HU187111B - Process for producing thieno-bracket-3,2-aracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing thieno-bracket-3,2-aracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU187111B
HU187111B HU832486A HU248683A HU187111B HU 187111 B HU187111 B HU 187111B HU 832486 A HU832486 A HU 832486A HU 248683 A HU248683 A HU 248683A HU 187111 B HU187111 B HU 187111B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
thieno
pyridyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
HU832486A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Aubert
Claude Ferrand
Jean-Pierre Maffrand
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU187111B publication Critical patent/HU187111B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására. Az (I) általános képletben
Y jelentése hidroxil- vagy -OR képletű csoport, ahol R jelentése egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alkilcsoport, vagy Y egy (a) képletű csoport, ahol Rx és R2 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alkilcsoport lehet, vagy Rt és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy olyan heterociklusos csoportot képvisel, amely egy második heteroatomot, például oxigént vagy nitrogént is tartalmazhat, ez utóbbi heteroatomon rövidszénláncú alkil- vagy benzilcsoport helyezkedhet el,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek egy aszimetriás szénatomot tartalmaznak, így két enantiomer formájában létezhetnek. A találmány kiterjed mindkét enantiomer valamint ezek elegyének előállítására.
A találmány továbbá kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóinak előállítására is, abban az esetben, ha Y jelentése -OR csoport vagy (a) képletű csoport, illetve szervetlen bázisokkal képzett, gyógyászatilag elfogadható sóira, abban az esetben, ha Y jelentése hidroxilcsoport.
A fent említett rövidszénláncú alkilcsoport 1-4 szénatomos telített szénhidrogéncsoportot jelent.
A találmány szerinti (I) általános képletű észtereket, ahol Y jelentése -OR képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) képletű 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint egy (III) általános képletű α-klór-fenil-acetáttal reagáltatunk, ahol R és X jelentése a fenti. Az (I) általános képletű savakat, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, elszappanosítással nyerjük.
Az (I) általános képletű amidokat, ahol Y jelentése (a) képletű csoport, amelyben Rt és R2 jelentése a fenti, és néhány (I) általános képletű észtert úgy állítunk elő, hogy egy (I) általános képletű savat, ahol R jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben aktiválás után egy (b) képletű aminnal, vagy egy R-OH képletű savval reagáltatunk.
A (III) általános képletű α-halogénezett észterek ismert módszerekkel állíthatók elő (E. L. Eliel, Μ. T. Fisk, T. Prosser, Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, J. Wiley and Sons, Inc. New York, 1963, 169).
Bár az (I) általános képletű észterek mind előállíthatók a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával, gazdasági okokból célszerűbb a hosszabb szénláncú észtereket az (I) általános képletű savak és az R-OH képletű alkoholok reagáltatásával készíteni.
A tetrahidro-tienó-piridin és a (III) általános képletű észter kondenzálását egy alkáli-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében végezzük, inért oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidro-furánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban, lll ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános, képletű észterek elszappanosítását egy alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidro13 xid vagy kálium-hidroxid segítségével, alkoholos oldószerben, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (!) általános képletű savak aktiválását etilkloroformát segítségével, trietilamin kis feleslegének jelenlétében, -5’C és 0’C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben, például kloroformban, 1,2dimetoxi-etánbao vagy tetrahidro-furánban végez- . hetjük. így (IV) általános képletű kevert anhidrid képződik, és ha ezt in situ kezeljük alkohol vagy amin kis feleslegével, 10’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, (I) általános képletű észter vagy amid képződik.
Az (I) általános képletű savak aktiválását úgy is végezhetjük, hogy (b) általános képletű aminnal reagáltatjuk diciklohexil-karbodijmid 1,2-diklóretánnal készült oldatában.
Az (I) általános képletű észtereket a szokásos módon is előállíthatjuk, a megfelelő sav és R-OH képletű alkohol sósavgáz vagy tionil-klorid jelenlétében végzett reagáltatásával. 7
A találmány szerinti eljárást a következő példák- * kai szemléltetjük.
1. példa
Metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridiI-5)o-klór-fenil-acetát (R jelentése metilcsoport, X jelentése 2-klór; 1. sz. vegyület).
3,47 g (0,144 mól) metil-2-klór-2-(o-klór-fenil)acetátot és 19,82 g (0,144 mól) kálium-karbonátot hozzáadunk 20 g (0,144 mól) 4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c]piridin 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Az oldatot négy óra hosszat 90 ’Con hevítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, a szervetlen sót leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és etil-éterrel extrar háljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és így sárga olajat kapunk, melyet hidrokloridja formájában tisztítunk. Fehér kristályt kapunk. O.p.: 130-140’C (etil-acetát, izopropanol), kitermelés 45%.
2. példa
Metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)fenil-acetát (R jelentése metilcsoport, X jelentése hidrogénatom; 2. sz. vegyület).
Az 1. példa szerinti eljárással járunk el, 4,5,6,7tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint metil-2-klór-2-fenilacetáttal reagáltatunk. Hídroklorid: fehér kristály, lágyuláspont 200 ’C (etanol). Kitermelés 50%.
3. példa
Metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)o-fluor-fenil-acetát (R jelentése metilcsoport, X jelentése 2-fluor; 3. sz. vegyület).
-21 1
Az 1. példa szerinti eljárással 4,5,6,7-tetráhidrotieno[3,2-c]piridint metil-2-klór-2-(o-fluor-fenil)acetáttal reagáltatunk. Hidroklorid: fehér kristály, o.p.: 100’C, kitermelés 76,5%.
4. példa
Etil-a(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-ometil-fenil-acetát (R jelentése etilcsoport, X jelentése 2-metil-csoport; 4.sz. vegyület).
Az 1. példa szerinti eljárássl 4;5,6,7-tetrahidrotjeno[3,2-c]piridint etil-2-klór-2-(o-metiI-fenil)acetáttal reagáltatunk. Biszulfát: fehér kristály, o.p.: 188-190’C (izopropanol), kitermelés 54%.
5. példa a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-oklór-fenil-ecetsav (Y jelentése hidroxilcsoport, X jelentése 2-klór; 5. sz. vegyület).
157,9 g etÍl-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5]-o-klór-fenil-acetát és 100 ml 30%-os nátriumhidroxid elegyét 600 ml etanölban 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etanol lepárlása után az elegyet jégecettel megsavanyítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Vízből történő átkristályosítás után a terméket monohidrát formájában különítjük el. Fehér kristály, lágyuláspont 125 ’C (víz), kitermelés 46%. # / %
6. példa a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)’fenilecetsav (Y jelentése hidroxilcsoport, X jelentése hidrogén; 6. sz. vegyület).
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt módszer szerint állítjuk elő, etiÍ-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2c]-piridil-5)-fenil-acetát elszappanosításával. A terméket nátriumsója formájában tisztítjuk. Fehér kristály, o.p.: 210-215 ’C (etanol, metanol), kitermelés 74%.
7. példa n-Propil-oí-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridil-5)-o-klór-fenil-acetát (R jelentése propilcsoport, X jelentése 2-klór; 7. sz. vegyület).
g (0,0306 mól), az 5. példa szerint előállított a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-klórfenil-ecetsav-monohidrát-oldaton sósavgázt buborékoltatunk át 12 óra hosszat 100 ml n-propanolban, visszafolyató hűtő alatt történő forralás közben. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot felveszszük vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és etil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és sárga olajat kapunk, melyet biszulfátja formájában tisztítunk. Fehér kristály, o.p.: 146 °C (nyers), kitermelés 78%.
7111 2
8. példa n-Butil-a-(4,5*6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil5)-o-klór-fenil-acetát (R jelentése n-butilcsoport, 5 X jelentése 2-klór; 8. sz. vegyület).
Ezt a vegyületet az 5. példában ismertetett módon előállított a-(4,5,6,7-tetrahidro-tienoÍ3,2c]piridil-5)-o-klór-fenil-ecetsav-monohidrátbol állítjuk elő n-butanollal észterezye, A terméket bi10 szulfátja formájában tisztítjuk, fehér kristály, o.p.: 155‘C, kitermelés 79,5%.
9. példa
Izopropil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]píridil5)-o-klór-fenil-acetát (R jelentése izopropilcsoport, X jelentése 2-klór; 9. sz. vegyület).
ml tionil-kloridot cseppenként hozzáadunk 1 g. 20 (0,0031 mól) a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridiU5)-o-klór-fenil-ecetsav-monohidrát 20 ml izopropanollal készült — 10’C-os szuszpenziójához. A reakcióelegyet azután 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Bepárlás után a maradékot 25 vízzel felvesszük, meglúgositjuk nátrium-hidrogénkarbonáttal, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Színtelen gyantát kapunk, melyet lehűtünk, és biszulfát formájában 30 tisztítunk. Fehér kristály, lágyuláspont:
140—150 ’C, kitermelés 44%.
10. példa ' Etil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-oklór-fenil-acetát (R jelentése etilcsoport, X jelentése 2-klór; 10. sz. vegyület).
4,86 ml (0,051 mól) etil-klórformiátot cseppen40 ként hozzáadunk 15 g (0,046 mól) oc-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-klór-fenil-ecetsav-monohidrát 150 ml kloroformmal készült oldatához, és lehűtjük - 5 és 0 ’C közötti hőmérsékletre. Az elegyet ezután hagyjuk felmelegedni szobahőmér45 sékletre, és 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük 10’C-ra és cseppenként hozzáadunk 30 ml etanolt. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárít50 juk, bepároljuk és igy színtelen olajat kapunk, melyet hidrobromidja formájában tisztítunk. Fehér kristály, o.p.: 180’C, kitermelés: 94%.
11. példa
N,N-dimetil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-klór-feúil-acetamid (Y jelentése dimetilamino-csoport, X jelentése 2-klór: 11. sz. vegyület).
9,72 ml (0,102 mól) etil-klórformiátot cseppenként hozzáadunk 30 g (0,092 mól) a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-klór-fenil-ecetsav-monohidrát és 14,24 ml (0,102 mól) trietil-amin 300 ml kloroformmal készült oldatához — 5 és 0 ’C közötti hőmérsékleten. Az elegyet hagyjuk felmelegedni
187 111 szobahőmérsékletre, és 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük 10 ’C-ra és 4,57 ml (0,102 mól) dimetil-amint és 60 ml kloroformot adunk hozzá cseppenként, és szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Ezután vizet adunk hozzá, az elegyet dekantáljuk, és a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Színtelen gyantát kapunk, melyet átkristályosítunk. Fehér kristály, o.p.: 95-100 ’C (izopropil-éter), kitermelés: 49%.
12. példa
-[(2-klór-fenil)-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-acetil]-pirrolidin (Y jelentése 1 -pirrolidinocsoport, X jelentése 2-klór; 12. sz. vegyüiet).
Ezt a vegyületet all. példában leirt módon állítjuk elő, a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno(3,2-c]piridil-5)o-klór-fenil-ecetsay-monohidrátot kondenzálunk pirrolidinnel. Fehér kristály, o.p.: 130’C (izopropil-éter), kiterinelés: 61,5%.
13. példa
-[(2-klór-fenil)-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-acetil]-morfolin (Y jelentése N-morfolinocsoport, X jelentése 2-klór; 13. sz. vegyüiet). »
2,67 g (0,031 mól) morfolint hozzáadunk 10 g (0,031 mól) a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]piridií-5)-o-klór-fenil-ecetsav-monohidrát és 13,3 g (0,064 mól) diciklohexil-karbodiimid 100 ml 1,2diklór-etánnal készült oldatához, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, 2 n sósavval és etil-éterrel felveszszük. A képződött diciklohexil-karbamid leszűrése után a szűrletet dekantáljuk, és a vizes fázist 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és így sárga gyantát kapunk, melyet hidrokloridhemidrát formájában tisztítunk. Fehér kristály, o.p.: 215-255 ’C (izopropanol), kitermelés: 71%.
14. példa l-[(2-klór-fenil)-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c])piridil-5)-acetil]-piperidin, (Y jelentése N-piperidino-csoport, Xjelentése 2-klór; 14. sz. vegyüiet).
Ezt a vegyületet a 13. példában leírt módon állítjuk elő, a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)o-klór-fenil-ecetsav-monohidrátot kondenzálunk piperidinnel. Fehér kristály, o.p.: 139 ’C (izopropanol), kitermelés: 51,5%.
All. példában leírt módon még a következő vegyületeket állítottuk elő:
- a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-oklór-fenil-acetamid (Y jelentése —NH2, X jelentése 2-klór; 15. sz. vegyüiet). Fehér kristály, o.p.: Í26-128’C (izopropil-éter + izopropanol), kitermelés: 46%-.
- 4-benzil-l-[(2-klór-fenil)-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridil-5)-acetil]-piperazin (Y jelentése 44 benzil-l-piperazino-csoport, X jelentése 2-klór;
16. sz. vegyüiet). Oxalátja fehér kristály, o.p.: 178 ’C (etanol), kitermelés: 82,5%.
- N,N-dimetil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-fluor-fenil-acetimid (Y jelentése dimetil-amino-csoport, X jelentése 2-fluor; 17. sz. vegyület). Enyhén sárgás por, o.p.: 125 °C (izopropiléter + izopropanol), kitermelés: 41%.
- N-metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil5)-o-klór-fenil-acetamid (Y jelentése metil-aminocsoport, Xjelentése 2-klór; 18. sz. vegyüiet). Fehér kristály, o.p.: 137 ’C (izopropanol), kitermelés: 85,5%.
- N-butil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-klór-fenil-acetamid (Y jelentése butilamino-csoport, Xjelentése 2-klór; 19. sz. vegyüiet). Fehér kristály, o.p.: 101 ’C (izopropil-éter), kitermelés: 65%.
- N,N-dimetil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-fenil-acetamid (Y jelentése dimetil-aminocsoport, X jelentése 2-klór; 20. sz. vegyüiet). Fehér kristály, o.p.: 138’C (izopropil-éter), kitermelés: 39%.
- N,N-dimetil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-cJpiridil-5)-ó-metiI-fenií-acetamid (Y jelentése dimetil-amino-csoport, X jelentése 2-metil-csoport; 21. sz. vegyüiet) Fehér kristály, o.p.: 119°C (hexán), kitermelés: 15%.
A találmány szerinti vegyületek tulajdonságait a következő farmakológiai és toxikológiai tesztek eredményeivel szemléltetjük, és bemutatjuk a vegyületek vérlemezke-aggregáció gátlási és antitrombotikus aktivitását.
A találmány tehát kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek a vérlemezkék aggregációját gátolják, és antitrombotikus hatással rendelkeznek, hatóanyaguk pedig (I) általános képletű vegyüiet vagy annak gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sója, illetve szervetlen bázissal képzett sója.
Toxokológiai vizsgálatok
A találmány szerinti vegyületeket a szervezet jól eltűri, és a vegyületek alacsony toxicitással rendelkeznek.
Ezen kívül a különböző állatokkal végzett akut, krónikus szubkrónikus és elnyújtott vizsgálatok nem mutattak lokális vagy általános reakciót, és a biokémiai, makroszkopikus és mikroszkopikus vizsgálatok nem mutattak zavart vagy abnormalitást.
Farmokológiai vizsgálatok
1. Vérlemezke-aggregáció gátlása
Ezt a vizsgálatot patkányokon végeztük. A vizsgált vegyületet orálisan adagoltuk gumi-arábikumos szuszpenzió formájában 3 napon át 48 órával, 24 órával, illetve 2 órával a vérvétel előtt. 4 ml vérmintát vettünk az állatoktól Renaud módszerével nyaki vénájukból altatás közben. A citrátozott vért használtuk az aggregáció meghatározására.
a) ADP által kiváltott vérlemezke-aggragáció ; meghatározása ml citrátozott vért gyorsan átöntöttünk egy mágneses keverőre helyezett pohárba. Néhány per- 5 ces keverés után 0,4 ml, 0,66 pg/ml adenozindifoszfát (ADP) oldatot adtunk hozzá. 90 percig kevertük, majd két 0,5 ml-es mintát vettünk:
- az elsőt 0,5 ml ÉDTA-formol-oldattal kevertük, 10
- a másodikat 0,5 ml EDTA-oldattal kevertük.
Az EDTA-formol adagolásának az a célja, hogy, stabilizálja a vért és ezáltal rögzítse az aggregálódást, míg az EDTA magában a képződött yérlemezke-csomók dezaggregálódását okozza. 15
Az elegyet 10 percig állni hagytuk, majd kis fordulatszámmal 5 percig centrifugálva elválasztottuk a vörös vértesteket a vérlemezkében gazdag plazmát (PRP) tartalmazó felülúszót elválasztottuk, és hígítás után vérlemezkét számláltunk. 20
Az aggregálódás intenzitását a következőképpen számoltuk:
lemezkék száma az EDTA-formolos oldatban
--—-— — —:- * lemezkék száma az EDTA-tartalmu oldatban , x 100 = nem aggregalodott lemezkék százaléka
A vizsgált termék vérlemezke-aggregálódást gátló hatása javul, ahogyan az arány közeledik a százhoz. 3θ
Patkányok ötös csoportjánál (kezelt és kezeletlen) a nem-aggregálódott vérlemezkék százalékos átlagát mutató eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. Táblázat: ADP-teszt*
Vizsgált anyag ' Dózis (mg/kg) Eredmény
kezeletlen csoport 3x25 16±4
1. vegyület 94±3
kezeletlen csoport 3x 5 20± 11
1. vegyület 82± 11
kezeletlen csoport 3x2,5 23 ±15
1. vegyület 56 ±17
kezeletlen csoport 3x25 8±0
10. vegyület 66±2
10. vegyület 3 x 12,5 49± 11
kezeletlen csoport 3x 10 8±1
10. vegyület - 24±5
kezeletlen csoport 3x60 11 ±0
9. vegyület 65±7
kezeletlen csoport 3 x 100 13±3
4. vegyület 89± 1
kezeletlen csoport 3x 100 3±1
4. vegyület 89±4
kezeletlen csoport 3x 100 4±0
2. vegyület 72 ±12
kezeletlen csoport 11 3x100 4±0
12. vegyület 27 ± 5
kezeletlen csoport 3x100 2±0
17. vegyület 11 ±3
20. vegyület 3x 100 4±1
kezeletlen csoport 3x 100 18± 1
6. vegyület 22±4
* Adagolás módja: p.o. 65 b} Kollagén által kiváltott vérlemezke-aggregálódás meghatározása
0,10 ml 10 pg/ml kollagént tartalmazó oldatot adtunk 1,5 ml citrátozott vérhez. A kevert mintában folyamatosan számláltuk az aggregálódott lemezkéket.
A szabad lemezkék számának csökkenését az idő folyamán folyamatosan vizsgáltuk, és megszerkesztettük a kezdeti aggregálódási arányt mutató görbét. Patkányok ötös csoportján (kezelt és kezeletlen) megfigyelt eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. Táblázat: Kollagén-teszt*
Vizsgált anyag Dózis (mg/kg) Eredmény
kezeletlen csoport 3x25 3,12 ±0,47
1. vegyület 0,14 ±0,03
kezeletlen csoport 3x5 2,17 ±0,64
1. vegyület 0,19 ±0,04
kezeletlen csoport 3x2,5 5,00 ±1,02
1. vegyület 0,60 ±0,20
kezeletlen csoport 3,92 ±0,63
10. vegyület 3x25 0,16 ±0,07
10. vegyület 3 x 12,5 0,54 ±0,12
kezeletlen csoport 2,00±0,35
7. vegyület 3x100 0,66±0,18
8. vegyület 3x100 0,86±0,18
kezeletlen csoport 3x60 2,25 ±0,32
9. vegyület 0,11 ±0,01
kezeletlen csoport 3x 100 3,41 ±0,55
4. vegyület 0,12 ±0,02
kezeletlen csoport 3x 100 4,73 ±0,55
4. vegyület 0,30 ±0,02
kezeletlen csoport 3x 100 5,00 ±1,06
2. vegyület 0,51 ±0,18
kezeletlen csoport 3x100 2,25 ±0,32
11. vegyület 0,83 ±0,02
kezeletlen csoport 3x 100 2,77 ±0,32
14. vegyület 0,83 ±0,02
kezeletlen csoport 3x 100 3,99 ±0,40
17. vegyület 2,22 ±0,10
kezeletlen csoport 3x 100 5,01 ±0,79
21. vegyület ' 3,04 ±0,22
kezeletlen csoport 3x100 11,35± 1,01
18. vegyület 10,82 ±0,81
Adagolás módja: p.o.
c) Vérzési idő meghatározása
A vérlemezke-aggregálódás gátlásának vizsgálata kiterjedt a találmány szerinti vegyület vérzési időre gyakorolt hatására is.
A vizsgálatot L. Stella, Μ. B. Donáti és G. de Geatano, Thromb. Rés., 1975., 7, 709-716 helyen ismertetett módszerével végeztük.
A vizsgálatokat patkányokon végeztük. A vizsgált vegyületeket per os adagoltuk az állatoknak 5%-os vizes gumiárábikum-oldattal készült szuszpenzió formájában, lOml/kg mennyiségben, 65 órával, 41 órával és 17 órával a meghatározás előtt.
-5187111,
Pentobarbitállal történt altatás után az állatok farkát 5 mm-rel a vége előtt megvágtuk. A vért gondosan felitattuk 15 másodperces időközönként, vigyázva, hogy ne érintsük a sebet.
A vérzéscsillapítás akkor következett be, mikor a vérzés 1 percen belül elállt.
A 3. táblázatban összefoglaltuk az eredményeket, az átlag vérzési időt másodpercekben fejeztük ki az állatok 5-ös csoportjára vonatkoztatva (kezeletlen és kezelt csoportok). Az 1200 másodpercnél (20 perc) hosszabb időket nem vettük figyelembe.
3. Táblázat: Vérzési idő*
Vizsgált anyag Dózis (mg/kg) Eredmény
kezeletlen csoport 600
10. vegyület 3x200 1200
2. vegyület 3x200 1200
kezeletlen csoport 420
1. vegyület 3x25 1200
1. vegyület 3x5 1080
kezeletlen csoport 435
1. vegyület 3 x 12,5 1200
kezeletlen csoport 780
3. vegyület 3x200 1200
kezeletlen csoport 600
18. vegyület 3x200 1200
kezeletlen csoport 600
12. vegyület 3x200 1200
* Adagolás módja: p.o.
2. Trombózis ellenes hatás
Ezt az aktivitást a selyemszálas kísérleti trombóc zis módszerrel határoztuk meg. v A vizsgálatunk a Teruhiko Umetsu és Kazuko
Sanai által ismertetett (Thromb, Haemost., 39, 1. 1978) kardiopulmonár kerülőutat használó kísérleti trombózisos módszer adaptációja.
Az állatok bal nyaki vénáját és jobb külső verő10 erét kibontottuk (az állatokat altattuk pentobarbital intraperitoneális injektálásával).
Az arteriovénás kitérő egy központi katéterből és két mellékkatéterből állt, egy fehér nyers selyemszálat helyeztünk a központi részbe, és a keringést 1 b 20 percre visszaállítottuk. A keringést ezután leszorítással elállítottuk, a szálat óvatosan visszahúztuk és azonnal lemértük. A nedves selyemszál súlyát előzőleg megmértük, így a képződött trombusz súlyát kivonással határoztuk meg.
23 A vérnek a kitérőbe történő vezetése előtt 48 órával, 24 órával és 2 órával a vizsgált vegyületek 5%-os vizes gumiarábikum-oldattal készült szuszpenzióját orálisan adagoltuk 10 ml/kg mennyiségben. A nem kezelt csoport csak 5%-os gumiarábi25 kum-oldatot kapott.
A 4. táblázatban összefoglaltuk az eredményeket, a trombusz súlyában kifejezve.
4. Táblázat: Trombózis ellenes hatás*
Vizsgált anyag Dózis (mg/kg) Trombusz súlya (mg) Százalákos változás
kezeletlen csoport 38,56 ±2,42
8. vegyület 3x200 29,99 ±3,05 -22
kezeletlen csoport 42,65 ±3,30
3. vegyület 3 x 200 2,60 ±0,24 -94
kezeletlen csoport 36,24 ±2,05
1. vegyület 3x25 6,56 ±0,51 — 82
1. vegyület 3 x 12,5 15,98 ±1,81 -56
kezeletlen csoport 40,86 ±2,02
1. vegyület 3x5 27,7 ±2,82 -32
kezeletlen csoport 40,68 ±1,74
2. vegyület 3x200 8,42 ±3,28 -79
10. vegyület 3x200 5,89 ±0,99 -86
kezeletlen csoport 35,76 ±1,76
11, vegyület *· 3 x 200 >21,38 ±2,92 — 40
* Adagolás módja: p.o.
A fent bemutatott toxikológiai és farmakológiai kísérletek a találmány szerinti vegyületek alacsony toxieitását, valamint az ártalom nélkül való jó elviselhetőségüket és kiváló trombózis-ellenes aktivitásukat mutatják, ami alkalmassá teszi a vegyületeket a gyógyászatban való alkalmazásra.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények orálisan adagolhatok, tabletta, bevont tabletta, kapszula, csepp, granulátum vagy szirup formájában. A gyógyszerkészítmények kúp formájában is elkészíthetők rektális adagolás céljára, vagy injekciós oldat formájában paranterális adagolás céljára.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adagolási egységenként előnyösen 0,005-0,250 g 60 találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak, a napi adagolás 0,005 és 1,00 g aktív anyag között változhat, a beteg korától és a betegség komolyságától függően.
Gyógyszerkészítmények előállítását a következő 65 példákon mutatjuk be.
-6187 111
1. Tabletta
l.sz. vegyület...................... 0,050g
Kötőanyag: laktóz, porcukor, rizskeményítő, alginsav, magnézium-sztearát.
2. Bevont tabletta
10. sz. vegyület..................... 0,100 g
Kötőanyag: magnézium-sztearát, búzakeményítő, gumiarábikum, sellak, fehér cukor, glükóz, fehér viasz, karnaubaviasz, paraffin, új kohinealin.
3. Kapszula
17. sz. vegyület ..................... 0,100 g
Kötőanyag: magnézium-sztearát, búzakeményítő, laktóz.
4. Injekciós oldat
4. sz. vegyület ...................... 0,075 g
Izotóniás oldat 3 ml-ig.
5. Kúp
21. sz. vegyület..................... 0,100 g félszintetikus trigliceridek 1 db kúphoz.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű tienó[3,2-c]piridinszármazékok, amelyek képletében
    Y jelentése hidroxilcsoport, vagy —OR képletű csoport, ahol R jelentése egyenes vagy elágazó rövid szénláncú alkil-csoport vagy
    Y (a) képletű csoportot jelent, ahol
    Rj és R2 azonos vagy eltérő, és hidrogénatomot, vagy egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alkilcsoportot vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt egy heterociklusos csoportot képviselhetnek, a heterociklusos csoportegy további heteroatomot, előnyösen oxigént vagy nitrogént tartalmazhat, és a nitrogén rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal lehet szubsztituálva,
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, . és abban az esetben, ha Y jelentése —OR vagy (a) képletű csoport, az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sóiknak, és abban az esetben, ha Y jelentése hidroxilcsoport, gyógyászatilag elfogadható szervetlen bázissal képzett sóiknak, enantiomerek vagy azok elegye formájában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy az Y helyén —OR csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint egy (III) általános képletű α-klór-fenil-acetáttal reagáltatunk, amelyeknek X és R jelentése a tárgyi kör szerinti, az Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (I) általános képletű észtert, ahol Y jelentése —OR csoport, R, valamint X jelentése a tárgyi kör szerinti, elszappanosíttmk, és az Y helyén —OR, illetve (a) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, Ri és R2, valamint X jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (I) általános képletű savat, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, X jelentése a fenti aktiválás után egy (b) képletű aminnal vagy egy
    R—OH képletű alkohollal, amelyekben R, Rt és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, kezelünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási. módja, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általá5 nos képletű vegyületek kondenzációját alkálifémkarbonát jelenlétében, inért oldószerben, 60 “C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 1 θ módja, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű észter, amelyben R jelentése metil- vagy etilcsoport, elszappanosítását alkálifém-hidroxid segítségével alkoholos oldószerben, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vé15 gezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű sav aktiválását etil-klórformiát segítségével végezzük trietilamin jelenlétében — 5 és 0 °C közötti 20 hőmérsékleten, inért oldószerben, előnyösen kloroformban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az amidok előállítá25 sara használt (I) általános képletű savat diciklohexil-karbodiimiddel aktiváljuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az észterek előállítására használt savat sósavgázzal vagy tionil-klorid30 dal aktiváljuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-klór-fenil-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (III) általános képletű
    35 alapanyagból indulunk ki.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási. módja metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-fenil-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (III) általános képletű alapanyag40 ból indulunk ki.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil 5)-o-fluor-fenil-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (III) általános képletű
    45 alapanyagból indulunk ki.
    0. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja izopropil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2c]piridil-5)-o-klór-fenil-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (III) általános képletű
    50 alapanyagból indulunk ki.
    1. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja etil-a-(4,5,6,7rtetrahidro-tieno[3,2-c]piridil-5)-o-klór-fenil-acetát alőállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (III) általános képletű
    55 alapanyagból indulunk ki.
  10. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N,N-dimetil-a-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridil-5)-o-klór-fenil-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (III) áltagQ lános képletű alapanyagból indulunk ki.
  11. 13. Eljárás vérlemezke-aggregálódás gátlására szolgáló és antitrombotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított θθ (I) általános képletű vegyület ahol X és Y jelentése
    -7187111 az 1. igénypont szerinti, farmakológiailag elfogadható szerves vagy szervetlen savval készült savaddíciós sóját, vagy farmakológiailag elfogadható szervetlen bázissal készült sóját, valamelyik enantiomerje vagy azok elegye formájában a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU832486A 1982-07-13 1983-07-12 Process for producing thieno-bracket-3,2-aracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU187111B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8212599A FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1982-07-13 Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187111B true HU187111B (en) 1985-11-28

Family

ID=9276096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832486A HU187111B (en) 1982-07-13 1983-07-12 Process for producing thieno-bracket-3,2-aracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4529596A (hu)
EP (1) EP0099802B1 (hu)
JP (1) JPS5927895A (hu)
KR (1) KR870001270B1 (hu)
AT (1) ATE25384T1 (hu)
AU (1) AU554358B2 (hu)
CA (1) CA1194875A (hu)
CS (1) CS246062B2 (hu)
DD (1) DD211351A5 (hu)
DE (1) DE3369683D1 (hu)
DK (1) DK157552C (hu)
DZ (1) DZ558A1 (hu)
EG (1) EG16540A (hu)
ES (1) ES8403901A1 (hu)
FI (1) FI73218C (hu)
FR (1) FR2530247B1 (hu)
GR (1) GR79592B (hu)
HU (1) HU187111B (hu)
IE (1) IE55895B1 (hu)
IL (1) IL69049A (hu)
MA (1) MA19843A1 (hu)
MX (1) MX9203264A (hu)
NO (1) NO159725C (hu)
NZ (1) NZ204874A (hu)
OA (1) OA07491A (hu)
PH (1) PH19375A (hu)
PL (1) PL142272B1 (hu)
PT (1) PT77018B (hu)
SG (1) SG95287G (hu)
SU (1) SU1272994A3 (hu)
UA (1) UA7142A1 (hu)
YU (2) YU44384B (hu)
ZA (1) ZA834705B (hu)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8429087D0 (en) * 1984-11-16 1984-12-27 Scras Thienopyridine derivatives
FR2576901B1 (fr) * 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2596392B1 (fr) * 1986-03-27 1988-08-05 Sanofi Sa Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2597102B1 (fr) * 1986-04-14 1988-08-26 Sanofi Sa Derives de l'acide a-(hydroxy-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2612929B1 (fr) * 1987-02-17 1990-02-09 Sanofi Sa Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
JPH0339159A (ja) * 1989-07-07 1991-02-20 Toichi Chikuma 健康用具
US5189170A (en) * 1989-09-29 1993-02-23 Sanofi Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines
FR2652575B1 (fr) * 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.
JPH03242154A (ja) * 1990-02-17 1991-10-29 Toichi Chikuma 健康用具
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2672801B1 (fr) * 1991-02-14 1995-03-03 Sanofi Sa Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese.
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
HU225503B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
HU222283B1 (hu) * 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
FR2769313B1 (fr) 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
ATE238279T1 (de) 1998-02-27 2003-05-15 Sankyo Co Zyklische aminoverbindungen
JP4588877B2 (ja) 1998-06-17 2010-12-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ａｄｐ−受容体抗血小板物質と抗高血圧薬の組合せ投与による脳梗塞の予防
HU226421B1 (en) * 1998-11-09 2008-12-29 Sanofi Aventis Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
WO2000054811A1 (fr) 1999-03-17 2000-09-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicamenteuses
KR100692934B1 (ko) * 2000-12-25 2007-03-12 상꾜 가부시키가이샤 아스피린을 함유하는 의약 조성물
ATE349451T1 (de) * 2001-01-24 2007-01-15 Cadila Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung von clopidogrel
IN191030B (hu) 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
CA2352520C (en) * 2001-07-06 2007-10-02 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
ITMI20020933A1 (it) * 2002-05-03 2003-11-03 Danimite Dipharma S P A Procedimento per la sintesi di clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
WO2004031143A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
EP1606231A1 (en) * 2003-02-03 2005-12-21 Nadkarni, Sunil Sadanand Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
AU2003238664A1 (en) 2003-03-12 2004-09-30 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate
EP1618111B1 (en) 2003-04-25 2014-12-24 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
WO2005063708A2 (en) 2003-11-03 2005-07-14 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing different forms of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate
CA2454015C (en) * 2003-12-23 2009-11-24 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
WO2005117866A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use
AR050631A1 (es) * 2004-09-09 2006-11-08 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos
WO2006034451A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
CA2594763A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2008-05-21 Zentiva, A. S Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
WO2006130852A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Recovery of clopidogrel bisulfate
EP1902058A2 (en) 2005-07-12 2008-03-26 RPG Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
WO2007029096A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Novel polymorphic forms of clopidogrel hydrochloride
WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2007-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
WO2007029080A1 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Preparation of form i of clopidogrel hydrochloride
CN100390180C (zh) * 2005-12-15 2008-05-28 上海应用技术学院 氯吡格雷及其盐的制备方法
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR100742134B1 (ko) * 2006-02-07 2007-07-24 경동제약 주식회사 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물
WO2007115305A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
JP2009543759A (ja) * 2006-04-27 2009-12-10 アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド クロピドグレル硫酸水素塩の多形相を調製するプロセス
PT2064217E (pt) * 2006-09-04 2011-04-19 Ranbaxy Lab Ltd Processo melhorado para a preparação de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
EP1900358A1 (en) 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
US20100062066A1 (en) * 2006-11-14 2010-03-11 Acusphere, Inc Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
MX2008016012A (es) * 2007-04-18 2009-03-06 Teva Pharma Proceso mejorado para preparar clopidogrel.
DK2152078T3 (da) 2007-04-27 2021-02-08 Cydex Pharmaceuticals Inc Formuleringer indeholdende clopidogrel og sulfoalkylethercyclodextrin og anvendelsesfremgangsmåder
EP2155756B1 (en) * 2007-05-30 2015-08-05 Wockhardt Limited Processes for the preparation of clopidogrel
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
ATE530172T1 (de) 2008-02-26 2011-11-15 Lesvi Laboratorios Sl Pharmazeutische formulierungen mit clopidogrel
RU2010144554A (ru) * 2008-04-01 2012-05-10 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Средство для предотвращения и/или лечения сосудистых заболеваний
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2009140092A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US8759316B2 (en) * 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20130303477A1 (en) * 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
KR100990949B1 (ko) 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8299097B2 (en) * 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
CN102186858A (zh) * 2008-10-24 2011-09-14 桑多斯股份公司 制备s-氯吡格雷的方法
US8563690B2 (en) * 2008-11-03 2013-10-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modulation of platelet aggregation
CN101402641B (zh) * 2008-11-20 2011-05-04 天津药物研究院 含噻吩并吡啶的肟类衍生物、其制备方法和用途
US20120121706A1 (en) 2009-04-10 2012-05-17 Tufts Medical Center, Inc. PAR-1 Activation by Metalloproteinase-1 (MMP-1)
DK3100728T3 (da) 2009-05-13 2020-02-17 Cydex Pharmaceuticals Inc Farmaceutiske sammensætninger omfattende prasugrel og cyclodextrin-derivativ og fremgangsmåder til fremstilling og brug af samme
NZ597510A (en) 2009-06-25 2012-12-21 Tetra Sia NOVEL ACETYLSALICYLIC ACID SALTS, the salts are 4-trimethylammoniobutanoate, L-carnitine and meldonium
CN101585842B (zh) * 2009-07-13 2011-07-20 北京赛科药业有限责任公司 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
PT2498731T (pt) 2009-11-11 2020-02-21 Chiesi Farm Spa Métodos de tratamento ou prevenção de uma trombose de endoprótese
WO2011101865A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery
CN102212069A (zh) * 2010-04-06 2011-10-12 刘桂坤 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用
CN101812071A (zh) * 2010-05-10 2010-08-25 杭州和素化学技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法
CN102241690B (zh) 2010-05-13 2015-08-12 天津药物研究院 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途
CN101863901B (zh) * 2010-06-29 2012-12-05 天津药物研究院 2-(取代苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-取代-乙酰胺、其制备方法和用途
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
MX349974B (es) 2010-08-26 2017-08-22 Ipca Laboratories Ltd * Metodo para el tratamiento o profilaxis de trombosis o embolismo.
CN101974015B (zh) * 2010-10-11 2012-05-09 天津药物研究院 酯类化合物、其制备方法和用途
CN101974016A (zh) * 2010-10-14 2011-02-16 天津药物研究院 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN101962388B (zh) * 2010-10-14 2012-12-19 天津药物研究院 乙酰胺衍生物及其制备方法和用途
LT2629776T (lt) * 2010-10-18 2017-11-10 Cerenis Therapeutics Holding Sa Junginiai, kompozicijos ir būdai, tinkami cholesterolio mobilizavimui
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
US20120329762A1 (en) 2011-06-27 2012-12-27 Ashok Kumar Anti-thrombotic compounds
EP2750676B1 (en) 2011-08-30 2018-01-10 University of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
AU2012349771A1 (en) 2011-12-09 2014-07-03 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorder
CN103665042B (zh) * 2012-09-21 2016-03-16 北京普禄德医药科技有限公司 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
CN102993210A (zh) * 2012-12-19 2013-03-27 苏春华 一种吡啶并噻吩的新化合物
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
CN104447867B (zh) * 2013-09-17 2017-12-26 江苏天士力帝益药业有限公司 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
CA3060345A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
WO2023012479A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Liqmeds Worldwide Limited An oral pharmaceutical solution of clopidogrel
CN115260086A (zh) * 2022-09-28 2022-11-01 吉林大学 一种氟代内标物及其应用和制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527574A (en) * 1948-06-01 1950-10-31 Parke Davis & Co Esters of phenyl-heterocyclicaminoacetic acid and their production
FR1312412A (fr) * 1959-12-18 1962-12-21 Dausse Lab Dérivés de l'acide alpha-phényl alpha-pipéridino acétique et leur préparation
FR2215948B1 (hu) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma

Also Published As

Publication number Publication date
PT77018A (fr) 1983-08-01
NO832530L (no) 1984-01-16
PH19375A (en) 1986-04-02
DZ558A1 (fr) 2004-09-13
FR2530247A1 (fr) 1984-01-20
SU1272994A3 (ru) 1986-11-23
DK157552B (da) 1990-01-22
EP0099802A1 (fr) 1984-02-01
FR2530247B1 (fr) 1986-05-16
US4529596A (en) 1985-07-16
YU45291B (en) 1992-05-28
YU44384B (en) 1990-06-30
YU150683A (en) 1986-04-30
CS246062B2 (en) 1986-10-16
MA19843A1 (fr) 1984-04-01
PT77018B (fr) 1986-01-24
FI832543A0 (fi) 1983-07-12
CA1194875A (fr) 1985-10-08
AU554358B2 (en) 1986-08-21
AU1663783A (en) 1984-01-19
DK304183D0 (da) 1983-07-01
YU197485A (en) 1986-10-31
IE831604L (en) 1984-01-13
FI73218C (fi) 1987-09-10
ZA834705B (en) 1984-03-28
EG16540A (en) 1990-12-30
OA07491A (fr) 1985-03-31
CS528183A2 (en) 1985-12-16
PL142272B1 (en) 1987-10-31
JPS64955B2 (hu) 1989-01-10
JPS5927895A (ja) 1984-02-14
IE55895B1 (en) 1991-02-14
KR870001270B1 (ko) 1987-06-30
ES523943A0 (es) 1984-04-01
IL69049A0 (en) 1983-10-31
GR79592B (hu) 1984-10-31
NO159725C (no) 1989-02-01
IL69049A (en) 1986-03-31
DE3369683D1 (en) 1987-03-12
FI832543L (fi) 1984-01-14
DD211351A5 (de) 1984-07-11
DK304183A (da) 1984-01-14
PL242965A1 (en) 1984-07-16
ES8403901A1 (es) 1984-04-01
MX9203264A (es) 1992-07-01
UA7142A1 (uk) 1995-06-30
ATE25384T1 (de) 1987-02-15
EP0099802B1 (fr) 1987-02-04
SG95287G (en) 1990-11-23
NO159725B (no) 1988-10-24
DK157552C (da) 1990-06-11
NZ204874A (en) 1986-01-24
FI73218B (fi) 1987-05-29
KR840005448A (ko) 1984-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187111B (en) Process for producing thieno-bracket-3,2-aracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HUT77348A (hu) Tienopiridin- és tienopirimidinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US4148897A (en) 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition
JPS62201882A (ja) イソフラボン誘導体
HU210538A9 (en) Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it
HU193624B (en) Process for production of new tieno-triasolo-/1,4/-diazephino-amides of carbonic acid
BG60270B2 (bg) Метод за получаване на 5н-2,3-бензодиазепинови производни
US4782057A (en) Benzo[h]cinnoline compound, a method of preparing said compound and a pharmaceutical composition
JPS6019757B2 (ja) 新規チエノ−〔２，３−ｃ〕−及び−〔３，２−ｃ〕−ピリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する治療用組成物
US6214838B1 (en) Thienodipyridine derivatives, production and use thereof
EP0011447B1 (en) Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof
US3408353A (en) 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives
US4064244A (en) Organic compounds
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
US5075317A (en) Spirofurane derivatives
JPH0586067A (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
US5932745A (en) Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones
JPS60218377A (ja) ４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤
JPS5825678B2 (ja) オキサゾ−ルユウドウタイ ノ セイゾウホウ
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
US4169899A (en) Penicillamine compounds
US20040122028A1 (en) Novel compounds
US4136186A (en) Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
US5179089A (en) Isoquinoline compounds, compositions and use

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO S.A., FR