Se aseguró la finalización de la reacción mediante análisis de HPLC. La mezcla de la reacción luego se enfrió a 30°C. Se agregaron 100 mi de tolueno y 500 mi de agua desmineralizada para formar un sistema de dos fases y se agitó durante 30-120 minutos y las dos fases resultantes se separaron. La capa orgánica se lavó con 100 mi de agua desmineralizada. A la fase orgánica, se agregaron 245 mi de tolueno .

También se agregaron 49 mi de DMF y se agitó durante 30 minutos para obtener una solución transparente. A esto, se le cargaron 70 g de ácido alcanforsulfónico y se calentó a 40°C. Luego se agregó 0,1 g de cristales de CLD-CSA y luego se mantuvo durante 4 horas. Gradualmente se enfrió a 15-20°C y se mantuvo durante 4-5 horas, se filtró y se lavó con 2 x 100 mi de tolueno enfriado. Luego se agregaron 100 mi de acetona enfriada y el compuesto se secó al vacío. Se cargó sal de CLD-CSA húmeda en un recipiente de reacción de 2000 mi equipado con un condensador de reflujo. A esto, se agregaron 10 volúmenes de acetona y se calentó a reflujo y se mantuvo durante 6 horas y gradualmente se enfrió a 15-20°C, se filtró y se secó al vacío. Se lavó por aspersión la torta húmeda con 500 mi acetona enfriada. Se secó la sal de CLD-CSA húmeda a 40-50°C bajo vacío. Rendimiento de CLD-CSA: 109 g (69,42% de rendimiento) Pureza óptica: 99,3%.

EJEMPLO 11: PREPARACIÓN DE SAL DE (-) CSA DE (+) CLOPIDOGREL (-) 20 g (0,11 mole) de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c)piridina se agregó a un recipiente de reacción de 500 mi equipado con un condensador de reflujo y un agitador superior, a esto, se agregaron 80 mi de tolueno a 25-30°C y se cargó con 34,8 g (0,25 mol) de carbonato de potasio, 16 mi de agua desmineralizada, y 20 mi de sulfóxido de dimetilo. La mezcla de la reacción se agitó durante 30-35 minutos a 25-30°C. Posteriormente, se elevó la temperatura a 30-35°C y se agregaron 30 g (0,11 mol) de acetato de o-Clorofenil -a-bromo metilo a la mezcla de la reacción durante 1 hora y se mantuvo durante 4 horas a 30-35°C. La finalización de la mezcla de la reacción se aseguró mediante análisis de HPLC. La mezcla de la reacción luego se enfrió a 30°C. Se agregaron 20 mi de tolueno y 100 mi de agua desmineralizada para formar un sistema de dos fases. Se agitó la mezcla de la reacción durante 0,5-2 horas y las dos fases resultantes se separaron. La capa orgánica se lavó con 20 mi de agua desmineralizada. A la capa acuosa, se agregaron 20 mi de tolueno y se combinaron las capas orgánicas. A la capa orgánica, se agregaron 60 mi de tolueno, 10 g de DMF y 12 g de ácido alcanforsulfónico . La mezcla de la reacción se sembró con 0,1 g de cristales de CLD-CSA y se mantuvo durante 4 horas. Gradualmente se enfrió la mezcla de la reacción a 15-20°C y se mantuvo durante 4-5 horas, se filtró y se lavó con 2 x 20 mi de tolueno enfriado. Luego se lavó con 20 mi de acetona enfriada y el compuesto se secó al vacío. Se cargó sal de CLD-CSA húmedo en un recipiente de reacción de 500 mi con un condensador de refluj o .

A esto, se agregaron 10 volúmenes de acetona y se calentó a reflujo y se mantuvo durante 6 horas. Gradualmente se enfrió a 15-20°C y se filtró y se secó al vacío. La torta húmeda se lavó por aspersión con 50 mi de acetona enfriada. Se secó el compuesto obtenido a 40-40°C bajo presión reducida para dar 20 g (63,69% de rendimiento) de sal de CLD-CSA. Pureza óptica: 99,3%.

EJEMPLO 12 : PREPARACIÓN DE SAL DE (-) CSA DE (+) CLOPIDOGREL 20 g (0,11 mol) de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c)piridina se agregó a un recipiente de reacción de 500 mi equipado con un condensador de reflujo y un agitador superior, a esto, se agregaron 80 mi de tolueno a 25-30°C y se cargó con 34,8 g (0,25 mol) de carbonato de potasio, 16 mi de agua desmineralizada, y 20 mi de dimetilacetamida . La mezcla de la reacción se agitó durante 30-35 minutos a 25-30°C. Posteriormente, se elevó la temperatura de la reacción a 30-35°C y se agregaron 30 g (0,11 mol) de acetato de o-Clorofenil -a-bromo metilo a la mezcla de la reacción durante 1 hora y se mantuvo durante 4 horas a 30-35°C. La finalización de la reacción se aseguró mediante análisis de HPLC. La mezcla de la reacción luego se enfrió a 30°C y se agregaron 20 mi de tolueno y 100 mi de agua desmineralizada para formar un sistema de dos fases. Se agitó la mezcla de la reacción durante 0,5-2 horas y las dos fases resultantes se separaron. La capa orgánica se lavó con 20 mi de agua desmineralizada. A la capa acuosa, se agregaron 20 mi de tolueno y las capas orgánicas se combinaron. A la capa orgánica, se agregaron 60 mi de tolueno, se agregaron 10 g de DMF y 12 g ácido alcanforsulfónico . También se agregó 0,1 g de cristales de CLD-CSA y se mantuvo durante 4 horas. Gradualmente la mezcla de la reacción se enfrió a 15-20°C y se mantuvo durante 4-5 horas, se filtró y se lavó con 2 x 20 mi de tolueno enfriado. Luego se lavó con 20 mi de acetona enfriada y se secó al vacío el compuesto. Se cargó sal de CLD-CSA en un recipiente de reacción de 500 mi equipado con un condensador de reflujo. A esto, se agregaron 10 volúmenes de acetona y se calentó a reflujo y se mantuvo durante 6 horas. Gradualmente se enfrió a 15-20°C y se filtró y se secó al vacío. Se lavó por aspersión la torta húmeda con 50 mi de acetona enfriada. El compuesto obtenido se secó a 40-50°C bajo presión reducida y dio 21 g (66,87% de rendimiento) de sal de CLD-CSA. Pureza óptica: 99,2%.

EJEMPLO 13 : RECUPERACIÓN DE ALCANFOR SULFONATO DE (S) -CLOPIDOGREL DESDE EL LÍQUIDO MADRE 815 mi del líquido madre de la purificación de CLD-CSA en acetona del ejemplo 1 se destilaron atmosféricamente para obtener un sólido crudo. 960 mi del líquido madre de la etapa de resolución de CLD en tolueno del ejemplo 1 se agregó al sólido crudo precedente. Se agregaron 480 mi de agua para formar un sistema de dos fases y se ajustó el pH a 8-8,5 con polvo de bicarbonato de sodio a 30-35°C. Las dos fases resultantes se separaron y la fase orgánica se lavó con 480 mi de agua. La fase orgánica se secó mediante destilación azeotrópica bajo presión reducida hasta KF (Karl Fisher) <0,1%. Se enfrió la mezcla de la reacción a 15-20°C y se agregaron 6 g de terc-butóxido de potasio. La mezcla de la reacción se añejó durante 45-60 minutos y se agregaron 500 mi de agua y se agitó durante 30 minutos a 20-25°C. Las capas orgánicas se separaron y se lavó con 150 mi de 10% de solución de cloruro de sodio. Se aseguró la humedad de la capa orgánica que fue inferior al 0,1%. Posteriormente, se agregaron 29,5 g de DMF y 42,5 g de ácido alcanforsulfónico . Se sembró con 0,2 g de cristales de CLD-CSA y se mantuvo durante 4 horas. Gradualmente se enfrió a 15-20°C y se mantuvo durante 4-5 horas, se filtró y se lavó con 2 x 41 mi de tolueno enfriado y el compuesto se secó en vacío. Se cargó sal de CLD-CSA húmeda en un recipiente de reacción de 1000 mi equipado con un condensador de reflujo. A esto se agregaron 10 volúmenes de acetona y se calentó a reflujo y se mantuvo durante 6 horas. Gradualmente se enfrió a 15-20°C y se filtró y se secó al vacío. La torta húmeda se lavó por aspersión con 2 x 44 mi de acetona enfriada. El compuesto obtenido se secó a 40-50°C bajo presión reducida y dio 65 g (92,8% de rendimiento) de sal de CLD-CSA. Pureza quiral : 100%.

EJEMPLO 14 : PREPARACIÓN DE LA FORMA I DE BISULFATO DE CLOPIDOGREL DESDE LA SAL DE SULFONATO DE ALCANFOR La sal de CLD-CSA se agregó a acetato de etilo y agua. Luego se cargó hidróxido de sodio en el lote seguido por bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó de la fase acuosa y se lavó con agua y luego se decoloró con carbón vegetal. Una vez que el carbón vegetal se filtró, el lote se concentró. El residuo obtenido luego se disolvió en acetona, y luego se agregaron ácido sulfúrico y semilla polimorfica de clopidogrel. Los cristales se añejaron mientras se agitaba, posteriormente, se filtró y se lavó con acetona. Los cristales luego se secaron bajo vacío a una temperatura inferior a 25 °C.

Claims (39)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar sal de ácido (-) -10-alcanforsulfónico de metil (+) - (S) -OÍ- (2 -clorofenil) -6 , 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4H) -acetato que comprende: (a) hacer reaccionar clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno (3,2-c) piridina con acetato de o-clorofenil -a-bromo metilo en la presencia de un aceptor de ácido para producir (±) -metil a- (2-clorofenil) -6, 7-dihdrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4fí) -acetato; y (b) hacer reaccionar in situ (±) -metil o¡- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4H) -acetato con ácido (-) -10-alcanforsulfónico con sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4fí) -acetato

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el aceptor de ácido es una base inorgánica seleccionada del grupo formado por carbonato y bicarbonato de metal alcalino.

3. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el aceptor de ácido es carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio.

4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el aceptor de ácido se emplea en cantidades en la gama de 1 mol a 4 moles por mol de clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno- (3 , 2-c) piridina .

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el aceptor de ácido se emplea en cantidades en la gama de 1,5 moles a 1,7 moles por cada mol de clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c) piridina .

6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el acetato de o-clorofenil -a-bromo metilo está presente en cantidades de 0,8 mol a 1,5 mol por cada mol de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2-c) piridina .

7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la reacción entre el clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c) piridina y acetato de o-clorofenil -a-bromo metilo se realiza a una temperatura de 25°C a 100°C.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la reacción entre el clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c) iridina y acetato de o-clorofenil -a-bromo metilo se realiza a una temperatura de 25"C a 60°C.

9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la reacción entre el clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c) piridina y acetato de o-clorofenil-a-bromo metilo se realiza en un sistema de solvente bifásico.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente bifásico comprende agua y un solvente orgánico inmiscible con agua.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el solvente orgánico inmiscible con agua se selecciona del grupo formado por hidrocarburos aromáticos de C6 a Ci2, hidrocarburos halogenados, cetona de C3 a C8, éster de alquilo de C3 a C10, y mezclas de ellos.

12. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 10 u 11, en donde el solvente orgánico inmiscible con agua en el solvente bifásico está presente en cantidades en la gama de 2 mi a 10 mi por gramo de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2-c) piridina .

13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en donde el agua está presente en cantidades en la gama de 0,5 volumen a 5 mi por gramo de clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno- (3 , 2-c) piridina .

14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en donde el solvente bifásico también comprende un cosolvente seleccionado del grupo formado por dimetil formamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, heptano y dimetilacetamida .

15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el cosolvente está presente en cantidades en la gama de 0,2 a 1 mi por gramo de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c) piridina .

16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde la reacción entre clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c) iridina y acetato de o-clorofenil -a-bromo metilo se realiza en condiciones de transferencia de fase.

17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde el proceso también incluye un catalizador de transferencia de fase.

18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el catalizador de transferencia de fase se selecciona del grupo formado por sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio, éteres de corona y sal de piridio.

19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario .

20. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en donde el catalizador de transferencia de fase se emplea en cantidades en la gama de 0,01 mol a 0,1 mol por mol de clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidrot ieno- (3 , 2-c) piridina .

21. Un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -clopidogrel , que también comprende convertir la sal de (- ) - 10-alcanforsulfónico de metil ( + ) - (S) -a- (2-clorofenil) -6 , 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4íf) -acetato de acuerdo con la reivindicación 1 en una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -clopiogrel .

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es bisulfato.

23. Un proceso para preparar ácido alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel que comprende: combinar (R) clopidogrel o una mezcla de (R) y (S) clopidogrel con una base para obtener una mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel también enriquecido con (S) clopidogrel y (b) hacer reaccioanr la mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel también enriquecido con (S) clopidogrel con ácido alcanforsulfónico levógiro, para proporcionar la sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel , en donde los pasos (a) y (b) se realizan sin n paso intermedio de hacer reaccionar la mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel con ácido sulfúrico.

24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, que también comprende recristalizar sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel en un solvente orgánico adecuado.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la base es una amina orgánica, un alcóxido de de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, un hidruro de metal alcalino, un hidruro de metal alcalinotérreo, un carbonato o carbonato de hidrógeno de metal alcalino o alcalinotérreo.

26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la base es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, alcóxido de Ci a C4 o alcóxido de Ci a C4 de potasio.

27. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 25 o 26, en donde la base es t-butóxido de sodio o t-butóxido de potasio.

28. El proceso de acuerdo con cualquiera con cualquiera de las reivindicaciones 23-27, en donde la base está presente en cantidades en la gama de 0,01 a 0,5 mol por mol de (R) clopidogrel o una mezcla de (R) y (S) clopidogrel .

29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde antes del paso (a) , el proceso comprende combinar un líquido madre de sal de ácido (-) -10-alcanforsulfónico de (R) clopidogrel o una mezcla de sal del ácido alcanforsulfónico de (R) y (S) clopidogrel con una base en un solvente orgánico para obtener (R) clopidogrel o una mezcla de (R) y (S) clopidogrel.

30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la base es una amina orgánica, un alcóxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, un hidruro de metal alcalino, un hidruro de metal alcalinotérreo, un carbonato o carbonato de hidrógeno de metal alcalino o alcalinotérreo.

31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la base es carbonato de hidrógeno de sodio.

32. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, en donde la base se emplea en cantidades en la gama de 0,1 a 1,0 mol por cada 1 litro de líquido madre.

33. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29-32, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por hidrocarburos aromáticos de C6 a C12, hidrocarburos halogenados, cetona de C3 a C8, éster de alquilo de C3 a Ci0, y mezclas de ellos.

34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el proceso también comprende convertir una sal del ácido (-)-10-alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel en una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -clopidogrel .

35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es bisulfito.

36. Un proceso para preparar alcanforsulfonato de clopidogrel que comprende combinar clorhidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c)piridina, dimetil formamida, acetato de o-clorofenil-a-bromo metilo para obtener una mezcla de la reacción que contiene ( (±) clopidogrel; y convertir (±) clopidogrel en alcanforsulfonato de clopidogrel sin la recuperación de (±) clopidogrel.

37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el proceso también comprende agregar sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio y/o una base en la combinación de clorhiidrato de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotieno- (3 , 2 -c) piridina, tolueno, dimetil formamida, y acetato de o-clorofenil-a-bromo metilo.

38. Un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -clopidogrel , que también comprende convertir la sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico en metil (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4H) -acetato de acuerdo con la reivindicación 36, en una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -clopidogrel .

39. Un proceso para preparar bisulfato de clopidogrel que comprende : (a) hacer reaccionar clorhidrato de 4 , 5, 6, 7-tetrahidrotieno- (3 , 2-c)piridina, tolueno, dimetil formamida con acetato de o-clorofenil -a-bromo metilo en la presencia de un aceptor de ácido para producir (+) -metil a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4íí) -acetato; (b) hacer reaccionar in situ (+) -metil a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2-c] piridina-5 (4H) -acetato con ácido (-)-10-alcanforsulfónico para proporcionar la sal del ácido (-)-10-alcanforsulfónico de metil (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno [3 , 2 -c] piridina-5 (4íí) -acetato, en donde el alcanforsulfonato precipita de la mezcla de la reacción dejando (R) -clopidogrel en la mezcla de la reacción (líquido madre) , optativamente en una mezcla con cantidades menores de (S) -clopidogrel ; (c) combinar el (R) clopidogrel o la mezcla de (R) y (S) clopidogrel remanente en la mezcla de la reacción (líquido madre) con una base para obtener una mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel también enriquecida con (S) clopidogrel; (d) hacer reaccionar la mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel también enriquecida con (S) clopidogrel con ácido alcanforsulfónico levógiro, para proporcionar la sal del ácido (- ) -10-alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel , en donde los pasos (c) y (d) se realizan sin un paso intermedio de hacer reaccionar la mezcla racémica de (R) y (S) clopidogrel con ácido sulfónico; y (e) convertir la sal del ácido (-) -10-alcanforsulfónico de (S) -clopidogrel en bisulfato de (S) -clopidogrel .