JPH0344392A - ４Ｈ‐インドロ〔１，２‐ｄ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよびその製造法 - Google Patents
４Ｈ‐インドロ〔１，２‐ｄ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよびその製造法Info
- Publication number
- JPH0344392A JPH0344392A JP2172848A JP17284890A JPH0344392A JP H0344392 A JPH0344392 A JP H0344392A JP 2172848 A JP2172848 A JP 2172848A JP 17284890 A JP17284890 A JP 17284890A JP H0344392 A JPH0344392 A JP H0344392A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- benzodiazepine
- compound
- indolo
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- LGNWUMGEJQAWQD-UHFFFAOYSA-N 1h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound N1=CC2=CC=CC=C2N2CN=NC2=C1 LGNWUMGEJQAWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- -1 inbutyl Chemical group 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MMUHBAQDQXAERX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4h-indolo[1,2-d][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1N2C3=CC=CC=C3C=C2C2=CC=CC=C2N2C=NN(C)C2=1 MMUHBAQDQXAERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKCXUDBQQFNIW-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)CCC=C21 UZKCXUDBQQFNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=CC2=C1 JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIDKWJDPWFHSNH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroindolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)CN2C3=CC=CC=C3C=C2C2=CC=CC=C21 GIDKWJDPWFHSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPMRPEIULRSOMD-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)CCC=C21 XPMRPEIULRSOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJGNFWBFBGVYRH-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-1,2-benzodiazepine-6-thione Chemical compound N1=NC=CC=C2C1=CCCC2=S ZJGNFWBFBGVYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、次の式■
（式中、ＸはＨ，ハロゲン、−ＯＨ，−０ＣＲ，、−Ｎ
ｏ。
ｏ。
または−〇Ｆ、であり：Ｙは、Ｈ，ＣＱまたはＢｒであ
り；Ｚは、Ｈ１ハロゲン、−ＯＨ，または−０ＣＲ，で
あり；そしてＲは、Ｈ１低級アルキル、−ＣＨ，ＯＨま
たはジ低級アルキルアミノメチルである）の化合物に関
するものであって、これらの化合物は、鎮痛薬として有
用である。
り；Ｚは、Ｈ１ハロゲン、−ＯＨ，または−０ＣＲ，で
あり；そしてＲは、Ｈ１低級アルキル、−ＣＨ，ＯＨま
たはジ低級アルキルアミノメチルである）の化合物に関
するものであって、これらの化合物は、鎮痛薬として有
用である。
本発明は、また次の弐江
の新規化合物にも関するもので、この化合物は、式Ｉの
目的化合物の直接の前駆物質として有用である。
目的化合物の直接の前駆物質として有用である。
特に記載しない限り、次の定義は、本明細書および添付
された請求範囲の全体に適用されるものとする。
された請求範囲の全体に適用されるものとする。
低級アルキルという用語は、炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖状のアルキル基を示す。これら低級アルキルの例
には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イングロビル、
ｎ−ブチル、インブチル、第２ブチル、第３ブチルおよ
び直鎖または分校Ｎ状のペンチルおよびヘキシルが含ま
れる。
分枝鎖状のアルキル基を示す。これら低級アルキルの例
には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イングロビル、
ｎ−ブチル、インブチル、第２ブチル、第３ブチルおよ
び直鎖または分校Ｎ状のペンチルおよびヘキシルが含ま
れる。
ハロゲンという用語は、弗素、塩素、臭素または沃素を
意味するものとする。
意味するものとする。
本明細書および添付された請求範囲の全体を通して、与
えられた化学式または化学名は、立体、幾何および光学
異性体が存在する場合には、それらの全ての異性体を含
むものとする。
えられた化学式または化学名は、立体、幾何および光学
異性体が存在する場合には、それらの全ての異性体を含
むものとする。
本発明の各化合物は、下記の合成工程の１ケによりまた
はそれ以上を用いて製造される。合成工程に関する記載
の全体にわたって特に記載しない限り、Ｘ、Ｙ、Ｚおよ
びＲの定義は、上記に与えられたそれぞれの意味を有す
るものであり、他の定義は、特に記載しない限り、それ
ぞれ最初の掲載において定められた意味を有するものと
する。
はそれ以上を用いて製造される。合成工程に関する記載
の全体にわたって特に記載しない限り、Ｘ、Ｙ、Ｚおよ
びＲの定義は、上記に与えられたそれぞれの意味を有す
るものであり、他の定義は、特に記載しない限り、それ
ぞれ最初の掲載において定められた意味を有するものと
する。
工程 Ａ：
式■の化合物とＮ−クロロサクシンイミド（ＮＣ５）ま
たはＮ−プロモサクシンイミド（ＮＢＳ）とをこの技術
分野で知られた常法で反応させて式■の化合物（式中、
Ｙは塩素または臭素である）をそれぞれ生成させる。
たはＮ−プロモサクシンイミド（ＮＢＳ）とをこの技術
分野で知られた常法で反応させて式■の化合物（式中、
Ｙは塩素または臭素である）をそれぞれ生成させる。
式■の化合物（式中、Ｘは、Ｈまたは２−Ｃ（ｌである
）およびこれらの製造法は、Ｄｕｎｃａｎらの文献、Ｊ
、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ、、Ｖｏｌｕ
ｍｅ １０．６５〜７０（１９７０）に開示されている
。式■の他の化合物は、Ｄｕｎｃａｎの文献に開示され
た方法で製造される。
）およびこれらの製造法は、Ｄｕｎｃａｎらの文献、Ｊ
、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ、、Ｖｏｌｕ
ｍｅ １０．６５〜７０（１９７０）に開示されている
。式■の他の化合物は、Ｄｕｎｃａｎの文献に開示され
た方法で製造される。
工程 Ｂ：
式■の化合物と五硫化リン（ｐａｓｓ） ｖとを反応さ
せて式■の化合物を生成させる。
せて式■の化合物を生成させる。
（ｒＶ） （Ｖｌ
）上記の反応は、典型的には、重炭酸ナトリウムまたは
重炭酸カリウムのような温和な無機塩基の存在下に、ジ
グリムのような適当な溶媒中で約８０〜ｌ ６０ ’Ｏ
の温度で行われる。
）上記の反応は、典型的には、重炭酸ナトリウムまたは
重炭酸カリウムのような温和な無機塩基の存在下に、ジ
グリムのような適当な溶媒中で約８０〜ｌ ６０ ’Ｏ
の温度で行われる。
工程 Ｃ：
化合物■と式■のヒ
ドラジド化合物とを反応
させて式■の化合物を生成させる。
（■）
上記の反応は、典型的には、ブタノールのような適当な
溶媒中で、約６０−１１７℃の温度で行われる。
溶媒中で、約６０−１１７℃の温度で行われる。
工程 Ｄ：
式■の１０位に塩素または臭素を導入する前記工程の代
わりの方法を、工程Ｃに記された環化反応に引続き行う
ことができる。したがって式■ａの化合物とＮ−クロロ
サクシンイミドまｌ；トＪ−プロモサクシンイミドとを
この技術分野で知られた常法で反応させて、それぞれ式
■ｂまたは■Ｃの化合物を生成させることができる。
わりの方法を、工程Ｃに記された環化反応に引続き行う
ことができる。したがって式■ａの化合物とＮ−クロロ
サクシンイミドまｌ；トＪ−プロモサクシンイミドとを
この技術分野で知られた常法で反応させて、それぞれ式
■ｂまたは■Ｃの化合物を生成させることができる。
本発明の式Ｉの化合物は、哺乳動物の疼痛を緩解する能
力により、鎮痛剤として有用である。
力により、鎮痛剤として有用である。
この化合物の活性は、鎮痛の標準的な試験であるマウス
における２−フェニル−１，４−ベンゾキノンで誘起さ
れ苦悶試験（Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘｐｔｌ。
における２−フェニル−１，４−ベンゾキノンで誘起さ
れ苦悶試験（Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘｐｔｌ。
Ｂｉｏｌ、 Ｍｅｄ、、９５．７２９ （１９５７））
によって確認される。第１表に、本発明にいくつかの化
合物の試験の結果を示す。
によって確認される。第１表に、本発明にいくつかの化
合物の試験の結果を示す。
第
表
（対照化合物）
Ｉこおいて
有効量の本発明の化合物は、
種々の方法のい
ずれか例えばカプセルまたは錠剤の形態で経口的に、滅
菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、およびある場
合には、滅菌溶液の形態で静脈内的に、患者に投与する
ことができる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体有効
であるが、安定性、結晶化の便宜上、溶解性の増大等の
目的で、医薬上許容しうる酸付加塩の形態で処方および
投与することができる。
菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、およびある場
合には、滅菌溶液の形態で静脈内的に、患者に投与する
ことができる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体有効
であるが、安定性、結晶化の便宜上、溶解性の増大等の
目的で、医薬上許容しうる酸付加塩の形態で処方および
投与することができる。
本発明の医薬上許容しうる酸付加塩の製造に有用な酸は
、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸および過塩素酸並びに有機酸、例えば酒石酸、くえん
酸、酢酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸および蓚酸
を含む。
、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸および過塩素酸並びに有機酸、例えば酒石酸、くえん
酸、酢酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸および蓚酸
を含む。
本発明の活性化合物は、例えば不活性な希釈剤または食
用可能な担体とともに経口投与することができ、または
ゼラチンカプセルに被覆されることができ、さらに圧縮
して錠剤とすることもできる。経口投与の百的のために
、本発明の活性化合物は、賦形剤と混合して、錠剤、ト
ローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウ
ェハース、チューインガム等の形態として用いることが
できる。これらの製剤は、少なくとも活性化合物を０．
５％含むべきであるが特定の投与形態によって、そして
適切には単位重量の４％から約７０％の範囲に変化させ
うる。
用可能な担体とともに経口投与することができ、または
ゼラチンカプセルに被覆されることができ、さらに圧縮
して錠剤とすることもできる。経口投与の百的のために
、本発明の活性化合物は、賦形剤と混合して、錠剤、ト
ローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウ
ェハース、チューインガム等の形態として用いることが
できる。これらの製剤は、少なくとも活性化合物を０．
５％含むべきであるが特定の投与形態によって、そして
適切には単位重量の４％から約７０％の範囲に変化させ
うる。
このような組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量
が得られるような量とする。本発明の好ましい組成物お
よび製剤は、経口投与単位形態物が活性化合物を１．０
〜３００Ｉ＋Ｉｇ含有するように製造される。
が得られるような量とする。本発明の好ましい組成物お
よび製剤は、経口投与単位形態物が活性化合物を１．０
〜３００Ｉ＋Ｉｇ含有するように製造される。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、また次のような
成分を含むことができる。即ち、微品性セルロース、ト
ラガカントガムまたはゼラチンのような結合剤；デンプ
ンまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリ
モゲル、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウムまたはステロテックスのような潤滑剤：コロ
イド状二酸化ケイ素のような滑沢剤：およびスクロース
またはサッカリンのような甘味剤またはペパーミント、
サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーのようなフ
レーバー剤を添加することができる。単位投与形態物が
カプセルである場合、上記タイプの物質に加えて、脂肪
油のような液体担体を含んでいてもよい。
成分を含むことができる。即ち、微品性セルロース、ト
ラガカントガムまたはゼラチンのような結合剤；デンプ
ンまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリ
モゲル、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウムまたはステロテックスのような潤滑剤：コロ
イド状二酸化ケイ素のような滑沢剤：およびスクロース
またはサッカリンのような甘味剤またはペパーミント、
サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーのようなフ
レーバー剤を添加することができる。単位投与形態物が
カプセルである場合、上記タイプの物質に加えて、脂肪
油のような液体担体を含んでいてもよい。
その他の単位投与形態物は、例えばコーティング剤のよ
うに投与単位物の物理的形態を調整するためのその他の
種々の物質を含有していてもよい。かくして錠剤また丸
薬は、糖、シェラツクまたはその他の腸溶性コーティン
グ剤によってコーティングされていてもよい、シロップ
は、活性化合物の他に、甘味剤としてスクロースおよび
成る種の保存料、染料、着色料および着香料を含んでい
てもよい。これら種々の組成物の製造に用いられる物質
は、薬学的に純粋で、使用される量において無毒性でな
ければならない。
うに投与単位物の物理的形態を調整するためのその他の
種々の物質を含有していてもよい。かくして錠剤また丸
薬は、糖、シェラツクまたはその他の腸溶性コーティン
グ剤によってコーティングされていてもよい、シロップ
は、活性化合物の他に、甘味剤としてスクロースおよび
成る種の保存料、染料、着色料および着香料を含んでい
てもよい。これら種々の組成物の製造に用いられる物質
は、薬学的に純粋で、使用される量において無毒性でな
ければならない。
非経口治療投与の目的のために、本発明の活性化合物は
、溶液または懸濁液中に配合することができる。これら
の製剤は、活性化合物を少なくとも０．１％含むべきで
あるが、その重量の０．５〜約３０％の範囲で変化する
ことができる。
、溶液または懸濁液中に配合することができる。これら
の製剤は、活性化合物を少なくとも０．１％含むべきで
あるが、その重量の０．５〜約３０％の範囲で変化する
ことができる。
これらの組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が
得られるようにされる。本発明の好ましい組成物および
製剤は、非経口投与単位で活性化合物を０．５〜１００
ｍｇの範囲で含有するように製造される。
得られるようにされる。本発明の好ましい組成物および
製剤は、非経口投与単位で活性化合物を０．５〜１００
ｍｇの範囲で含有するように製造される。
本発明の目標化合物の例として、以下のものが挙げられ
る。
る。
１−メチル−４Ｈ−インドロ（１，２−ｄ）（１，２，
４）トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼ
ピン；１０−クロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ〔ｌ
、２−ｄ）（１，２，４） トリアゾロ（４，３−ａ）
（１，４）ベンゾジアゼピン・ １２−クロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ〔１，２−
ｄ）（１，２，４） トリアゾロ（４，３−ａ）（１，
４）ベンゾジアゼピン； １０−プロモーｌ−メチル−４Ｈ−インドロ〔ｌ、２−
ｄ）（１，２，４） ｌ−リアゾＯ（４，３−ａ）（１
，４）ベンゾジアゼピン： １０．１２−ジクロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ（
１，２−ａ）（１，２，４） トリアゾロ（４，３−ａ
）（１，４）ベンゾジアゼピン： １−（ジメチルアミノ）メチル−４Ｈ−インドロ（１，
２−ｄ）（１，２，４） トリアゾｏ （４，３−ａ）
（１，４）ベンゾジアゼピン； １２−クロロ−１−（ジメチルアミノ）メチル−４８−
インドロ（１，２−ａ）（１，２，４） トリアゾロ〔
４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン； ｌ−エチル−４Ｈ−インドロ（１，２−ｄ）（１，２，
４） トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジア
ゼピン；１２−クロロ−１−エチル−４Ｈ−インドロ〔
１，２−ｄ）（１，２，４）ト リ アゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン； １０．１２−ジク 一エチルー４Ｈ−イ ン ド ロ（１，２−ｄ）（１，２，４）ト リ アゾロ〔４，３−ａ）（１，４）ベン ゾジアゼピン； １２−ブロモ− メ チル−４Ｈ− イ ン ドロ〔１，２ −ｄ）（１，２，４） ト リアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン； ２− り ヒ ドロキシメチル−４Ｈ−イ ン ドロ〔１，２ ｄ）（１，２，４） ｌ− リ アゾロ（４，３−ａ）（１，４） ベンゾジアゼピン； メチル−１３− ト リ フルオロン チル−４Ｈ− イ ンドロ （１，２−ｄ）（１，２，４） ト リアゾロ 〔４，３ ａ〕 （１，４）ベンゾ・ジアゼピン； メチル−１２−二 −４８−イ ン ドロ〔１，２ ｄ〕〔１ ２，４〕ト リ アゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン； １２−り −４８−イ ン ドロ（１，２−ｃ＋）（１，２，４） ）リアゾロ（４
，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン：１２−メトキ
シ−１−メチル−４Ｈ−インドロ（１，２−ｄ）（１，
２，４） トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン：および ８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−インドロ（１，２−
ｄ）（１，２，４） ｌ−リアゾロ（４，３−ａ）（１
，４）ベンゾジアゼピン。
４）トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼ
ピン；１０−クロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ〔ｌ
、２−ｄ）（１，２，４） トリアゾロ（４，３−ａ）
（１，４）ベンゾジアゼピン・ １２−クロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ〔１，２−
ｄ）（１，２，４） トリアゾロ（４，３−ａ）（１，
４）ベンゾジアゼピン； １０−プロモーｌ−メチル−４Ｈ−インドロ〔ｌ、２−
ｄ）（１，２，４） ｌ−リアゾＯ（４，３−ａ）（１
，４）ベンゾジアゼピン： １０．１２−ジクロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ（
１，２−ａ）（１，２，４） トリアゾロ（４，３−ａ
）（１，４）ベンゾジアゼピン： １−（ジメチルアミノ）メチル−４Ｈ−インドロ（１，
２−ｄ）（１，２，４） トリアゾｏ （４，３−ａ）
（１，４）ベンゾジアゼピン； １２−クロロ−１−（ジメチルアミノ）メチル−４８−
インドロ（１，２−ａ）（１，２，４） トリアゾロ〔
４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン； ｌ−エチル−４Ｈ−インドロ（１，２−ｄ）（１，２，
４） トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジア
ゼピン；１２−クロロ−１−エチル−４Ｈ−インドロ〔
１，２−ｄ）（１，２，４）ト リ アゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン； １０．１２−ジク 一エチルー４Ｈ−イ ン ド ロ（１，２−ｄ）（１，２，４）ト リ アゾロ〔４，３−ａ）（１，４）ベン ゾジアゼピン； １２−ブロモ− メ チル−４Ｈ− イ ン ドロ〔１，２ −ｄ）（１，２，４） ト リアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン； ２− り ヒ ドロキシメチル−４Ｈ−イ ン ドロ〔１，２ ｄ）（１，２，４） ｌ− リ アゾロ（４，３−ａ）（１，４） ベンゾジアゼピン； メチル−１３− ト リ フルオロン チル−４Ｈ− イ ンドロ （１，２−ｄ）（１，２，４） ト リアゾロ 〔４，３ ａ〕 （１，４）ベンゾ・ジアゼピン； メチル−１２−二 −４８−イ ン ドロ〔１，２ ｄ〕〔１ ２，４〕ト リ アゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン； １２−り −４８−イ ン ドロ（１，２−ｃ＋）（１，２，４） ）リアゾロ（４
，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン：１２−メトキ
シ−１−メチル−４Ｈ−インドロ（１，２−ｄ）（１，
２，４） トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン：および ８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−インドロ（１，２−
ｄ）（１，２，４） ｌ−リアゾロ（４，３−ａ）（１
，４）ベンゾジアゼピン。
本発明の直接の前駆物質の例として、以下のものが挙げ
られる： インドロ（１，２−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−
６（７Ｈ）−チオン； １３−クロロインドロ（１，２−ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６（７！（）−チオン；および２−クロロ
インドロＣ１，２−ｄ）Ｉ：１．４）ベンゾジアゼピン
−６（７Ｈ）−チオン。
られる： インドロ（１，２−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−
６（７Ｈ）−チオン； １３−クロロインドロ（１，２−ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６（７！（）−チオン；および２−クロロ
インドロＣ１，２−ｄ）Ｉ：１．４）ベンゾジアゼピン
−６（７Ｈ）−チオン。
以下実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例 １
１３−タロロインドロ（１，２−ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド） ５０ｍ（２中のＮ−
クロロサクシンイミド １．７ｈの溶液を、室温で５０
＋＋＋Ｑジメチルホルムアミド中のインドロ（１，２−
ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン３
、Ｏｇの混合物に滴下した。
ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド） ５０ｍ（２中のＮ−
クロロサクシンイミド １．７ｈの溶液を、室温で５０
＋＋＋Ｑジメチルホルムアミド中のインドロ（１，２−
ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン３
、Ｏｇの混合物に滴下した。
生皮した溶液を室温で一夜撹拌してから８００ｍ１２の
水中に注いだ。沈澱を集め、水で洗浄し、減圧下乾燥（
ｐ２ｏｓ） Ｌ、３．１９の固体を得た。融点２８７〜
２８９°Ｃ。
水中に注いだ。沈澱を集め、水で洗浄し、減圧下乾燥（
ｐ２ｏｓ） Ｌ、３．１９の固体を得た。融点２８７〜
２８９°Ｃ。
元素分析値（Ｃ０Ｈ，、Ｃ（２Ｎ２０として）ＣＨＮ
計算値 ６７ 、９７％ ３．９２％ ９．９１％実
測値 ６８．Ｄ％ ４，０２％ ９．９４％実施例
２ １３−ブロモインドロＣ１，２−ｄ）［：１．４）ベン
ゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン ジメチルホルムアミド５０ｍｆｆ中のＮ−プロモサクシ
ンイミド２．３６ｇの溶液を、５０ｍ１２ジメチルホル
ムアミド中のインドロ（１，２−ｄ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン３．０ｇの溶液に滴下し
た。
測値 ６８．Ｄ％ ４，０２％ ９．９４％実施例
２ １３−ブロモインドロＣ１，２−ｄ）［：１．４）ベン
ゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン ジメチルホルムアミド５０ｍｆｆ中のＮ−プロモサクシ
ンイミド２．３６ｇの溶液を、５０ｍ１２ジメチルホル
ムアミド中のインドロ（１，２−ｄ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン３．０ｇの溶液に滴下し
た。
その間、反応混合物は冷水で冷却した。生皮した溶液を
室温で２時間撹拌してから８００ｍ１２の水中に注いだ
。沈澱を集め、水で洗浄し、減圧下乾燥（ＰｚＯｓ）
Ｌ、３．７ｇの固体を得た。融点２４７〜２４９°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ８Ｈ＋ ＋Ｂｒｔｊ、Ｏとして）ＣＨＮ 計算値 ５８．７３％ ３．３９％ ８．５６％実測
値 ５８．９４％ ３．３８％ ８．５３％実施例
３ ２．１３−ジクロロインドロ（１，２−ｄ）（１，４）
ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン ジメチルホルムアミド５ＱｍＱ中のＮ−クロロサクシン
イミド ２．０８ｇの溶液を、１２５ｍ１２ジメチルホ
ルムアミド中の２−クロロインドロ（１，２−ｄ：］（
１，４）へ７ゾジアゼピンー ６（７Ｈ）−；ｔ ン４
．Ｏｏｇノ溶液に１５°Ｃで滴下した。反応溶液を室温
で２時間撹拌した。水で希釈し、沈澱した固体を集めて
ヘキサンで洗浄した。トルエンから再結晶し、２．６７
９の固体を得ｌ；。融点２６７〜２７１’Ｃ。
室温で２時間撹拌してから８００ｍ１２の水中に注いだ
。沈澱を集め、水で洗浄し、減圧下乾燥（ＰｚＯｓ）
Ｌ、３．７ｇの固体を得た。融点２４７〜２４９°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ８Ｈ＋ ＋Ｂｒｔｊ、Ｏとして）ＣＨＮ 計算値 ５８．７３％ ３．３９％ ８．５６％実測
値 ５８．９４％ ３．３８％ ８．５３％実施例
３ ２．１３−ジクロロインドロ（１，２−ｄ）（１，４）
ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン ジメチルホルムアミド５ＱｍＱ中のＮ−クロロサクシン
イミド ２．０８ｇの溶液を、１２５ｍ１２ジメチルホ
ルムアミド中の２−クロロインドロ（１，２−ｄ：］（
１，４）へ７ゾジアゼピンー ６（７Ｈ）−；ｔ ン４
．Ｏｏｇノ溶液に１５°Ｃで滴下した。反応溶液を室温
で２時間撹拌した。水で希釈し、沈澱した固体を集めて
ヘキサンで洗浄した。トルエンから再結晶し、２．６７
９の固体を得ｌ；。融点２６７〜２７１’Ｃ。
元素分析値（Ｃ，、Ｈ，。ＣＩ２．Ｎ、Ｏとして）ＣＨ
Ｎ 計算値 ６０．５９％ ３．１８％ ８．８３％実測
値 ６０．８３％ ３．２５％ ８．６１％実施例
４ インドロ（１，２−ｃ＋）（１，４）ベンゾジアゼピン
−６（７Ｈ）−チオン ジグリム３００ｍＱ中のインドロｌ：ｌ、２−ａ）〔１
，４）ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン １５ｇ、
ホスホロスペンタスルフィド３．０９ｇ、および重炭酸
ナトリウム１１．４６ｇの混合物を１００℃で２時間撹
拌した。生成混合物を冷却し３Ｉ２の水に注いで固体を
沈澱させた。固体を集め、粉砕してから続いてシクロヘ
キサン、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、ＰａＯＳで
乾燥して１４．１９の固体を得た。
Ｎ 計算値 ６０．５９％ ３．１８％ ８．８３％実測
値 ６０．８３％ ３．２５％ ８．６１％実施例
４ インドロ（１，２−ｃ＋）（１，４）ベンゾジアゼピン
−６（７Ｈ）−チオン ジグリム３００ｍＱ中のインドロｌ：ｌ、２−ａ）〔１
，４）ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン １５ｇ、
ホスホロスペンタスルフィド３．０９ｇ、および重炭酸
ナトリウム１１．４６ｇの混合物を１００℃で２時間撹
拌した。生成混合物を冷却し３Ｉ２の水に注いで固体を
沈澱させた。固体を集め、粉砕してから続いてシクロヘ
キサン、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、ＰａＯＳで
乾燥して１４．１９の固体を得た。
ｎ−プロパツールから４．０９の固体を再結晶し、３．
０ｇの固体を得た。融点２５９〜２６１’Ｏ０元素分析
値（Ｃ＋ ｓＨ＋ ｘＮｚｓとして）ＣＨＮ 計算値 ７２．６９％ ４．５８％ １０．６０％実
測値 ７２ 、３７％ ４．４８％ １０．７６％実
施例 ５ １３−クロロインドロ（１，２−ｄ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６（７Ｈ）−チオン ジグリム２４０ｍα中の１３−クロロインドロ（１，２
−ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
１２．５ｇホスホロスペンタスルフィド２２ 、６９
および重炭酸ナトリウム８．６ｇの混合物を１１０ ’
Ｏで２時間加熱した。生成した混合物を冷却し２．５Ｑ
の水に注いで固体を沈澱させた。固体を集め、水で洗浄
し、ＰｘＯｓで乾燥し１１．９９の粗製生成物を得た。
０ｇの固体を得た。融点２５９〜２６１’Ｏ０元素分析
値（Ｃ＋ ｓＨ＋ ｘＮｚｓとして）ＣＨＮ 計算値 ７２．６９％ ４．５８％ １０．６０％実
測値 ７２ 、３７％ ４．４８％ １０．７６％実
施例 ５ １３−クロロインドロ（１，２−ｄ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６（７Ｈ）−チオン ジグリム２４０ｍα中の１３−クロロインドロ（１，２
−ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
１２．５ｇホスホロスペンタスルフィド２２ 、６９
および重炭酸ナトリウム８．６ｇの混合物を１１０ ’
Ｏで２時間加熱した。生成した混合物を冷却し２．５Ｑ
の水に注いで固体を沈澱させた。固体を集め、水で洗浄
し、ＰｘＯｓで乾燥し１１．９９の粗製生成物を得た。
トルエン３００ｍαから３．３ｇの固体を再結晶し、２
．０８ｇの綿毛状の固体を得た。融点２８０〜２８２°
Ｏ（分解）。
．０８ｇの綿毛状の固体を得た。融点２８０〜２８２°
Ｏ（分解）。
元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋＋Ｃ（２ＮｚＳとして）ＣＨＮ
計算値 ６４．３１％ ３．７１％ ９．３８％実測
値 ６４．５６％ ３．８５％ ９．５０％実施例
６ ２−クロロインドロ（１，２−ｄ）（１，４）ベンゾジ
アゼピン−６（７Ｈ）−チオン ジグリム８５ｍＱ中の２−クロロインドロ（１，２−ｄ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７８）−オン３．
７４ｇ、重炭酸ナトリウム２．５８９およびＰａ５８１
３．６７ｇの混合物を１０５〜１２０℃で窒素の存在下
に１時間半加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し
て固体を沈澱させた。トルエンから再結晶させて１ 、
５８ｇの固体を得た。この固体は、２６５°Ｃで分解し
Ｉこ 。
値 ６４．５６％ ３．８５％ ９．５０％実施例
６ ２−クロロインドロ（１，２−ｄ）（１，４）ベンゾジ
アゼピン−６（７Ｈ）−チオン ジグリム８５ｍＱ中の２−クロロインドロ（１，２−ｄ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７８）−オン３．
７４ｇ、重炭酸ナトリウム２．５８９およびＰａ５８１
３．６７ｇの混合物を１０５〜１２０℃で窒素の存在下
に１時間半加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し
て固体を沈澱させた。トルエンから再結晶させて１ 、
５８ｇの固体を得た。この固体は、２６５°Ｃで分解し
Ｉこ 。
元素分析値（Ｃ＋ａＨ＋＋（ｊ２Ｎ２ｓとして）ＣＨＮ
計算値 ６４．３２％ ３．７１％ ９．３８％実測
値 ６４．１８％ ３．９０％ ９．１２％実施例
７ １−メチル−４Ｈ−インドロ〔１，２−ｄ）（１，２，
４） トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジア
ゼピンｎ−ブタノール １５０＋ｎＱ中のインドロ（１
，２−ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７）１）
−チオン６．０ｇおよびアセチルヒドラジド５．０８ｇ
の混合物を８時間、窒素の存在下に還流した。濃縮して
得た湿った残留物を粉砕し、続いてシクロヘキサン、エ
ーテル／ヘキサン（１：ｌ）、２−ブタノン、エーテル
およびヘキサンで洗浄し２．６５ｇの固体を得た。２．
３ｇの固体を水／メタノール（２：ｌ）から再結晶し２
．２ｇの固体を得た。融点２６０〜２６２℃。
値 ６４．１８％ ３．９０％ ９．１２％実施例
７ １−メチル−４Ｈ−インドロ〔１，２−ｄ）（１，２，
４） トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジア
ゼピンｎ−ブタノール １５０＋ｎＱ中のインドロ（１
，２−ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７）１）
−チオン６．０ｇおよびアセチルヒドラジド５．０８ｇ
の混合物を８時間、窒素の存在下に還流した。濃縮して
得た湿った残留物を粉砕し、続いてシクロヘキサン、エ
ーテル／ヘキサン（１：ｌ）、２−ブタノン、エーテル
およびヘキサンで洗浄し２．６５ｇの固体を得た。２．
３ｇの固体を水／メタノール（２：ｌ）から再結晶し２
．２ｇの固体を得た。融点２６０〜２６２℃。
元素分析値（ＣＩＩＨ１４Ｎ４として）ＣＨＮ
計算値 ７５．５０％ ４．９３％ １９．５７％ｇ
１．測値 ７５．６３％ ５．０８％ ｘ９；ｓｏ％
実施例 ８ １Ｏ−クロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ〔１，２−
ｄ）（１，２，４））リアゾＣＦ （４，３−ａ）（１
，４）ベンゾジアゼピン ｎ−ブタノール２００ｔ１２中の１３−クロロインドロ
（１，２−ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ
）−チオン７．８ｇおよびアセチルヒドラジド３．９ｇ
の混合物を１６時間、窒素の存在下に還流した。濃縮し
て得た固形状の残留物を水／メタノール（２：３）から
再結晶して３．４５ｇの固体を得た。融点２８２〜２８
５℃。
１．測値 ７５．６３％ ５．０８％ ｘ９；ｓｏ％
実施例 ８ １Ｏ−クロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ〔１，２−
ｄ）（１，２，４））リアゾＣＦ （４，３−ａ）（１
，４）ベンゾジアゼピン ｎ−ブタノール２００ｔ１２中の１３−クロロインドロ
（１，２−ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ
）−チオン７．８ｇおよびアセチルヒドラジド３．９ｇ
の混合物を１６時間、窒素の存在下に還流した。濃縮し
て得た固形状の残留物を水／メタノール（２：３）から
再結晶して３．４５ｇの固体を得た。融点２８２〜２８
５℃。
元素分析値（Ｃ＋ ｓＨ＋ ３ＣＱＮ１として）ＣＨＮ
計算値 ６７１９％ ４．０８％ １７．４７％実測
値 ６７．３５％ ４．０８％ １７．２１％実施例
９ １２−クロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ（１，２−
ｄ）（１，２，４）トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４
）ベンゾジアゼピン ｎ−ブタノール８５ｍ（２中の２−クロロインドロ（１
，２−ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−
チオン３．３０９およびアセチルヒドラジド１．６４ｇ
の混合物を１６時間半、窒素存在下に還流した。濃縮し
て得た固体を水／メタノールから再結晶し２．５３９の
固体を１１４１：、。３％メタノール／ジクロロメタン
を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し２．１
９の固体を得た。融点２４９〜２５３℃。
値 ６７．３５％ ４．０８％ １７．２１％実施例
９ １２−クロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ（１，２−
ｄ）（１，２，４）トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４
）ベンゾジアゼピン ｎ−ブタノール８５ｍ（２中の２−クロロインドロ（１
，２−ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−
チオン３．３０９およびアセチルヒドラジド１．６４ｇ
の混合物を１６時間半、窒素存在下に還流した。濃縮し
て得た固体を水／メタノールから再結晶し２．５３９の
固体を１１４１：、。３％メタノール／ジクロロメタン
を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し２．１
９の固体を得た。融点２４９〜２５３℃。
元素分析値ＣＣｒ５Ｈｒ３ＣＱＮ＋として）ＣＨＮ
計算値 ６７．４０％ ４．０８％ １７．４７％実
測値 ６７．０４％ ４．０５％ １７．２８％実施
例 １Ｏ １０−ブロモ−１−メチル−４Ｈ−インドロ（１，２−
ｄ）（１，２，４）ｌ−リアゾロ（４，３−ａ）（１，
４）ベンゾジアゼピン ジメチルホルムアミド５０ｍｎ中のＮ−プロモサクシン
イミド ２．４１９の溶液を１０８ｎ１２ジメチルホル
ムアミド中の１−メチル−４Ｈ−インドロ（ｌ、２−ｄ
）（１，２，４） トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４
）ベンゾジアゼピン３．５３９の溶液に滴下した。滴下
終了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え
て沈澱した固体を集め、水で洗浄し、乾燥した。
測値 ６７．０４％ ４．０５％ １７．２８％実施
例 １Ｏ １０−ブロモ−１−メチル−４Ｈ−インドロ（１，２−
ｄ）（１，２，４）ｌ−リアゾロ（４，３−ａ）（１，
４）ベンゾジアゼピン ジメチルホルムアミド５０ｍｎ中のＮ−プロモサクシン
イミド ２．４１９の溶液を１０８ｎ１２ジメチルホル
ムアミド中の１−メチル−４Ｈ−インドロ（ｌ、２−ｄ
）（１，２，４） トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４
）ベンゾジアゼピン３．５３９の溶液に滴下した。滴下
終了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え
て沈澱した固体を集め、水で洗浄し、乾燥した。
水／メタノールから再結晶して２．５５ｇの固体を得た
。融点２５７〜２５８°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋３ＢｒＮ４として）ＣＨＮ 計算値 ５９．１９％ ３．５９％ １５．３４％実
測値 ５９．６１％ ３．５４％ １５．１０％実施
例 １１ １０．１２−ジクロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ（
１，２−ｄ）（１，２，４］ トリアゾロ（４、３−ａ
） （１、４）ベンゾジアゼピン ジメチルホルムアミド ４５１ａ中のＮ−クロロサクシ
ンイミド １．９１９の溶液を、１００ｍ＋２ジメチル
ホルムアミド中の１−メチル−１２−クロロ−４Ｈ−イ
ンドロ（１，２−ｄ）（１，２，４） トリアゾロ（４
，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン３．３３９の溶
液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水
を加えてから一夜撹拌して、固体を沈澱させｔ：。
。融点２５７〜２５８°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋３ＢｒＮ４として）ＣＨＮ 計算値 ５９．１９％ ３．５９％ １５．３４％実
測値 ５９．６１％ ３．５４％ １５．１０％実施
例 １１ １０．１２−ジクロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ（
１，２−ｄ）（１，２，４］ トリアゾロ（４、３−ａ
） （１、４）ベンゾジアゼピン ジメチルホルムアミド ４５１ａ中のＮ−クロロサクシ
ンイミド １．９１９の溶液を、１００ｍ＋２ジメチル
ホルムアミド中の１−メチル−１２−クロロ−４Ｈ−イ
ンドロ（１，２−ｄ）（１，２，４） トリアゾロ（４
，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン３．３３９の溶
液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水
を加えてから一夜撹拌して、固体を沈澱させｔ：。
これを集め、ヘキサンとともに粉砕し、乾燥して、１．
７２９の固体を得た。メタノール／水から再結晶して１
．１７ｇの固体を得た。融点２６６〜２７０℃。
７２９の固体を得た。メタノール／水から再結晶して１
．１７ｇの固体を得た。融点２６６〜２７０℃。
元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋□ＣＱｘＮ＊として）ＣＨＮ
計算値 ６０．８６％ ３．４１％ １５．７７％実
測値 ６０．５４％ ３．４３％ １５．４９％実施
例 １２ １−（ジメチルアミノ）メチル−４Ｈ−インドロ（１，
２−ｄ）（１，２，４） トリアゾＯ（４，３−ａ）（
１，４）ベンゾジアゼピン インドロ（１，２−ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−
６（７Ｈ）−チオン４．Ｏｇ、σ−（ジメチルアミノ）
アセチルヒドラジド ２．１６ｇおよび１００ｍｆｆの
ｎ −ブタノールの混合物を、２１時間、窒素存在下に
還流した。濃縮して油状の固形物を得、３．８ミリモル
スケールの反応よりの同様な粗製生成物とを合体し、メ
タノール／水から再結晶し、３．６ｇの固体を得た。融
点１９４〜１９６℃。
測値 ６０．５４％ ３．４３％ １５．４９％実施
例 １２ １−（ジメチルアミノ）メチル−４Ｈ−インドロ（１，
２−ｄ）（１，２，４） トリアゾＯ（４，３−ａ）（
１，４）ベンゾジアゼピン インドロ（１，２−ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−
６（７Ｈ）−チオン４．Ｏｇ、σ−（ジメチルアミノ）
アセチルヒドラジド ２．１６ｇおよび１００ｍｆｆの
ｎ −ブタノールの混合物を、２１時間、窒素存在下に
還流した。濃縮して油状の固形物を得、３．８ミリモル
スケールの反応よりの同様な粗製生成物とを合体し、メ
タノール／水から再結晶し、３．６ｇの固体を得た。融
点１９４〜１９６℃。
元素分析値（ＣＺ。ＨｌＩＮＳとして）ＣＨＮ
計算値 ７２．９２％ ５．８１％ ２１．２６％実
測値 ７２．９４％ ５．８１％ ２０．９９％実施
例 １３ １２−クロロ−１−（ジメチルアミノ）メチル−４Ｈ−
インドロ（１，２−ｄ）（１，２，４） トリアゾＯ（
４，３−ａ）（１，４）ペンゾジアゼピン ブタノール １３５＋ｉ１２中の２−クロロインドロ（
１，２−ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）
−チオン５．３３ｇおよびα−（ジメチルアミノ）アセ
チルヒドラジド４．１７ｇの混合物を１７時間、窒素存
在下に還流した。濃縮してメタノール／水から再結晶し
て４．６３ｇの固体を得た。融点２３３〜２３６℃。
測値 ７２．９４％ ５．８１％ ２０．９９％実施
例 １３ １２−クロロ−１−（ジメチルアミノ）メチル−４Ｈ−
インドロ（１，２−ｄ）（１，２，４） トリアゾＯ（
４，３−ａ）（１，４）ペンゾジアゼピン ブタノール １３５＋ｉ１２中の２−クロロインドロ（
１，２−ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）
−チオン５．３３ｇおよびα−（ジメチルアミノ）アセ
チルヒドラジド４．１７ｇの混合物を１７時間、窒素存
在下に還流した。濃縮してメタノール／水から再結晶し
て４．６３ｇの固体を得た。融点２３３〜２３６℃。
元素分析値（ＣｚｏＨ＋ ａＣ（２Ｎｓとシテ）ＣＨＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物、または薬学上許容しうるその酸付加塩。 ただし、式中、ＸはＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ＿
３、−ＮＯ＿２または−ＣＦ＿３であり；Ｙは、Ｈ、Ｃ
ｌまたはＢｒであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、ま
たは−ＯＣＨ＿３であり；そしてＲはＨ、低級アルキル
、−ＣＨ＿２ＯＨまたはジ低級アルキルアミノメチルで
ある。 ２）ＸがＨまたはハロゲンであり、そしてＺはＨである
請求項１記載の化合物。 ３）Ｒが低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノメチ
ルである請求項２記載の化合物。４）Ｒがメチルまたは
ジメチルアミノメチルである請求項３記載の化合物。 ５）１２−クロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ〔１，
２−ｄ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピンまたは薬学上許容しうるその酸
付加塩である請求項１記載の化合物。 ６）１０−クロロ−１−メチル−４Ｈ−インドロ〔１，
２−ｄ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピンまたは薬学上許容しうるその酸
付加塩である請求項１記載の化合物。 ７）次の式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物。 ただし、式中、ＸはＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ＿
３、−ＮＯ＿２または−ＣＦ＿３であり；ＹはＨ、Ｃｌ
、またはＢｒであり；そしてＺはＨ、ハロゲン、−ＯＨ
または−ＯＣＨ＿３である。 ８）請求項１に記載された化合物と適切な佐薬とからな
る医薬組成物。 ９）鎮痛活性を有する医薬製造のための化合物の使用。 １０）式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｘ、ＹおよびＺは、上記定義の通りである）の
化合物と、式VII ▲数式、化学式、表等があります▼ （VII） （式中、Ｒは、上記定義の通りである）の化合物とを反
応させること、および必要によっては、式 I （式中、
Ｙは水素である）の化合物とＮ−クロロサクシンイミド
またはＮ−ブロモサクシンイミドとを反応させて式 I
（ただし、Ｙは、塩素または臭素である）の化合物を生
成させることからなる請求項１に記載の化合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/375,444 US4897392A (en) | 1989-07-03 | 1989-07-03 | 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines |
| US375,444 | 1989-07-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0344392A true JPH0344392A (ja) | 1991-02-26 |
Family
ID=23480913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2172848A Pending JPH0344392A (ja) | 1989-07-03 | 1990-07-02 | ４Ｈ‐インドロ〔１，２‐ｄ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよびその製造法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4897392A (ja) |
| EP (1) | EP0406719A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0344392A (ja) |
| KR (1) | KR910002858A (ja) |
| AU (1) | AU5801490A (ja) |
| CA (1) | CA2020297A1 (ja) |
| FI (1) | FI903297A0 (ja) |
| IE (1) | IE902393A1 (ja) |
| IL (1) | IL94950A0 (ja) |
| NO (1) | NO902934L (ja) |
| NZ (1) | NZ234316A (ja) |
| PT (1) | PT94567A (ja) |
| ZA (1) | ZA905149B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011517673A (ja) * | 2008-03-27 | 2011-06-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 芳香族ヘテロ環縮合インドロベンザジアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201311B (ja) * | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| US6515122B1 (en) * | 1999-09-24 | 2003-02-04 | Lion Bioscience Ag | Tetracyclic benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| ES2312022T3 (es) * | 2004-10-12 | 2009-02-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de imidazo (1,5-a-triazolo (1,5-dibenzodiapeina para el tratamiento e trastornos cognitivos. |
| RU2007114763A (ru) * | 2004-10-20 | 2008-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Галогенозамещенные производные бензодиазепинов |
| KR100923399B1 (ko) * | 2004-10-20 | 2009-10-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이미다조-벤조다이아제핀 유도체 |
| WO2006063708A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tetracyclic imidazo-benzodiazepines as gaba receptors modulators |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3375246A (en) * | 1965-06-11 | 1968-03-26 | Sandoz Ag | Isoindolines |
| US3642778A (en) * | 1969-10-22 | 1972-02-15 | Robins Co Inc A H | Benzimidazo(1 2-d)(1 4)benzodiazepin-6(5h)-ones |
| US3642779A (en) * | 1969-10-22 | 1972-02-15 | Robins Co Inc A H | Indolo(1 2-d)(1 4)benzodiazepin-6-ones |
| US4013763A (en) * | 1974-07-12 | 1977-03-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds |
| JPS5572177A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Shionogi & Co Ltd | 4,1-benzoxazepine or 4,1-benzothiazepine |
| US4587244A (en) * | 1984-04-11 | 1986-05-06 | Mcneilab, Inc. | Amidine benzodiazepines, methods for their use and intermediates |
| US4596799A (en) * | 1985-01-29 | 1986-06-24 | Ciba-Geigy Corporation | 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| US4737496A (en) * | 1986-10-01 | 1988-04-12 | Ciba-Geigy Corporation | 1,3,4,16b-tetrahydro-2H,10H-indolo[2,1-c]pyrazino-[1,2-a][1,4]benzodiazepines useful as serotonin-2 receptor antagonists |
-
1989
- 1989-07-03 US US07/375,444 patent/US4897392A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-29 EP EP90112436A patent/EP0406719A1/en not_active Withdrawn
- 1990-06-29 NZ NZ234316A patent/NZ234316A/en unknown
- 1990-06-29 FI FI903297A patent/FI903297A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-06-29 IE IE239390A patent/IE902393A1/en unknown
- 1990-07-02 PT PT94567A patent/PT94567A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-02 KR KR1019900009914A patent/KR910002858A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-02 IL IL94950A patent/IL94950A0/xx unknown
- 1990-07-02 ZA ZA905149A patent/ZA905149B/xx unknown
- 1990-07-02 AU AU58014/90A patent/AU5801490A/en not_active Abandoned
- 1990-07-02 JP JP2172848A patent/JPH0344392A/ja active Pending
- 1990-07-02 NO NO90902934A patent/NO902934L/no unknown
- 1990-07-03 CA CA002020297A patent/CA2020297A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011517673A (ja) * | 2008-03-27 | 2011-06-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 芳香族ヘテロ環縮合インドロベンザジアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4897392A (en) | 1990-01-30 |
| ZA905149B (en) | 1991-04-24 |
| KR910002858A (ko) | 1991-02-26 |
| IE902393A1 (en) | 1991-06-19 |
| NO902934L (no) | 1991-01-04 |
| IL94950A0 (en) | 1991-06-10 |
| PT94567A (pt) | 1991-03-20 |
| CA2020297A1 (en) | 1991-01-04 |
| NO902934D0 (no) | 1990-07-02 |
| AU5801490A (en) | 1991-01-03 |
| NZ234316A (en) | 1992-03-26 |
| EP0406719A1 (en) | 1991-01-09 |
| FI903297A0 (fi) | 1990-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2124015C1 (ru) | Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола | |
| JP4320118B2 (ja) | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン誘導体およびそれらを含有する製薬組成物 | |
| PL175932B1 (pl) | Nowe imidazopirydyny, sposób wytwarzania nowych imidazopirydyn i środek leczniczy zawierający nowe imidazopirydyny | |
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| JP2002513025A (ja) | 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体 | |
| KR20040079987A (ko) | 클로피도그렐 히드로클로라이드의 다형체 및 이의 항혈전화합물로서의 용도 | |
| AU655634B2 (en) | New active compounds | |
| JP2001526703A (ja) | 縮合ジヒドロピラン | |
| JP3870298B2 (ja) | アミド誘導体 | |
| JPH0344392A (ja) | ４Ｈ‐インドロ〔１，２‐ｄ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよびその製造法 | |
| JPH05246980A (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| WO2000040565A1 (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors | |
| JPH02286684A (ja) | チエノ‐トリアゾロ‐ジアゼピンのスルホニル誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| EP0039920B1 (en) | Triazaloquinoxalin-1,4-diones | |
| JPH10505332A (ja) | アシルイミダゾピリジン | |
| US4914201A (en) | Indolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-thiones | |
| JPS6027676B2 (ja) | ピリミジノアミノメチルエルゴリン誘導体の製法 | |
| JP2678768B2 (ja) | テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JP2000507206A (ja) | 赤血球産生を増進するチエノ［２，３―ｂ］ピラゾロ［３，４―ｄ］ピリジン―３―オン類 | |
| JPH0395182A (ja) | ドパミンアゴニスト | |
| JPH01224376A (ja) | インドロ［３，２，１―ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４―ｉｊ］［１，５］ナフチリジンの新誘導体、その製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 | |
| JPH024791A (ja) | ピラノベンゾトリアゾール誘導体 | |
| JPH0227357B2 (ja) | ||
| JPH06501488A (ja) | テトラ環状イミダゾキナゾリン誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的組成物 | |
| JPH02300175A (ja) | アゾール―１―アルカンアミド及びその製法 |