JPH0395182A - ドパミンアゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規な、ドパミンアゴニスト（ドパミン作動薬
）に関する。

［従来技術と発明が解決すべき課題］ 本発明のドバミンアゴニストは、バーキンソン病、紐病
、高血圧、不安症、緑内症、性機能不全症、およびプロ
ラクチン（黄体刺激ホルモン）を介する異常、例えば乳
汁漏出、無月経、プロラクチノーマおよび分娩後の乳汁
分泌阻害等、種々の障害を治療するのに有用である。

Ｄ−２ドパミンアゴニストはプロラクチンの分泌を阻害
し得ることが分かつている。従って、そのような化合物
は、乳汁漏出、無月経、プロラクチノーマおよび分娩後
の乳汁分泌阻害等、種々のプロラクチンを介して起きる
障害の治療に有用である。さらに、それらアゴニストは
、パーキンソン病、逓病、高血圧症、不安症、緑内症、
性機能不全症等、広範な噛乳類動物の疾患に好ましい影
響を及ぼすことが分かった。ドバミンアゴニストＤ−２
は広範囲に及ぶ、種々の治療上の用途を有するので、そ
のような活性を示し得る化合物はすべて、噛乳類種に共
通する様々な疾患の治療において重要な手段となる。

［課題を解決するための手段コ 本発明は２−および６一位が置換された、ある種のオク
タヒドロピリド［２．３−９Ｅキノリン化合物に関する
。以下に詳細に説明するように、それらの化合物はＤ−
２ドバミンアゴニスト活性を有することが分かった。即
ち、本発明の１つの目的は、式Ｉ： （式中、Ｘはハロゲン、ヒドロキシ、水Ｌ　ＣＣ４アル
キルまたは基：−ＮＲ’Ｒ’であり、Ｒ’およびＲｔは
独立して水素、Ｃ　，−Ｃ，アルキル、Ｃ，一Ｃ．アシ
ル、またはＣ，−Ｃ．アル牛ルフェニルであるか、また
はＲｌとＲ！はそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって１個または２個の窒素原子、あるいは１個の窒素
原子と１個の酸素原子とを含有する３員環から８員環の
へテロ環を形或していてもよく、ＲはＣ，−Ｃ４アルキ
ル、アリルまたはシクロプロビルメチルを表す） で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提
供することにある。

上記式Ｉの化合物に加えて、本発明の第２の目的は、式
Ｉで示される化合物を活性成分とし、該活性戊分と、１
またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤また
は賦形剤とを含有する医薬製剤を提供することにある。

さらに本発明は、ドバミンアゴニスト活性を有する化合
物が奏功するパーキンソン病、鐙病、高血圧、不安症、
緑内症、性的機能不全症、およびプロラクチン（黄体刺
激ホルモン）を介する異常、例えば乳汁漏出、無月経、
プロラクチノーマおよび分娩後の乳汁分泌阻害作用等の
種々の障害を治療する方法を提供するものである。

さらにまた本発明は、式■ ぐ式中、Ｒは上記定義に従う） で示される中間体またはその塩を提供するものである。

上記式の定義においてハロゲンとはフッ素、塩“Ｃ，−
Ｃ．アルキル”という語句は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロビル、ｉｓｏ−プロビル、ｎ−ブチル、Ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ベンチル、ｎ一ヘキシル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロベンチル、その
他の直鎖、分技鎖または埠状アルキル等の基を意味する
。

“Ｃ，−Ｃ．アルキルフエニル”という語句はいずれか
の位置にフェニル置換基を有する直鎖または分技鎖状ア
ルキル基を意味する。そのような基の例にはフェニルメ
チル（ベンジル）、２−フェニルエチル、３−フェニル
（ｎ−プロビル）、４〜フェニルヘキシル、３−フェニ
ル（ｎ−アミル）、３フェニル（ｓｅｅ−プチル）等が
ある。

）　　“３員環から８員環のへテロ環”という語句は置
換基を有することもある、少なくとも１個の窒素原子を
含有する３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、ま
たは８員環を意味する。それらの環は、さらにもう１個
の酸素または窒素、とりわけ窒素であるヘテロ原子を含
有していてもよく、これは６員環が好ましい。″３一８
員環のへテロ環”トイう語句で表されるヘテロ環置換体
の例として、モルホリン、ピペラジン、ビベリジン、ビ
ロリジン、アゼチジン、アジリジン、ホモピベラジン等
を挙げることができる。そのような環が置換されている
場合、置換基として、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ヒドロキシ
、ケト、アミノ、Ｃ，−Ｃ．アルキルアミノ、（Ｃ，−
Ｃ．アルキル），アミノ等を挙げることができる。

“Ｃ，−Ｃ．アルキノ１という語句は、メチル、エチル
、ｎ−プロビル、ｉｓｏ−プロビル、ｎ−ブチル、ｓｅ
ａ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖または分技
鎖状の基を表す。好ましいＣ．−Ｃ．アルキル基はｎ−
プロビルである。

“Ｃ，−Ｃ．アシル”という語句は、アセチル、プロビ
オニル、ｎ−ブチリル等の直鎖または分技鎖状の基を表
す。

式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩には、塩酸、硝酸
、りん酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、亜硝酸、亜
りん酸等の無機酸から導かれる塩、および脂肪族モノー
およびジカルボン酸、フェニルー置換アルカン酸、ヒド
ロキシーアルカンー酸およびアルカンニ酸、芳香族酸並
びに脂肪族および芳香族スルホン酸等の無毒な有機酸か
ら導かれる塩が含まれる。このような薬学的に許容し得
る酸付加塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫
酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、第２りん酸塩、
第１りん酸塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、弗化水素酸塩、酢酸塩、
ブロビオン酸塩、デカン酸塩、カブリル酸塩、アクリル
酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カブリン酸塩、ヘプタン酸
塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、セバンン酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、ブチンー１．４一二酸塩、ヘ
キシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩
、フエニルプロビオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グワコール酸塩、
ノンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩およびその池の塩が含まれる。

上記化合物の内、Ｘがヒドロキシである化合物が、以下
の構造の互変異性体の混合物として存在することは、理
解されるであろう。

および 互変異性体混合物中、優勢と思われるのは、互変異性体
（ｂ）および（ｄ）である。しかしながら、常に異性体
の平衡混合物が存在していることから、本発明はこれら
異性体の混合物、並びに個々の異性体を包含する。

式■から明らかなように、本発明はラセミ対を提供する
。ラセミ混合物の光学的鏡像異性体（対掌体）への分割
は当業者既知の方法で行うことかできる。従って、ラセ
ミ混合物それ自身、および各対掌体の全てが本発明の範
囲に含まれる。

本発明の化合物すべてが上記した異常の治療に有用と考
えられるが、それらの用途に特に好ましい化合物が幾つ
かある。好ましい本発明化合物は、Ｒｈ＜Ｃ，−Ｃ．ア
ルキルまたはアリルである化合物である。特に好ましい
のはＲがｎ−プロビルである化合物である。本発明にと
って好ましいＸ置換体はハロゲン、とりわけ、塩素およ
び臭素、水素、または基：一ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ
！は上記定義に従う）である。Ｒ１とＲ２が、それらが
結合している窒素と一緒になって３−８員環のへテロ環
を形或している場合、モルホリノ、ビペラジノ、ビベリ
ジノ、またはピロリジノ環が好ましい。

式Ｉの化合物の内、幾つかの化合物の合戊は以下の反応
式に従って行うことができる。以下の反応式では１方の
光学的鏡像異性体のみが示されている。しかしながら、
当業者なら容易に理解し得ることであるが、下記の合成
反応式はラセミ混合物自身、ならびにもう一方の鏡像異
性体にも容易に適用し得る。

反応式Ｉ 反応式Ｉにおいて化合物Ｄで示される化合物はケトン出
発物質（化合物Ａ１ここに、ＲはＣ，一０４アルキル、
アリルまたはシクロプロピルメチルを表す）を用いて最
も容易に合成することができる。化合物Ａで示されるケ
トンはシャウス（Ｓｃｈａｕｓ）の米国特許第４，５４
０，７８７（１　９８５年９月１０日発行〉の教示に従
って好適に製造することができる。次いで、ケトン（分
割形またはラセミ形）と、アクリルアミド，ｐ−トルエ
ンスルホン酸・一水和物およびｐ−メトキシフェノール
とを非活性溶媒中で加熱下に反応させて化合物Ｂ（Ｒは
上記定義に従う）を製造する。

化合物Ｂを熱濃硫酸で加水分解する。得られた化合物Ｃ
Ｏランスー２−オキソー６−（置換）−１．　　２．　
　５＋　　５ｇ．　　６，　　７，　　８，　　９．　
　９ａ，　　１０　−デカヒドロビリド［２．３−９］
キノリン）を化合物Ｄの変異体（ここに、Ｘは上記式■
の定義に従う）の合戊における塩基性中間体として用い
る。

Ｘがハロゲンである式■の化合物は化合物Ｃとオキシ塩
化りん、五酸化りん、三臭化りん、三ヨウ化りん、四フ
ノ化硫黄、ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド等の脱
水ハロゲン化剤と反応させ、化合物Ｄの対応するハロゲ
ン化同族体を得る。該ハロゲン化物はそれ自身、活性物
質であると同時に池の化合物Ｄの合戊中間体でもある。

飼えば、アミンによるハロゲン原子の求核置換によりＸ
かアミノ置換体である化合物Ｄを得る。

そのような求核置換反応の例は実施例６〜８に記載され
ている。

上記式Ｉに関して述べたように、ハロゲンを３８員環の
へテロ環で求核置換してもよい。通常、酸付加塩形のへ
テロ環化合物とハロゲン置換体とを反応させ、加熱して
均質な溶融物を得る。抽出および精製後、得られた／Ｒ
合物を塩酸や臭化水素酸等の酸付加塩に変換し、再結晶
させる。

最後に、Ｃ＝Ｃｅアシルのハロゲン化物または無水物を
用いる既知のアシル化法に従い、対応するアミンから式
Ｉの化合物（式中、Ｘは〜ＮＲ’Ｒ２であり、Ｒｌおよ
び／またはＲ！はＣ．−Ｃ．ア／ルである）を調製する
。

このように、一般に、式Ｉの２位ハロゲン置換基の求核
置換はＸが−ＮＲ’Ｒ”である式■の化合物を与える種
々のモノ置換およびジ置換アミン塩を用いて行うことが
できる。唯一の機能上の制限は、該アミン塩の融点が約
１７０’Ｃから約２５００Ｃの範囲でなければならない
ということである。

式中、ＸがＣ，−Ｃ．アルキルである式１の化合物は式
：Ｘ−Ｓｎ−（ブチル）３（ここに、Ｘは所望のＣ，−
Ｃ．アルキルである）で示される有機スズからＸが臭素
または塩素である式Ｉの化合物にＰｄ（０）を触媒とし
てアルキル転移を行うことにより凋製される。この反応
は一般に、ジオキサン等の極性の中性溶媒（非プロトン
溶媒）中、反応の完了に十分な１温度、例えば７０−１
００’Ｃで行う。

Ｘが水素である式１の化合物は、化合物Ｃに脱水剤およ
び三臭化りん等の臭素化剤を作用させることにより調製
し得る。ＰＢｒ３以外に用い得る試薬には、ＳＯＢｒｔ
、ＰＯＢｒ，等がある。生戊物のトランス−２−ブロモ
ー６−（置換）−５，５ａ６，７，８，９．９ａ，ｔｏ
−オクタヒド口ビリド［２．３−９］キノリンを、ＡＩ
ＢＮまたは他のラジカルイニシエーターの存在下にトリ
ブチルスズハロゲン化物と反応させてトランス−６−（
置換）５，　　５ａ，　　６，　　７，　　８，　　９
，　　９ａ．　　１０−オクタヒドロビリド［２．３−
９］キノリンを得、これを単離し、再結晶して二塩酸塩
を得ることが好ましい。

上記から明らかなように、式ＡからＤに至るまでの合成
経路を通してＲ基は無傷である。従って、１％のアルキ
ル基を他のアルキル基またはアリルと置換したい場合に
は、間接的な含戊経路を採用する必要がある。Ｒ基の変
換は化合物Ａを基質とするのが最も好都合である。例え
ば、化合物ＡにおけるＲがＣ　，−Ｃ，アルキルである
場合、臭化シアンとの反応によりＲがシアノである化合
物が得られる。シアノ基の加水分解により、対応する第
２アミン（式中、Ｒが水素）を得る。同様に、化合物Ａ
（式中、Ｒがメチル）をクロルギ酸エチルと反応させ、
ＲがＣ　＝　Ｈ　ｓ一〇−Ｃ○−である中間体を得、こ
れをまた加水分解して対応する化合物Ａ（式中、Ｒは水
素）を得る。

次いでこれらの化合物Ａ（式中、Ｒは水素）の第二アミ
ンを、その環窒素について種々のアルキル基でアルキル
化するか、環窒素にアリル基が望ましい場合には、アリ
ル化することができる。アリル基が望ましい場合、極め
て反応性のアリルハライドを用い、最終的にＲがアリル
である化合物Ａを得ればよい。

最後に、本発明は式Ｉの化合物の製造方法を提供するも
のである。本発明方法は、 ａ）式： （式中、ＲはＣ，−Ｃ４アルキル、アリルまたはシクロ
ブロビルメチルを表す）で示される化合物と、脱水的ハ
ロゲン化剤とを反応゛させて式■：（式中、Ｒは上記定
義と同意義であり、Ｘはハロゲンを表す） で示される化合物を得、 ｂ）Ｘがハロゲンである式ｌの化合物と式ＨＮＲ’Ｒ’
（ここにＲｌおよびＲ２はそれぞれハロゲン、Ｃ，−Ｃ
ｌｌアルキル、Ｃ，−Ｃ．アシル、またはＣＩ一０８ア
ルキルフエニル、あるいはＲｌおよびＲ２はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって１個または２個の窒
素原子、あるいは１個の窒素原子と１個の酸素原子とを
含有する３員環から８員環のへテロ環を形威していても
よい）で示されるアミンの塩とを反応させてＸが−ＮＲ
’Ｒ”（ここにＲｌおよびＲ！は上記定義に従う）であ
る式Ｉの化合物を得、 Ｃ）式１の化合物（ここに、Ｘは−ＨＮＲ’Ｒ’であり
ＲｌおよびＲｔはそれぞれ水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルま
たはＣ，−Ｃ．アルキルフェニルである）をアシル化し
、Ｒｌおよび／および／またはＲ２がＣ，一Ｃ８アシル
である式■の化合物を得、ｄ）　Ｘがハロゲンである式
Ｉの化合物と式：Ｘ−Ｓｎ−（ブチル），とをＰｄ（０
）の存在下に反応させてＸがＣ．−Ｃ４アルキルである
式Ｉの化合物を得、ｅ）　Ｘが臭素である化合物Ｉとト
リブチルスズハライドとをラジカルイニシェークーの存
在下で反応させてＸが水素である式Ｉの化合物を得、ｒ
）式： （式中、ＲはＣ，−Ｃ４アルキル、アリル、またはシク
ロブロビルメチルである）で示される化合物を脱水反応
に付してＲか上記定義に従い、Ｘが上ドロキシである式
Ｉの化合物を得、 ｇ）非塩形の式Ｉ化合物と薬学的に許容し得る酸とを反
応させて塩を調製することからなる。

以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。

これらの実施例はいかなる意味においても本発明の範囲
を制限するものではない。用いた略語は以下の通りであ
る。ＩＲ：赤外スペクトル、ＮＭＲ　：核磁気共鳴、Ｍ
Ｓ　：マススベクトログラム、ＭＥ：マスイオン、Ｕ■
：紫外。

実施例ｌ　（±）一トランス−２−オキソー６−プロビ
ル−１．　　２，　　３，　　４，　　５．　　５ａ，
　　６．　　７，　　８，９，９ａ，１０−ドデカヒド
ロビリド［２．３−Ｌｊ］キ／リン （±）一トランス−１−プロビル−６−オキソドデ力ヒ
ドロキノリン（３０．０ｇ、１５４ｍＭ）、アクリルア
ミド（３２．８ｇ、４６２ｍＭ）、ｐ−１ルエンス−ル
ホン酸・一水和物（３５．２９、１８５ｍＭ）、および
ｐ−メトキシフェノール（５００ｕ）のトルエン（１０
０ｍ（中混合物を加熱還流し、水をディーン・スターク
トラップで採取した。ｌ７時間還流し後、反応混合物を
希釈ＮａＯＨに注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。抽
出液を乾燥（Ｎａ，Ｓ○４）シ、濃縮して茶色の泡状体
として粗生戊物を得た。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン
）し黄褐色の固形物として所望の生戎物を得た（１４．
０９、収率３７％）。母液をフラッシュクロマトグラフ
ィ−（ＴＨＦ：ヘキサン、０．５％ＮＨ．ＯＨ（２：１
））により精製し、さらに生成物を得た（Ｒ　Ｆ　＝０
．４０、２．６ｇ、収率７％）。この物質を酢酸エチル
から再結晶し、分析的に純粋な物質を得た（ｍｐ＝１８
３．０−１８４．０’Ｃ）。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤ（Ｊ！，）：７．０８（一重
線，ＩＨ） ２．９７（二重線＋　Ｊ　−　１　１　Ｈｚ，Ｉ　Ｈ）
＋２．７３〜２．５７（多重線，ＬＨ），２．４９（三
重線，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５〜１。３７（多重
線．ｌ５Ｈ）ｌ、１２〜０．９５（多重線，ＩＨ），’
０．８６（三重線，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）ＵＶ（ＥｔＯＨ
）＋　２５４（５６０’Ｏ）ＭＳ（Ｅｌ）：２４８（５
），２１９（１０），１２５（１００），９６（９５） Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｆ２３）：３４　２　０，　　１　６　
７　２ｃｒ’元素分析（Ｃ，５Ｈ，Ｎ，Ｏとして） Ｃ　　　　　ＨＮ 計算値・７２．５４　．　９．７４　＋　１　１．２８
実測値：　７２．６４　；　９．５２　；　１　１．２
９実施例２　（±）一トランス−２−オキソー６一ブロ
ピルーｔ　　２．　　５，　　５ａ，　　６，　　７，
　　８，　　９．９ａ，１０−デカヒドロビリド［２．
３−９１キ／リン ？±）一トランス−２−オキソー６−プロビルー１，　
　２，　　３，　　４，　　５，　　５ａ，　　６，　
　７，　　８．　　９，　　９ａ，１０−ドデカヒドロ
ビリド［２．３−Ｌｊ１キノリン（１２．４ｇ、５０ｍ
Ｍ）の濃硫酸（１５０ｚ■中溶液をｌｏｏ’ｃで３．５
時間加熱した。反応混合物を放冷し、水上に注ぎ濃Ｎ　
Ｈ　４０Ｈで塩基性にし、塩化メチレン、インブロバノ
ール：クロロホルム（１：３）混液で順次抽出した。抽
出妓を合し、乾燥（ＮａｔＳＯＪし、濃縮して赤色固形
の粗生底物を得た。再結晶（メタノール／アセトン）し
、黄色固形物として所望の生或物を得た（ｍｐ＞　２　
７　０　’Ｃ，３．　４　６９、収率２８％）。２次収
穫でさらに生成物を得た（１．２２ｇ、収率ｌ○％）。

母液をフラノシュクロマトグラフィー（１０％メタノー
ル／塩化メチレン、０．５％ＮＨ４０Ｈ〉により精製し
、さらに生成物を得た（ＲＦ＝０．３３、１．２５ｇ、
収率１０％〉。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣ（！３）：１２．９０（一
重線，ＩＨ）， ７．２３（二重線，　Ｊ　＝９Ｈｚ，　Ｉ　Ｈ），６．
４０（二重線，Ｊ＝９Ｈｚ，ＩＨ）２．９８（二重線，
Ｊ＝１０Ｈｚ，ＩＨ），２．９０（ダブルニ電線，　Ｊ
　＝５．　１　６Ｈｚ，ＩＨ）２．８０〜２．６１（多
重線，２Ｈ），２．４９〜２．１　０（多Ｍ線，５Ｈ）
，１．９２（ブロード二重線，Ｊ　＝　１　２Ｈｚ，Ｉ
Ｈ），１．７８〜１．４１（多重線，５Ｈ） １．１８〜１．００（多重線，ＩＨ），０．９０（三重
線，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣＩ！．）：３１２
０，１６５９，１８２８．１５５７ｃ次１ ＵＶ（ＥｔＯＨ）：　２　２　９（８　４　５　０），
３１３（８１００） ＭＳ（Ｅ　Ｉ）：　２　４　６（３　０），　　２　１
　７（６　０），１２５（８５）．１２４（４５）， ９　６（１　０　０） 遊離塩基のメタノール溶液に塩酸１当量を加えた。揮発
成分を蒸発させた後、再結晶（メタノール／酢酸エチル
）し白色固形の一塩酸塩を得た。ｍｐ＞　２　７　０℃
。

（以下余白） ”ｌｆｕｌｌ３　　（±）一トランス−２−クロロ−６
プロビル−５．　　５ａ，　　８，　　７，　　８，　
　９．　　９ａ　　１０−オクタヒドロビリド［２．３
−９］キノリン・塩酸塩 （±）一トランス−２−オキソー６−プロビル−１．２
．５．５ａ，６，７，８，９．９ａ，１　０一デカヒド
ロピリド［．２．３−９コキノリン（５、７５９、２３
．４ｍＭ）のジメチルホルムアミド（２５０村）中溶液
に１３５℃でオキシ塩化りん（２７２９、１６５ｍ（１
、１　７　５ｍｏｌ）を６時間で加えた。反応混合物を
１３５℃で１７時間撹拌し、水上に注ぎ、Ｎ　Ｈ　．Ｏ
　Ｈで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ　−）　Ｌ、濃縮して茶色油状
物質として粗生成物を得た。フラノシュクロマトグラフ
ィ−（５％メタノール／塩化メチレン、０．５％ＮＨ．
ＯＨ）により精製し、茶色の油状物質として所望の生成
物を得た（５．　６９、収率９０％）。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ２−）：７．７６（二重
線＋　Ｊ　＝８　Ｈ　ｚ，Ｌ　Ｈ　）＋７、０９（二重
線，Ｊ＝８Ｈｚ，ｔＨ），３，１２〜２．９０（多重線
．３Ｈ），２　８１〜２．３７（多重線，４Ｈ），２．
３２〜２．　１　２（多重線，２Ｈ），１　９２（ブロ
ード二重線，Ｊ　＝１　２Ｈｚ，ＩＨ）１．８３〜１．
４４（多重線，５Ｈ），１１１〜１．０５（多重線，Ｉ
Ｈ）， ０．９１（三重線，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ
Ｃ３）　：　１　６　７　５，　　１　５　７　７ＣＪ
Ｉ−’ＵＶ（ＥｔＯＨ）：　２　１　５（８５００）．
２７５（５９００） ＭＳ（ＥＩ）：２６６（２０），２６４（８５），２３
７（３５），２３５（１００）， １３８（２０），１２４（９０）， ９８（７０） 上記曲状物質をメタノールに溶解し僅かに過剰量の塩酸
を加えた。得られた溶液を脱色炭で処理し再結晶（メタ
ノール／酢酸エチル）することにより茶色の固形物を得
た。ｍｐ＞　２　５　０゜Ｃ０元素分析値（Ｃ，，Ｈ，
，Ｎ，Ｃ＆−　ＨＣ’ｌ２として）Ｃ　　　　　　　Ｈ
Ｎ 計算値：　５９．８０　．　７．３６　．　９．３０実
測値＋６０．１１　．７．ｌ７．９．ＯＯ実施例４　（
±）一トランス−２−ブロモー６プロビル−５．５ａ，
６　　７，８．９　　９ａ　　１０−オクタヒドロビリ
ド［２＋ｌｇコキノリン・二臭化水素酸塩 （±）一トランス−２−オキソー６−プロビル１，２，
５．５ａ，６，７，８，９，９ａ，１０デカヒドロピリ
ド［２．３−９コキノリン（１．５０ｙ、６．０８ｍＭ
）のジメチルホルムアミド（１００触）中溶液にｉｏｏ
’ｃで三臭化りん（３０．７Ｍｌ２、８７５９、３２４
ｍＭ）を２２時間で加えた。水（５０ｒ１Ｋ！）を滴下
して反応を止めた。反応混合物を水上に注ぎ、ＮＨ．Ｏ
Ｈで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾
燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ　−）　Ｌ、濃縮して茶色油状物
質を得た。フラッシュクＣマトグラフィ−（７％メタノ
ール／塩化メチレン、０．５％ＮＨ．ＯＨ）により精製
し、橙色の油状物質として所望の生成物を得た（ＲＦ＝
０．５４、１，２２９、収率６５％）。

ＮＭＲ（９　０ＭＨｚ，ＣＤＣ（！３）：７．　１　８
（一重線，２Ｈ）， ３．２６〜２．０４（多重線，９Ｈ），２．０１〜１．
０２（多重線，７Ｈ），０．９０（三重線，Ｊ＝７Ｈｚ
，３Ｈ）ＭＳ（Ｅ　Ｉ）：　３　１　０（２　０），　
　３　０　８（２　０），２８１（７０），２７９（６
８）， １３８（１５），１２５（２０）， １２４（１００），９６（５０） 実施例３記載の方法と同様にしてこの物質を二臭化水素
酸塩に変換した。再結晶（メタノール／酢酸エチル）に
より灰色の粉末生戊物を得た。ｍｐ〉２７５°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ＋ｓＨｅ＋ＮｔＢｒ”　２ＨＢｒとして
）Ｃ　　　　　ＨＮ 計算値：　３Ｂ．．２５　．　４．９２　．　５．９５
実測値：３８．１２；４．９５；６．１６実施例５　（
±）一トランス−６−プロビル−５，５ａ，　　８，　
　７．　　８，　　９，　　９ａ．　　１’Ｏ−オクタ
ヒドロビリド［２．３−９］キノリン・二塩酸塩（±）
一トランス−２−ブロモー６−プロビル−１．　　２，
　　５，　　５ａ，　　６．　　７，　　８，　　９．
　　９ａ，　　１０　−デカヒドロビリド［２．３−ｙ
］キノリン（５７０ｘｙ、１．８５ｍＭ）および水素化
トリブチルスズ（１．９４ｇ、６．６７ｍＭ，３．６当
量）のトルｚン（２５１１２）中溶液にＡ　Ｉ　ＢＮ（
２　５＋Ｈ）を加え、得られた溶液を８０’Ｃで４２時
間加熱した。反応混合物を希塩酸中に注ぎ、塩化メチレ
ンで洗浄した。水層をＮａＯＨ溶液で塩基性にし、塩化
メチレンで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ，Ｓ○４）シ
、ｌ農縮して黄色油状物質を得た。フラッシュクロマト
グラフィー（６％メタノール／塩化メチレン、ＮＨ，○
ト｛）により精製し、黄色の油状物質として所望の生成
物を得た（ＲＦ＝０．３７、３６８Ｒ９、収率８６％）
。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣＱ３）： ８．２３（二重線，Ｊ＝４Ｈｚ，ＩＨ），７．　２　５
（二重線，Ｊ＝７Ｈｚ，ＬＨ）６．９３（ダブル二重線
，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＩＨ），３．２８〜２．０８（多重
線，９Ｈ），２．０４〜１．０５（多重線，７Ｈ），０
．９０（三重線，Ｊ＝７Ｈｚ．３Ｈ）ＭＳ（Ｅ　Ｉ）：
　２３０（５０）．２０２（２０）．２０１（１００）
．＋３８’（３０），１３０（４０），１２４（ｔｏｏ
）， ９７（７０） 実施例３記載の方法と同様にしてこの物質を二塩酸塩に
変換した。再結晶（メタノール／酢酸エチル）により粘
結性の白色固形物として生成物を得た。ｍｐ＞　２　５
　０　’Ｃ０ 元素分析値（Ｃ１ｓＨ２ｔＮｔ・２ＨＣｆｆとして）Ｃ
　　　　　ＨＮ 計算値：５９、４　１　；　７．９８　：　９．２４実
測値一：５９、２３　．　８．０９　．　９．　１２実
施例６　（±）一トランス−２−アミノー６プロビル−
５．５ａ，６，７，８，９．９ａ，１０一オクタヒドロ
ビリド［２．３−９］キノリン・塩酸塩および（±）一
トランス−２−ペンジルアミノー６−プロビル−５，５
ａ，６，７．８，９，９ａ，１０−オクタヒドロピリド
！：２．３−ｔｉコキノリン・塩酸塩 （±）一トランス−２−クロロ−６−プロビル−５，　
　５ａ，　　６，　　７，　　８．　　９，　　９ａ．
　　１０−オクタヒドロビリド［２．３−９］キノリン
・塩酸塩（２．２７９、７．　５　０ｎＭ）およびペン
ジルアミン・臭化水素酸塩（１５．０ｇ）の混合物を茶
色の溶融半固形物が生成するまで２４０℃で加熱した。

１５分後、溶融した半固形物を水に注ぎ、希ＮａＯＨ溶
γ夜で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
乾燥（Ｎ　ａ！　Ｓ　Ｏ　４）　シ、濃縮して茶色油状
物質を得た。

フラッシュクロマトグラフィー（６％メタノール／塩化
メチレン、ＮＨ４０Ｈ）により精製し、茶色油状物質と
して（±）一トランス−２−ペンジルアミノ−６−プロ
ビル−５．５ａ，６，７，８，９，９ａ，１０−オクタ
ヒドロビリド［２．３−１？］キノリンを得た（ＲＦ＝
０．３５、５６１乃、収率２２％）。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｆ２３）：７．３２〜６．
８０（多重線，６Ｈ），６．０６（二重線．Ｊ＝９Ｈｚ
，ＩＨ），５．９２〜５．８３（多重線，ＩＨ），５．
３３（二重線，　Ｊ　＝６　Ｈ　Ｚｌ　２　Ｈ），３．
８０〜１．００（多重線，１６Ｈ）０．８８（三重線，
Ｊ＝７｝１ｚ，３Ｈ）ＭＳ（Ｅ　ｌ）：　　３３５（２
０），　　３０６（１　０），２２４（１０）．１７８
（．１５）． １　２　５（５　５），　　１　２　４（１　０　０）
，９６（７５），９１（６５） 実施例３記載の方法と同様にしてこの物質を一塩酸塩に
変換した。再結晶（メタノール／酢酸エチル）により灰
白色の固形物として所望の一塩酸塩を得た。ｍｐ２０９
．０−２　１０．５℃。

元素分析値（ｃ　２１Ｈ　ｔ９Ｎ　ｓ　・Ｈｃ　Ｑとし
て）Ｃ　　　　　ＨＮ 計算値：　７　１．０９　．　８．　１３　＋　１　１
．３０実測値：７１．２２；８．２２；　１１，１２さ
らにフラッシュ力ラムを溶離し続けると（±）一トラン
ス−２−アミノー６−プロビル−５．５ａ．　　６，　
　７，　　８，　　９．　　９ａ，　　１０−オクタヒ
ドロビリド［２．３−９］キノリンが茶色油状物質とし
て得られた（ＲＦ＝０．２３、１．０２９、収率５５％
）。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣ（−）： ７．　２　０（一重線，２Ｈ）， ７．０３（二重線，　Ｊ　＝８Ｈｚ，　ｌ　Ｈ），６．
　１　８（二重線，Ｊ＝８Ｈｚ，ＩＨ），３．ｌ１〜０
．９８（多重線，１６Ｈ），０、８８（三重線，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｆ｛）ＭＳ（Ｅｆ）：２４５（６５），２１６
（７０）．１３８（２０），１２５（４５）， １２４（１００），９６（７０） 実施例３記載の方法と同様にしてこの物質を一塩酸塩に
変換した。再結晶（メタノール／酢酸エチル）により黄
褐色の結晶として所望の一塩酸塩を得た。ｍｐ＞　２　
５　０゜Ｃ０ 元素分析値（Ｃ．．Ｈ，，Ｎ，・ＨＣ（とじて）Ｃ　　
　　　　　Ｈ　　　　　　Ｎ 計算値：　６３．９３　；　８．５８　．　１　４．９
　１実測値：６４．ｌＯ；８、８１　；　１５．０１　
’実施例７　　（±）一トランス−２−メチルアミノ一
〇−プロビル−５，　　５ａ，　　６，　　７，　　８
，　　９，　　９ａ，１０−オクタヒドロビリド［２．
３−９］キ／リン・二塩酸塩 （±）一トランス−２−クロロ−６−プロビル−５，　
　５ａ，　　６，　　７，　　８，　　９，　　９ａ，
　　１０−オクタヒドロビリド［２．３−９コキノリン
・塩酸塩（１．００９、３．　３　２ｍＭ）およびメチ
ルアミン・塩酸塩（１０９）の混合物を２４０’Ｃで加
熱して均質な溶融半固形物を生成させた。３０分後、均
質な溶融半固形物を水に庄ぎ、希ＮａＯＨ溶液で塩基性
にし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ，
Ｓｏ４）シ、濃縮して茶色固形物を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン、
ＮＨ．ＯＨ）により精製し、橙色固形物として（±）一
トランス−２−メチルアミノー６−プロビル−５．５ａ
，ｅ，　　７，ａ，　　９，９ａ，１０−オクタヒドロ
ピリド［２．３−９］キノリンを得た（ＲＦ＝０．４４
、４９３Ｍ、収率５７％）。実施例３記載の方法と同様
にしてこの物質を二塩酸塩に変換した。再結晶（メタノ
ール／酢酸エチル）により黄褐色の固形物として所望の
二塩酸塩を得た。ｍｐ〉２５０゜Ｃ０ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｆ２ｓ）：７、０８（二重
線，Ｊ＝８Ｈｚ，ＩＨ），６．１３（二重線，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，ＩＨ），５．６０〜５．２４（多重線，ＩＨ） ３．１３〜１．００（多重線，１９Ｈ），０．９０（三
重線，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ（Ｅ　Ｉ）＋　２５９（
１　００）．２３０（７５），２１６（２０）．１３８
（３０）， １２５（６０），ｔ２４（１ｏＯ）， ９６（７５） 元素分折値（Ｃ１ｅＨｚｓＮｓ・ＨＣＱとして）ＣＩ４
Ｎ 計算値：　５７．８３　．　８．　１　９　；　１　２
．６４実測値：　５７．９５　．　７．９６　．　１２
．６０実抱例８　　（±）一トランス−２−ジメチルア
ミノー６−プロビル−５，　　５ａ，　　６，　　７，
　　８，　　９９ａ，ｌＯ−オクタヒドロピリド［２．
３−９１キ／リン・塩酸塩 （±）一トランス−２−クロロ−６−プロビルー５，　
　５ａ．　　６，　　７，　　８，　　９．　　９ａ，
　　１０−オクタヒドロビリド［２．３−９１キノリン
・塩酸塩（１．００９、３．３２ｍＭ）およびジメチル
アミン・塩酸塩（１５９）の混合物を２００’Ｃで加熱
して均質な溶融半固形物を生成させた。３０分後、溶融
半固形物を水に注ぎ、希ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥（ＮａｅＳＯｊし
、濃縮して茶色の固形物として粗生成物を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチ
レン、ＮＩ｛．ＯＨ）により精製し、橙色油状物質とし
て（±）一トランス−２−ジメチルアミノー６−プロビ
ル−５，　　５ａ，　　６，　　７，　　８，　　９．
９ａ，１０−オクタヒドロピリド［２．３−９］キノリ
ンを得た（ＲＦ＝０．５４、５６８ｘ＠、収率６３％）
。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣＩ２ｓ）：７．０７（二重
線，　Ｊ　＝８Ｈｚ，　Ｉ　Ｈ）６．２４（二重線，　
Ｊ　＝　８　Ｈ　ｚ，　Ｌ　Ｈ　）＋３．００（一重線
，６Ｈ）， ３．１２〜１．００（多重線，１６Ｈ），０．８８（三
重線．Ｊ＝７Ｈｚ，３｝｛）ＭＳ（Ｅ　Ｉ）：　２７３
（６０），２４４（２０）２３０（１５）．１３８（２
０） １　２　５（４　０），　　．１　２　４（］　Ｏ　Ｏ
），９６（７５） 実施例３記載の方法と同様にしてこの物質を塩酸塩に変
換した。再結晶（メタノール／酢酸エチル）により灰白
色の結晶性物質として所望の塩酸塩を得た。ｉｐ＞　２
　６　０℃。

元素分析値（Ｃ　＋ｔＨ　ｔｔＮ　３・｝｛Ｃ＆として
）ＣＨＮ 計算値＋　６５．８９　．　９．　１　１　：　１３．
５６実測値＋　６６．　１４　；　９．３３　；　１３
．５４実施例９　　（±）一トランス−２−ビロリジノ
一〇一プロビル−５．５ａ，６，７，８，９．９ａ，１
０−オクタヒドロピリド［２．３−９］キノリン・塩酸
塩 （±）一トランス−２−クロロー６−プロビルー５，　
　５ａ，　　６，　　７，　　８，　　９，　　９ａ，
　　１０−オクタヒドロビリド［２，３−９コキノリン
・塩酸塩（２、５０タ、８．３ｍＭ）およびピロリジン
・塩酸塩（１０ｇ）の混合物を２１０’Ｃで加熱して均
質な溶融半固形物を生成させた。４５分後、溶融半固形
物を水に注ぎ、希ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、塩化メチ
レンで抽出した。抽出７夜を乾燥（Ｎａ，Ｓ○４）シ、
１農縮して茶色の固形物として粗生或物を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチ
レン、ＮＨ４０Ｈ）により精製し、茶色油状物質として
（±）一トランス−２−ピロリジノ−６一ブロビル−５
．　　５ａ，　　６，　　７，　　８，　　９，　　９
ａ，　　１０−オクタヒドロビリド［２．　３−９コキ
ノリンを得た（Ｒ　Ｆ　＝　Ｏ、４５、１．３２ｇ、収
率５３％）。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣＩ２ｓ）：７．０３（二重
線，Ｊ＝８ＨＺ，ＬＨ）１６．０７（二重線，Ｊ＝８Ｈ
ｚ．ＩＨ），３．５５〜３．１１（多重線，４Ｈ），３
。１１〜１．００（多重線，２０Ｈ），０．８９（三重
線，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ（Ｅ　［）：　２９９（９
５），２７０（３５）２５６（３０），１７３（５５） １３Ｂ（２５），１２５（５０）， １２４（１００）．９６（８０） 実施例３記載の方法と同様にしてこの物質を塩酸塩に変
換した。再結晶（メタノール／酢酸エチル）により黄褐
色の固形物として所望の塩酸塩を得た。Ｂ−２３８．０
−２４０．０゜Ｃ（分解）。

元素分析値（Ｃ　１ｓＨ　ｔ＊Ｎ　３・ＨＣＱとして）
Ｃ’ＨＮ 計算値：６７．９３；９．００；　１２．５１実測値＋
　６７．６７　．　８．９４　．　１　２．２８本発明
化合物はドバミンアゴニストであり、他のドパミンアゴ
ニストと同様、以下の方法によりラット血清中のプロラ
クチン濃度を低下することが示された。

スブラーグードーレイ種の戊大雄性ラット（約２００９
）を空調および光線調整（６ａ．ｍから８　ｐ．　ｍま
で光照射）を備えた部屋で飼育し、実験食と水を任意に
与えた。プロラクチン濃度が均一に上昇するよう、被検
薬投与の１８時間前に、各ラットにレセルビンの水中懸
濁ｉｆｆｌ２．０ｍ９を腹腔内注射（ｉｐ）Ｌた。被検
化合物を１０％エタノールに溶解し、腹腔内注射した。

各化合物をそれぞれの投与量で、ｌ群ｌＯ匹のラット各
々に投与し、１０匹の無傷の対照群雄性ラットには等量
の１０％エタノールを投与した。処置から１時間後、全
ラットを断頭屠殺し、血清１５０μＱをプロラクチンの
存在に関して分析した。

処置群のラットと対照群のラットにおけるプロラクチン
濃度の差異を対照群ラットのプロラクチン濃度で割り、
１００倍すると本発明化合物に帰属し得るプロラクチン
分ｔ必阻害率（％）が得られる。

阻害率を表■に示す。

表　■　血清プロラクチン阻害作用本 ＩＩ　　　　　２ＫｉＩｌ　　　　　３３．１９±２．
９１　　　　２８．２８±２．８３５　　　　　３３．
１９±２．９１　　　　２９．９６±３．１１１０　　
　　　３３．１９±２．９１　　　　１９、３０±ｉ４
３１５０４７０ｇ±４．６６５．４８±０．４２１００
０　　　　　４７．０８±４．６８　　　　３２．７±
３．３０５０７８．８±７．１４２．２±１．９５０　
　　　　　　３７．９９±４．０６　　　　　　４１．
８　　±３．１４１０００　　　　　４７．１±４．６
６　　　　１１．３９±２．１２ＩＩＣ！！１４７．１
±４．６６２８．７７±２．４３５　　　　　　　４７
．１　　±４．８６　　　　　　　１５．５０士１，１
５ｔｏ　　　　　４７．１±４．６６　　　　１４．０
４±２．１７５０３７、９９±４．０６　　　　　５．
８６±０．３９２Ｈω　　　１　　　　　４７．１±４
．８６　　　　３４．８±３．５８５４７．１±４．６
６２３．６０±２．８８１０　　　　　　　４７．１　
　±４．６６　　　　　　　１９．６１±３．０９５（
１　　　　　３７．９９±４．０６　　　　　９．３６
±１．０９１４７．１±４．［ｌ６３４．３±３．４４
５　　　　４７１±４．６６　　　　２２。８±３，３
３１０４７．１±４．６６１９．６８±２．１５５０３
７．９１１±４．１１６ｆ！．２３±０．７４５０　　
　　　３７．９９±４．０６　　　　１８．７６±１，
６４１　　　　　　　　４７．１　　±４．６６　　　
　　　　２３．７９±３　０５５　　　　　４７．１±
４．６６　　　　１４４６±ｌ．６３１Ｑ　　　　　４
７．１±４．６６　　　　１２．２２±１．２３５０　
　　　　３７．９９±４、０６　　　　　８．９７±１
、２６＊；全化合物はラセミａ合物として用いられた。

ＮＩＩＣＨ＊Ｐｈ　　ｔｌｃｌ！ Ｎ（Ｃ｝Ｉｔ）．　　ＨＣ！Ｉ Ｎ１１１３１　　　　ＨＣＩ２ ＮｌｌＩｌｌｅ ＮＨ， ＯＨ　　　　　ＨＣＱ ＣＱＩＩＣＣ Ｂｒ　　　　　　２１１Ｂｒ ０．　２４（ＮＳ） ０．　４６（ＮＳ） 〈０、００１ ＜０．　０００１ ０．　０２３ ＜０．　００１ ＜０．　５（ＮＳ） ＜０．　０００１ ０．０２ ＜０．　０００１ （０．　０００１ ＜０．００１ ０．０４９ ０．　Ｉ）００８ ＜０．　０００１ く０、００１ ００４２ ０．　０００７ ０，　０００１ ＜０．００１ ＜０．　００１ ０．　ＱＯＩ］８ ＜０．０００１ ＜０．　０００１ ＜０．　００１ 表■に示されているように、本発明化合物はドパミンア
ゴニストであり、従ってバーキンソン病、不安症、駅病
、高血圧、緑内症、性機能不全症、およびプロラクチン
（黄体刺激ホルモン）を介する異常、例えば乳汁漏出、
無月経、プロラクチノーマおよび分娩後の乳汁分泌阻害
等、種々の障害を治療するのに有用である。

本発明化合物を用いてプロラクチン分泌を阻止する、あ
るいはパーキンソン病その他の上記異常のいずれかを治
療するには、式Ｉで示される化合物、またはその薬学的
に許容し得る塩をプロラクチン濃度の上昇、パーキンソ
ン病または上記異常のいずれかに罹患している噛乳類対
象にプロラクチンの減少、パーキンソン病または上記し
た異常のいずれかを治療するのに十分な量、投与する。

化合物は経口または非経口的に投与される。経口投与が
好ましい。非経口投与を採用する場合、適当な医薬処方
による皮下注射が好ましい。その池の非経口投与、例え
ば腹腔内、筋肉内、または静脈経路の投与方法も同様に
有効である。特に、静注および筋注投与の場合には、水
溶性の薬学的に許容し得る塩を用いる。経口投与の場合
には、遊離の塩基、または塩の形の本発明化合物を通常
の製剤用担体、希釈剤、または賦形剤と混合し、空の入
れ子式のゼラチンカプセルに充填するか、錠剤に打錠す
る。用量は経口投与の場合、対象の体重あたり、約０．
０１から約１ｏｒｒｌ？／ｋ９の範囲であるが、非経口
投与の場合、対象の体重あたり、約０．００２５から２
．５肩９／ｋ９の範囲である。

本発明化合物は治療を目的として、以下の製剤例に示す
様々な剤形で投与することができる。下記の製剤例にお
いて、“活性化合物”という語句はいずれかの本発明化
合物を指す。以下の製剤例に用いる上で好ましい化合物
は上記実施例２−９に記載した化合物である。

以下の戊分を使用してゼラチン硬カプセルを製造する： 含有量（０／カプセル） 活性化合物　　　　　　　０．０１−２０乾燥デンブン
　　　　　　　　　　　２００ステリアン酸マグネシウ
ム　　　　　１０上記戊分を混合しゼラチン硬カプセル
に充填する。

以下の成分を使用して錠剤を製造する。

含有量（乃／錠） 活性化合物　　　　　　　０．０１−２０微結晶セルロ
ース　　　　　　　　４００溶融二酸化ケイ素　　　　
　　　　　１０ステアリン酸　　　　　　　　　　　　
５上記の成分を混合し、錠剤に打鍵する。

以下の戊分を用いて錠剤を製造する： 含有量（．叩／錠） 活性化合物　　　　　　　　０．０１−２０デンプン　
　　　　　　　　　　　　　４５微結晶セルロース　　
−　　　　　　　　３５ポリビニルビロリドン （１０％水溶液として）　　　　　　　　　４カルボキ
シメチルデンブン・ ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　４・５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　０．５タルク　　　
　　　　　　　　　　　　　ｌ活性成分、デンブンおよ
びセルロースを４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるい（アメリ
カ標準ふるい）に通して充分混合する。得られた粉末と
ポリビニルピロリドン溶液を混合し、次いで１４メソシ
ュのＵＳ．ふるいに通す。こうして調製した顆粒を５０
−６０°Ｃで乾燥し、１８メッシュのＵ．Ｓ　ふるいに
通す。この顆粒に、予め６０メッシュのＵ４Ｓふるい゛
に通しておいた力ルボキシメチルデンブン・ナトリウム
、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合
した後、打鍵機にかけて錠剤を得る。

以下のようにしてカプセル剤を製造する；含有量（ｆｆ
ｇ／カプセル） 活性化合物　　　　　　　　０．０１−２０デンプン　
　　　　　　　　　　　　　　５９微結晶セルロース　
　　　　　　　　　５９ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　２活性成分、セルロース、デンブンおよびス
テアリン酸マグネシウムを混合し、４５メノシュのＵＳ
　ふるいに通し、ゼラチン硬カプセルに充填する。

用屋５岬あたり医薬０．０１−２０ｘ９を含有する懸濁
剤を下記の如くにして製造する。

含有量 活性化合物　　　　　０．０１−２０ｙｙｔｇカルボキ
シメチルセルロース・ ナトリウム　　　　　　　　　５０水 シロップ　　　　　　　　　　　　Ｉ．２５村安息香酸
溶１夜　　　　　　　　　　０．　１　０肩Ｑフレーバ
ー　　　　　　　　　　　適量着色料　　　　　　　　
　　　　　適量精製水を加えて計５ｊＩＱ．とする 薬物を４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップと混合
して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶妓、フレー
バーおよび着色料を少量の水で薄めて撹拌しながら加え
る。適量の水を加えて所望の容量に調節する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはハロゲン、ヒドロキシ、水素、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキルまたは基：−ＮＲ＾１Ｒ＾２であり、Ｒ＾
   １およびＲ＾２は独立して水素、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキ
   ル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アシル、またはＣ＿１−Ｃ＿８アル
   キルフェニルであるか、またはＲ＾１とＲ＾２はそれら
   が結合している窒素原子と一緒になって１個または２個
   の窒素原子、あるいは１個の窒素原子と１個の酸素原子
   を有する３員環から８員環のヘテロ環を形成していても
   よく、Ｒ＾はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、アリルまたはシ
   クロプロピルメチルを表す） で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 ２、ＲがプロピルであってＸが−ＮＨ＿２である請求項
   １記載の化合物。 ３、請求項１または２記載の式 I で示される化合物ま
   たはその薬学的に許容し得る塩を活性成分とし、該活性
   成分と、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る賦形剤
   、希釈剤、または担体とを含有する医薬製剤。