JPH01224376A - インドロ［３，２，１―ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４―ｉｊ］［１，５］ナフチリジンの新誘導体、その製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 - Google Patents

インドロ［３，２，１―ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４―ｉｊ］［１，５］ナフチリジンの新誘導体、その製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物

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JPH01224376A
JPH01224376A JP1015201A JP1520189A JPH01224376A JP H01224376 A JPH01224376 A JP H01224376A JP 1015201 A JP1015201 A JP 1015201A JP 1520189 A JP1520189 A JP 1520189A JP H01224376 A JPH01224376 A JP H01224376A
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Nurguen Aktogu
ニュルグン・アクトギュ
Francoise Delevallee
フランソワーズ・ドレバレ
Francois Clemence
フランソワ・クレマンス
Claude Oberlander
クロード・オベルランデ
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • A61P31/12—Antivirals

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、インドロ［３，２，１−ｄｅ］［１，４］オ
キサジ／　［２，３，４−ｉｊ］［１，５コナフチリジ
ンの新病導体、その製造法及び得られる新中間体、それ
らの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物に関
する。
［発明の詳細な説明３ しかして、本発明は次式（Ｉ） Ｈ ［ここで、Ｒ８及びＲ７は、同−又は異なっていてよく
、水素原子、）＼ロゲン原子、１〜５個の炭素原子を含
有するアルキル若しくはアルコキン基、ヒドロキシル基
、トリフルオルメチル基又はニトロ基を表わし、 の化合物（式（Ｉ）の化合物は全の可能な異性体形、ラ
セミ形又は光学活性形であり得る）並びに式（１）の化
合物の無機又は有機酸付加塩を主題とする。
式（１）の化合物において、１３ｂ位の水素原子及び１
３α位の水素原子は、α及びβ配向の一方又は他方を占
め、これがｃｉｓ及びｔｒａｎｓ−ジアステレオマーの
存在を決定する。同様に、１２位のヒドロキシル基はα
又はβ形をとり得る。
Ｒ１及びＲ７がアルキル基を表わすときは、それは好ま
しくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル
基であるが、これらはｎ−ブチル、イソブチル又はｎ−
ペンチル基を表わすこともできる。
Ｒ，及びＲ１がアルコキシ基を表わすときは、それは好
ましくはメトキシ又はエトキシ基であるが、また線状、
第二又は第三プロポキシ、イソプロポキン又はブトキシ
基を表わすこともできる。
Ｒ１及びＲ７がハロゲン原子を表わすときは、これは好
ましくは塩素原子であるが、ふっ素、臭素又はよう素原
子も表わすことができる。
式（１）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、り
ん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、（えン酸、しゅう酸
、グリオキシル酸、アスパラギン酸及びアスコルビン酸
：メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びプロパンス
ルホン酸のようなアルカンスルホン酸：メタンジスルホ
ン酸及びα、β−エタンジスルホン酸のようなアルカン
ジスルホン酸；ベンゼン及びｐ−トルエンスルホン酸の
ようなアリールモノスルホン及びアリールジスルホン酸
で形成された塩であってよい。
特に、本発明は、Ｒ，及びＲ１が水素原子、メチル、エ
チル、メトキシ若しくはエトキシ基、塩素原子、ヒドロ
キシル、トリフルオルメチル又はニトロ基を表わすこと
を特徴とする全ての可能な異性体形、ラセミ又は光学活
性形の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸
付加塩を主題とする。
さらに詳しくは、本発明の主題は、 な異性体形、ラセミ形又は光学活性形の式（１）の化合
物並びにそれらの無機又は有機酸付加塩にある。
そして、特に、本発明の主題は、下記の化合物色 ［１２Ｒ５（１２（Ｚ、　　１３ａα、　　１３ｂβ）
］（±）　２．３．５．６．１２．１３．　Ｌ３ａ、　
１３ｂ−オクタヒドロインドロ［３，２，１−ｄｅｌ　
［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉ　ｊ］［［，５
コナフチリジン−１２−オール［１２Ｒ５（１２α、１
３ａβ、１３ｂα）Ｆ（±）　２．３．５．６．１２．
１３．１３ａ、　１３ｂ−オクタヒドロインドロ［３，
２，１−ｄｅｌ　［１，４］オキサジノ［２，３，４−
ＩＪ］［１，５］ナフチリジン−１２−オール（１３ａ
　ＲＳ、　ｔｒａｎｓ）（±）２．３．５．　Ｌ　Ｌ２
．１３．１３ａ。
１３ｂ−オクタヒドロインドロ［３，２，ｌ−ｄｅｌ　
［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊｌ［１，５］
ナフチリジン（１３ａ　ＲＳ　−ｃｉｓ）（±）　２．
３．５．６．１３ａ、　１３ｂ　−ヘキサヒドロインド
ロ［３，２，１−ｄｅｌ［１，４］オキサジノ［２，３
，４−ｉｊｌ［ｔ、　５］ナフチリジン−１２（ｆ３Ｈ
）−オン である式（１）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸
付加塩にある。
また、本発明の主題は、前記式（【）の化合物の製造法
にあり、これは次式（ｎ） （ここで、Ｒ１及びＲ７は上で記載の意味を有する） の化合物を次式 ％式％ （ここで、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒは１〜２個の炭
素原子を含有するアルキル基である）の化合物と反応さ
せて次式（ＩＩＩ） の化合物を得、この化合物を還元して次式（ＩＶ）の化
合物を得、この化合物を （ａ）　　無水マレイン酸と縮合させて次式（Ｖ）の化
合物を得、この化合物をエステル化して次式（ここで、
Ｒ３はｌ又は２個の炭素原子を含有するアルキル基であ
る） の化合物を得るか、又は （ｂ）　　次式（ＶＩ） ＣＩ、−ＣＯＯＲ，（Ｖ［） ＣＨＢｒ−Ｃ０ＣＩ （ここで、Ｒ３は前記の通りである） の酸塩化物と縮合させて前記の通りの式（ＶＡ）の化合
物と次式（■） の化合物との混合物を得、式（ＶＡ）及び（■）の化合
物を環化して次式（■） の化合物を得、この化合物にオキシ塩化りんを反応させ
て次式（■、） ０ＯＲ３ の化合物を得、式（■、）の化合物を次式（■、）の過
塩素酸塩に転化し、式（■、）の化合物を還元して次式
（Ｘ） （ここで、１３ｂ及び１３ａ位の２個の水素原子はｃｉ
ｓ位置にある） の化合物を得、この化合物を酸性媒体中で環化しび１３
ａ位の２個の水素原子がｃｉｓ位にある式（１）の化合
物に相当する式（ＩＡ、）の化合物を得るか、成るいは
式（■、）の化合物を酸性媒体中で環化して次式（ＸＩ
） （ここで、Ｘ−は使用した酸の陰イオンである）の化合
物を得、この化合物を環化して、基ａ位の２個の水素原
子がｔｒａｎｓ位である式（１）の化合物に相当する式
（ＩＡ２）の化合物を得るか、成るいは式（Ｒ１）の化
合物を酸性又は塩基性媒体中で環化して次式（ＸＩＴ） （ここで、点線は環Ｃ及びＤとの間又は環り及びＥの間
の二重結合を表わす） の化合物を得、この化合物を還元して前記したような式
（ＩＡ、）の化合物を得、所望ならば前記式（Ｉ　Ａ　
、）及び（ＩＡ、）の化合物を還元して、基（Ｉ　Ｂ　
、）及び（ＩＢ、）の化合物を得、所望ならば前記式（
ＩＢ＋）及び（ＩＢ、）の化合物を脱水して、表わす相
当する式（ＩＣ，）及び（ＩＣ，）の化合物を得、所望
ならば、前記式（ＩＣ，）及び（ＩＣ２）の化の化合物
を表わす相当する式（ＩＤ、）及び（ＩＤ、）の化合物
に還元し、所望ならば、得られた式（ｒ）の化合物を無
機又は有機酸の作用により塩形成することを特徴とする
式（１）の化合物並びにそれらの酸付加塩の製造法にあ
る。
好ましい条件下では上記の製造法は次のように行われる
。
式（ＩＩ）の化合物と反応させる化合物はブロム酢酸エ
チルであって、反応はトリエチルアミン又は炭酸カリウ
ムのような塩基の存在下に行われる。
式（ＩＩ［）の化合物から式（■）の化合物への還元は
混合水素化物、例えば、混合水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ジエチルアルミニウムナトリウム、水素化ト
リエチルリチウムはう素などの水素化物の存在下に行わ
れる。
式（ＩＶ）の化合物と無水マレイン酸又は式（ＶＩ）の
化合物との反応は相移動法によって行われる。この場合
、有機相としてクロロホルム又はベンゼン−アセトニト
リル混合物のような溶媒が使用される。反応は、炭酸カ
リウムのような塩基及び相移動剤、特に臭化又は硫酸水
素テトラブチルアンモニウムの存在下に行われる。
式（ＶＡ）の化合物及び式（Ｖｌ）の化合物においてＲ
３は好ましくはメチル基である。
式（Ｖ）の化合物から式（ＶＡ）の化合物へのエステル
化は、還流メタノール中でイオン交換樹脂によって行わ
れる。
式（ＶＡ）及び（■）の化合物から式（■）の化合物へ
の環化は、炭酸カリウムの存在下に行われる。
式（■、）の過塩素酸塩は、水性媒体中で過塩素酸を作
用させることによって得られる。
式（■、）の化合物から式（Ｘ）の化合物への還元は水
素化はう素ナトリウムによって行われる。
式（Ｘ）の化合物から式（ＩＡ、）の化合物への環化は
、塩酸の存在下で行われる。
式（ＩＸ、）の化合物から式（ＸＩ）のアンモニウム塩
への環化は塩酸又はよう化水素酸によって行われる。
式（Ｒ１）の化合物の環化は、式（ＸＩ）の化合物を生
じる前記したような条件下で（この場合には二重結合は
環ＣとＤとの間にある）、又はアスコルビン酸のような
抗酸化剤の存在下にアンモニアのような塩基を使用して
（この場合に二重結合は環り及びＥとの間にある）行わ
れる。
式（ＸＩ）及び（ＸＩ［）ノ化合物から式（■Ａ、）の
化合物への還元は、酢酸の存在下に水素化はう素ナトリ
ウムによって行われる。
（ＩＳ）の化合物への還元は、水素化物、特に混合水素
化物、例えば混合水素化アルミニウムリチウム又は水素
化ジエチルアルミニウムナトリウムによって行われる。
（ＩＣ）の化合物を得るのに使用される脱水剤は、触媒
量の塩酸、臭化水素酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
又はメタンスルホン酸のような酸である。
わす式（Ｉｃ　）の化合物に作用させる還元剤は、白金
又はパラジウムのような触媒の存在下での水素である。
式（Ｉ）の化合物の光学活性形は通常の方法に従ってラ
セミ体から分割することにより製造することができる。
前記の式（１）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有
益な薬理学的性質を示す。特に、それらは非常に良好な
鎮痛活性を示す。
また、それらは有益な抗抑うつ性、ノーオトロビック性
（ｎｏ　−ｏｔｒｏｐｉｃ）　（特に、抗健忘性）、神
経保護性、抗酸素欠乏性及び抗虚血性を示す。
これらの性質は、それらを治療上使用するのを正当化さ
せるものであり、したがって本発明の主題は全ての可能
な異性体形、ラセミ形又は光学活性形である式（ｒ）の
化合物並びに式（１）の化合物の製薬上許容できる無機
又は有機酸との付加塩よりなる薬剤にある。
特に、本発明の主題は、薬剤としての下記の化合物、 ［１２ＲＳ　　（１２ａ、　　１３ａａ、　　１３ｂβ
）］（±）　２．３．５．６．１２．１３．１３ａ、　
１３ｂ−オクタヒドロインドロ［３，２，１−ｄｅｌ　
［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，５］
ナフチリジン＝１２−オール、［１２Ｒ３（１２ａ、１
３ａβ、１３ｂα）］（±）　２．３＋　５．６．１Ｌ
　ＬＬ　１３ａ、　１３ｂ−オクタヒドロインド’　［
３＋　２＋　１ｄｅコ［１，４コオキサジノ［２，３，
４−ｉｊ］［１，５］ナフチリジン−１２−オール、（
１３ａ　ＲＳ、　ｔｒａｎｓ）（±）２．３．５１　ａ
、　１２１１３１１３ａ＋１３ｂ−オクタヒドロインド
ロ［３，２，１−ｄｅコ［１，４］オキサジノ［２，３
，４−ｉｊコ［１，５］ナフチリジン、（１３ａＲｓ　
−ｃｉｓ）（±）　２．３．５．６．１３ａ、　１３ｂ
−へキサヒドロインドロ［３，２，ｌ−ｄｅｌ　［１，
４Ｅオキサジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，５］ナフチ
リジン−１２（１３Ｈ）−オン、 並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸付加塩
。
本発明の主題をなす薬剤は、筋肉痛、関節痛又は神経痛
、歯痛、偏頭痛、帯状庖疹の治療に並びに感染及び発熱
状態の補足的治療に使用することができる。
また、これらは、酸素欠乏性及び虚血性の脳不全、記憶
及び注意力障害の治療に使用することができる。また、
抗抑うつ剤として使用することができる。
したがって、本発明は、上記の薬剤を活性成分として含
有する製薬組成物まで及ぶ。
これらの製薬組成物は、経口的に又は非経口的に投与で
き又は皮膚及び粘膜に局部適用するときは局所的に投与
することができる。
これらの製薬組成物は例えば固体又は液体であってよく
、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠、カプセル、顆粒、注射用調合物、軟膏、クリ
ーム、ゲル及びエーロゾル調合物の形で提供できる。そ
れらは通常の方法により製造される。活性成分は、これ
らの製薬組成物に一般に使用される補助剤、例えばタル
ク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸
マグネシウム、コツアバター、水性又は非水性ビヒクル
、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グ
リコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は
）保存剤中に配合することができる。
薬用量は、使用する化合物、治療対象及び患者によって
変るが、例えば、成人の場合、経口投与で１日当り１０
ｊ！ｇ〜２ｇの活性成分の間である。
最後に、本発明の主題は、新規化合物として、特に式（
Ｉ）の化合物の製造の必要な中間体化合物としての、式
（Ｉ［［）、（Ｖｒ）、（Ｖ）、（■）、（■）、（Ｉ
Ｘ　、）、（■、）、（Ｘ）及び（Ｘｌｌ）の化合物に
ある。
また、本発明は、新規工業上化合物としての式（Ｖｌ）
の酸塩化物にある。
これらは通常の方法で対応する酸を塩素化することによ
り製造される。
［実施例コ 下記の例は本発明を例示するもので、これを何ら制限す
るものではない。
工程Ａ：［［２−（ＩＨ−インドール−３−イル）エチ
ル］アミノ］酢酸エチル ５００ｇのトリプタミンを１１σの塩化メチレンに溶解
したものを１時かきまぜ、５１２ｇの炭酸カリウムを１
５４０ｃｃの水に溶解したものを一度に加え、次いで３
５０ｃｃのブロム酢酸エチルを一度に加える。反応混合
物を２０時間激しくかきまぜる。デカンテーションした
後、水性層を塩化メチレンで抽出し、有機相の全部を水
洗し、洗浄水を再び塩化メチレンで抽出する。−緒にし
た有機相を脱水し、２Ｑ　ｘｘＨｇの圧で４０°Ｃで乾
固させる。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、ま
ず塩化メチレン−酢酸エチル混合物（８−２）で溶離し
て１５５．３９のジエステルを得、次いで純粋な酢酸エ
チルで溶離して３９８．５ｇの所期化合物を得た。これ
はそのまま合成の続きに使用する。
工程Ｂ　：　２−　［Ｃ２−（ＩＨ−インドール−３−
イル）エチル］アミノ］エタノール 上で得り３９８９の化合物を４ｅのテトラヒドロフラン
に溶解し、＋１０℃に冷却し、この温度に保持し、４０
０ｇの２５％ナトリウムジエチルジヒドロアルミネート
トルエン溶液を導入する。
１時間３０分かきまぜて温度を１７℃に上昇させる。次
いで媒体を一１０°Ｃに冷却し、４００ｃｃの水酸化ナ
トリウム溶液を１２００ｃｃの水に溶解したものを１時
間２０分間で導入するが、その導入中は温度を０℃に保
持する。この混合物を＋１０°Ｃで２時間かきまぜ、次
いで周囲温度に１６時間上昇させる。その間弱いかきま
ぜを行う。デカンテーションした後、有機相を水洗し、
洗浄水を酢酸エチルと塩化メチレンで抽出する。有機相
を一緒にし、塩化メチレンで希釈し、脱水し、溶媒を４
０℃で減圧下に追出す。残留物を１３００ｃｃの酢酸エ
チル中で１時間すり砕き、分離し、酢酸エチルで洗浄し
、乾燥し、２４０．８９の所期化合物を得た。ｍｐ＝　
９２℃。
工程Ｃ：　　［４−［２−（ＩＨ−インドール−３−イ
ル）エチル］−３−オキソー２−モルホリニル］酢酸メ
チル ４０．８９の上で得られた化合物を９０ｃｃベンゼン−
アセトニトリル混合物（２−１）に懸濁させ、５．５９
の炭酸カリウムを３０ｃｃの水に溶解したものを加え、
次いで０．４ｇの臭化テトラブチルアンモニウムを加え
る。媒体を強くかきまぜ、１．９３０２の無水マレイン
酸を加え、強くかきまぜながら２４時間加熱還流する。
冷却した後、媒体を２Ｎ塩酸によりｐＨ３〜４に酸性化
し、二つの相をデカンテーションする。水溶液をクロロ
ホルム−メタノール混合物（８−２）で再抽出する。有
機相を一緒にし、脱水し、乾固する。６．１９の生成物
を回収する。その４．５ｇを９０ｃｃのメタノールに溶
解し、４．５ｇのイオン交換樹脂を加え、この混合物を
２０時間加熱還流する。冷却した後、樹脂を分離し、メ
タノールで洗浄する。炉液と洗浄水を減圧下に濃縮し、
３．４９の油状生成物を得た。その１．７ｇを３４ｃｃ
のテトラヒドロフランに溶解し、１．７ｇの炭酸カリウ
ムを加え、混合物を不活性雰囲気下に１６時間加熱還流
する。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、炉液を濃
縮乾固する。０．９００７の所期化合物を回収した。ｌ
ｌ１ｐ＝　１４４°Ｃ０工程Ｄ：過塩素酸１−（２−メ
トキシ−２−オキソエチル）−１，３，４，６，７，１
２−へキサヒドロ［１，４］オキサジノ［４’、　３’
　−１，２］ピリド［３，４−ｂコインドール−５−イ
ウム ５９の工程Ｃで得た化合物を５０ｃｃのオキシ塩化りん
に懸濁させ、３時間加熱還流し、次いで約２５ｃｃまで
濃縮し、２５ｃｃの６５％過塩素酸を含有する２５０ｃ
ｃの氷水に１５分間でゆっくりと注ぐ。この混合物を０
°Ｃで１時間かきまぜ、次いで分離し、水洗し、３０°
Ｃで減圧下に乾燥し、５．５９の所期化合物を得た。こ
れはそのまま次の工程に使用する。
工程Ｅ　：　（Ｉ　Ｒ，ｃｉｓ）　（±）３．４．　ｓ
、　ｓ、　ｕ、　ｕｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−［１，４
］オキサジノ［４’　、　３’　、　Ｉ、　２］ピリド
［３，４−ｂ］コインドール１−酢酸メチルまだ湿って
いる過塩素酸塩を３００ｃｃのメタノール−テトラヒド
ロフラン混合物（１−’１　’）に溶解し、５〜１０℃
に冷却し、３．６ｇの水素化はう素ナトリウムを１５分
間で加え、１時間かきまぜ、次いで減圧下に濃縮乾固す
る。残留物を１５０ｃｃの水中で３０分間すり砕き、分
離し、水洗し、３００ｃｃのクロロホルム−メタノール
混合物（２−１）で溶解する。不溶性部分を分離し、炉
液を濃縮乾固する。残留物をメタノールから結晶化し、
２．１０９の生成物をシリカでクロマトグラフィーし、
塩化メチレン−メタノール混合物（９−１）で溶離し、
２．３５９の所期化合物を単離した。メタノールで結晶
化した後、この化合物は２０７°Ｃのｍｐを有する。
工程Ｆ　：　（ｃｉｓ、ｄｉ）（１３ａＲｓ−ｃｉｓ）
（±）２．３．５．６．１３ａ。
１３ｂ−へキサヒドロインドロ［３，２，１−ｄｅｌ　
［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊｌ［１，５］
ナフチリジン−１２（１３１１）−オン塩酸塩 ８．９ｇの上で得た化合物を８９ｃｃの５Ｎ塩酸に懸濁
させ、３時間加熱還流し、次いで０℃〜−５℃に冷却し
、濃アンモニアを添加してアルカリ性ｐＨとなし、Ｏ℃
〜−５℃で１時間かきまぜる。分離し、水洗し、６０℃
で減圧乾燥した後、７．５ｇの生成物を得た。ｍｐ＝　
２０５℃。この生成物の５９を１２５ｃｃのエタノール
に還流下に一部溶解し、１、７ｃｃの濃塩酸を熱時添加
する。この溶液を活性炭で処理し、濾過し、０℃に冷却
し、塩酸を分離し、乾燥することなく２００ｃｃのメタ
ノールから再結晶する。３．９４９の所期化合物を得た
。
ＮＭＲスペクトル、２５０　ＭＨｚ、　ｐｐｍ３．６６
−３．７８　：　　　２位のＨ４，０８−４，１６：　
　　１３ａ−１３ｂ位のＨ２，４３−２，７０：　　　
５位のＨ ２，５４−２，９０：　　　６位のＨ ２，９６：　　　　　　ｔａ位のＨ ７，４４−８，３８：　　　７及び１０位のＨ７，３０
・＝　　　　　８及び９のＨ 例　　１　　：　　（ｔｒａｎｓ、ｄｉ）（Ｌ３ａＲＳ
、ｔｒａｎｓ）（±）２．３．５．６゜１３ａ、　１３
ｂ−へキサヒドロインドロ［３，２，ｌ−ｄｅコ［１，
４コオキサジノ［２，３，４〜ｉｊｌ［１，５］ナフチ
リジン−１２−工程Ａ：塩化３．５．６．１２．１３．
１３ａ−ヘキサヒドロ−１２−オキソ−２Ｈ−インドロ
［３，２，１−ｄｅコ［ｔ、　４］オキサジノ［２，３
，４−ｉｊｌ［１，５］ナフチリジン−４−イウム ４．４ｇの過塩素酸１−（２−メトキシ−２−オキソエ
チル）−１，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロ［：
　１．４］オキサジノ［４’、３’−１，２］ピリド［
４，４−ｂコインドール−５−イウムを３８ｃｃの５Ｎ
塩酸に懸濁させ、１００℃に１６時間加熱する。反応混
合物を０℃に３０分間冷却し、塩を分離し、水洗し、乾
燥し、次の工程に直ちに使用する。
工程Ｂ　：　（ｔｒａｎｓ、ｄｌ）（１３ａＲ３−ｔｒ
ａｎｓ）（±）２．３．５．６゜１３ａ、１３ｂ−へキ
サヒドロインドロ［３，２，１−ｄｅｌ［Ｉ、４コオ牛
サジノ［２，３，４−ｉｊｌ［１，５］ナフチリジン−
１２（１３Ｈ）−オン塩酸塩 工程Ａで得られたまだ湿っている塩を１００ｃｃの酢酸
に部分的に溶解し、温度を２０″Ｃ以下に保持シナ力ら
３９の水素化はう素ナトリウムを２５分間で加える。１
時間かきまぜ、次いで酢酸を留去する。残留物を１５０
ｃｃの水で溶解し、Ｏ℃〜５°Ｃに冷却し、濃アンモニ
アにより３０分間アルカリ性となし、０°Ｃ〜５°Ｃで
１時間かきまぜ、分離し、水洗し、減圧下に７０°Ｃで
乾燥する。生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩
化メチレン−メタノール混合物（９−１）で溶離し、７
ｇの生成物を塩基の形に単離した。この生成物の２７を
メタノールから再結晶する。得られた生成物を７０ｃｃ
のメタノールに還流下に溶解し、ｌ　ｃｃの濃塩酸を加
えた。混合物を０°Ｃ〜５°Ｃで３０分間かきまぜ、分
離し、洗浄し、５０°Ｃで減圧乾燥する。１．９０ｇの
所期化合物を得た。ｍｐ＝　２３０°ＣＯＮＭＲスペク
トル、２５０　ＭＨ２，ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ３．７３（
ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ＝５．９−１１．５）　　：　ｔｒａｎ
ｓ結合Ｃｌ−０３、９２−４，１０：　ＣＨ，０ ７、２５−７，３５：芳香族（２Ｈ） ７．４２（ｒ）　　　　　　　：　（Ｉ　Ｈ）’８、３
２（肩）　　　　　　　：　（ｌ　Ｈ）２．６３−３．
２２　　　　　　：　（９Ｈ）他のプロトン例　　３　
　：　　（ｃｉｓ、ｄｉ）（１２Ｒ３，（１２（！　、
１３ａα　、１３ｂα　）コ（±）８ｇの（１３ａＲ３
，ｃｉｓ）（±）２．３．５．６．１３ａ、　１３ｂ−
へキサヒドロインドロ［３，２，１−ｄｅ］　［１，４
］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］［１，５］ナフチリ
ジン−１２（１３Ｂ）−オン塩酸塩を４００ｃｃのテト
ラヒドロフランに溶解し、不活性雰囲気下にＯ′Ｃ〜５
℃に冷却し、２５．５ｃｃの工水素化ジエチルアルミニ
ウムナトリウムノトルエン溶液（濃度０．２３６Ｍ％／
ｃｃ）を加え、上記条件で１時間かきまぜる。Ｏ℃〜５
°Ｃに保持しながら、媒体を２５％の水を含む２００　
ｃｃのテトラヒドロフランで加水分解し、次いで１００
ｃｃの水及び１００ｃｃの酢酸エチルを加える。デカン
テーションした後、水性相゛を１００ｃｃの酢酸エチル
で抽出し、水洗する。洗浄水を酢酸エチルで抽出する。
生じた有機相を脱水し、濃縮乾固する。残留物をシリカ
でクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール混
合物（９−１）で溶離し、２．２９のアキシャルＯＨの
化合物と４．１ｇのエカトリアルＯＨの化合物を得た。
後者をイソプロパツールから再結晶する。ｍｐ＝　２０
６℃。
ＮＭＲスペクトル、２５０　ＭＨ２，ＣＤＣｌ３、ｐｐ
ｍ５．５８　　　　　　　　：１２位のＨ３、８４−３
，９５：　１３ａ及び１３ｂ　ｃｉｓ位のＨ３，５１−
３，６８：　２位のＨ ２，３０：３位のＨ ３，２５：５位のＨ ｌ、７３　　　　　　　　　：１３位のＨ７，１７−７
，４８−７，７４：芳香族２．５−３．１　　　　　　
：他のプロトン例３におけるように実施し、２種のエピ
マー、即ち、２．２９のアキシャルＯＨのもの及び４．
１ｇのエカトリアルＯＨのものを得た。アキシャルＯＨ
のエピマーを還流イソプロパツールより再結晶シ、１．
５９の所期化合物を得た。ｍｐ−＝　ｌ　ＯＯ’Ｃ。
ＮＭＲスペクトル、２５０　ＭＩＩＺＳＣＤＣ１３、ｐ
ｐｍ４、０９−４．２５　　　　：　１３ａ及び１３ｂ
　ｃｉｓ位のＨ５，９２：１２位のエカトリアルＨ ３，９７：アキシャルＯＨ ３，６７−３，８３：　２位のＨ ２，４６−２，８０：　３位のＨ ３，３５：５位のＨ ７，５１：（２Ｈ） ７．１−７．２５　　　　：芳香族２Ｈ０，８９の　［
１３ａＲＳ、ｔｒａｎｓコ（＋　　）２，３，５，６．
１３ａ、１３ｂ　−ヘキサヒドロインドロ［３，２，１
−ｄｅ］　［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］
［ｔ、　ｓ］ナフチリジン−１２（１３１（）−オンを
２０ｃｃの無水テトラヒドロフランに溶解する。この混
合物を不活性雰囲気下に一７０℃に冷却し、２．５５ｃ
ｃの二本素化ジエチルアルミニウムナトリウムのトルエ
ン溶液（濃度２３．６％）を１５分間で導入し、これら
の条件で１時間かきまぜる。
−２０°Ｃで反応媒体を２５％の水を含む１０ｃｃのテ
トラヒドロフランにより加水分解する。デカンテーショ
ンした後、水性相を酢酸エチルで抽出し、−緒にした有
機相を中性ｐＨまで水洗し、脱水し、減圧下に濃縮乾固
する。その残留物を６０ｃｃの還流インプロパツールか
ら再結晶し、９５％のエカトリアルＯＨの化合物と５％
のアキシャルＯＨのエピマーとの混合物０．６００９を
得た。第二の結晶化によって、所期のエカトリアルＯＨ
化合物を得た。ｍｐ＝　２２５°Ｃ０ Ｒｆ＝０．４７　（アセトン−ＣＨ，ＣＩ、ホーメーシ
ョン１：１）、（Ｒｆ＝０．３５の化合物；アキシャル
ＯＨ）ＮＭＲスペクトル、２５０　Ｍｎ２．　ＣＤＣｌ
３、ｐｐｍ５゜６３（ｄｔ、　Ｊ＝５．５及び９）：１
２位のＨ６，６８（ｄ、　　Ｊ＝９）　　：　ＯＨ７，
０−７，１５：インドールのＨ７及びＨ８７，３９−７
，６５：インドールの１１．及びＩＩ。
１．９−４．０　　　　　：他のプロトン例４における
ように操作を行い、９９のエピマーの混合物（アキシャ
ルＯＨ及びエカトリアルＯＨ）を得た。この混合物の３
９を３０ｃｃの２Ｎ塩酸に懸濁させ、４０℃で４８時間
加熱し、次いで冷却し、５ｃｃの濃アンモニアにより中
和する。
分離し、２００ｃｃのメタノールから再結晶した後、１
．５９のアキシャルＯＨエピマーを得た。ｍｐ＝２５０
℃。母液から１ｇの所期化合物を回収した。
Ｒｆ＝　０．３５　（ＣＨｆｆｉＣｌ、−アセトンホー
メーション１−１）。
ＮＭＲスペクトル、２５０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ，ｐｐ
ｍ６、（１５（ｚ）　　　　　：　ｌ　２位のＨ６，４
，（ｄ、　Ｊ＝６．５）：アキシャルＯＨ７、０１（ｄ
ｔ）、７．０８（ｄｔ）　：インドールのＨｓ　　Ｈｅ
７、３８（ｄｄ）、７．４５（ｄｄ）　：インドールの
１１４１（？３．９５（ｄｄ）　　　　　　　　　　　
：　　　２　　位　の　Ｈ（エ　カ　ト　リ　ア　ル）
：１７７（＊）　　　　　：　２位のＨ（アキシャル）
及び１３ａ位の接続のＨ ２，６５−３，１：他のプロトン 例３で得られた２−ヒドロキシル化エピマーの混合物４
．１９を４Ｑｃｃのトルエンに懸濁させ、生成物を溶解
させるため８０℃に加熱し、０．２ｇのｐ−トルエンス
ルホン酸を導入する。この混合物を１６時間加熱還流し
、冷却し、濾過する。有機相を２０ＣＧの１／２に希釈
した濃アンモニア、次いで２０ｃｃの水で洗浄する。洗
浄水をトルエンで抽出する。有機相を一緒にし、脱水し
、濃縮乾固する。
残留物を２０ＣＧのイソプロピルエーテル中ですり砕き
、分離し、減圧下に５０℃で乾燥する。３ｇの生成物を
得た。この生成物の２９を３０ｃｃの酢酸エチルに還流
下に溶解し、０．４６５９のフマル酸を１５ｃｃのイソ
プロパツールに溶解してなる沸騰溶液を一度に加える。
全体を０℃で３０分間かきまぜ、分離し、減圧下に７０
℃で乾燥し、２．１２９の所期化合物を得た。ｍｐ＝　
２４５℃。
例５で得られた２個のヒドロキシル化、エピマーの混合
物４．３９より出発して例７におけるように操作し、３
．４９の化合物を塩基の彰で得た。ｍｐ＝１５８〜１６
９℃。この化合物の１．３９を５０ｃｃの酢酸エチルに
溶解し、０．６００９のフマル酸ヲー度に加え、全体を
７５ｃｃの沸騰エチルに溶解する。この混合物を一５０
℃に冷却し、この温度で１時間放置し、次いで分離し、
冷酢酸エチルで洗浄し、１．２９の所期の酸性フマル酸
塩を得た。
ｍｐ＝　１８３〜１８６℃０ 酸塩 例８におけるようにして得た３、８９の化合物を１９０
ｃｃのエタノールに溶解し、０．３８０ｉ？の二酸化白
金を加え、水素化を１時間３０分行う。濾過した後、７
戸液を蒸発させ、３．９９の飽和化合物を得た。
ｍｐ＝　１２５°Ｃ０この化合物の２９を６０ｃｃの酢
酸エチル−イソプロピルエーテル混合物（１−１）に溶
解する。溶解した後、０．４６０２のフマル酸を炉液に
加え、全体を２０ｃｃの沸騰エタノールに溶解する。混
合物を一■５℃〜−１０’Ｃに１時間冷却し、次いで分
離し、冷酢酸エチル−イソプロピルエーテルで洗浄し、
乾燥する。１．３７９の所期の酸性フマル酸塩を得た。
ｍｐ＝　２１０℃。
塩基のＮＭＲスペクトル、４００　Ｍｎ２．　ＣＤＣｌ
３３、５０（ｄ、　ｄ、　ｄ、　Ｊ＝　４．５−９−１
１．５）　：アキシャルＣＨ−Ｏｔｒａｎｓ接続 ３、０８　　　　　　　：アキシャルＣＨ−Ｎ４．３４
（Ｊり、３．０８（１）　：インドールＣＬ−１１３、
９８（ｄｔ）、４０６（ｉ）　：モルホリ７’ＣＨ２−
０例１０　：　（ｃｉｓ、ｄｉ）（１３ａＲｓ、ｃｉｓ
）（±）２．３．５．６．１２．１３゜１３ａ、　１３
ｂ−オクタヒドロインドロ［３，２，ｌ−ｄｅ］［１，
４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊコ［１，５］ナフチ
リジンへミフマル酸塩 例７で得られた３、　３０ｇの化合物を２００　ｃｃの
エタノールに溶解し、０．３３９の８２％酸化白金を加
え、水素化を１時間１５分行う。濾過した後、炉液を１
００ｃｃに濃縮し、０．７５５ｇのフマル酸を２５ＣＣ
の沸騰エタノールに溶解したものを加える。全体を周囲
温度で１時間かきまぜ、分離し、３．３０ｇの所期ヘミ
フマル酸塩を得た。ｍｐ＝　２４０　’Ｃ。
塩基のＮＭＲスペクトル、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ４、０８
（ｃｉｓ接続）　　　　：ＣＨ−Ｎ及びＣＩ　−０４゜
！２（ｘ）　　　　　　：インドー／ｌ／　ＣＨ２−Ｈ
７、ｔＢｄｔ）、７．ｘ９（ａｔ）　　：インドールの
Ｈ６及びＨ６７、３２（ｄ）、７．５０（ｄ）　’　：
インドールのＨ４及びＨ７２、ｌ−３，９、他のプロト
ン 工程Ａ：［２−［（６−メドキシーＩＨ−インドールー
３−イル）エチル］アミノ］酢酸エチル１９ｇの６−メ
ドキシトリブタミンと３８０ｃｃのテトラヒドロフラン
との懸濁液に１８．３ｇの１，８−ジアザビシクロ［５
−４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を加える。次
いで得られた溶液に２０ｇのブロム酢酸エチルを加え、
周囲温度で２４時間かきまぜる。不溶性部分を濾過し、
炉液を減圧下に濃縮乾固する。残留物（２０９）をシリ
カでクロマトクラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタ
ノール９５−５）Ｌ、１９９の所望化合物を得た。
ｍｐ−約６０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＩＣ１３） インドールＮＨ：　３４７９ｃｉ−’ ＮＨ−ＣＨｚ　　　　　　：　３３２２ｃｉ＋−’’；
ｃ＝ｏ　　　　　　：　Ｌ１３４ｃｘ−’工程Ｂ　：　
２−　［２−［（６−メドキシーＩＨ−インドールー３
−イル）エチル］アミノ］エタノール 工程Ａで得た２０ｇの化合物を４００ｃｃのテトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液に、２４５ｃｃの２．３Ｍ
水素化ジエチルアルミニウムナトリウムのトルエン溶液
を２０　’Ｃ±３°Ｃで加え、周囲温度で２時間かきま
ぜる。次いで２００ｃｃの含水（２０％）テトラヒドロ
フランを２０　’Ｃ±３℃でゆっくりと加え、周囲温度
で１時間３０分かきまぜる。
不溶部分を濾過し、４００ＣＣのテトラヒドロフランで
２回洗浄する。炉液と洗浄液を減圧下に濃縮乾固する。
残留物を２００ｃｃのイソプロピルエーテル中ですり砕
き、１３．５９の所期化合物を得た。
ｍｐ＝　１２３６Ｃ０ ＩＲスペクトル（ＣＩＣ１３） ＯＨ：　３６１０ｃｍ−’ インドールＮＨ：　３４８０ｃｉ−’ 芳香族　　　　　：　１６３０．１５８０．１５５８．
１５０１ｃｘ−’工程Ｃ：　　［４−［２−（６−メド
キシーＩＨ−インドールー３−イル）エチル］−３−オ
キソー２−モルホリニル］酢酸メチル 工程Ｂで得た１３．４９のアミノアルコールと１６５ｃ
ｃのクロロホルムとの懸濁液に、３９．５９の炭酸カリ
ウムを８０ＣＧの水に溶解してなる溶液を加える。
０、０６３モルの２−ブロム−４−メチルブタンジ酸ク
ロリド（製造１参照）を１６５ＣＣのクロロホルムに溶
解してなる溶液を周囲温度で４５分間で導入し、周囲温
度で２０時間かきまぜる。デカンテーションにより相を
分離し、水性を１０’Ｏｃｃのクロロホルムで２回抽出
する。有機画分を水洗してから減圧下に濃縮乾固する。
残留物（２５ｇ）を２５０　ｃｃのテトラヒドロフラン
に溶解させ、２５９の炭酸カリウムを加え、還流下に１
６時間かきまぜる。不溶部分を濾過し、１００ｃｃのテ
トラヒドロフランで３回洗浄し、７戸液と洗浄液を減圧
下に濃縮乾固する。残留物（２５ｇ）をシリカでクロマ
トクラフィー（溶離剤：酢酸エチル−塩化メチレン８−
２）Ｌ、１６９の所期化合物を得た。
ＩＲ７，ベクトル（ＣＨｃ１３） カルボニル　：　１７３５ｃｍ−’エステル、１６４９
ｃｍ−’Ｃ００ＣＨ，のＣＨａ　　：　１４３９ｃＮ−
’芳香族　　　：　１５７１，１５５８．１５００．１
４９３ｃｘ−’ＯＣＨ：＋　　　　　：　２８３５ＣＪ
Ｆ−’工程Ｄ：（１６α）（±）１１−メ）４シー２０
．２１−ジノル−１７−オキサエブルナメニン−１４（
１５１（）−オン 工程Ｃで得た１４ｇの化合物を２８０　ｃｃのジオキサ
ンに溶解してなる溶液に１４ｃｃのオキシ塩化りんを加
え、この混合物を８０℃で３時間かきまぜ、次いで減圧
下に乾固させる。残留物を１４０ＣＣのアセトンで溶解
し、１−４９のアスコルビン酸を加え、次いで４５〜５
０℃に加熱し、この温度で１４０ｃｃの濃アンモニアを
導入する。５０℃で１時間３０分かきまぜる。反応混合
物に５６０００の氷水を加え、１時間３０分かきまぜる
。固形沈殿を分離し、冷水で洗う。湿った生成物を２８
０ＣＧの酢酸で溶解し、１５℃±５℃で１４９の水素化
はう素ナトリウムを加えて還元する。１時間かきまぜる
。媒体を１５℃±５℃で濃アンモニアを加えてアルカリ
性とする。懸濁液を分離し、粗生成物（１０９）をシリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタ
ノール９５−５）Ｌ、次いでもう一度酢酸エチルのみで
溶離する。６ｇの所期の化合物を得た。ｍｐ＝　１６４
℃。
＼Ｃ＝　Ｏ：　１７０６ｃｍ−’ ／ 芳香族　　　：　１６６３．１６１６．１５７５．１４
８７ｃｍ−’ポールマン吸収帯 ′工程Ｅ　：　（１６α）（±）１１−メトキシ−２０
，２１−ジノル−１７−オキサエブルナメニン−１４（
１５Ｈ）−オン酸性マレイン酸塩 工程りで得た０、　８００９の化合物を２０ＣＧの沸騰
酢酸エチルに溶解し、次いでこれ番こ０．３１０９のマ
レイン酸を１Ｑｃｃの沸騰酢酸エチル番こ溶解してなる
溶液を加える。０°Ｃで１時間力）きまぜ、次〜）で分
離スル。０．９１０９　（７）所期のマレイン酸塩を得
た。
ｍｐ＝　１８８°Ｃ０ 外近：　Ｃ１７Ｈ１ｓＮｔＯ３・Ｃ４Ｈ４０４計算二Ｃ
％６０．８６　８％５．３５　　Ｎ％６．７６実測：　
　　　６０．８　　　　５．２　　　　６．６製造１：
２−ブロム−４−メチルブタンジ酸りロリ　　ド １３．３９＋７）２−ブロム−４−メチルブタンジ酸ヲ
１３３ｃｃのクロロホルムに溶解してなる溶液（こ１４
．６ＣＣの塩化チオニルを加え、還流下に１１時間力き
まぜる。過剰のクロロホルムと塩化チオニルを減圧下に
留去し、所期の酸クロリドを回収した。これはそのまま
使用する。
例１１の工程りで得た１５８９の化合物を３０ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液に１１，２ＣＣの
２．３Ｍ水素化ジエチルアルミニウムナトリウムのトル
エン溶液をＯ℃〜＋５℃で１５分間で加える。全体を０
℃〜＋５℃で１時間３０分かきまぜ、次いで２０％の水
を含む２０ｃｃのテトラヒドロフランを加えて加水分解
する。周囲温度で２時間かきまぜた後、不溶部分を濾過
し、炉液を減圧下に乾固させる。残留物をシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトン１−
１）Ｌ、０、６００９の異性体Ｂ（エカトリアルＯＨ）
　　（ｍｐ＝２０２℃）と０．４４０９の所期の異性体
Ａ（アキシャルＯＨ）（ｍｐ＝２２０℃）を得だ。
’ｒ’ｒＦ　：　Ｃ，７１＋、、Ｎ、Ｏ。
計算二〇％６７．９８　　Ｈ％６．７１　　Ｎ％９．３
３実測二６７．９　　　　６．９　　　　９．２酸塩 工程Ａ：（１６α）（±）１１−メトキシ−２０，２１
−ジノル−１７−オキサエブルナメニン 例１２で得た０、　５８９の化合物Ｂ（エカトリアルＯ
Ｈ）を２０ＧＯのトルエンに溶解してなる溶液に３０Ｒ
ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加え、混合物を一夜加熱
還流する。減圧下に蒸留乾固した後、残留物をシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−塩化メチレ
ン８−２）Ｌ、０．４３９の所期化合物を得た。ｍｐ＝
　１０４°Ｃ０ＩＲスペクトル（ｃＨｃ１３） ＯＨ：なし −Ｃ＝　Ｃ−：　１６６３ｃＪＩ−’ 芳香族　　　：　１６２０．１６１０，１５６８．１４
８６ｃｘ−’ポールマン吸収帯 工程Ｂ　：　（１６α）（±）１１−メトキシ−２０，
２１−ジノル−１７−オキサエブルナメニン酸性マレイ
ン酸塩 工程Ａで得た０、　３８ｇの化合物を１Ｑｃｃの酢酸エ
チルに溶解し、次いで０．１５６９のマレイン酸を５ｃ
ｃの沸騰酢酸エチルに溶解してなる溶液を加える。この
混合物を周囲温度で３０分間かきまぜる。
０、５３９の粗生成物を得、これをまず１００容の酢酸
エチルで、次いで１００容のアセトンで再結晶し、０．
３２９の所期化合物を得た。ｍｐ＝　１８５°Ｃ０’ｙ
＋　Ｆ　：　Ｃｘ＋１１ｔ−ＮｔＯａ計算二〇％６３．
３１　　Ｈ％５．５６　　Ｎ％７．０３実ｄ（リ　：　
　　　　　　　６３．２　　　　　　　　　５．７　　
　　　　　　　　　６．！ＩＩ工程Ａ：ｆ：２−［（５
−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）エチル］アミ
ノ］酢酸エチル２１．５９の５−メチルトリプタミンを
使用し、周囲温度での２４時間に代えて還流下に２４時
間操作して例１１の工程Ａにおけるように実施する。
１３．２ｇの所期化合物を得た。
ｒＲスペクトル（ＣＨＣｌｚ） 〉Ｃ＝０エステル：　１７３４ｃｍ−’インドールＮＨ
：　３４８１ｃｍ−’ 芳香族　　　　　：　１６２６．１５８３．１５８０ｃ
ｘ−’工程Ｂ：２−［２−［（５−メチル−ＩＨ−イン
ドール−３−イル）エチル］アミノ］エタノール工程Ａ
で得た１３ｇの化合物を２６０　ｃｃのテトラヒドロフ
ランに溶解してなる溶液に、３００ＧＧの水素化トリエ
チルはう素リチウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液をＯ
℃〜＋５℃で２０分間で加える。この混合物を周囲温度
で２時間かきまぜ、次いで２０％の水を含む１ｏｏｃｃ
のテトラヒドロフランを添加した後１時間加水分解する
。減圧下に蒸発乾固させた後、残留物を２５００Ｇの酢
酸エチルと１２５０Ｇの水で溶解する。ＩＮ塩酸により
ｐＨを７とする。デカンテーションした後、水性相を１
００ｃｃの酢酸エチルで２回抽出し、減圧下に濃縮乾固
する。残留物（２０ｇ）をシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：塩化メチレン−メタノール−トリエチルアミ
ン８−１−１）Ｌ、４．４ｇの所期化合物を得た。
１６６０〜１．９０　：　Ｎ−Ｃｌ、−ＣＩ、−０２，
２０（１）　　　：　Ｎ−ＣＨｔ　ＣＨｔ−０１，７９
ニーＣ−ＣＨ，−Ｃ１，−Ｎ ４．１０〜４．５０　：芳香族 ５．０９　　　　：移動性プロトン 工程Ｃ：　　［４−［２−（５−メチル−ＩＨ−インド
ール−３−イル）エチル］−３−オキソー２−モルホリ
ニル］酢酸メチル ２−ブロム−４−メチルブタンジ酸クロリド（、４，２
５９の酸より出発して製造１におけるように製造）を２
０ｃｃのクロロホルムに溶解してなる溶液を、４９の工
程Ｂで得られた化合物、８０ｃｃのクロロホルム、２５
ｇの炭酸カリウム及び水の混合物に周囲温゛度で１０分
間で導入する。全体を１８時間かきまぜ、デカンテーシ
ョンし、クロロホルムで抽出し、減圧下に蒸発乾固させ
る。７１？の残留物を得た。これを７０ｃｃのテトラヒ
ドロフランに溶解する。７９の炭酸カリウムを加え、１
６時間還流下にかきまぜる。不溶部分を濾過し、炉液を
減圧下に濃縮乾固する。残留物（７９）をシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−塩化メチレン８
−２）Ｌ、４９の所期化合物を得た。ｍｐ＝　１３８°
Ｃ０ ｒ　Ｒスヘクｈ　ル（ＣＨＣＩｓ） インドールＮＨ：　３４８０ｃｚ−’ ）＝−０：１６４９ｃｍ−’ Ｃ−Ｍｅ　　　　　　　：　Ｌ７３６ＣＩ！−’エステ
ルのメチル：　１４３９ｃｍ−’工程Ｄ　：　（１６α
）（±）１０−メチル−２０，２１−ジノル−１７−オ
キサエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン 工程Ｃで得られた２、　２５９の化合物より出発し、純
オキシ塩化りんを使用して例１１の工程りにおけるよう
に操作する。１．５３ｙの所期化合物を得た。
ｍｐ＝　　１　９　６℃。
ＩＲスペクトル（ＣＩＣ１３） インドールＮＨ：検出されず ；ｃ＝ｏ　　　　　　　：　１７０７ｃＮ−’芳香族　
　　　　：　１６５６ｃｍ−’ボールマン吸収帯 工程Ｅ：（１６α）（±）１０−メｆ　ルー　２０．２
１−ジノル−１７−オキサエブルナメニン−１４（１５
Ｈ）−オン ０．５９の工程りで得た化合物より出発して例１１の工
程Ｅにおけるように操作する。０．６２９の所期化合物
を得た。ｍｐ＝　２００℃。
外近：　ＣｔＩＨｚｔＮｔＯ＊ 計算二〇％６３．３１　　Ｈ％５．５６　　Ｎ％７．０
３実測：　　　　６３．６　　　　５．５　　　　７．
０工程Ａ：　　（１６α）（±）１４．１５−ジヒＦ　
ａ　−Ｉ　Ｑ　−メチル−２０，２１−ジノル−１７−
オキサエブルナメニン−１４−オール １．３９の例１４の工程りで得た化合物を２６ＣＣのテ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液に３．９ｃｃの２
．６３Ｍジ水素化ジエチルアルミニウムナトリウムのト
ルエン溶液を周囲温度で１０分間で加える。
混合物を周囲温度で１時間かきまぜ、次いで２５％の水
を含む６ｃｃのテトラヒドロフランを加え、さらに１時
間かきまぜる。不溶部分を濾過し、炉液を減圧下に蒸発
乾固する。１．３９の２個のエピマー（アキシャル及び
エカトリアルＯＨ）の混合物を得た。この粗生成物はそ
のまま次の工程に使用する。
工程Ｂ：（１６α）（±）１０−メチル−２０，２１−
ジノル−１７−オキサエブルナメニン酸性マレイン酸塩 ０、３９９の工程Ａで得た異性体混合物を１Ｑｃｃのト
ルエンに溶解してなる溶液に２０＊ｙのｐ−ｔ−ルエン
スルホン酸を加え、３時間還流下にかきまぜる。溶媒を
減圧下に留去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー
する（溶離剤：塩化メチレン−アセトン１−１）。０．
２２９の所期化合物を塩基の形で得た。ｍｐ＝１３０℃
。
塩形成 ０、１２９の塩基を５ｃｃの酢酸エチルに溶解してなる
溶液に、５２１９のマレイン酸を２ｃｃの酢酸エチルに
溶解してなる溶液を加える。混合物を１時間かきまぜ、
次いで分離し、９０１９の所期化合物を得た。ｍｐ＝　
１６６℃。
外近：　Ｃｔ＋Ｈ□Ｎ、Ｏ。
計算二Ｃ％６５．９６　　Ｈ％５．８０　　Ｎ％７．３
２実測：　　　　６５．７　　　　５．８　　　　７．
２例１６：製薬組成物 下記の双方に相当する錠剤を調製した。
例１の化合物−−−−−−−−−−−−−−５０ｍｙ補
助剤−−−−−−−−１錠３５０１９とするに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷン、ステ
アリン酸マグネシウム） 体重２２〜２４ｇの雌のマウスを５６℃に保持した銅板
上に１匹づつ置く。痛みの反応は、動物が前脚をなめる
ことによって示される。この反応の時間を記録し、８秒
以内に反応するマウスのみを残す。
動物を等しいグループに分け、被検化合物で処理するが
、これは経口投与で行い、そして一つのグループには媒
質を与えただけであった。処理してから３０〜６０分間
後に痛みの反応時間を再び測定する。
反応時間の増加率を測定する（分）。
Δ 対照例　　　　　　　　　　　　＋　２１例１の化合物
　５０ｚｖ／に９＋　　８０１００ｘｇ／ｋｇ　　＋Ｌ
Ｏ７ 旦 対照例　　　　　　　　　　　　＋　２４例９の化合物
　５０ｍ９／に９＋　　１７１００ｘｙ／に９　　　　
　＋　　　８６２）仮死性酸素欠乏症 試験は、エチルエーテルで麻酔させ、不動化させ（ｄ−
ツベクラリン、１１１９／ｋｇ、＋、ｖ、）かつ空気を
人工通気させたスプラーグ・ダウレイ種（チャールズ・
リバー）の雄のラットについて行う。
皮質脳波（ＥＣＯＧ）及び動脈圧を記録する。直腸温度
を約３６°Ｃに、そして血液中の二酸化炭素の量を３５
〜４０トールの間に保つ。
被験化合物は仮死状態（これは人工呼吸を止めることに
よって得る）の３分前に１　ｚ（１／　ｋｇの容量で静
脈内経路で投与する。ＥＣ０Ｇの消失の潜在時間を測定
する。
１０ｘｙ／に９の薬量で例１及び６の化合物は、ＥＣ０
Ｇの消失の潜在時間をそれぞれ２３％及び３４％増大さ
せた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は、同一又は異なっていて
    よく、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を
    含有するアルキル若しくはアルコキシ基、ヒドロキシル
    基、トリフルオルメチル基又はニトロ基を表わし、 基▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わす。］ の化合物（式（ I ）の化合物は全の可能な異性体形、
    ラセミ形又は光学活性形であり得る）並びに式（ I ）
    の化合物の無機又は有機酸付加塩。 ２）Ｒ＿１及びＲ＿２が水素原子、メチル、エチル、メ
    トキシ若しくはエトキシ基、塩素原子、ヒドロキシル、
    トリフルオルメチル又はニトロ基を表わすことを特徴と
    する全ての可能な異性体形、ラセミ又は光学活性形の請
    求項１記載の式（ I ）の化合物並びにそれらの無機又
    は有機酸付加塩。 ３）基▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼を表わすことを特徴
    とする全ての可能な異性体形、ラセミ形又は光学活性形
    の請求項１又は２記載の式（ I ）の化合物並びにそれ
    らの無機又は有機酸付加塩。 ４）下記の化合物名 ［１２ＲＳ（１２α，１３ａα，１３ｂβ）］（±）２
    ，３，５，６，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタヒ
    ドロインドロ［３，２，１−ｄｅ］［１，４］オキサジ
    ノ［２，３，４−ｉｊ］［１，５］ナフチリジン−１２
    −オール ［１２ＲＳ（１２α，１３ａβ，１３ｂα）］（±）２
    ，３，５，６，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタヒ
    ドロインドロ［３，２，１−ｄｅ］［１，４］オキサジ
    ノ［２，３，４−ｉｊ］［１，５］ナフチリジン−１２
    −オール （１３ａＲＳ，ｔｒａｎｓ）（±）２，３，５，６，１
    ２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタヒドロインドロ［３
    ，２，１−ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４−
    ｉｊ］［１，５］ナフチリジン（１３ａＲＳ−ｃｉｓ）
    （±）２，３，５，６，１３ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロ
    インドロ［３，２，１−ｄｅ］［１，４］オキサジノ［
    ２，３，４−ｉｊ］［１，５］ナフチリジン−１２（１
    ３Ｈ）−オン である式（ I ）の化合物並びにそれらの無機又は有機
    酸付加塩。 ５）次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は請求項１記載の意味を有
    する） の化合物を次式 Ｘ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ （ここで、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒは１〜２個の炭
    素原子を含有するアルキル基である）の化合物と反応さ
    せて次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物を得、この化合物を還元して次式（IV）▲数式
    、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を得、この化合物を （ａ）無水マレイン酸と縮合させて次式（Ｖ）▲数式、
    化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物を得、この化
    合物をエステル化して次式（Ｖ＿Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ＿Ａ） （ここで、Ｒ＿３は１又は２個の炭素原子を含有するア
    ルキル基である） の化合物を得るか、又は （ｂ）次式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここで、Ｒ＿３は前記の通りである） の酸塩化物と縮合させて前記の通りの式（Ｖ＿Ａ）の化
    合物と次式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の化合物との混合物を得、式（Ｖ＿Ａ）及び（VII）の
    化合物を環化して次式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を得、この化合物にオキシ塩化りんを反応させ
    て次式（IX＿１） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX＿１） の化合物を得、式（IX＿１）の化合物を次式（IX＿２）
    ▲数式、化学式、表等があります▼（IX＿２） の過塩素酸塩に転化し、式（IX＿２）の化合物を還元し
    て次式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （ここで、１３ｂ及び１３ａ位の２個の水素原子はｃｉ
    ｓ位置にある） の化合物を得、この化合物を酸性媒体中で環化して、基
    ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
    表等があります▼を表わしかつ１３ｂ及び１３ａ位の２
    個の水素原子がｃｉｓ位にある式（ I ）の化合物に相
    当する式（ I Ａ＿１）の化合物を得るか、或るいは式
    （IX＿２）の化合物を酸性媒体中で環化して次式（Ｘ
    I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （ここで、Ｘ＾−は使用した酸の陰イオンである）の化
    合物を得、この化合物を環元して、基 ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
    表等があります▼を表わしかつ１３ｂ及び１３ａ位の２
    個の水素原子がｔｒａｎｓ位である式（ I ）の化合物
    に相当する式（ I Ａ＿２）の化合物を得るか、或るい
    は式（IX＿１）の化合物を酸性又は塩基性媒体中で環化
    して次式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （ここで、点線は環Ｃ及びＤとの間又は環Ｄ及びＥの間
    の二重結合を表わす） の化合物を得、この化合物を還元して前記したような式
    （ I Ａ＿２）の化合物を得、所望ならば前記式（ I Ａ
    ＿１）及び（ I Ａ＿２）の化合物を還元して、基▲数
    式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、表等
    があります▼を表わす対応する式 （ I Ｂ＿１）及び（ I Ｂ＿２）の化合物を得、所望な
    らば前記式（ I Ｂ＿１）及び（ I Ｂ＿２）の化合物を
    脱水して、基▲数式、化学式、表等があります▼が▲数
    式、化学式、表等があります▼を表わす式（ I ）の化
    合物を表わす相当する式（ I Ｃ＿１）及び（ I Ｃ＿２
    ）の化合物を得、所望ならば、前記式（ I Ｃ＿１）及
    び（ I Ｃ＿２）の化合物を、基▲数式、化学式、表等
    があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼を表
    わす式（ I ）の化合物を表わす相当する式（ I Ｄ＿１
    ）及び（ I Ｄ＿２）の化合物に還元し、所望ならば、
    得られた式（ I ）の化合物を無機又は有機酸により塩
    形成することを特徴とする式（ I ）の化合物並びにそ
    れらの酸付加塩の製造法。 ６）全ての可能な異性体形、ラセミ形又は光学活性形で
    ある請求項１記載の式（ I ）の化合物並びにそれらの
    製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩よりなる薬
    剤。 ７）請求項２又は３記載の製薬上許容できる化合物より
    なる薬剤。 ８）請求項４記載の製薬上許容できる化合物よりなる薬
    剤。 ９）請求項６〜８のいずれかに記載の薬剤の少なくとも
    １種を活性成分として含有する製薬組成物。 １０）新規工業用化合物としての式（III）、（IV）、
    （Ｖ）、（Ｖ＿Ａ）、（VII）、（VIII）、（IX＿１）
    、（IX＿２）、（Ｘ）、（ＸII）及び（VI）の化合物。
JP1015201A 1988-01-26 1989-01-26 インドロ［３，２，１―ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４―ｉｊ］［１，５］ナフチリジンの新誘導体、その製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 Pending JPH01224376A (ja)

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