KR20090086903A - 개선된 클로피도그렐의 제조 방법 - Google Patents

개선된 클로피도그렐의 제조 방법 Download PDF

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KR20090086903A
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Abstract

본 발명은 (±) 클로피도그렐을 단리 또는 회수할 필요 없이 광학적으로 순수한 클로피도그렐 캄포설폰산 염을 제조하는 방법을 포함한다.

Description

개선된 클로피도그렐의 제조 방법{IMPROVED PROCESS FOR PREPARING CLOPIDOGREL}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용하는 2007년 4월 18일 출원된 미국 가출원 제60/925,231호의 우선권 주장을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 말초 동맥 질환 치료용 클로피도그렐의 합성에 유용한 광학적으로 순수한 클로피도그렐 캄포설폰산(camphorsulphonic acid) 염을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 클로피도그렐("CLD"), 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트는 뇌졸중, 혈전증 및 색전증과 같은 말초 동맥 질환 뿐 아니라, 뇌졸중, 혈전증, 색전증 및 심근 경색증과 같은 관상 동맥 질환의 치료에 효과적인, 아데노신 디포스페이트(ADP)에서 유도된 혈소판 응집 억제제이다. 유사한 특성이 효능이 덜한 라세미 혼합물에서 나타난다(미국 특허 제4,847,265호 참조).
Figure 112008086014483-PCT00001
클로피도그렐은 이의 비설페이트(황산수소) 염으로서 투여한다. 클로피도그렐 비설페이트는 실험식이 C16H16ClNO2S.H2SO4이다. 이는 현재 75 ㎎의 클로피도그렐 염기에 상당하는 약 98 ㎎의 클로피도그렐 비설페이트를 함유하는 PLAVIX® 정제로서 시판 중이다. PLAVIX®은 중성 pH에서는 물에 실질적으로 불용성이지만 산성 pH에서는 용해도가 높은 백색 내지 회백색 분말이다. 이는 메탄올에는 잘 용해되고, 염화메틸렌에는 약간 용해되며, 에틸 에테르에는 난용성이다.
거울상 이성체인 (S) 클로피도그렐이 특히 바람직한데, 이는 이것이 약학적으로 활성인 화합물이기 때문이다. 거울상 이성체가 풍부한 화합물은 분할 공정과 함께 거울상 이성체의 라세미 혼합물로부터 출발하거나 또는 입체 선택적 합성에 의해 제조할 수 있다.
다양한 클로피도그렐의 제조 방법이 미국 특허 제4,847,265호, 동 제5,204,469호, 동 제6,080,875호, 동 제6,495,691호, 동 제6,573,381호, 동 제6,635,763호, 동 제5,132,435호, WO 2005/104663 및 WO 2006/137628에 개시되어 있다.
미국 특허 제5,132,435호는 메틸 α-(4,5,6,7-테트라히드로-5-티에노[3,2-c]-피리딜 (2-클로로페닐) 아세테이트의 (R) 및 (S) 거울상 이성체의 제조 방법을 개시한다. 예컨대, 메틸 1-클로로-(2-클로로페닐) 아세테이트를 염기 또는 염 형태의 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘과 커플링시켜, 산 수용체, 예컨대 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 존재 하에 그리고 임의로 상 전이 조건 하에서 라세미 메틸 α-(4,5,6,7-테트라히드로-5-티에노[3,2-c]-피리딜(2-클로로페닐)아세테이트를 얻어, 클로피도그렐 염산염으로서 단리된 소정의 라세미 클로피도그렐 염기를 얻는다. 단리된 라세미 클로피도그렐 염산염은 아세톤 중 캄포설폰산으로 추가로 분할할 수 있다.
미국 특허 제5,132,435호에 개시된 공정은 라세미 클로피도그렐 염산염의 단리(추가 단계)를 필요로 하는데, 이로 인해 반응 주기 시간이 길어지고(75 시간 초과) 수율이 낮아진다(33 내지 39%).
WO 2005/104663도 라세미 클로피도그렐의 제조 방법을 개시한다. WO 2005/104663은 라세미 클로피도그렐의 분할 방법, 및 결정 I형 및 II형을 거치는 클로피도그렐의 황산수소염으로의 전환 방법을 개시한다. 상기 방법은 유기 또는 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 실온에서 용매, 예컨대 물 및/또는 디클로로에탄 중에서 4,5,6,7-테트라히드로티에노(3,2-c)피리딘을 메틸-1-할로-(2-클로로페닐)아세테이트와 커플링시켜 라세미 클로피도그렐 염기를 형성시키는 것을 개시한다. 이어서, 라세미 클로피도그렐 염기를 분할하여, 아세톤:클로로메탄, 아세톤:톨루엔 및 아세톤:시클로헥산과 같은 극성 및 비극성/약극성 용매의 조합에서 선택되는 용매의 혼합물 중 무수 좌선성 캄포-10-설폰산을 사용하여 메틸-(S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-(4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일 아세테이트를 제공한다. 이 방법은 또한 분할 전에 라세미 클로피도그렐 황산수소염을 단리하는 단계를 필요로 하는데, 이로 인해 반응 주기 시간이 길어지고 수율이 낮아진다.
미국 특허 제4,529,596호, 동 제4,847,265호, 동 제5,036,156호, 동 제5,189,170호 및 WO 2006/0137628은 라세미 클로피도그렐 또는 클로피도그렐의 다양한 제조 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 또한 좌선성 캄포설폰산으로 분할하기 전에 클로피도그렐 산 염을 형성시키는 단계를 수반하는데, 이로 인해 추가의 반응 단계가 증가하여, 예컨대 산 염이 형성되고 자유 염기가 생성되어, (1) 소비되는 용매 및 시약의 양, (2) 반응 주기 시간, (3) 번거로운 워크 업 및 분리, 및 (4) 유출 부하(effluent load)가 증가하여; 결국 수율이 낮은 클로피도그렐이 형성된다.
미국 특허 제6,737,411호 및 미국 특허 공개 제2005/0059696호는 황산수소클로피도그렐의 제조를 개시한다.
본 발명은 번거로운 절차 및 분리가 필요 없이 거울상 이성체적으로 순수하거나 거울상 이성체가 풍부한 생성물을 얻을 수 있게 하는 개선된 클로피도그렐의 제조 방법을 제공한다.
발명의 개요
일구체예에서, 본 발명은 (a) 산 수용체의 존재 하에 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염("화학식 III")을 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트("화학식 IV")와 반응시켜 (±)-메틸 α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트를 생성시키는 단계; 및 (b) 그 자리에서 (±)-메틸 α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트("클로피도그렐 라세미체")를 (-)-10-캄포설폰산과 반응시켜 화학식 II의 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염("CLD-CSA")의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 단계 (a)의 반응은 임의로 상 전이 조건 하에서 2상 용매계에서 수행한다. 2상계는 바람직하게는 물 및 수불혼화성 유기 용매 혼합물로 구성된다.
Figure 112008086014483-PCT00002
다른 구체예에서, 본 발명은 (a) (R) 클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물("화학식 VI")을 염기와 배합하여 (S) 클로피도그렐이 더 풍부한 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물("화학식 VII")을 얻는 단계; 및 (b) (S) 클로피도그렐이 더 풍부한 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물("화학식 VII")을 좌선성 캄포설폰산과 반응시켜 (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염("화학식 II")을 제공하는 단계를 포함하며, 상기 단계 (a) 및 (b)는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 황산과 반응시키는 중간 단계 없이 수행하는, (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염("CLD-CSA")의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 단계 (a) 전에, 상기 방법은 (R) 클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염의 혼합물("화학식 V")의 모액을 유기 용매 중 염기와 배합하여 (R) 클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물("화학식 VI")을 얻는 것을 포함하는, (R) 클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물("화학식 VI")을 제조하는 단계를 포함한다.
Figure 112008086014483-PCT00003
다른 구체예에서, 본 발명은 통상적인 기술을 통해 화학식 II의 CLD-CSA 염으로부터 (S)-클로피도그렐의 약학적 허용염을 제조하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 염은 중황산염이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염 산염, 톨루엔, N,N-디메틸 포름아미드("DMF") 및 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 배합하여 (±) 클로피도그렐을 함유하는 반응 혼합물을 얻는 단계; 및 (±) 클로피도그렐을 회수하지 않고 (±) 클로피도그렐을 클로피도그렐 캄포설포네이트로 전환시키는 단계를 포함하는, 클로피도그렐 캄포설포네이트의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법은 황산수소테트라부틸암모늄 및/또는 염기를 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염, 톨루엔, DMF 및 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트의 배합물에 첨가하는 단계를 더 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 산 수용체의 존재 하에 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염을 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트와 반응시켜 (±)-메틸 α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트를 생성시키는 단계; (b) 그 자리에서 (±)-메틸 α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트를 (-)-10-캄포설폰산과 반응시켜 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염을 제공하는 단계[여기서, 캄포설포네이트는 반응 혼합물(모액)에 (R)-클로피도그렐을 남기면서 반응 혼합물로부터 침전됨]; (c) 모액에 남아 있는 (R) 클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물을 염기와 배합하여 (S) 클로피도그렐이 더 풍부한 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 얻는 단계; (d) (S) 클로피도그렐이 더 풍부한 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 좌선성 캄포설폰산과 반응시켜 (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염을 제공하는 단계[여기서, 단계 (c) 및 (d)는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합 물을 황산과 반응시키는 중간 단계 없이 수행함]; 및 (e) (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염을 (S)-클로피도그렐 비설페이트로 전환시키는 단계를 포함하는, (S)-클로피도그렐 비설페이트의 제조 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "CLD-CSA"는 화학식 II의 (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염, 즉, 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "CSA"는 캄포설폰산을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "클로피도그렐 라세미체"는 (±)-메틸 α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트를 지칭한다.
본 발명은 라세미 클로피도그렐 및 이의 약학적 허용염을 단리할 필요 없이 고수율로 광학적 순도가 높은 클로피도그렐 캄포설폰산을 제조하기 위해 출발 물질로서 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염 및 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 사용하여 단일 단계로 클로피도그렐 캄포설폰산을 합성하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 염은 중황산염 또는 염산염이다.
본 발명에 따른 방법은 60 중량% 이상, 바람직하게는 약 65 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 70 중량% 이상(키랄 순도 약 95 내지 약 99.9%)의 수율로 클로피도그렐 캄포설폰산을 제공할 수 있음이 관찰되었다. 총 반응 주기 시간은 약 18 내지 22 시간일 수 있다. 게다가, 본 출원인은 클로피도그렐 캄포설폰산을 제조 및 회수하고; 클로피도그렐 캄포설폰산을 클로피도그렐 비설페이트로 전환시키는 데에 필요한 전체 단계의 수를 바람직하게는 5개 반응 단계로 감소시켰다.
본 발명의 방법은 분할 전에 라세미 클로피도그렐 염산염을 단리할 필요가 없다. 따라서, 단리 단계를 없앰으로써, 본 발명 방법은 반응 시간이 적게 필요하고, 시약 및 용매를 적게 소비하여, 번거로운 절차 및 분리가 필요 없이 거울상 이성체적으로 순수하거나 거울상 이성체가 풍부한 생성물을 얻을 수 있게 한다. 따라서, 본 발명 방법은 산업적인 규모의 제조에 적절하다.
일구체예에서, 본 발명은 (a) 임의로 2상 용매계에서 그리고 상 전이 조건 하에서 산 수용체의 존재 하에 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염("화학식 III")을 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트("화학식 IV")와 반응시켜 (±)-메틸 α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트("클로피도그렐 라세미체")를 생성시키는 단계; 및 (b) 그 자리에서 클로피도그렐 라세미체를 (-)-10-캄포설폰산과 반응시켜 화학식 II의 CLD-CSA를 제공하는 단계를 포함하는, 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염("CLD-CSA")의 제조 방법을 포함한다(하기 반응식 1 참조). 임의로, 단계 (b)에서 (-)-10-캄포설폰산을 첨가한 후 순수한 캄포설포네이트를 씨딩한다.
얻어진 화학식 II의 화합물을 적절한 유기 용매 중에서 추가로 재결정화시켜 바람직하게는 수율이 약 68 내지 약 80%이고 광학적 순도가 높은 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염을 제공할 수 있다. 광학적 순도는 적어도 약 95 내지 약 99.9%, 바람직 하게는 약 98 내지 약 99.9%이다.
반응식 1
Figure 112008086014483-PCT00004
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "상 전이 조건"은 바람직하게는 상 전이 촉매를 사용하여 2상 용매계에서 수행하는 반응 조건을 의미한다.
2상 용매는 통상적으로 물 및 수불혼화성 유기 용매를 포함한다. 바람직하게는, 2상 용매계는 또한 적절한 공용매를 함유한다. 바람직하게는, 공용매는 디메틸 포름아미드("DMF"), 디메틸 설폭시드("DMSO"), 톨루엔, 헵탄 및 디메틸아세트아미드로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 공용매는 화학식 III의 화합물 1 g당 약 0.2 내지 약 1 ㎖ 범위로 존재한다.
바람직하게는, 산 수용체는 염기이다. 더욱 바람직하게는, 산 수용체는 알칼리 금속 탄산염 및 중탄산염으로 구성된 군에서 선택되는 무기 염기이다. 가장 바람직하게는, 산 수용체는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨이다. 산 수용체는 바람직하게는 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염 (화학식 III) 몰당 약 1 내지 약 4 몰 범위, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 3 몰 범위의 양으로 사용한다. 가장 바람직하게는, 산 수용체는 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염(화학식 III) 몰당 약 1.5 내지 약 1.7 몰 범위의 양으로 사용한다.
바람직하게는, 2상 용매계 내 수불혼화성 유기 용매는 화학식 III의 화합물 g당 약 2 내지 약 10 ㎖, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 5 ㎖ 범위로 사용한다. 바람직하게는, 물은 화학식 III의 화합물 g당 약 0.5 내지 약 5 ㎖, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 2 ㎖ 범위의 양으로 존재한다.
통상적으로, 수불혼화성 유기 용매는 C6-C12 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, C3-C8 케톤, C3-C10 알킬 에스테르 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
할로겐화 탄화수소는 환식 또는 비환식, 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족 탄화수소를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 할로겐화 탄화수소의 예는 할로겐화 알칸(예, 클로로메탄, 디클로로메탄, 클로로에탄, 디클로로트리플루오로에탄, 디플루오로에탄, 헥사클로로에탄 또는 퍼플루오로에탄); 할로겐화 알켄(예, 테트라클로로에텐, 디클로로에텐, 트리클로로에텐, 염화벤질, 클로로-1,3-부타디엔 또는 클로로트리플루오로에틸렌); 할로겐화 벤젠(예, 벤조트리클로라이드, 염화벤질, 브로모벤젠, 클로로벤젠, 클로로톨루엔, 디클로로벤젠, 플루오로벤젠 또는 트리클로로벤젠)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 할로겐은 염소이다. 바람직한 할로겐화 탄화수소는 방향족 탄화수소 또는 C1-C4 알칸이고, 더욱 바람직하게는 염소화 방향족 탄화수소 또는 C1-C4 알칸이다. 가장 바람직한 할로겐화 탄화수소는 클로로벤젠, o- 또는 p-디클로로벤젠, 디클로로메탄 또는 o-클로로톨루엔이다.
통상적으로, 상 전이 촉매는 4급 암모늄 염, 포스포늄 염, 크라운 에테르 및 피리듐 염으로 구성된 군에서 선택된다. 적절한 4급 암모늄 염의 예는 테트라알킬암모늄 클로라이드(예, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라프로필암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드); 테트라알킬암모늄 브로마이드(예, 테트라메틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라프로필암모늄 브로마이드 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드); 벤질트리알킬암모늄 할라이드(예, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리메틸암모늄 브로마이드, 벤질-트리-n-부틸암모늄 클로라이드 또는 벤질-트리-n-부틸암모늄 브로마이드); 세틸트리알킬암모늄 할라이드(예, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸트리에틸암모늄 클로라이드 또는 세틸트리에틸암모늄 브로마이드); 테트라알킬암모늄 수산화물(예, 수산화테트라메틸암모늄, 수산화테트라에틸암모늄, 수산화테트라프로필암모늄 또는 수산화테트라부틸암모늄); 또는 벤질트리알킬암모늄 수산화물(예, 수산화벤질트리메틸암모늄, 수산화벤질트리메틸암모늄, 수산화벤질트리-n-부틸암모늄 또는 수산화벤질-트리-n-부틸암모늄)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 포스포늄 염의 예는 포스포늄 클로라이드, 포스포늄 브로마이드, 트리메틸포스포늄 클로라이드, 트리에틸포스포늄 브로마 이드, 테트라메틸포스포늄 클로라이드, 테트라메틸포스포늄 브로마이드, 에틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드, 에틸 트리페닐 포스포늄 요오다이드, 부틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드, 벤질 트리페닐 포스포늄 클로라이드, 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드, 메틸 트리페닐 포스포늄 요오다이드, 테트라 페닐 포스포늄 브로마이드, 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드, 부틸 트리페닐 포스포늄 클로라이드, (메톡시 메틸) 트리페닐 포스포늄 클로라이드 또는 포스포늄 요오다이드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 크라운 에테르의 예는 8-크라운-6 또는 15-크라운-5를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 피리디늄 염의 예는 세틸 피리디늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 브로마이드, 라우릴 피리디늄 클로라이드 또는 도데실 피리디늄 클로라이드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 상 전이 촉매는 4급 암모늄 염이다. 4급 암모늄 염이 바람직한데, 이는 이것이 상업적으로 용이하게 구입 가능하고 사용시 고수율로 소정 생성물을 생성시키기 때문이다. 더욱 바람직하게는, 상 전이 촉매는 테트라알킬암모늄 할라이드, 벤질트리알킬암모늄 할라이드 또는 황산수소테트라알킬암모늄이다. 바람직하게는, 상 전이 촉매는 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염(화학식 III) 몰당 약 0.01 내지 0.1 몰 범위의 양으로 사용한다.
바람직하게는, o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트(화학식 IV)는 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염(화학식 III) 몰당 0.8 내지 1.5 몰 범위의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 단계 (a)에서, 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염(화학식 III)과 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트(화학식 IV) 사이의 반응은 약 25 내지 약 100℃의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 반응 온도는 약 25 내지 약 60℃이다. 그 결과, (±)-메틸 α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트가 그 자리에서 형성되고, 이를 단리 또는 회수 없이 후속 단계에서 추가로 사용한다.
바람직하게는, 단계 (b)에서, 캄포설폰산을 첨가한 후, 반응 혼합물을 교반하면서 약 2 내지 약 5 시간 동안 약 25 내지 약 45℃의 온도에서 유지한다. 그 다음, 캄포설폰산 반응 혼합물을 약 10 내지 약 25℃의 온도로 냉각시키고, 바람직하게는 약 2 내지 약 8 시간 동안 교반하면서 유지한다.
바람직하게는, 약 3 내지 약 12 ㎖의 유기 용매를 첨가하면서 화학식 III의 화합물을 재결정화시킨다. 적절한 유기 용매는 할로겐화 탄화수소, C3-C8 케톤, C3-C10 알킬 에스테르 또는 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 유기 용매는 C3-C8 케톤이다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "모액"은 캄포설폰산으로 분할한 후 수집된 여액을 지칭하며, 캄포설포네이트가 반응 혼합물로부터 침전되고, 여기서 여액은 (R) 클로피도그렐이 풍부한 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물과 함께 남는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (R)-클로피도그렐 비설페이트 염 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐 비설페이트 염의 혼합물을 형성시키지 않고 (R)-클로피도그렐 CSA 염 또는 (R) 및 (S)-클로피도그렐 CSA 염의 혼합물의 모액으로부터 (S)-클로피 도그렐 CSA 염을 회수하는 방법을 포함한다. 따라서, 이 방법은 생성물 수율을 개선시키고, 소비되는 시약/용매의 양 및 전체 반응 시간을 감소시킨다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 (a) (R) 클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물("화학식 VI")을 염기와 배합하여 (S) 클로피도그렐이 더 풍부한 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물("화학식 VII")을 얻는 단계; 및 (b) (S) 클로피도그렐이 더 풍부한 화학식 VII의 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 좌선성 캄포설폰산과 반응시켜 화학식 II의 CLD-CSA를 제공하는 단계를 포함하며, 상기 단계 (a) 및 (b)는 화학식 VII의 화합물을 황산과 반응시키는 중간 단계 없이 수행하는, (S)-클로피도그렐 CSA 염의 제조 방법(하기 반응식 2)을 포함한다. 얻어진 CLD-CSA는 적절한 유기 용매 중에서 CLD-CSA를 재결정화시켜 추가로 정제할 수 있다. 적절한 유기 용매는 케톤을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 유기 용매는 아세톤이다.
바람직하게는, 단계 (a) 전에, 상기 방법은 (R) 클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염의 혼합물("화학식 V")의 모액을 유기 용매 중 염기와 배합하여 (R) 클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물("화학식 VI")을 얻는 것을 포함하는, (R) 클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물("화학식 VI")을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명 방법은 상기 설명한 바와 같이 (R) 거울상 이성체를 (S) 및 (R) 거울상 이성체의 혼합물로 라세미화하고 2 가지 거울상 이성체를 분리함으로써 남아 있는 (R) 클로피도그렐을 재순환시킨다. 당업자라면 이해하고 있듯이, 재순환 단계 를 수 회 반복하여 가능한 한 많은 (R) 거울상 이성체를 재순환시킬 수 있다.
반응식 2
Figure 112008086014483-PCT00005
본 발명 방법은 화학식 VI의 (R)-클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물의 자유 염기의 제조에 염기를 사용한다. 당업자는 다수의 염기를 화합물 VI의 제조에 사용할 수 있음을 이해할 것이다. 염기의 예는 예컨대 유기 아민, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 수화물, 알칼리 토금속 수화물, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염(hydrocarbonate salt)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 염기의 특정 예는 예컨대 1,8-비스(N,N-디메틸아미노)나프탈렌, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 페녹시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수화나트륨, 수화칼륨, 수화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼슘 또는 염기성 알루미나를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 염기는 탄산수소나트륨이다. 바람직하게는, 염기는 모액 1 ℓ당 약 0.1 내지 1.0 몰 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 0.5 몰 범위의 양으로 사용 한다.
염기를 또한 (R)-클로피도그렐의 라세미화에 사용할 수 있다. 바람직한 무기 염기는 수산화나트륨/수산화칼륨이며, 바람직한 유기 염기는 나트륨/칼륨 C1-C4 알콕시드이다. 특히 바람직한 염기는 나트륨/칼륨 메톡시드보다 더 효과적인 나트륨 t-부톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드이다. 염기, 특히 t-부톡시드와 같은 알콕시드는 수분에 대한 반응성이 높으며, 첨가되는 t-부톡시드가 더욱 효과적이 되도록 하기 위해서는, 유기상은 바람직하게는 함수량이 낮다. 바람직하게는, 유기상의 함수량은 칼 피셔법에 의해 측정시 약 0.1% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.05% 이하이다. 허용 가능한 물 수준을 달성한 후, 촉매량의 칼륨 t-부톡시드를 유기상에 첨가한다. 바람직하게는, 염기는 화학식 VI의 화합물 1 몰당 약 0.01 내지 0.5 몰 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 몰 범위의 양으로 사용한다. 몰 비는 일반적으로 다른 염기에도 적용한다.
분할은 적절한 유기 용매 중에서 수행할 수 있다. 적절한 유기 용매는 C6-C12 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, C3-C8 케톤, C3-C10 알킬 에스테르 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 유기 용매는 톨루엔이다.
일구체예에서, CSA는 화학식 VII의 화합물 1 몰당 약 0.1 내지 1.0 몰 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.4 내지 0.6 몰 범위의 양으로 사용한다.
당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해, 예컨대 미국 특허 제4,847,265호 및 동 제5,132,435호에 개시된 방법 중 하나에 의해, 화학식 II의 메틸 (+)-(S)-α- (2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염을 클로피도그렐 또는 이의 약학적 허용염으로 전환시킬 수 있다.
하나의 예시적인 구체예에서, 본 발명은 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염, 톨루엔, DMF 및 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 배합하여 (±) 클로피도그렐을 함유하는 반응 혼합물을 얻는 단계; 및 (±) 클로피도그렐을 회수하지 않고 (±) 클로피도그렐을 함유하는 반응 혼합물을 클로피도그렐 캄포설포네이트로 전환시키는 단계를 포함하는, 클로피도그렐 캄포설포네이트의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법은 황산수소테트라부틸암모늄 및/또는 염기를 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염, 톨루엔, DMF 및 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트의 배합물에 첨가하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게는, 톨루엔과 DMF 사이의 용매 비는 부피 기준으로 0.8:4.2이다.
전환 전에, 물을 첨가하여 2상계를 형성시킬 수 있으며, (+) 클로피도그렐을 함유하는 유기층을 이어서 분리할 수 있다. 추가의 톨루엔 및 DMF를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 유기층을 분리하고, 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염으로 씨딩할 수 있다. 제1 단계에서 톨루엔 및 DMF를 첨가하는 대신, 다른 용매 배합물, 예컨대 디클로로메탄 및 물, 에틸 아세테이트 및 물, 디클로로메탄 및 물, 톨루엔, 물 및 DMF, 톨루엔, 물 및 디메틸설폭시드, 톨루엔, 물 및 디메틸아세트아미드를 첨가할 수 있다
다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 산 수용체의 존재 하에 4,5,6,7-테트라히드 로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염을 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트와 반응시켜 (±)-메틸 α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트를 생성시키는 단계; (b) 그 자리에서 (±)-메틸 α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트를 (-)-10-캄포설폰산과 반응시켜 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염을 제공하는 단계[여기서, 캄포설포네이트는 반응 혼합물(모액)에 (R)-클로피도그렐을 남기면서 반응 혼합물로부터 침전됨]; (c) 모액에 남아 있는 (R) 클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물을 염기와 배합하여 (S) 클로피도그렐이 더 풍부한 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 얻는 단계; (d) (S) 클로피도그렐이 더 풍부한 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 좌선성 캄포설폰산과 반응시켜 (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염을 제공하는 단계[여기서, 단계 (c) 및 (d)는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 황산과 반응시키는 중간 단계 없이 수행함]; 및 (e) (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염을 (S)-클로피도그렐 비설페이트로 전환시키는 단계를 포함하는, (S)-클로피도그렐 비설페이트의 제조 방법을 포함한다.
다른 예시적인 구체예에서, 본 발명은 톨루엔, 디메틸 포름아미드 및 물의 매질 중에서 탄산칼슘의 존재 하에 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트와 반응시켜 클로피도그렐 라세미체를 형성시키고, 워크 업 처리 후 분할을 위해 유기상을 취하는 단계; 유기상에 디메틸 포름아미드 및 캄포설폰산을 첨가하고, 유지 후 여과하여 메틸 (+)-(S)-α- (2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염을 얻고, 아세톤으로 세정하는 단계; 그 다음, 라세미화를 위해 여액을 취하는 단계; 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염을 단리하고 아세톤 중에서 환류시켜 이를 정제하는 단계; 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 순수한 (-)-10-캄포설폰산 염을 에틸 아세테이트 중에 취하고, 중탄산나트륨으로 pH를 8 내지 8.5로 조정한 후, 이를 물로 세정하고, 상을 분리한 후, 하부 수성층을 버리는 단계; 진공 하에서 유기층을 증류시켜 클로피도그렐 염기를 제공하고, 여기에 아세톤을 첨가하여 용액을 제공하고, 용액에 황산을 첨가하여 클로피도그렐 비설페이트를 생성시키는 단계를 포함하는, (S)-클로피도그렐 비설페이트의 제조 방법을 포함한다.
특정의 바람직한 구체예를 참고로 하여 본 발명을 설명하였지만, 명세서를 고려하여 다른 구체예도 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다. (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염의 합성을 상세히 설명하는 하기 비제한적인 실시예를 참고로 하여 본 발명을 추가로 한정한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 재료 및 방법 모두에 대해 다수의 변경을 실시할 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.
HPLC(고성능 액체 크로마토그래피):
컬럼 및 패킹: XTerra Phenyl 5 미크론 * 4.6 * 250 mm
부품 번호 186001147 또는 등가물
컬럼 온도: 25-30℃
용리액: 500 ㎖의 물, 420 ㎖의 아세토니트릴 및 80 ㎖의 메탄올에 용해되고 H3PO4로 pH 3.0으로 조정된 황산나트륨도데실 염(5 g)
유속: 1.3 ㎖/분
검출기: 220 nm
샘플 부피: 10 ㎕
희석제: 용리액
Toshniwal, Model CL46에 의한 pH 측정기를 이용하여 모든 pH 값을 측정하였다.
실시예 1:
(+) 클로피도그렐 (-) CSA 염의 제조
100 g(0.57 몰)의 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 환류 응축기 및 오버 헤드 교반기를 구비한 1000 ㎖ 반응 용기에 첨가하고, 여기에 20 내지 25℃에서 400 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 174 g(1.25 몰)의 탄산칼륨, 80 ㎖의 탈염("DM")수, 100 ㎖의 80 ㎖의 디메틸 포름아미드 및 10 g의 황산수소테트라부틸암모늄을 채웠다. 반응 혼합물을 30 내지 60 분 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 30 내지 35℃로 올리고, 150 g(0.57 몰)의 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 추가 3 내지 4 시간 동안 30 내지 35℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. HPLC 분석에 의해 반응 의 완료를 모니터링하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 800 ㎖의 DM수를 첨가하여 2상계를 형성시키고, 0.5 내지 2 시간 동안 교반한 후, 2개의 생성된 상을 분리하였다. 수상을 100 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 조합하였다. 유기상에 300 ㎖의 톨루엔 및 50 g의 DMF를 첨가하고, 30 분 동안 교반하여 투명 용액을 얻은 후, 여기에 70 g의 무수 1-10-캄포설폰산을 첨가하고, 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0.5 g의 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염으로 씨딩하고, 4 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지한 후, 여과하고 2×100 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하였다. 그 다음, 100 ㎖의 냉아세톤으로 세정하고 진공 건조시켰다. 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염의 습윤 화합물을 환류 응축기를 구비한 2000 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 여기에 685 ㎖의 아세톤(5.05 부피의 습윤 CLD-CSA)를 첨가하고, 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 300 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 진공 하에서 40 내지 50℃에서 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 습윤 (-)-10-캄포설폰산 염을 건조시켰다. CLD-CSA의 수율: 110 g(70% 수율) 광학적 순도: 99.2%.
실시예 2:
(+) 클로피도그렐 (-) CSA 염의 제조
100 g(0.57 몰)의 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 환류 응축기 및 오버 헤드 교반기를 구비한 1000 ㎖ 반응 용기에 첨가하고, 여기에 25 내지 30℃에서 400 ㎖의 디클로로메틸를 첨가하고, 174 g(1.25 몰)의 탄산칼륨, 80 ㎖의 DM수 및 10 g의 황산수소테트라부틸암모늄을 채웠다. 반응 혼합물을 30 내지 60 분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 35 내지 40℃로 올리고, 150 g(0.57 몰)의 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 4 시간 동안 30 내지 35℃에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 반응의 완료를 모니터링하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 800 ㎖의 DM수를 첨가하여 2상계를 형성시켰다. 추가 0.5 내지 2 시간 동안 교반하고, 2개의 생성된 상을 분리하였다. 수상을 100 ㎖의 디클로로메틸로 추출하고, 디클로로메탄층을 주요 유기층과 조합하였다. 유기상에 800 ㎖의 톨루엔 및 50 g의 디메틸 포름아미드를 첨가하고, 30 분 동안 교반하여 투명 용액을 얻은 후, 여기에 70 g의 캄포설폰산을 채우고, 40℃로 가열한 후, 0.1 내지 1 g의 CLD-CSA 결정을 첨가하고, 4 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지한 후, 여과하고 2×100 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하였다. 그 다음, 100 ㎖의 냉아세톤으로 세정하고, 화합물을 진공 건조시켰다. 습윤 CLD-CSA 염을 환류 응축기를 구비한 2000 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 여기에 10 내지 12 부피의 아세톤을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 500 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 진공 하에서 40 내지 50℃에서 습윤 CLD-CSA 염을 건조 시켰다. CLD-CSA의 수율: 107 g(68.15% 수율) 광학적 순도: 99.3%.
실시예 3:
(+) 클로피도그렐 (-) CSA 염의 제조
100 g(0.57 몰)의 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 환류 응축기 및 오버 헤드 교반기를 구비한 1000 ㎖ 반응 용기에 첨가하고, 여기에 25 내지 30℃에서 400 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 174 g(1.25 몰)의 탄산칼륨, 80 ㎖의 DM수 및 10 g의 황산수소테트라부틸암모늄을 채웠다. 그 다음, 반응 혼합물을 30 내지 60 분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 40 내지 60℃로 올리고, 150 g(0.57 몰)의 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 4 시간 동안 35 내지 40℃에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 800 ㎖의 DM수를 첨가하여 2상계를 형성시키고, 30 내지 120 분 동안 교반하고, 2개의 생성된 상을 분리하였다. 수상에, 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 에틸 아세테이트 층을 주요 유기층과 조합하였다. 감압 하에서 40 내지 60℃에서 에틸 아세테이트를 증류시켰다. 유기상에 800 ㎖의 톨루엔 및 50 g의 DMF를 첨가하고, 30 분 동안 교반하여 투명 용액을 얻은 후, 여기에 70 g의 (-)-10-캄포설폰산을 첨가하고, 40℃로 가열한 후, 0.1 g의 CLD-CSA 결정을 또한 첨가하고, 4 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지한 후, 여과하고 2×100 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하였다. 그 다음, 100 ㎖의 냉아세톤으로 세정하고, 화합물을 진공 건조시켰다. 습윤 CLD-CSA 염을 환류 응축기를 구비한 2000 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 10 부피의 아세톤을 첨가하고, 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하고, 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 500 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 감압 하에서 40 내지 50℃에서 얻어진 화합물을 건조시켜 108 g(68.78% 수율)의 CLD-CSA 염을 얻었다. 광학적 순도: 99.2%.
실시예 4:
(+) 클로피도그렐 (-) CSA 염의 제조
20 g(0.11 몰)의 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 환류 응축기 및 오버 헤드 교반기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 첨가하고, 여기에 25 내지 30℃에서 100 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 34.8 g(0.25 몰)의 탄산칼륨, 16 ㎖의 DM수 및 1 g의 황산수소테트라부틸암모늄을 채웠다. 그 다음, 반응 혼합물을 30 내지 60 분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 그리고, 반응 온도를 40 내지 60℃로 올리고, 30.0 g(0.11 몰)의 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 4 시간 동안 30 내지 35℃에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 100 ㎖의 DM수를 첨가하여 2상계를 형성시키고, 0.5 내지 2 시간 동안 교반하고, 2개의 생성된 상을 분리하였다. 수상에, 20 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 디클로로메탄 층을 주요 유기층과 조합하였다. 감압 하에서 40 내지 60℃에서 디클로로메탄을 증류시켰다. 유기상에 160 ㎖의 톨루엔, 10 g의 디메틸 포름아미드 및 12 g의 (-)-10-캄포설폰산을 첨가하였다. 0.1 g의 CLD-CSA 결정을 또한 첨가하 고, 4 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지한 후, 여과하고 2×20 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하였다. 그 다음, 20 ㎖의 냉아세톤으로 세정하고, 화합물을 진공 건조시켰다. 습윤 CLD-CSA 염을 환류 응축기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 여기에 10 부피의 아세톤을 첨가하고, 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 50 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 감압 하에서 40 내지 50℃에서 얻어진 화합물을 건조시켜 20 g(63.69% 수율)의 CLD-CSA 염을 얻었다. 광학적 순도: 99.1%.
실시예 5:
(+) 클로피도그렐 (-) CSA 염의 제조
20 g(0.11 몰)의 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 환류 응축기 및 오버 헤드 교반기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 첨가하고, 여기에 25 내지 30℃에서 100 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 34.8 g(0.25 몰)의 탄산칼륨, 16 ㎖의 DM수 및 1 g의 황산수소테트라부틸암모늄을 채웠다. 그 다음, 반응 혼합물을 30 내지 60 분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 30 내지 35℃로 올리고, 30.0 g(0.11 몰)의 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 4 시간 동안 30 내지 35℃에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 100 ㎖의 DM수를 첨가하여 2상계를 형성시키고, 0.5 내지 2 시간 동안 교반하고, 2개의 생성된 상을 분리하였다. 수상에, 20 ㎖의 디클로로메탄 추출물을 첨가하고, 디클로로메탄 층을 주요 유기층과 조합하였다. 감압 하에서 40 내지 60℃에서 디클로로메탄을 증류시켰다. 유기상에 160 ㎖의 톨루엔, 10 g의 디메틸 포름아미드 및 12 g의 캄포설폰산을 첨가하였다. 0.1 g의 CLD-CSA 결정을 또한 첨가하고, 4 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지한 후, 여과하고 2×20 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하였다. 그 다음, 100 ㎖의 냉아세톤으로 세정하고, 화합물을 진공 건조시켰다. 습윤 CLD-CSA 염을 환류 응축기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 여기에 10 부피의 아세톤을 첨가하고, 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하고, 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 50 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 감압 하에서 40 내지 50℃에서 얻어진 화합물을 건조시켜 20 g(63.69% 수율)의 CLD-CSA 염을 얻었다. 광학적 순도: 99.2%.
실시예 6:
(+) 클로피도그렐 (-) CSA 염의 제조
20 g(0.11 몰)의 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 환류 응축기 및 오버 헤드 교반기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 첨가하고, 여기에 25 내지 30℃에서 100 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 34.8 g(0.25 몰)의 탄산칼륨, 16 ㎖의 DM수, 1 g의 브롬화테트라부틸암모늄 및 16.0 ㎖의 DMF를 채웠다. 반응 혼합물을 30 내지 60 분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 30 내지 35℃로 올리고, 30.0 g(0.11 몰)의 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 4 시간 동안 30 내지 35℃에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 100 ㎖의 DM수를 첨가하여 2상계를 형성시키고, 0.5 내지 2 시간 동안 교반하고, 2개의 생성된 상을 분리하였다. 수상에, 20 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 유기층을 조합하였다. 유기상에 60 ㎖의 톨루엔, 10 g의 DMF 및 12 g의 캄포설폰산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.1 g의 CLD-CSA 결정으로 씨딩하고, 4 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지한 후, 여과하고 2×20 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하였다. 그 다음, 20 ㎖의 냉아세톤으로 세정하고, 화합물을 진공 건조시켰다. 습윤 CLD-CSA 염을 환류 응축기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 여기에 10 부피의 아세톤을 첨가하고, 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 50 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 감압 하에서 40 내지 50℃에서 얻어진 화합물을 건조시켜 20 g(63.69% 수율)의 CLD-CSA 염을 얻었다. 광학적 순도: 99.3%.
실시예 7:
(+) 클로피도그렐 (-) CSA 염의 제조
20 g(0.11 몰)의 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 환류 응축기 및 오버 헤드 교반기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 첨가하고, 여기에 25 내지 30℃에서 100 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 34.8 g(0.25 몰)의 탄산칼륨, 16 ㎖의 DM수, 1 g의 브롬화테트라부틸암모늄 및 16.0 ㎖의 DMF를 채웠다. 반응 혼합물을 30 내지 60 분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 30 내지 35℃로 올리고, 30.0 g(0.11 몰)의 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 4 시간 동안 30 내지 35℃에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 100 ㎖의 DM수를 첨가하여 2상계를 형성시키고, 0.5 내지 2 시간 동안 교반하고, 2개의 생성된 상을 분리하였다. 수상에, 20 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 유기층을 조합하였다. 유기상에 60 ㎖의 톨루엔, 10 g의 DMF 및 12 g의 (-)-10-캄포설폰산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.1 g의 CLD-CSA 결정으로 씨딩하고, 4 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지한 후, 여과하고 2×20 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하였다. 그 다음, 20 ㎖의 냉아세톤으로 세정하고, 화합물을 진공 건조시켰다. 습윤 CLD-CSA 염을 환류 응축기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 여기에 10 부피의 아세톤을 첨가하고, 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 50 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 감압 하에서 40 내지 50℃에서 얻어진 화합물을 건조시켜 21 g(66.87% 수율)의 CLD-CSA 염을 얻었다. 광학적 순도: 99.1%.
실시예 8:
(+) 클로피도그렐 (-) CSA 염의 제조
20 g(0.11 몰)의 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 환류 응축기 및 오버 헤드 교반기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 첨가하고, 여기에 25 내지 30℃에서 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 34.8 g(0.25 몰)의 탄산칼륨, 16 ㎖의 DM수 및 1 g의 부틸화 히드록시톨루엔을 채웠다. 반응 혼합물을 30 내지 60 분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 30 내지 35℃로 올리고, 30.0 g(0.11 몰)의 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 4 시간 동안 30 내지 35℃에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 200 ㎖의 DM수를 첨가하여 2상계를 형성시키고, 0.5 내지 2 시간 동안 교반하고, 2개의 생성된 상을 분리하였다. 수상에, 20 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 에틸 아세테이트 층을 주요 유기층과 조합하였다. 감압 하에서 40 내지 60℃에서 에틸 아세테이트를 증류시켰다. 유기상에 160 ㎖의 톨루엔, 10 g의 디메틸 포름아미드 및 12 g의 캄포설폰산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.1 g의 CLD-CSA 결정으로 씨딩하고, 4 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지한 후, 여과하고 2×20 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하였다. 그 다음, 20 ㎖의 냉아세톤으로 세정하고, 화합물을 진공 건조시켰다. 습윤 CLD-CSA 염을 환류 응축기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 여기에 10 부피의 아세톤을 첨가하고, 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 50 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 진공 하에서 40 내지 50℃에서 습윤 CLD-CSA 염을 건조시켰다. CLD-CSA의 수율: 21 g(66.87% 수율) 광학적 순도: 99.2%.
실시예 9:
(+) 클로피도그렐 (-) CSA 염의 제조
20 g(0.11 몰)의 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 환류 응축기 및 오버 헤드 교반기를 구비한 1000 ㎖ 반응 용기에 첨가하고, 여기에 25 내지 30℃에서 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 174 g(0.25 몰)의 탄산칼륨, 16.0 ㎖의 DM수 및 1 g의 TBAB를 채웠다. 반응 혼합물을 30 내지 60 분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 30 내지 35℃로 올리고, 30.0 g(0.11 몰)의 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 4 시간 동안 30 내지 35℃에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 200 ㎖의 DM수를 첨가하여 2상계를 형성시키고, 0.5 내지 2 시간 동안 교반하고, 2개의 생성된 상을 분리하였다. 수상에, 20 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 에틸 아세테이트 층을 주요 유기층과 조합하였다. 감압 하에서 40 내지 60℃에서 에틸 아세테이트를 증류시켰다. 유기층에 160 ㎖의 톨루엔, 10 g의 디메틸 포름아미드 및 12 g의 캄포설폰산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.1 g의 CLD-CSA 결정으로 씨딩하고, 4 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지한 후, 여과하고 2×20 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하였다. 그 다음, 20 ㎖의 냉아세톤으로 세정하고, 화합물을 진공 건조시켰다. 습윤 CLD-CSA 염을 환류 응축기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 여기에 10 부피의 아세톤을 첨가하고, 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 50 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 진공 하에서 40 내지 50℃에서 습윤 CLD-CSA 염을 건조시켰다. CLD-CSA의 수율: 22 g(70.06% 수율) 광학적 순도: 99.2%.
실시예 10:
(+) 클로피도그렐 (-) CSA 염의 제조
100 g(0.57 몰)의 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 환류 응축기 및 오버 헤드 교반기를 구비한 1000 ㎖ 반응 용기에 첨가하고, 여기에 25 내지 30℃에서 400 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 174 g(1.25 몰)의 탄산칼륨, 80 ㎖의 DM수 및 80 ㎖의 DMF를 채웠다. 반응 혼합물을 30 내지 60 분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 30 내지 35℃로 올리고, o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트(0.57 몰)를 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 4 시간 동안 30 내지 35℃에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시켰다. 100 ㎖의 톨루엔 및 50 ㎖의 DM수를 첨가하여 2상계를 형성시키고, 30 내지 120 분 동안 교반하고, 2개의 생성된 상을 분리하였다. 유기층을 100 ㎖의 DM수로 세정하였다. 유기상에 245 ㎖의 톨루엔을 첨가하였다. 49 ㎖의 DMF를 또한 첨가하고, 30 분 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 여기에 70 g의 캄포설폰산을 채우고, 40℃로 가열하였다. 그 다음, 0.1 g의 CLD-CSA 결정을 첨가하고, 4 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지한 후, 여과하고 2×100 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하였다. 그 다음, 100 ㎖의 냉아세톤으로 세정하고, 화합물을 진공 건조시켰다. 습윤 CLD-CSA 염을 환류 응축기를 구비한 2000 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 여기에 10 부피의 아세톤을 첨가하고, 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하고, 15 내지 20℃로 서서 히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 500 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 진공 하에서 40 내지 50℃에서 습윤 CLD-CSA 염을 건조시켰다. CLD-CSA의 수율: 109 g(69.42% 수율) 광학적 순도: 99.3%.
실시예 11:
(+) 클로피도그렐 (-) CSA 염의 제조
20 g(0.11 몰)의 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 환류 응축기 및 오버 헤드 교반기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 첨가하고, 여기에 25 내지 30℃에서 80 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 34.8 g(0.25 몰)의 탄산칼륨, 16 ㎖의 DM수 및 20 ㎖의 디메틸설폭시드를 채웠다. 반응 혼합물을 30 내지 35 분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 30 내지 35℃로 올리고, 30 g(0.11 몰)의 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 4 시간 동안 30 내지 35℃에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30℃로 냉각시켰다. 20 ㎖의 톨루엔 및 100 ㎖의 DM수를 첨가하여 2상계를 형성시켰다. 0.5 내지 2 시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, 2개의 생성된 상을 분리하였다. 유기층을 20 ㎖의 DM수로 세정하였다. 수층에 20 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 유기층을 조합하였다. 유기층에 60 ㎖의 톨루엔, 10 g의 DMF 및 12 g의 캄포설폰산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.1 g의 CLD-CSA 결정으로 씨딩하고, 4 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지한 후, 여과하고 2×20 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하였다. 그 다음, 20 ㎖의 냉아세톤으로 세정하고, 화합물을 진공 건 조시켰다. 습윤 CLD-CSA 염을 환류 응축기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 여기에 10 부피의 아세톤을 첨가하고, 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 50 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 감압 하에서 40 내지 50℃에서 얻어진 화합물을 건조시켜 20 g(63.69% 수율)의 CLD-CSA 염을 얻었다. 광학적 순도: 99.3%.
실시예 12:
(+) 클로피도그렐 (-) CSA 염의 제조
20 g(0.11 몰)의 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염을 환류 응축기 및 오버 헤드 교반기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 첨가하고, 여기에 25 내지 30℃에서 80 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 34.8 g(0.25 몰)의 탄산칼륨, 16 ㎖의 DM수 및 20 ㎖의 디메틸아세트아미드를 채웠다. 반응 혼합물을 30 내지 35 분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 30 내지 35℃로 올리고, 30 g(0.11 몰)의 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 4 시간 동안 30 내지 35℃에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 20 ㎖의 톨루엔 및 100 ㎖의 DM수를 첨가하여 2상계를 형성시켰다. 0.5 내지 2 시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, 2개의 생성된 상을 분리하였다. 유기층을 20 ㎖의 DM수로 세정하였다. 수층에 20 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 유기층을 조합하였다. 유기층에 60 ㎖의 톨루엔, 10 g의 DMF 및 12 g의 캄포설폰산을 첨가하였다. 0.1 g의 CLD-CSA 결정 도 첨가하고, 4 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지한 후, 여과하고 2×20 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하였다. 그 다음, 20 ㎖의 냉아세톤으로 세정하고, 화합물을 진공 건조시켰다. 습윤 CLD-CSA 염을 환류 응축기를 구비한 500 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 여기에 10 부피의 아세톤을 첨가하고, 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 50 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 감압 하에서 40 내지 50℃에서 얻어진 화합물을 건조시켜 21 g(66.87% 수율)의 CLD-CSA 염을 얻었다. 광학적 순도: 99.2%.
실시예 13:
모액으로부터 (S)-클로피도그렐 캄포 설포네이트 회수
실시예 1의 아세톤 중 CLD-CSA을 정제하여 얻은 815 ㎖의 모액을 대기에서 증류시켜 미정제 고체를 얻었다. 실시예 1의 톨루엔 중 CLD 분할 단계에서 얻은 960 ㎖의 모액을 상기 미정제 고체에 첨가하였다. 480 ㎖의 물을 첨가하여 2상계를 형성시키고, 30 내지 35℃에서 중탄산나트륨 분말로 pH를 8 내지 8.5로 조정하였다. 2개의 생성된 상을 분리하고, 유기상을 감압 하에서 480 ㎖의 물로 세정하였다. KF(칼피셔)가 < 0.1%가 될 때까지 유기상을 공비 증류에 의해 건조시켰다. 반응 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각시키고, 6 g의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하였다. 45 내지 60 분 동안 반응 혼합물을 숙성시키고, 500 ㎖의 물을 첨가하고, 20 내지 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 150 ㎖의 10% 염화나트륨 용액으로 세정하였다. 유기층의 수분이 0.1% 미만이 되도록 하였다. 이어서, 29.5 g 의 DMF 및 42.5 g의 캄포설폰산을 첨가하였다. 0.2 g의 CLD-CSA 결정으로 씨딩하고, 4 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 4 내지 5 시간 동안 유지하고, 여과한 후 2×41 ㎖의 냉톨루엔으로 세정하고, 화합물을 진공 건조시켰다. 습윤 CLD-CSA 염을 환류 응축기를 구비한 1000 ㎖ 반응 용기에 채웠다. 여기에 10 부피의 아세톤을 첨가하고, 가열하여 환류시킨 후, 6 시간 동안 유지하였다. 15 내지 20℃로 서서히 냉각시키고, 여과 및 진공 건조시켰다. 습윤 케이크를 2×44 ㎖의 냉아세톤으로 분무 세정하였다. 얻어진 화합물을 감압 하에서 40 내지 50℃에서 건조시켜 65 g(92.8% 수율)의 CLD-CSA 염을 얻었다. 키랄 순도: 100%.
실시예 14:
캄포 설포네이트 염으로부터 클로피도그렐 비설페이트 I형의 제조
CLD-CSA 염을 에틸 아세테이트 및 물에 첨가하였다. 그 다음, 수산화나트륨을 뱃치에 채운 후 중탄산나트륨을 채웠다. 유기상을 수상으로부터 분리하고, 물로 세정한 후, 목탄으로 탈색시켰다. 목탄을 여과한 후, 뱃치를 농축시켰다. 그 다음, 얻어진 잔류물을 아세톤에 용해시킨 후, 황산 및 클로피도그렐 다형체 씨드를 첨가하였다. 교반하는 동안 결정을 숙성시키고, 이어서 여과한 후, 아세톤으로 세정하였다. 그 다음, 결정을 25℃ 미만의 온도에서 진공 하에서 건조시켰다.

Claims (39)

  1. (a) 산 수용체의 존재 하에 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염을 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트와 반응시켜 (±)-메틸 α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트를 생성시키는 단계; 및
    (b) 그 자리에서 (±)-메틸 α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트를 (-)-10-캄포설폰산(camphorsulphonic acid)과 반응시켜 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염을 제공하는 단계
    를 포함하는, 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 산 수용체는 알칼리 금속 탄산염 및 중탄산염으로 구성된 군에서 선택되는 무기 염기인 것인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산 수용체는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨인 것인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 산 수용체는 4,5,6,7-테트라히드 로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염 1 몰당 약 1 내지 약 4 몰 범위의 양으로 사용하는 것인 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 산 수용체는 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염 1 몰당 약 1.5 내지 약 1.7 몰 범위의 양으로 사용하는 것인 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트는 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염 1 몰당 약 0.8 내지 약 1.5 몰 범위의 양으로 존재하는 것인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염과 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트 사이의 반응은 약 25 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것인 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염과 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트 사이의 반응은 약 25 내지 약 60℃의 온도에서 수행하는 것인 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염과 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트 사이의 반응은 2상 용매계에서 수행하는 것인 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 2상 용매는 물 및 수불혼화성 유기 용매를 포함하는 것인 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 수불혼화성 유기 용매는 C6-C12 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, C3-C8 케톤, C3-C10 알킬 에스테르 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 제조 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 2상 용매 중 수불혼화성 유기 용매는 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염 1 g당 약 2 내지 약 10 ㎖ 범위의 양으로 존재하는 것인 제조 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 물은 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염 1 g당 약 0.5 부피 내지 약 5 ㎖ 범위의 양으로 존재하는 것인 제조 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 2상 용매는 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 헵탄 및 디메틸아세트아미드로 구성된 군에서 선택되는 공용매를 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 공용매는 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염 1 g당 약 0.2 내지 약 1 ㎖ 범위의 양으로 존재하는 것인 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염과 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트 사이의 반응은 상 전이 조건 하에서 수행하는 것인 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상 전이 촉매를 더 포함하는 것인 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상 전이 촉매는 4급 암모늄 염, 포스포늄 염, 크라운 에테르 및 피리듐 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상 전이 촉매는 4급 암모늄 염인 것인 제조 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상 전이 촉매는 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염 1 몰당 약 0.01 내지 약 0.1 몰 범위의 양으로 사용하는 것인 제조 방법.
  21. 제1항의 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염을 (S)-클로피도그렐의 약학적 허용염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는, (S)-클로피도그렐의 약학적 허용염의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 약학적 허용염은 중황산염인 것인 제조 방법.
  23. (a) (R) 클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물을 염기와 배합하여 (S) 클로피도그렐이 더 풍부한 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 얻는 단계; 및
    (b) (S) 클로피도그렐이 더 풍부한 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 좌선성 캄포설폰산과 반응시켜 (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염을 제공하는 단계를 포함하며,
    상기 단계 (a) 및 (b)는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 황산과 반응시키는 중간 단계 없이 수행하는, (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 적절한 유기 용매 중에서 (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염을 재결정화시키는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
  25. 제23항에 있어서, 염기는 유기 아민, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 수화물, 알칼리 토금속 수화물, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염(hydrocarbonate salt)인 것인 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 C1-C4 알콕시드 또는 칼륨 C1-C4 알콕시드인 것인 제조 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 염기는 나트륨 t-부톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드인 것인 제조 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 (R) 클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물 1 몰당 약 0.01 내지 약 0.5 몰 범위의 양으로 존재하는 것인 제조 방법.
  29. 제23항에 있어서, 단계 (a) 전에, (R) 클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염의 혼합물의 모액을 유기 용매 중 염기와 배합하여 (R) 클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물을 얻는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  30. 제29항에 있어서, 염기는 유기 아민, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 수화물, 알칼리 토금속 수화물, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염인 것인 제조 방법.
  31. 제30항에 있어서, 염기는 탄산수소나트륨인 것인 제조 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 모액 1 ℓ당 약 0.1 내지 1.0 몰 범위의 양으로 사용하는 것인 제조 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매는 C6-C12 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, C3-C8 케톤, C3-C10 알킬 에스테르 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 제조 방법.
  34. 제23항에 있어서, (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염을 (S)-클로피도그렐의 약학적 허용염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 약학적 허용염은 중황산염인 것인 제조 방법.
  36. 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염, 톨루엔, 디메틸 포름아미드 및 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트를 배합하여 (±) 클로피도그렐을 함유하는 반응 혼합물을 얻는 단계; 및
    (±) 클로피도그렐을 회수하지 않고 (±) 클로피도그렐을 클로피도그렐 캄포설포네이트로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 클로피도그렐 캄포설포네이트의 제조 방법.
  37. 제36항에 있어서, 황산수소테트라부틸암모늄 및/또는 염기를 4,5,6,7-테트라히드로티에노-(3,2-c)피리딘 염산염, 톨루엔, 디메틸 포름아미드 및 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트의 배합물에 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
  38. 제36항의 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염을 (S)-클로피도그렐의 약학적 허용염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는, (S)-클로피도그렐의 약학적 허용염의 제조 방법.
  39. (a) 산 수용체의 존재 하에 4,5,6,7-테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘 염산염을 o-클로로페닐-α-브로모 메틸 아세테이트와 반응시켜 (±)-메틸 α-(2-클로 로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트를 생성시키는 단계;
    (b) 그 자리에서 (±)-메틸 α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트를 (-)-10-캄포설폰산과 반응시켜 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 (-)-10-캄포설폰산 염을 제공하는 단계[여기서, 캄포설포네이트는 임의로 소량의 (S)-클로피도그렐과 혼합된 반응 혼합물(모액)에 (R)-클로피도그렐을 남기면서 반응 혼합물로부터 침전됨];
    (c) 반응 혼합물(모액)에 남아 있는 (R) 클로피도그렐 또는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 혼합물을 염기와 배합하여 (S) 클로피도그렐이 더 풍부한 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 얻는 단계;
    (d) (S) 클로피도그렐이 더 풍부한 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 좌선성 캄포설폰산과 반응시켜 (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염을 제공하는 단계[여기서, 단계 (c) 및 (d)는 (R) 및 (S) 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 황산과 반응시키는 중간 단계 없이 수행함]; 및
    (e) (S)-클로피도그렐 (-)-10-캄포설폰산 염을 (S)-클로피도그렐 비설페이트로 전환시키는 단계
    를 포함하는, (S)-클로피도그렐 비설페이트의 제조 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011052940A2 (ko) * 2009-10-29 2011-05-05 동아제약주식회사 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2652575B1 (fr) * 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.
US5189170A (en) * 1989-09-29 1993-02-23 Sanofi Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines
FR2664276B1 (fr) * 1990-07-04 1992-10-23 Sanofi Sa Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese.
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2760456B1 (fr) * 1997-03-05 2000-05-12 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 2-thienyl-ethylamine
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
IN191030B (ko) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
US6495691B1 (en) * 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
IL166593A0 (en) * 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
EP1606231A1 (en) * 2003-02-03 2005-12-21 Nadkarni, Sunil Sadanand Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
US20050059696A1 (en) * 2003-05-08 2005-03-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the recovery of S -(+)-methyl- (2-chlorophenyl)- (6,7-dihydro- 4H-thieno [3,2-c] pyrid-5-yl) acetate hydrogen sulfate (clopidogrel bisulfate) from its (R) and mixture of (R) and (S)- isomers
US7629465B2 (en) * 2004-03-05 2009-12-08 Ipca Laboratories Ltd. Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate
CZ20041048A3 (cs) * 2004-10-18 2005-11-16 Zentiva, A. S Způsob výroby klopidogrelu
KR100678287B1 (ko) * 2005-06-23 2007-02-02 한미약품 주식회사 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011052940A2 (ko) * 2009-10-29 2011-05-05 동아제약주식회사 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법
WO2011052940A3 (ko) * 2009-10-29 2011-10-20 동아제약주식회사 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법

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