JPH10505332A - アシルイミダゾピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 アシルイミダゾピリジン発明の適用範囲 本発明は、製薬工業において医薬を製造するための作用物質として使用される 新規アシルイミダゾピリジンに関する。公知の技術的背景 ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）００３３０９４号には、８位にアリール置換基、 好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基または塩素、臭素、メチル、ｔ ｅｒｔ．−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはシアンにより置換され たフェニル基を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されている。とく に重要なアリール基として、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）００３３０９４号には 、フェニル基、ｏ−またはｐ−フルオロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基およ び２，４，６−トリメチルフェニル基が挙げられており、そのうちフェニル基、 ｏ−またはｐ−フルオロフェニル基および２，４，６−トリメチルフェニル基が 殊に好ましい。ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）０２０４２８５号、ヨーロッパ特許 （ＥＰ−Ａ）ｏ２２８００６号、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）０２６８９８９号 およびヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）０３０８９１７号 には、３位に不飽和脂肪族基、殊に（置換）アルキニル基を有するイミダゾ［１ ，２−ａ］ピリジンが記載されている。ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）０２６６８ ９０号には、８位がアルケニル基、アルキル基またはシクロアルキルアルキル基 によって置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されている。発明の記述 ところで、技術水準の化合物とは殊に３位または８位の置換基によって相違す る、下記に詳細に記載する化合物は意外な、殊に有利な性質を有することが見出 された。 本発明の対象は、式Ｉ ［式中Ｒ０は１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシメチル、ハロゲンまたはチオシアネ ートを表わし Ｒ１は１〜４Ｃアルキルを表わし、 Ｒ２は水素、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ハロゲンまたはトリフル オロメチルを表わし、 Ｒ３はアミノ、ピリジル、ハロゲン置換１〜４Ｃアルコキシ、またはヒドロキシ 、オキソ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニ ルアミノおよび１〜４Ｃアルコキシカルボニルアミノからなる群から選択された １個または２個の、同じかまたは異なる置換基を有する置換１〜４Ｃアルキルを 表わし、 Ｒ４は水素、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ハロゲンまたはトリフル オロメチルを表わし、 Ｒ５は水素、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシまたはハロゲンを表わしか つ ＡはＯ（酸素）またはＮＨを表わす］の化合物およびその塩である。 １〜４Ｃアルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖アルキ ル基を表わす。たとえば、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ．−ブチル基、ｔｅ ｒｔ．−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基および殊にメチル基 が挙げられる。 本発明におけるハロゲンは、臭素、塩素およびフッ素である。 １〜４Ｃアルコキシは、１個の酸素原子に上記の１〜４Ｃアルキル基のいずれ かが結合している基を表わす。たとえば、メトキシ基またはエトキシ基が挙げら れる。 １〜４Ｃアルキルカルボニルは、カルボニル基の他 に上記の１〜４Ｃアルキル基を有する基を表わす。たとえば、殊にアセチル基が 挙げられる。好ましい１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ基としては、アセトキ シ基が挙げられる。 １〜４Ｃアルコキシカルボニルは、カルボニル基の他に上記の１〜４Ｃアルコ キシ基を有する基を表わす。たとえば、メトキシカルボニル基およびエトキシカ ルボニル基が挙げられる。 １〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ基としては、たとえばプロピオニルアミノ 基および殊にアセチルアミノ基が挙げられる。 １〜４Ｃアルコキシカルボニルアミノ基としては、たとえばメトキシカルボニ ルアミノ基、エトキシカルボニルアミノおよび殊にｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ基が挙げられる。 式Ｉの化合物の塩としては、好ましくはすべての酸付加塩が挙げられる。殊に 、薬剤において普通に使用される無機酸および有機酸の薬理学的に認容性の塩が 挙げられる。たとえば本発明による化合物を工業的規模で製造する場合差し当た り方法の生成物として生じ得る薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法 により薬理学的に認容性の塩に変えられる。このようなものとしては、たとえば 塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安 息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸 、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コ ハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルオールスルホン酸 、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶 性および水不溶性酸付加塩が適当であり、その際酸は造塩の際に−一塩基性酸ま たは多塩基性酸であるかに応じておよびどんな塩が所望であるかに応じて−当モ ルまたはこれと相違する量比で使用される。 強調すべき化合物は、式Ｉ ［式中Ｒ０が１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシメチルまたはハロゲンを表わし、 Ｒ１が１〜４Ｃアルキルを表わし、 Ｒ２が１〜４Ｃアルキルまたはハロゲンを表わし、 Ｒ３がアミノ、ピリジル、ハロゲン置換１〜４Ｃアルコキシ、またはヒドロキシ 、オキソ、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、１〜４Ｃアルコキシ 、アミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノおよび１〜４Ｃアルコキシカルボ ニルアミノからなる群から選択された１個の置換基を有する置換１〜４Ｃアルキ ルを表わし、 Ｒ４が水素を表わし、 Ｒ５が水素を表わしかつ ＡがＯ（酸素）またはＮＨを表わす］の化合物およびその塩である。 殊に強調すべき化合物は、式Ｉ ［式中Ｒ０がメチル、ヒドロキシメチルまたは塩素を表わし、 Ｒ１がメチルを表わし、 Ｒ２が１〜４Ｃアルキル、塩素またはフッ素を表わし、 Ｒ３がアミノ、塩素置換１〜４Ｃアルコキシ、またはヒドロキシ、オキソ、１〜 ４Ｃアルキルカルボニルオキシ、塩素、１〜４Ｃアルコキシ、アミノ、１〜４Ｃ アルキルカルボニルアミノおよび１〜４Ｃアルコキシカルボニルアミノからなる 群から選択された１個の置換基を有する置換１〜４Ｃアルキルを表わし、 Ｒ４が水素を表わし、 Ｒ５が水素を表わしかつ ＡがＯ（酸素）またはＮＨを表わす］の化合物およびその塩である。 好ましい化合物は、式Ｉ ［式中Ｒ０がメチルまたはヒドロキシメチルを表わし、 Ｒ１がメチルを表わし、 Ｒ２が１〜４Ｃアルキルを表わし、 Ｒ３がアミノ、１−ヒドロキシエチル、１−アセトキシエチル、１−オキソエチ ル、アセトキシメチル、２−オキソプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ブ トキシカルボニルアミノメチル、アセトアミノメチル 、アミノメチル、３−クロルプロピル、メトキシメチルまたは２−クロルエトキ シを表わし、 Ｒ４が水素を表わし、 Ｒ５が水素を表わしかつ ＡがＯ（酸素）またはＮＨを表わす］の化合物およびその塩である。 例示的な本発明による化合物は、次表１に記載されている： および表に記載した化合物の塩。 式Ｉの化合物は、置換基Ｒ３中にキラル中心を有することができる。従って、 本発明はキラル化合物の場合、純鏡像異性体ならびにその各混合比の混合物（ラ セミ化合物を含む）を包含する。 もう１つの本発明の対象は、式Ｉの化合物およびその塩の製造方法である。こ の方法は、 ａ）ＲＯがヒドロキシメチルを表わす式Ｉの化合物を製造するため、式ＩＩ ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは上記の意味を有する］の化合物 を還元するか、または ｂ）式ＩＩＩ ［式中Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは上記の意味を有する］の化合物 中に基Ｒ３−ＣＯ−を適当な方法で導入し、所望の場合には引き続き基Ｒ３を他 の基Ｒ３に変えるか、または ｃ）Ｒ３がアミノを表わす式Ｉの化合物を製造するため、式ＩＩＩ［式中Ｒ０、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の意味を有する］の化合物をシアン酸 アルカリと反応させ、所望の場合には引き続き得られた化合物Ｉの塩から化合物 Ｉを遊離することを特徴とする。 化合物ＩＩの還元は、当業者に慣用の方法で行われる。還元は不活性溶剤、た とえば低級脂肪族アルコール中で、たとえば適当な水素化物、たとえばホウ水素 化ナトリウムを使用して、所望の場合には水の添加下に行われる。 化合物ＩＩＩ中へ基Ｒ３−ＣＯ−を導入するのは、たとえば下記実施例に記載 されるような当業者に自体信頼される方法で、またはヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ ）０３０８９１７号に記載されているような方法を類似に適用して行われる。 方法の実施形ｃ）による反応は同様に、アミンから尿素誘導体を製造するため 公知であるような、当業者に自体信頼される方法で、たとえば酸中の化合物ＩＩ Ｉの溶液または懸濁液に、シアン酸アルカリ（たとえばシアン酸カリウム）の水 溶液を添加することによって行われる。 方法の実施のためにどのような反応条件が必要であるかは、当業者にはその専 門的知識に基づき周知である。 本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法で、たとえば溶剤を真 空蒸留し、得られる残留物を適当な溶剤から再結晶するか、または通常の精製方 法のいずれか、たとえば適当な吸着剤物質を用いるカラムクロマトグラフィーを 実施する。 酸付加塩は、遊離塩基を所望の酸を含有する適当な溶剤、たとえば水、塩化メ チレンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素、脂肪族低級アルコール（エ タノール、イソプロパノール）、アセトンのようなケトン、またはＴＨＦまたは ジイソプロピルエーテルのようなエーテルに溶解するか、またはそれに所望の酸 を引き続き添加する。 塩は、濾過、再沈、付加塩の非溶剤を用いる沈殿によるか、または溶剤の蒸発 によって得られる。得られ る塩はたとえばアンモニア水溶液でアルカリ性にすることにより遊離塩基に変換 し、該塩基は再び酸付加塩に変えることができる。こうして、薬理学的に非認容 性の酸付加塩を薬理学的に認容性の酸付加塩に変換することができる。 出発化合物ＩＩは、自体公知の方法で、たとえば化合物ＩＶと化合物Ｖ ［上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは上記の意味を有しかつＸは 離脱基、たとえばハロゲン原子（好ましくは塩素または臭素）を表わす］との反 応によるか、またはたとえばヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）０２６８９８９号また はヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）０３０８９１７号に記載されているような方法を 類似に適用して製造することができる。 出発化合物ＩＩＩはヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）０３０８９１７号から公知で あるかないしはここに記載したと類似の方法で製造することができる。 たとえば、出発化合物ＩＩＩは自体公知の方法で相 応するニトロ化合物から還元により製造することができる。 次の例は、本発明による化合物を製造するための詳細な説明に役立つ。殊に例 は、式Ｉの化合物の製造ならびに選択された出発化合物の製造を模範的に記載す るのに役立つ。同様に、その製造がはっきりと記載されていない式Ｉの他の化合 物ならびに他の出発化合物は、類似の方法または当業者に自体信頼される方法で 通常の実施技術の適用下に製造することができる。略記ＲＴは室温を表わし、ｈ は時間を表わし、ｍｉｎは分を表わし、Ｓｃｈｍｐ．は融点を表わし、Ｚｅｒｓ ．は分解を表わす。 実施例 最終生成物 １．８−［２−（２（Ｓ）−アセトキシプロピオニルアミノ）−６−メチル−ベ ンジルアミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 無水ジクロルメタン（５ｍｌ）に溶解したＯ−アセチル−Ｌ−乳酸クロリド（ ０．３４ｇ、２．２５ｍモル）を、室温で無水ジクロルメタン（２５ｍｌ）中の ８−（２−アミノ−６−メチルベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ ール［１，２−ａ］ピリジン（０．５６ｇ、２．２ｍモル）の溶液に滴加する。 引き続き、溶液を室温で２時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの水溶液（３ ×１５ｍｌ）で抽出する。 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物を、ケイ酸ゲルを用い るクロマトグラフィー（展開剤：トルオール／ジオキサン＝９：１）により精製 する。Ｒｆ＝０．２を有する画分を濃縮し、ジイソプロピルエーテルから結晶化 後に、表題化合物（０．７６ｇ、９６％）が結晶体として得られる。融点１７７ 〜１７８℃、旋光値（５８９ｎｍ、２２℃）：−３７℃（ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃） 。 ２．８−［２−（２（Ｒ）−アセトキシプロピオニルアミノ）−６−メチル−ベ ンジルアミノ］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 例１に記載した作業法により、Ｏ−アセチル−Ｄ−乳酸クロリドおよび８−（ ２−アミノ−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１ ，２−ａ］ピリジンから、融点１７７〜１７９℃の表題化合物が得られる。旋光 値（５８９ｎｍ、２２℃）：＋４０℃（ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃）。 ３．８−［２−（２（Ｓ）−アセトキシプロピオニルアミノ）−６−メチル−ベ ンジルアミノ］−３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 例１に記載した作業法により、Ｏ−アセチル−Ｌ−乳酸クロリドおよび８−（ ２−アミノ−６−メチル−ベンジルアミノ）−３−ホルミル−２−メチル−イミ ダゾ［１，２−ａ］ピリジンから、粗生成物を酢酸エステル／ジイソプロピルエ ーテルから結晶化後、融点 １３２〜１３６℃の表題化合物が得られる。 ４．８−［２−（２（Ｒ）−アセトキシプロピオニルアミノ）−６−メチル−ベ ンジルアミノ］−３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 例１に記載した作業法により、Ｏ−アセチル−Ｄ−乳酸クロリドおよび８−（ ２−アミノ−６−メチル−ベンジルアミノ）−３−ホルミル−２−メチル−イミ ダゾ［１，２−ａ］ピリジンから、ケイ酸ゲルを用いるクロマトグラフィー（展 開剤：トルオール／シクロヘキサン＝９：１）および酢酸エステル／シクロヘキ サンからの結晶化後に、融点１３１℃の表題化合物が得られる。 ５．８−［２−（２（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−６−メチル−ベ ンジルアミノ］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン メタノール（１５ｍｌ）中の８−［２−（２（Ｓ）−アセトキシプロピオニル アミノ）−６−メチル−ベンジルアミノ］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１， ２−ａ］ピリジン（０．７０ｇ、１．７７ｍモル）の溶液に、ナトリウムメタノ ラート（メタノール中３０％溶液０．２ｍｌ）を加え、室温で３０分撹拌する。 その後、水（２０ｍｌ）を添加し、回転蒸発器でメタノールを留去する。水性残 留物中に析出した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥する。粗生成物をケイ 酸ゲルを用いるクロマトグラフィー（展開剤：酢酸エ ステル／メタノール＝９：１）により精製する。Ｒｆ＝０．２５を有する画分を 濃縮し、酢酸エステル／ジイソプロピルエーテルから結晶化後に、表題化合物（ ０．５ｇ）は，ベージュ色の結晶物として単離される。融点１８５〜１８６℃、 旋光値（５８９ｎｍ、２２℃）：−４１℃（ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃）。 ６．８−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−６−メチル−ベ ンジルアミノ］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 例５に記載した作業法により、８−［２−（２（Ｒ）ヒドロキシプロピオニル アミノ）−６−メチル−ベンジルアミノ］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１， ２−ａ］ピリジンおよびナトリウムメタノラートから、表題化合物が得られる。 融点１７８〜１８０℃、旋光値（５８９ｎｍ、２２℃）：＋３７℃（ｃ＝１、Ｃ ＨＣｌ₃）。 ７．８−［２−（２（Ｓ）−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−６−メチル−ベ ンジルアミノ］−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ ピリジン 無水メタノール（４０ｍｌ）中の８−［２−（２（Ｓ）−アセトキシプロピオ ニルアミノ）−６−メチル−ベンジルアミノ］−３−ホルミル−２−メチル−イ ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．５１ｇ、１．２５ｍモル）の懸濁液を、ナ トリウムメタノラート（メ タノール中の３０％溶液０．１ｍｌ）と共に室温で２時間撹拌する。引き続き、 黄色溶液にホウ水素化ナトリウム（０．５５ｇ、１．４ｍモル）を添加し、室温 でさらに１時間撹拌する。その後、水（５０ｍｌ）を添加し、メタノールを回転 蒸発器で留去する。水性残留物中に析出した沈殿物を濾過し、水で後洗浄し、真 空乾燥する。粗生成物をケイ酸ゲルを用いるクロマトグラフィー（展開剤：酢酸 エステル／メタノール２０：１から０：１）により精製する。Ｒｆ＝０．３を有 する画分を濃縮し、酢酸エステル／シクロヘキサンから結晶化した後、表題化合 物（０．２６ｇ、４７％）はベージュ色の粉末として得られる。融点１６４〜１ ６８℃（分解）。 ８．８−［２−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−６−メチル−ベ ンジルアミノ］−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ ピリジン 例７に記載した作業法により、８−［２−（２（Ｒ）−アセトキシプロピオニ ルアミノ）−６−メチル−ベンジルアミノ］−３−ホルミル−２−メチル−イミ ダゾ［１，２−ａ］ピリジンナトリウムメタノラートおよびホウ水素化ナトリウ ムから、表題化合物はベージュ色の粉末として得られる。融点１６６〜１７０℃ 。 ９ａ．８−［２−（２−クロルアセチルアミノ）−６ −メチル−ベンジルアミノ］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ ジン 無水ジクロルメタン（１５ｍｌ）中の８−（２−アミノ−６−メチル−ベンジ ルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２８ｇ 、１ｍモル）の溶液に、１．１当量のクロルアセチルクロリドを加え、室温で２ 時間撹拌する。引き続き、炭酸ナトリウム水溶液（３×１５ｍｌ）で抽出する。 有機相を水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。酢 酸エステル／ジイソプロピルエーテルから結晶化後に、表題化合物（０．３５ｇ 、理論値の８４％）は、ベージュ色の固体として単離される。融点１５９〜１６ ２℃。 例９ａに記載した作業法により、８−（２−アミノ−６−メチル−ベンジルア ミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンないしは８−（２ −アミノ６−メチル−ベンジルアミノ）−３−クロル−２−メチル−イミダゾ［ １，２−ａ］ピリジンと、相当する酸塩化物ないしはクロルギ酸エステルとの反 応により次の化合物が製造される： ９ｂ．２，３−ジメチル−８−［６−メチル−２−（２−オキソ−プロピオニル アミノ）ベンジルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。融点１５６〜１ ５８℃（酢酸エステル／ジイソプロピルエーテルから結晶化）。 ９ｃ．８−［２−（２−アセトキシ−アセチルアミノ）−６−メチル−ベンジル アミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。融点９６〜９ ８℃。 ９ｄ．８−［２−（２−クロルエトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−ベン ジルアミノ］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩。炭 酸ナトリウム溶液の代わりに水で抽出。融点１９９〜２０２℃（酢酸エステルか ら結晶化）。 ９ｅ．８−［２−（２−クロルエトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−ベン ジルアミノ］−３−クロル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。融 点１３６〜１３９℃。 ９ｆ．８−［２−（４−クロルブチリルアミノ）−６−メチル−ベンジルアミノ ］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。融点１３８〜１４０ ℃。 ９ｇ．８−［２−（４−クロルブチリルアミノ）−６−メチル−ベンジルアミノ ］−３−クロル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。融点１３０〜 １３２℃。 ９ｈ．８−［２−（２−メトキシアセチルアミノ）−６−メチル−ベンジルアミ ノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。融点１３０〜１３ １℃。 １０ａ．８−［２−（２−アセチルアミノ−アセチルアミノ）−６−メチル−ベ ンジルアミノ］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 無水ジクロルメタン（２０ｍｌ）中のＮ−アセチルグリシン（０．３６ｇ、３ ．０ｍモル）の溶液に、−１０℃でＮ−メチルモルホリン（０．３４ｇ、３．０ ｍモル）を加え、１時間撹拌する。次いで、ジクロルメタン５ｍｌに溶解したク ロルギ酸イソブチルエステル（０．４ｍｌ，３．０ｍモル）を滴加し、−１０℃ でさらに１時間撹拌する。その後、ジクロルメタン（３０ｍｌ）中の８−（２− アミノ−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２ −ａ］ピリジン（０．４３ｇ、１．５ｍモル）の溶液を滴加する。次に溶液を室 温に加熱し、２０時間撹拌し、引き続き水（４×５０ｍｌ）で抽出する。有機相 を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をケイ酸ゲル（展開剤：酢酸 エステル／メタノール１０：１）でのクロマトグラフィーにかける。Ｒｆ＝０． １５を有する画分を濃縮し、酢酸エステル／ジイソプロピルエーテルから結晶化 する。表題化合物（０．１４ｇ、２６％）は、ベージュ色の固体として単離され る。融点１９２〜１９５℃。 例１０ａに記載した作業法により、種々のカルボン酸とクロルギ酸イソブチル エステルおよび相応に置換されたイミダゾピリジンとの反応によって次の化合物 が製造される： １０ｂ．８−［２−（２−アセチルアミノ−アセチルアミノ）−６−メチル−ベ ンジルアミノ］−３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 。融点１５０〜１５４℃。 １０ｃ．８−［２−（２−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノ−アセチルア ミノ）−６−メチル−ベンジルアミノ］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２ −ａ］ピリジン。融点１７２〜１７４℃。 １０ｄ．８−［２−（２−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノ−アセチルア ミノ）−６−メチル−ベンジルアミノ］−３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ ［１，２−ａ］ピリジン。融点１１２〜１１６℃。 １０ｅ．２，３−ジメチル−８−｛２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミ ノ］−６−メチル−ベンジルアミノ｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。融点 １７８〜１７９℃。 １０ｆ．２，３−ジメチル−８−｛２−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミ ノ］−６−メチル−ベンジルアミノ｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。融点 １１９〜１２１℃。 １１．８−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−６−メチル−ベンジルアミ ノ］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン ８−［２−（２−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニ ルアミノ−アセチルアミノ）−６−メチル−ベンジルアミノ］−２，３−ジメチ ル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．４４ｇ、１ｍモル）を、室温で少量 づつ、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中のアニソール（２ｍｌ）の溶液に加え、 ３０分撹拌する。引き続き、反応混合物を２Ｎカセイソーダ（５０ｍｌ）に加え 、４℃で１５分撹拌する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ジイソプロピルエーテ ル中で十分に撹拌し、乾燥する。表題化合物（０．２９ｇ、８５％）は、ベージ ュ色の固体として単離される。融点１３４〜１３６℃。 １２．８−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−６−メチル−ベンジルアミ ノ］−３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 例１１に記載した作業法により、８−［２−（２−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカ ルボニルアミノ−アセチルアミノ）−６−メチル−ベンジルアミノ］−３−ホル ミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから出発して、表題化合物 はベージュ色の固体として得られる。融点１４９〜１５１℃。 １３．８−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−６−メチル−ベンジルアミ ノ］−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 無水エタノール中の８−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−６−メチル −ベンジルアミノ］−３− ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２４ｇ、０．６ ８ｍモル）の溶液にホウ水素化ナトリウムを加え、室温で３０分撹拌する。次い で、水（５０ｍｌ）を添加し、エタノールを回転蒸発器で留去する。水性残留物 中の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。その後、固体をもう一度ジイソプ ロピルエーテルから撹拌析出させ、再び乾燥する。表題化合物（０．２９ｇ、８ ５％）は、ベージュ色の固体として単離される。融点１３４〜１３６℃。 １４．８−［２−（２−アセチルアミノ−アセチルアミノ）−６−メチル−ベン ジルアミノ］−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピ リジン 例１３に記載した作業法により、８−［２−（２−アセチルアミノ）−６−メ チル−ベンジルアミノ］−３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ ピリジンから出発して、表題化合物はベージュ色の固体として得られる。融点１ ６２〜１６７℃。 １５．２，３−ジメチル−８−［６−メチル−２−（３−オキソ−ブチリルアミ ノ）−ベンジルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 無水アセトン（３０ｍｌ）中の８−（２−アミノ−６−メチル−ベンジルアミ ノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．５ ｍモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍ ｇ）の懸濁液に、アセトン２ｍｌ中のジケテンの溶液（アセトン中の５０％溶液 ０．７ｍｌ、３．５ｍモル）を室温で滴加する。室温でなお１時間撹拌する。引 き続き、溶剤を回転蒸発器で留去し、残留する油状物を酢酸エステルから再結晶 する。表題化合物（０．３１ｇ、１０％）は、ベージュ色の生成物として単離さ れる。融点１３３〜１３５℃。 １６．２，３−ジメチル−８−［６−メチル−２−（３−オキソ−ブチリルアミ ノ）−ベンジルオキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 例１５に記載した作業法により、８−（２−アミノ−６−メチル−ベンジルオ キシ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ジケテンおよび ４−ジメチルアミノピリジンから出発して、表題化合物（４９％）は、ベージュ 色の粉末として得られる。融点１７４〜１７５℃。 １７．３−ホルミル−２−メチル−８−［６−メチル−２−（３−オキソ−ブチ リルアミノ）−ベンジルオキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 例１５に記載した作業法により、８−（２−アミノ−６−メチル−ベンゾイル オキシ）−３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ジケ テンおよび４−ジメチルアミノピリジンから出発して、表題化合物（４９％）は 、ベージュ色の粉末として得られる。融点１７４〜１７５℃。 １８．８−［２−（３−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−６−メチル−ベンジル オキシ］−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ ン テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）およびエタノール（８０ｍｌ）中の３−ホル ミル−２−メチル−８−［６−メチル−２−（３−オキソ−ブチリルアミノ）− ベンジルオキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．８ｇ、２．１ｍモル ）の溶液にホウ水素化ナトリウムを加え、室温で３０分撹拌する。その後、酢酸 で中和し、溶剤を留去し、残留物をケイ酸ゲルを用いるクロマトグラフィー（展 開剤：酢酸エステル／メタノール＝１０：１）にかける。Ｒｆ＝０．１５を有す る画分を濃縮し、酢酸エステルから結晶化する。表題化合物（０．５２ｇ、６５ ％）はベージュ色の固体として単離される。融点１６８〜１６９℃。 １９．８０％の酢酸（２５ｍｌ）中の２，３−ジメチル−８−（６−メチル−２ −ウレイド−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピ リジン（０．５６ｇ、２ｍモル）の懸濁液に、水８ｍｌ中のシアン酸カリウム（ ０．３３ｇ、４ｍモル）の溶液を室温で徐々に滴加する。溶液を室温でなお２時 間撹拌する。引き続き、水（８０ｍｌ）を添加し、酢酸エステル（４×７５ｍｌ ）で抽出する。有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル／酢酸エステルから結晶化す る。表題化合物（０．１８ｇ、２８％）は、ベージュ色の固体として単離される 。融点２８０℃（分解）。 ２０．３−ホルミル−２−メチル−８−（６−メチル−２−ウレイド−ベンジル アミノ）−イミダゾ［１２−ａ］ピリジン 例１９に記載した作業法により、８−（２−アミノ−６−メチル−ベンジルア ミノ）−３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびシ アン酸カリウムから出発して、表題化合物（９４％）は、ベージュ色の粉末とし て得られる。融点２９１〜２９２℃。 ２１．３−ヒドロキシメチル−２−メチル−８−（６−メチル−２−ウレイド− ベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン エタノール（２０ｍｌ）中の３−ホルミル−２−メチル−８−（６−メチル− ２−ウレイド−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２７ ｇ、０．８ｍモル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．８ｍモル ）を加え、室温で１時間撹拌する。引き続き、水（５０ｍｌ）を添加し、エタノ ールを回転蒸発器で留去する。水性残留物中の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真 空中で乾燥する。粗生成物をケイ酸ゲルを用いるクロマトグラフィー（展開剤： ジクロルメタン／メタノール＝１０：１）により精製する。Ｒｆ＝０．３を有す る画分を濃縮し、ジイソプロピルエーテルから結晶化の後、表題化合物（０．１ １ｇ、４１％）は、ベージュ色の固体として単離される。融点２４７℃（分解） 。 ２２．３−クロル−２−メチル−８−（６−メチル−２−ウレイド−ベンジルア ミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 例１９に記載した作業法により、８−（２−アミノ−６−メチル−ベンジルア ミノ）−３−クロル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびシア ン酸カリウムから出発して、表題化合物（７２％）羽ベージュ色の粉末として得 られる。融点２６５〜２６７℃。出発化合物 Ａ１．８−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジル アミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン アセトン（２５０ｍｌ）中の８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２ −ａ］ピリジン（４．８ｇ）および２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−６ −メチルベンジルクロリド（９．２ｇ）の溶液に、室温でヨウ化ナトリウム５． ５ｇおよび炭酸ナトリウム８．０ｇを加え、引き続き６時間還流下に加熱沸騰さ せる。溶液を室温に冷却し、濃縮した後、残留物を酢 酸エチル２００ｍｌおよび水２００ｍｌからなる混合物に溶解し、有機相を分離 する。その都度酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した後、合した有機相を硫酸マ グネシウム上で乾燥し、引き続き濃縮する。表題化合物は、弱黄色の固体として 結晶する。ケイ酸ゲルを用いるクロマトグラフィー精製（展開剤：トルオール／ ジオキサン＝２０：１）およびジイソプロピルエーテルからの再結晶後、融点１ ４９〜１５２℃の表題化合物７．１ｇ（６２％）が得られる。 Ａ２．８−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジル アミノ）−３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン アセトン（２５０ｇ）中の８−アミノ−３−ホルミル−２−メチルイミダゾ［ １，２−ａ］ピリジン（４．０ｇ）、２−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノ −６−メチルベンジルクロリド（７．０ｇ）、ヨウ化ナトリウム（４．１ｇ）お よび炭酸ナトリウム（６．１ｇ）から出発して、例Ａ１の方法を類似に適用して 、ケイ酸ゲルでのクロマトグラフィー（展開剤：トルオール／ジオキサン９：１ ）およびジイソプロピルエーテルからの再結晶後、融点２１０〜２１２℃の表題 化合物７．３ｇ（８１％）が得られる。 Ａ３．８−（２−アミノ−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 方法Ａ： メタノール（５．５ｌ）中の８−（６−メチル−２−ニトロベンジルアミノ） −２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６１ｇ）の溶液を、触媒 としての活性炭上パラジウム（５％）１５ｇの存在で室温で大気圧下に１．５時 間水素化する。触媒を濾過し、濃縮した後、残留物を沸騰酢酸エチル（２．７ｌ ）に溶解する。室温に冷却した後、融点２０６〜２０８℃の表題化合物６１ｇ（ ８２％）が単離される。 方法Ｂ： ８−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６．７ｇを、２５〜３０ ℃でトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）およびアニソール（３ｍｌ）からなる混合物 に少量づつ添加する。室温で３０分撹拌した後、溶液を氷水１００ｍｌに注ぎ、 引き続き６Ｎカセイソーダ７５ｍｌを加える。沈殿物を濾過し、ケイ酸ゲルを用 いるクロマトグラフィー（溶剤：トルオール／ジオキサン＝８：１）により精製 する。酢酸エチルから再結晶した後、融点２０６〜２０８℃の表題化合物３．１ ｇ（６２％）が得られる。 Ａ４．８−（２−アミノ−６−メチル−ベンジルアミノ）−３−ホルミル−２− メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン ８−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノ− ６−メチルベンジルアミノ）−３−ホルミル−２−メチル−イミダゾ［１，２− ａ］ピリジン（３．６ｇ）、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）およびアニソール（ ５ｍｌ）から出発して、例Ａ３（方法Ｂ）につき記載した作業方法によりケイ酸 ゲルを用いるクロマトグラフィー（展開剤：トルオール／ジオキサン＝９：１） および酢酸エステル／シクロヘキサンからの結晶化後、融点２３０〜２３４℃の 表題化合物２．３ｇ（７６％）が得られる。 Ｂ１．８−（２−アミノ−６−メチル−ベンジルアミノ）−３−クロル−２−メ チル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩 メタノール（１７５ｍｌ）およびジオキサン（１７５ｍｌ）中の３−クロル− ２−メチル−８−（６−メチル−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１ ，２−ａ］ピリジン（２．０ｇ、６ｍモル）の溶液に、活性炭上白金触媒（５％ ）を加え、室温および大気圧で２時間水素化する。２時間後、２Ｎ塩酸（５ｍｌ ）を添加し、同じ条件下でもう一度１時間水素化する。その後、触媒を濾過し、 濾液を２ＮカセイソーダでｐＨ８．５に調節し、溶剤を回転蒸発器で留去する。 残留物を沸騰酢酸エステル（４００ｍｌ）に溶解する。室温に冷却した後、ジイ ソプロピルエーテル（２５０ｍｌ）を添加し、結晶化を完結するため４℃で３０ 分撹拌する。その後、沈殿物を吸引濾過し、ジイソプ ロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥する。表題化合物（１．６６ｇ、９２％）は 、ベージュ色の固体として単離される。融点２４３〜２４６℃。 Ｂ２．３−クロル２−メチル−８−（６−メチル−２−ニトロ−ベンジルアミノ ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン アセトン（３８０ｍｌ）中の８−アミノ３−クロル−イミダゾ［１，２−ａ］ ピリジン（９．２６ｇ）、６−メチル−２−ニトロベンジルクロリド（１０．５ ｇ），炭酸ナトリウム（１３．７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（８．５５ｇ）か ら出発して、例Ａ１に記載された作業法により、ケイ酸ゲルを用いるクロマトグ ラフィー（展開剤：トルオール／ジオキサン＝２０：１）および酢酸エステル／ シクロヘキサンからの結晶化後に、融点１４２〜１４４℃の表題化合物１０．６ ｇ（６３％）が得られる。 Ｂ３．８−アミノ−３−クロル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン ６０％硫酸（２５ｍｌ）中の３−クロル−２−メチル−８−ピバロイルアミノ −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．０ｇ、１５ｍモル）の懸濁液を、１０ ０℃で１時間撹拌する。室温に冷却した後、水（１００ｍｌ）を添加し、１０Ｎ カセイソーダでｐＨ１０に調節する。それから、酢酸エステル（３×５０ｍｌ） で抽出する。合した有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物を沸騰トルオールに取り 、ケイ酸ゲルで澄明にし、結晶化する。表題化合物は、ベージュ色の固体として 単離される。収率１．９ｇ（７０％）、融点１２６〜１２７℃。 Ｂ４．３−クロル２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ ピリジン ８−アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびピバロイル クロリドから製造した２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２− ａ］ピリジン塩酸塩（融点２２９〜２３０℃）５．０ｇ（１８．６ｍモル）を氷 酢酸（２０ｍｌ）に溶かし、１５℃で徐々に塩素ガスを、反応がＤＣコントロー ル（ＤＣ−Ｋｏｎｔｒｏｌｌｅ）により終了するまで（約２０分）導入する。次 いで、溶剤を留去し、残留物を酢酸エステル／水（それぞれ３０ｍｌ）に取り、 炭酸水素ナトリウム飽和溶液で塩基性に調節し、抽出する。引き続き、もう一度 酢酸エステル（３×３０ｍｌ）で抽出する。合した有機抽出物を水（５０ｍｌ） で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をケイ酸ゲルを用い るクロマトグラフィー（展開剤：トルオール／ジオキサン＝９：１）により精製 する。Ｒｆ＝０．２を有する画分を濃縮した後、表題化合物（４．１ｇ、８３％ ）は無色の固体として得られる。融点１１７〜１１８℃。産業上の適用可能性 式Ｉの化合物およびその塩は、価値ある薬理学的性質を有し、産業上利用でき る。該化合物は殊に明確な胃酸分泌抑制および温血動物における優れた胃腸保護 作用を有する。その際、本発明による化合物は、高い作用選択性、比較的長い作 用持続時間、良好な腸内作用、重要な副作用の欠如および大きい治療範囲により 優れている。 これと関連して、“胃腸保護”とは、胃腸疾病、殊にたとえば微生物（たとえ ばＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、最近毒素、薬剤（たとえば特定 の消炎剤およびリュウマチ治療剤）、化学薬品（たとえばエタノール）、胃酸ま たはストレス状況に帰因することのできる胃腸炎症性疾病および障害（たとえば 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多症または薬剤による刺激胃）の予防およ び治療を表わす。その際、本発明による化合物は病原菌ヘリコバクター ピロリ ン（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）に対する固有作用をも有する。 本発明による化合物は、その優れた性質で、抗潰瘍および抗分泌作用を決定す る種々のモデルにつき、意外にも公知技術から公知の化合物より明瞭に卓越して いることが判明する。これらの性質に基づき、式Ｉの化合物および薬理学的に認 容性の塩は、人体医学および獣医学において卓越して適当であり、その際これら のものは殊に胃および腸の疾病の治療および／または予防のために使用される。 従って、本発明のもう一つの対象は本発明による化合物を上記疾病の治療およ び／または予防の際に適用することである。 同様に本発明は、上記疾病の治療および／または予防のために使用される医薬 の製造のために本発明による化合物の使用を包含する。 さらに本発明は、上記疾病の治療および／または予防のために本発明による化 合物の使用を包含する。 本発明の別の対象は、１種または数種の式Ｉの化合物および／またはその薬理 学的に認容性の塩を含有する医薬である。 医薬は、自体公知で、当業者に周知の方法により製造される。医薬として、本 発明による薬理学的に有効な化合物（＝作用物質）は、そのものとしてまたはと くに適当な製薬助剤または付形剤と組合せて、錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、 硬膏（たとえばＴＴＳとして）、乳剤、懸濁液または溶液の形で使用され、その 際作用物質含量は有利には０．１〜９５％でありかつ助剤および付形剤を相応に 選択することによって作用物質および／または所望の作用開始に正確に適合した 投薬形（たとえば遅延形または胃液抵抗形）を得ることができる。 所望の医薬調剤にどんな助剤ないしは付形剤が適当 であるかは、当業者にはその専門知識に基づき周知である。解凝剤、ゲル化剤、 座薬基剤、錠剤助剤および他の作用物質付形剤の他に、たとえば酸化防止剤、分 散剤、乳化剤、泡止め剤、味覚矯正剤、防腐剤、溶解助剤、染料または殊に浸透 促進剤および錯生成剤（たとえばシクロデキストリン）を使用することができる 。 作用物質は、経口的、非経口的または経皮的に適用することができる。 一般に人体医学においては、１種または数種の作用物質を経口投与する際体重 １ｋｇあたり約０．０１〜約２０ｍｇ、特に０．０５〜５ｍｇの一日量で、場合 により所望の結果を得るために数回量、とくに１〜４回量の形で投与するのが有 利であることが判明した。非経口的処置においては、類似ないしは通例より低い 用量を適用することができる。作用物質のその都度必要な最適用量および適用形 式の決定は、各専門家により専門的知識に基づき容易に行うことができる。 本発明による化合物および／または塩を上記疾病の治療のために使用する場合 、薬学的調剤は、たとえば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウムのよう な制酸剤；ベンゾジアゼピン、たとえばジアゼパムのような精神安定剤；たとえ ばビエタミベリン（Ｂｉｅｔａｍｉｖｅｒｉｎ），カミロフィン（Ｃａｍｙｌｏ ｆｉｎ），アンチコリネルギカ（Ａｎｔｉｃｈｏｌｉ ｎｅｒｇｉｃａ），たとえばオキシフェンサイクリミン（Ｏｘｙｐｈｅｎｃｙｃ ｌｉｍｉｎ），フェンカルバミド（ｐｈｅｎｃａｒｂａｍｉｄ）のような鎮痙剤 ；たとえばテトラカイン（Ｔｅｔｒａｃａｉｎ），プロカイン（Ｐｒｏｃａｉｎ ）のような局所麻酔薬のような他の医薬群の１種または数種の薬理学的活性成分 ；場合により酵素、ビタミンまたはアミノ酸も含有することができる。 これと関連して、主作用を付加的または超過付加的意味で増強および／または 副作用を除去または減少する目的で、殊に本発明による化合物と、酸分泌を抑制 する薬剤、たとえばＨ₂遮断剤（たとえばＣｉｍｅｔｉｄｉｎ、Ｒａｎｉｔｉｄ ｉｎ）、Ｈ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅ阻害物質（たとえばＯｍｅｐｒａｚｏｌ）、ま たはさらにいわゆる末梢抗コリン作動性剤（たとえばＰｉｒｅｎｚｅｐｉｎ、Ｔ ｅｌｅｎｚｅｐｉｎ）、ならびにガストリン拮抗体との組合せ、またはさらにヘ リコバクター ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ Ｐｙｌｏｒｉ）を撲滅する ため、抗菌性物質（たとえばセファロスポリン、テトラサイクリン、ナリジキシ ン酸（Ｎａｌｉｄｉｘｉｎｓｅａｕｒｅ）、ペニシリンまたはビスマス塩）との 組合せが強調される。薬理学 本発明による化合物の優れた胃保護作用および胃酸分泌抑制作用は、動物実験 モデルでの実験において証 明することができる。下記に記載したモデルにおいて試験した本発明による化合 物は、実施例におけるこれらの化合物の番号に一致する番号を備えている。潅流したネズミの胃での分泌抑制作用の試験 次表Ａには、、潅流した（ｐｅｒｆｕｎｄｉｅｒｔｅｎ） ネズミの胃のペン タガストリンによって刺激された酸分泌（生体内）に対する、静脈内投与後の本 発明による化合物の影響が示されている。 方法適用 麻酔をかけたネズミ（ＣＤ−Ｒａｔｔｅ、メス、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ ／ｋｇｉ．ｍ．ウレタン）を、気管切開術により腹部を正中上腹部切開により開 き、ＰＶＣカテーテルを経口的に食道中ならびにもう一つのカテーテルを幽門経 由で、チューブ末端がなお胃内腔中へ突出するように固着した。幽門からのカテ ーテルは、右側腹壁中の側方開口により外部へ誘導し た。 徹底的な洗浄（約５０〜１００ｍｌ）後、胃に３７℃の生理的ＮａＣｌ溶液を 連続的に還流させた（０．５ｍｌ／ｍｉｎ、ｐＨ６．８〜６．９；Ｂｒａｕｎ− ＵｎｉｔａＩ）。その都度１５分間隔で捕集した流出液中で、ｐＨ値（ｐＨメー ター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；Φ＝５ｍｍ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）ならびに新 しく調製した０．０１ＮＮａＯＨでｐＨ７までの滴定により（Ｄｏｓｉｍａｔ ６６５ Ｍｅｔｒｏｈｍ）分泌したＨＣｌを測定した。 胃分泌の刺激は、手術が終了してから約３０分後（つまり２つの前画分の測定 後）ペンタガストリン（Ｖ．ｆｅｍ．ｓｉｎ．）１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ ／ｈ）の連続注入（ｉ．ｖ．）により行った。試験すべき物質は、ペンタガスト リン連続注入の開始から６０分後、液体体積１ｋｇあたり１ｍｌで静脈内投与し た。 動物の体温は、赤外線照射および電気座布団（オートマチック、直腸温度セン サーにより無段制御）により一定に３７．８〜３８℃に保持した。 表中には、約１００％の酸分泌の最大抑制を生じた投薬量が記載されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 シュテファン ポスティウス ドイツ連邦共和国 Ｄ−78467 コンスタ ンツ アウシュトラーセ ４ベー (72)発明者 ゲルハルト グルントラー ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ ンツ メールスブルガーシュトラーセ ４ (72)発明者 ゲオルク ライナー ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ ンツ ビルナウアーシュトラーセ 23 (72)発明者 ヨルク ゼン ビルフィンガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ ンツ ゼンティスシュトラーセ ７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［式中Ｒ０は１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシメチル、ハロゲンまたはチオシア ネートを表わし、 Ｒ１は１〜４Ｃアルキルを表わし、 Ｒ２は水素、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ハロゲンまたはトリフ ルオロメチルを表わし、 Ｒ３はアミノ、ピリジルハロゲン置換１〜４Ｃアルコキシ、またはヒドロキシ 、オキソ、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、ハロゲン、１〜４ Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、１〜４Ｃアルキルカル ボニルアミノおよび１〜４Ｃアルコキシカルボニルアミノからなる群から選択さ れた１個または２個の同じかまたは異なる置換基を有する置換１〜４Ｃアルキル を表わし、 Ｒ４は水素、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキ シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表わし、 Ｒ５は水素、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシまたはハロゲンを表しわ しかつ ＡはＯ（酸素）またはＮＨを表わす］の化合物およびその塩。 ２．式中 Ｒ０が１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシメチルまたはハロゲンを表わし、 Ｒ１が１〜４Ｃアルキルを表わし、 Ｒ２が１〜４Ｃアルキルまたはハロゲンを表わし、 Ｒ３がアミノ、ピリジル、ハロゲン置換１〜４Ｃアルコキシ、またはヒドロキ シ、オキソ、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、１〜４Ｃアルコキ シ、アミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノおよび１〜４Ｃアルコキシカル ボニルアミノからなる群から選択された１個の置換基を有する１〜４Ｃアルキル を表わし、 Ｒ４が水素を表わし、 Ｒ５が水素を表わしかつ ＡがＯ（酸素）またはＮＨを表わす、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ３．式中 Ｒ０がメチル、ヒドロキシメチルまたは塩素を表わし、 Ｒ１がメチルを表わし、 Ｒ２が１〜４Ｃアルキル、塩素またはフッ素を表わし、 Ｒ３がアミノ、塩素置換１〜４Ｃアルコキシ、またはヒドロキシ、オキソ、１ 〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、塩素、１〜４Ｃアルコキシ、アミノ、１〜４ Ｃアルキルカルボニルアミノおよび１〜４Ｃアルコキシカルボニルアミノからな る群から選択された１個の置換基を有する置換１〜４Ｃアルキルを表わし、 Ｒ４が水素を表わし、 Ｒ５が水素を表わしかつ ＡがＯ（酸素）またはＮＨを表わす、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその 塩。 ４．式中 Ｒ０がメチルまたはヒドロキシメチルを表わし、 Ｒ１がメチルを表わし、 Ｒ２が１〜４Ｃアルキルを表わし、 Ｒ３がアミノ、１−ヒドロキシエチル、１−アセトキシエチル、１−オキソエ チル、１−アセトキシメチル、２−オキソプロピル、２−ヒドロキシプロピル、 １−ブトキシカルボニルアミノメチル、アセトアミノメチル、、アミノメチル、 ３−クロルプロピル、メトキシメチルまたは２−クロルエトキシを表わし、 Ｒ４が水素を表わし、 Ｒ５が水素を表わしかつ ＡがＯ（酸素）またはＮＨを表わす、請求項１記載の化合物およびその塩。 ５．式中ＲＯがフッ素を表わす、請求項１記載の化合物。 ６．請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩の製造方法において、 ａ）ＲＯがヒドロキシメチルを表わす式Ｉの化合物を製造するため、式ＩＩ ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは請求項１に記載した意味を有 する］の化合物を還元するか、または ｂ）式ＩＩＩ ［式中Ｒ０，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５およびＡは請求項１に記載した意味を有 する］の化合物中に基Ｒ３−ＣＯ−を適当な方法で導入し、場合により引き続き 基Ｒ３を他の基Ｒ３に変えるか、または ｃ）Ｒ３がアミノを表わす化合物Ｉを製造するために、式ＩＩＩ ［式中Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは請求項１に記載した意味を有 する］の化合物をシアン酸アルカリと反応させ、かつ 所望の場合には引き続き得られた化合物Ｉをその塩 に変えるか、または所望の場合には引き続き得られた化合物Ｉの塩から化合物Ｉ を遊離することを特徴とする式Ｉの化合物およびその塩の製造方法。 ７．請求項１記載の化合物および／またはその薬理学的に認容性の塩を常用の製 薬的助剤および／または付形剤とともに含有する医薬。 ８．胃腸の疾病の予防および治療において使用するための請求項Ｉ記載の化合物 およびその薬理学的に認容性の塩。 ９．胃腸の疾病の予防および治療用医薬の製造のため、請求項１記載の化合物お よびその薬理学的に認容性の塩の使用。