ES2312022T3 - Derivados de imidazo (1,5-a-triazolo (1,5-dibenzodiapeina para el tratamiento e trastornos cognitivos. - Google Patents
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Abstract
El uso de derivados de imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina sustituida de la fórmula (Ver fórmula) en donde R 1 es halógeno, alquilo C1 - 7, alquinilo C2 - 7, ciclo-alquilo, alcoxi C1 - 7, OCF3, -NHR, -NHC(O)R o -NHSO2R; R 2 es hidrógeno, metilo o arilo, el cual es no-sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno o alcoxi C1 - 7; R 3 es hidrógeno, alquilo C1 - 7, alquenilo C2 - 7, ciclo-alquilo, un alcoxi C1 - 7, -O(CH2)n+1-O-alquilo C1 - 7, -(CH2)n-aril el cual es sustituido opcionalmente por un alquilo C1 - 7 o un halógeno, heteroarilo -NHR, -NR2, en donde R2 puede ser igual o diferente, o es -NHCH2C equiv CH, o pirrolidina-1-ona; R es hidrógeno, alquilo C1 - 7, alquilo C1 - 7 sustituido por halógeno, heteroarilo, -(CH2)nO-alquil C1 - 7, -NH-alquil C1 - 7, cicloalquilo o arilo, n es 0, 1, 2 ó 3; y con sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para la manufactura de medicamentos para uso como mejoradores cognoscitivos o para el tratamiento de desórdenes cognitivos, ansiedad, enfermedad de Alzheimer o de esquizofrenia.
Description
Derivados de
imidazo[1,5-a]triazolo[1,5-d]benzodiazepina
para el tratamiento de trastornos cognitivos.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de
imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
sustituida de la siguiente fórmula
en
donde
R^{1} es halógeno, alquilo
C_{1-7}, alquinilo C_{2-7},
ciclo-alquilo, alcoxi C_{1-7},
OCF_{3}, -NHR, -NHC(O)R o -NHSO_{2}R;
R^{2} es hidrógeno, metilo o arilo, el cual es
no-sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno o
alcoxi C_{1-7};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
ciclo-alquilo, un alcoxi C_{1-7},
-O(CH_{2})_{n+1}-O-alquilo
C_{1-7},
-(CH_{2})_{n}-aril el cual es sustituido
opcionalmente por un alquilo C_{1-7} o un
halógeno, heteroarilo -NHR, -NR_{2}, en donde R_{2} puede ser
igual o diferente, o es -NHCH_{2}C\equivCH, o
pirrolidina-1-ona;
R es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno, heteroarilo,
-(CH_{2})_{n}O-alquil
C_{1-7}, -NH-alquil
C_{1-7}, cicloalquilo o arilo,
n es 0, 1, 2 ó 3;
y con sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables para la manufactura de medicamentos
para uso como mejoradores cognoscitivos o para el tratamiento de
desórdenes cognitivos, de ansiedad o de esquizofrenia. La
indicación más preferida es la enfermedad de Alzheimer.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I, en donde R^{3}
es alcoxi inferior o hidrógeno, han sido descritos en la Patente
Europea EP 0 519 307 como intermedios para la preparación de las
imidazodiacepinas tetracíclicas que tiene una sustitución
heterocíclica aromática en la posición de R^{3} para el
tratamiento de enfermedades, relacionadas con el receptor de
benzodiazepina, tal como epilepsia, ansiedad, desórdenes del sueño,
síntomas de esquizofrenia o demencia senil.
Ahora se ha descubierto que esta clase de
compuestos de la fórmula I muestran alta afinidad y selectividad
para los sitios lingantes de receptores GABA A \alpha5 y podrían
ser útiles para incrementar la cognición o para el tratamiento de
desórdenes cognitivos como la enfermedad de Alzheimer.
Los receptores para el ácido
gama-aminobutírico (GABA), neurotransmisor
inhibitorio principal, están divididos en dos clases principales:
(1) receptores GABA A, los cuales son miembros de la superfamilia de
canal iónico regulado-por ligandos y (2) receptores
GABA B, que son miembros de la familia de receptor unido por
proteína-G. El complejo receptor de GABA A el cual
es un polímero de proteína heteropentamérica unida a membrana, está
compuesto principalmente por las subunidades \alpha, \beta y
\gamma.
Actualmente han sido clonadas y secuenciadas un
total de 21 subunidades del receptor GABA A. tres tipos de
subunidades (\alpha, \beta y \gamma) son requeridas para la
construcción de los receptores GABA A recombinantes los cuales
imitan muy cercanamente las funciones bioquímicas,
electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores nativos GABA
A obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Existe una fuerte
evidencia de que el sitio de unión de benzodiazepina reside entre
las subunidades \alpha y de \gamma. Entre los receptores
recombinantes GABA A, los \alpha1\beta2\gamma2 imitan muchos
efectos de los subtipos clásicos tipo-I BzR,
mientras que los canales iónicos \alpha2\beta2\gamma2,
\alpha3\beta2\gamma2 y \alpha5\beta2\gamma2 son
denominados tipo -II BzR.
Ha sido mostrado por McNamara y Skelton en
Psychobiology, 21:101-108 que el
\beta-CCM agonista inverso de receptor de
benzodiazepina incrementa el aprendizaje espacial en el laberinto
acuático Morris. Sin embargo, el \beta-CCM y
otros agonistas inversos de receptor de benzodiazepina convencional
son pro-convulsionantes o convulsivos lo que evita
su uso como agente para incrementar la cognición en humanos. Además,
estos compuestos son no-selectivos dentro de las
subunidades de receptor GABA A, mientras que un agonista inverso
parcial o completo de receptor GABA A \alpha5 el cual se
encuentra relativamente libre de actividad en los sitios de unión
de receptor GABA A \alpha5 y/o \alpha2 y/o \alpha3 se puede
utilizar para proporcionar un medicamento el cual sea útil para
incrementar la cognición con una reducida, o sin, actividad
pro-convulsionante. También es posible utilizar
agonistas inversos GABA A \alpha5 los cuales no están libres de
actividad en los sitios de unión de receptor GABA A \alpha1 y/o
\alpha2 y/o \alpha3 pero los cuales son funcionalmente
selectivos para las subunidades que contienen \alpha5. Sin
embargo, se prefieren agonistas inversos los cuales son selectivos
para las subunidades GABA A \alpha5 y se encuentran relativamente
libres de actividad en los sitios de unión de receptor GABA A
\alpha1, \alpha2 y \alpha3.
Los objetos de la presente invención son el uso
de los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente
aceptables para la manifactura de medicamentos para el tratamiento
de enfermedades, las cuales se relacionan con los ligandos GABA A,
nuevos compuestos de la fórmula I-A, la preparación
de los compuestos mencionados anteriormente y los medicamentos que
los contienen.
Además, la invención se refiere a compuestos
novedosos (fórmula I-A) que están comprendidos por l
fórmula I como sigue:
en
donde
R^{1} es halógeno, alquilo
C_{1-7}, alquinilo C_{2-7},
ciclo-alquilo, alcoxi C_{1-7},
OCF_{3}, -NHR, -NHC(O)R o NHSO_{2}R;
R^{2} es hidrógeno, metilo o arilo, que es
no-sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste halógeno o
alcoxi C_{1-7};
R^{3} es alquilo C_{1-7},
alquenilo C_{2-7}, cicloalquilo,
-O(CH_{2})_{n+1}-O-alquilo
C_{1-7},
-(CH_{2})_{n}-arilo el cual es
opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-7} o
halógeno, heteroarilo, -NHR, -NR_{2}, en donde R_{2} puede ser
igual o diferente, o es -NHCH_{2}C\equivCH, o
pirrolidina-1-ona;
R es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno heteroarilo
-(CH_{2})_{n}O-alquilo
C_{1-7}, -NH-alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo o arilo,
n es 0, 1, 2 ó 3;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos son
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-etanona,
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-propan-1-ona,
ciclopropil-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanona,
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-4-fenil-butan-1-ona;
1-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-propan-ona,
ciclopropil-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-propan-1-ona,
ciclopropil-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanona,
1-[[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]carbonil]-2-pirrolidinona,
prop-2-inilamida
del ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico,
bencilamida del ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-carboxílico,
2-metoxi-etil
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-butan-1-ona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-pentan-1-ona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-but-2-(E)-en-1-ona,
[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-o-tolil-metanona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-etanona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-3-metil-butan-1-ona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-2-fenil-etanona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-3-fenil-propan-1-ona,
[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-fenil-metanona,
[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-tiofeno-2-il-metanona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-2-(3-cloro-fenil)-etanona,
o
ciclopropil amida del ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes definiciones de los términos
generales usados en la presente descripción se aplican
independiente-mente de si los términos en cuestión
aparecen solos o en combinación.
De acuerdo a como se utiliza aquí, el término
"alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena lineal o
de cadena-ramificada que contiene desde
1-7, preferiblemente desde 1-4
átomos de carbono, por ejemplo, de metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, i-butil o
t-butil.
De acuerdo a como se utiliza aquí, el término
"alcoxi inferior" denota una cadena lineal o ramificada que
contiene desde 1-7, preferiblemente de
1-4 átomos de carbono y en donde el residuo alquilo
se une por medio de un átomo de oxígeno.
De acuerdo a como se utiliza aquí, el término
"alquenilo inferior" denota una cadena lineal o ramificada que
contiene de 2-7, preferiblemente de
2-4 átomos de carbono con por lo menos un enlace
doble.
De acuerdo a como se utiliza aquí, el término un
"alquinilo inferior" denota una cadena lineal o ramificada que
contiene de 2-7, preferiblemente de
2-4 átomos de carbono con por lo menos un triple
enlace.
De acuerdo a como se utiliza aquí, el término
"alquilo inferior sustituido por halógeno" denota un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada de acuerdo a lo mencionado
anteriormente y en donde por lo menos un átomo de hidrógeno es
reemplazado por halógeno, por ejemplo CF_{3}, CH_{2}F,
CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un anillo
alquilo cíclico, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo,
por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "arilo" denota fenilo o
naftilo.
El término "heteroarilo" denota un anillo
aromático de cinco a seis miembros, en donde por lo menos un átomo
de carbono es reemplazado por un heteroátomo, seleccionado de O, N o
S, por ejemplo tiofeno, imidazole, pirazole o piridina.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" comprenden sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartático, ácido metano-sulfónico
y ácido p-toluenosulfónico.
Los más preferidos son los compuestos, que
tienen una actividad ligante (Ki) inferior de 15 nM y son selectivos
para las subunidades de GABA A \alpha5 y se encuentran
relativamente libres de actividad en sitio de unión de receptor
GABA A \alpha1, \alpha2 y \alpha3.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I para
utilizarse de acuerdo a lo descrito anteriormente son aquellos, en
los cuales R^{3} es un alquilo C_{1-7}, por
ejemplo los siguientes compuestos:
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-etanona,
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-propan-1-ona,
1-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-propan-1-ona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-propan-1-ona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-butan-1-ona,
o
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-3-metil-butan-1-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente preferidos son los compuestos
para el uso de acuerdo a lo descrito anteriormente, en donde
R^{3} es cicloalquilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
ciclopropil-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanona,
ciclopropil-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanona,
ciclopropil-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I para
utilizarse de acuerdo a lo descrito anteriormente son adicionalmente
aquellos, en los cuales R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-fenil por ejemplo los
compuestos
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-4-fenil-butan-1-ona,
o
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-3-fenil-propan-1-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I para
utilizarse de acuerdo a lo descrito anteriormente son adicionalmente
aquellos, en los cuales R^{3} es alcoxi, por ejemplo los
compuestos
3-ciclopropilo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-acetilamino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-trifluorometoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-etinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo.
3-isobutirilamino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-(3-metoxi-propionilamino)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-formilamino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-etoxicarbonilamino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo, o
3-(3-etil-ureido)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I para
utilizarse de acuerdo a lo descrito anteriormente son adicionalmente
aquellos, en los cuales R^{3} es hidrógeno, por ejemplo los
compuestos
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído,
o
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído.
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Los compuestos preferidos de la fórmula I para
utilizarse de acuerdo a lo descrito anteriormente son adicionalmente
aquellos, en los cuales R^{3} es -NHCH_{2}C\equivCH, por
ejemplo el compuesto
Prop-2-inilamida
del ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico.
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Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados con
métodos conocidos de la técnica, por ejemplo, con los procesos
descritos más adelante, cuyo proceso comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un agente de activación, tal
como cloruro de óxido de fósforo (para X = C1) o con
difenilfosforicloruro (para X = -OP(O)(OPh)_{2})
para dar un compuesto de la
fórmula
el cual puede estar aislado o puede
hacerse reaccionar directamente con una mezcla del diisopropilamida
de litio o hexametildisilácida de litio y éster etílico del ácido
(E)-(dimetilamino-metilamino)-acético
o etilisocianoacetato para dar un compuesto de la
fórmula
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el significado de acuerdo a lo descrito anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
R^{3'}MgX
para dar un compuesto de la
fórmula
en donde R^{3'} es un alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-aril,
sustituido opcionalmente por un alquilo C_{1-7} o
halógeno, heteroarilo, y R^{1} y R^{2} son como se ha descrito
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de las
fórmulas
NH_{2}R, NHR_{2}, en donde R_{2} puede ser
igual o diferente, NH_{2}CH_{2}C\equivCH,
pirrolidina-1-ona o
HO(CH_{2})_{n+i}-O-alquilo
C_{1-7},
para dar un compuesto de la fórmula
en donde R^{3''} es -NHR,
-NR_{2}, en donde R_{2} puede ser igual o diferente, o es
-NHCH_{2}C\equivCH,
pirrolidina-1-ona o
-O(CH_{2})_{n+1}-O-alquilo
C_{1-7}; y R^{1} y R^{2} son como se ha
descrito anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
R^{3'}
MgX
para dar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3'} es alquilo
C_{1-7}, alquenil C_{2-7},
cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-aril,
opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-7}o
halógeno, heteroarilo, y R^{1} y R^{2} son como se ha descrito
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
e) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con óxido de manganeso
(IV)
para dar un aldehído de la fórmula
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha descrito
anteriormente,
y, si se desea, convertir un compuesto de la
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes esquemas de reacción (esquema
1-8) describen los procesos para preparar compuestos
de la fórmula I con mayor detalle. Los materiales de partida son
compuestos conocidos o pueden ser preparados de conformidad con
métodos conocidos en la técnica.
\newpage
Esquema de reacción
1
De acuerdo con el esquema de reacción 1, un
compuesto intermedio correspondiente de la fórmula XIII es
conocido^{1} y puede ser preparado con métodos, conocidos en el
estado de la técnica, por ejemplo en la siguiente manera.
Un compuesto correspondiente de la fórmula VIII,
un derivado de 2-ácido aminobenzoico
R^{1}-sustituido y un cloroacetonitrilo, se
disuelve en dioxano y un flujo débil de HCl seco es introducido a
5ºC hasta 15ºC por un período de varias horas. Después de la
adición de cloroacetonitrilo adicional la mezcla es agitada a
temperatura ambiente por varias horas. El compuesto obtenido de la
fórmula IX es purificado en una manera convencional y es disuelto
en cloroformo en la presencia de
N,N-dimetil-p-toluidina.
Se adiciona el cloruro de óxido de fósforo y se calienta la
solución. El compuesto obtenido de la fórmula X es purificado por
métodos conocidos y es calentado con un compuesto de la fórmula XI,
una acilhidrácida, en tolueno por varias horas producido un
compuesto de la fórmula XII, por ejemplo el compuesto
5-clorometil-9-fluoro-1,2,4-triazolo-[4,3-c]quinazolina.
Finalmente, se obtiene un compuesto de II por la disolución de un
compuesto de la fórmula XII en dioxano y del tratamiento con
hidróxido de sodio acuoso en tal manera que la temperatura de
reacción se encuentra entre 10ºC y 15ºC. Del proceso y purificación
convencionales se produce un intermedio correspondiente de la
fórmula II, por ejemplo
10-fluoro-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-6-(7H)-ona.
Esquema de reacción
2
De conformidad con el esquema de reacción 2, un
compuesto intermediario correspondiente de la fórmula II puede ser
preparado de la siguiente forma:
Un compuesto correspondiente de la fórmula XIII,
un 2-aminobenzonitrilo
R^{1}-sustituido es calentado con cloroformato de
etilo para obtener un éster de ácido carbámico de la fórmula XIV, el
cual es tratado con un compuesto de la fórmula XI, una
acilhidrácida, en
1-metil-2-pirrolidona
a 160ºC bajo extracción de etanol. El proceso convencional
proporciona una urea de la fórmula XV la cual se calienta con
hidróxido de sodio acuoso en etilenglicol para obtener un compuesto
de la fórmula XVI. El tratamiento de un compuesto de la fórmula XVI
con cloruro de cloroacetilo en ácido acético proporciona una amida
de la fórmula XVII, la cual es tratada con hidroxido de sodio
acuoso en dioxano a temperatura ambiente para obtener el intermedio
de la fórmula II. Alternativamente, un compuesto de la fórmula XVI
se puede transformar directamente a un compuesto de la fórmula II
al disolver un compuesto de la fórmula XVI en dioxano y piridina y
agregar gota a gota cloruro de cloroacetil a una temperatura entre
10ºC a 15ºC. Después de la agitación por un corto período de tiempo
se agrega hidróxido de sodio acuoso y la mezcla de reacción es
agitada por varias horas a temperatura ambiente para obtener el
compuesto de la fórmula II.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X = halógeno (Cl) o
-OP(O)(OPh)_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el esquema de reacción 3, un
compuesto de la fórmula II es tratado con un agente de activación
en la presencia de una base a una temperatura elevada, por ejemplo
cloruro de óxido de fósforo en tolueno o cloroformo en presencia de
N,N-dimetil-p-toluidina,
para obtener un compuesto de la fórmula III que es aislado de
manera convencional o es utilizado directamente en el siguiente paso
de reacción. Finalmente, es obtenido un compuesto de la fórmula
I-1 por la reacción de III con una mezcla de una
solución enfriada de diisopropilamida de litio o de
hexametildisilacida de litio en THF y etil éster del ácido
(E)-(dimetilamino-metilenamino)-acético
o con una mezcla de una solución enfriada de isocianoacetato de
etilo en THF y tert-butoxida de potasio o hidruro
de
sodio.
sodio.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
4
en donde X es halógeno y las otras
definiciones son como se ha descrito
anteriormente.
De conformidad con el esquema de reacción 4, un
éster carboxílico de la fórmula I-1 es saponificado
con un ácido carboxílico correspondiente de la fórmula XVIII, el
cual puede ser tratado con un reactivo de activación, por ejemplo
1-(3-dimetilaminopropil)-3-clorhidrato
de etilcarbodiimida, en la presencia de
N,O-clorhidrato de dimetilhidroxilamina y una base,
por ejemplo N-metilmorfolina, en una mezcla de
solvente de diclorometano y DMF a temperatura ambiente para
producir un compuesto de la fórmula IV. Además, la activación de un
ácido carboxílico de la fórmula XVIII seguido por el tratamiento
con aminohidróxido para obtener la amida carboxílica de la fórmula
XIX. La Reacción de XIX con reactivos apropiados, por ejemplo
piridina y anhídrido trifluoroacético, en un solvente apropiado,
por ejemplo dioxano o similares, conduce a los
compuestos-ciano correspondientes de la fórmula VI,
y de conformidad con el esquema 7, los compuestos de la fórmula VI
pueden ser tratados con un reactivo Grignard apropiado, por ejemplo
cloruro de metilmagnesio, en un solvente apropiado, por ejemplo
THF, a temperatura ambiente o elevada produciendo cetonas de la
fórmula general I-2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
5
en donde X es halógeno y R^{3'}
es -NHR, -NR_{2}, en donde R_{2} puede ser igual o diferente, o
es -NHCH_{2}C\equivCH, o
pirrolidina-1-ona, y R y R^{1} y
R^{2} como se ha descrito anteriormente. Las amidas de la fórmula
general I-3 pueden ser obtenidas por la activación
de un ácido carboxílico de la fórmula II seguido por la reacción
con una mina, por ejemplo bencilamina, en un solvente apropiado, por
ejemplo DMF o similares a temperatura ambiente o
elevada.
\newpage
Esquema de reacción
6
en donde R^{1} y R^{2} como se
ha descrito anteriormente y R^{3'} es un alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-aril, opcionalmente
sustituido por un alquilo C_{1-7} o halógeno, el
heteroarilo y R^{1} y R^{2} son como se ha descrito
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una amida de la fórmula IV puede ser
transformada en una cetona correspondiente de la fórmula general
1-2 por la reacción con un reactivo de Grignard
apropiado, por ejemplo cloruro de metilmagnesio, en un solvente
apropiado, por ejemplo THF, a temperatura ambiente o elevada.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
7
en donde R^{1} y R^{2} son como
se describe anteriormente y R^{3} es un alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-aril, opcionalmente
sustituido por un alquilo C_{1-7} o halógeno,
heteroarilo y R^{1} y R^{2} son como se ha descrito
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
8
De conformidad con el esquema de reacción 8, un
compuesto de la fórmula I-1 es calentado con un
agente reductor, por ejemplo litioborohidruro o similares, en un
solvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano o similares, para
obtener un alcohol de la fórmula VII el cual es oxidado por un
tratamiento con óxido de manganeso (IV) en diclorometano a
temperatura ambiente para obtener un aldehído de la fórmula general
I-4.
De acuerdo a lo mencionado antes, los compuestos
de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente útiles poseen
propiedades farmacológicas valiosas. Se ha descubierto que los
compuestos de la presente invención son ligandos para los
receptores GABA A que contienen la subunidad \alpha5 y son por lo
tanto útiles en la terapia donde se requiere un incremento en la
cognición.
Los compuestos fueron investigados de
conformidad con la prueba proporcionada a continuación.
\newpage
La afinidad de los compuestos en los subtipos de
receptor GABA A fueron medidos por competencia para el
[^{3}H]flumacenil (85 Ci/mmol; Roche) que enlaza a las
células HEK293 que expresan receptores de rata (transfectados
establemente) o de humanos (transfectados transitoriamente) de
composición \alpha1\beta3\gamma2, \alpha2\beta3\gamma2,
\alpha3\beta3\gamma2 y \alpha5\beta3\gamma2.
Se suspendieron pellas de células en el tampón
Krebs-tris (4,8 mM de KCl, 1,2 mM de CaCl_{2}, 1,2
mM de MgCl_{2}, 120 mM de NaCl, 15 mM de Tris; pH 7,5; tampón de
ensayo de enlazamiento), homogeneizado por polytron durante unos 20
segundos en hielo y centrifugado por 60 minutos a 4ºC (50000 g;
Solvall, rotor:SM24 = 20.000 rpm). Las pellas de células se
volvieron a suspender en el tampón Krebs-tris y
fueron homogeneizadas por polytron durante unos 15 segundos en
hielo. Se midió la proteína (método Bradford,
Bio-Rad) y fueron preparadas y almacenadas como
alícuotas de 1 ml a -80ºC.
Los ensayos de enlazamiento por Radioligandos se
llevaron a cabo en un volumen de 200 \muL (placas de
96-pozos) que contenían 100 \muL de membranas
celulares, [^{3}H]flumacenil a una concentración de 1 nM
para las subunidades \alpha1, \alpha2, \alpha3 y 0,5 nM para
las subunidades \alpha5 y el compuesto de la prueba en el
intervalo de 10^{-10} - 3x10^{-6} M. No se definió un
enlazamiento específico por 10^{-5} M de diacepam y típicamente
representó menos de 5% de enlazamiento total. Los ensayos fueron
incubados a un equilibrio por 1 hora a 4ºC y se cosecharon sobre
uni-filtros GF/C (Packard) por filtración con el uso
de un equipo de cosecha Packard y se lavó con un amortiguador de
lavado enfriado por hielo (50 mM de Tris; pH 7,5). Después de
secarse, se detectó radiactividad en lo
retenido-en-el-filtro
por recuento de centelleo líquido. Los valores Ki fueron calculados
con el uso del programa computacional Excel-Fit
(Microsoft) y son el promedio de dos determinaciones.
Los compuestos de los ejemplos anexos fueron
probados en el ensayo anteriormente descrito, y se encontró que
todos poseían un valor Ki para el desplazamiento del
[^{3}H]flumacenil de las subunidades \alpha5 del
receptor GABA A de rata de 100 nM o menos. En una modalidad
preferida los compuestos de la invención son selectivos en
enlazamiento para la subunidad \alpha5 relacionada con la
subunidad \alpha1, \alpha2 y \alpha3.
En la tabla siguiente se muestran los datos de
actividad de algunos compuestos preferidos:
Los compuestos de la fórmula I así como sus
sales de adición de ácido farmacéuticamente útiles pueden ser
utilizadas como medicamentos, por ejemplo en la forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se
pueden administrar oralmente, por ejemplo bajo la forma de
comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina
blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. La
administración puede, sin embargo, también ser efectuada en forma
rectal, por ejemplo bajo la forma de supositorios, o en forma
parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente útiles se pueden procesar con
excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para
la producción de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y
cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o
derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales se
pueden utilizar como tales excipientes, por ejemplo para los
comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes
apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo
aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y
líquidos.
Los excipientes apropiados para la manufactura
de soluciones y de jarabes son, por ejemplo agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertida y glucosa.
Los excipientes apropiados para soluciones
inyectables son, por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerol y
aceites vegetales.
Los excipientes apropiados para supositorios
son, por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semi-líquidos o líquidos.
Por otra parte, las preparaciones farmacéuticas
pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes,
agentes de humectación, emulgentes, edulcorantes, colorantes,
saborizantes, sales para variar la presión osmótica,
amortiguadores, agentes para enmascarar o antioxidantes. También
pueden contener aún otras sustancias
terapéutica-mente valiosas.
La dosificación puede variar en intervalo
bastante amplio y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En general, en el caso de una
administración oral una dosificación diaria de aproximadamente de
10 a 1.000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I
deberá ser apropiada, sin embargo el límite superior anterior
también puede ser excedido cuando sea necesario.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención. Todas las temperaturas son proporcionadas en grados
Celsius.
Se preparan de modo usual comprimidos de la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan cápsulas de la siguiente
composición:
La sustancia activa, la lactosa y el almidón de
maíz, en primer lugar se mezclan en un mezclador y después en una
máquina desmenuzadora. La mezcla se devuelve al mezclador, el talco
es agregado a la misma y se mezcla a fondo. La mezcla es llenada
por una máquina en cápsulas de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan supositorios de la siguiente
composición:
La masa del supositorio es fundida en un
recipiente de vidrio o acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45ºC.
Después, la sustancia activa finalmente pulverizada es agregada al
mismo y se agita hasta que se ha dispersado completamente. La
mezcla se vierte en moldes de supositorio de tamaño apropiado, se
dejan enfriar, luego los supositorios son retirados de los moldes y
se empaquetan individualmente en láminas de papel encerado o de
metal.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención.
A una solución de 10
ciano-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina^{1}
(2,07 g, 7,78 mmol) en THF (100 ml) se agregó bromuro de
metilmagnesio a temperatura ambiente (3 N en Et_{2}O, 39,0 ml,
13,0 mmol) durante un período de 5 min. La solución pardo claro
resultante fue agitada por otras 2 horas. La mezcla fue vertida
cuidadosamente en HCl acuoso (1N, 200 ml) y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron
enjuagadas con agua (250 ml) y salmuera (250 ml), secadas con
sulfato de sodio y se concentraron. La purificación del residuo por
medio cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de etilo:metanol =
20:80:0 a 0:90:10) produjo el compuesto del título (303 mg, 14%)
como un sólido blanco. MS: m/e = 282,4
(M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(20,74 g, 72,7 mmol),
N-O-clorhidrato de
dimetilhidroxilamina (11,35 g, 116,3 mmol),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-clorhidrato
de etilcarbodiimida (16,72 g, 87,24 mmol),
N-metilmorfolina (12,78 ml, 116,3 mmol) y
N,N-dimetilaminopiridina (300 mg, 3,23 mmol) en una
mezcla de THF (200 ml) y DMF (40 ml) fue agitada a temperatura
ambiente por 18 horas. El diclorometano fue destilado y se agregó
agua helada (200 ml). La suspensión resultante fue agitada por 15
minutos, filtrada y lavada con agua (100 ml). El secado produjo el
compuesto base (11,46 g, 48%) como un sólido blanco. MS: m/e =
329,1 (M+H^{+}).
A una solución de
metoxi-metil-amida del ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(500 mg, 1,52 mmol) en THF (20 ml) se agregó a
7-70ºC de bromuro etil magnesio (3M en THF, 1,52 ml,
4,57 mmol). El bao de hielo seco fue retirado y la mezcla de
reacción fue agitada por 2 horas. Después de enfriarse hasta -70ºC
fue agregado bromuro de etil magnesio (3M en THF, 1,52 ml, 4,57
mmol) y la mezcla fue agitada por otras 2 horas a temperatura
ambiente. La mezcla enfriada a 0ºC y se agregó HCl acuoso (1N, 10
ml) por goteo. Se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y
Na_{2}CO_{3} acuoso (sat.). La capa acuosa fue extraída con
acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas fueron enjuagadas
con Na_{2}CO_{3} acuoso (sat.). Mediante el secado por sulfato
de sodio y la purificación del residuo por cromatografía (SiO_{2},
heptano:acetato de etilo/diclorometano = 60:20:20 a 30:50:20)
produjo el compuesto del título (200 mg, 44%) como un sólido blanco.
MS: m/e = 298,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de etil
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato^{1}
(9,24 g, 29,5 mmol) en THF (300 ml) se agregó borohidruro de litio (811 mg, 35,4 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo por 8 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se acidificó a un pH=2 al agregar HCl acuoso (1 N). El solvente fue evaporado y el residuo fue tomado en NH_{4}OH acuoso (concent., 100 ml). El sólido resultante fue filtrado, enjuagado con agua (3 x 10 ml) y secado (60ºC, vacío) produciendo el compuesto del título (6,53 g, 83%) como un sólido blanco. MS: m/e = 272,2 (M+H^{+}).
(9,24 g, 29,5 mmol) en THF (300 ml) se agregó borohidruro de litio (811 mg, 35,4 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo por 8 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se acidificó a un pH=2 al agregar HCl acuoso (1 N). El solvente fue evaporado y el residuo fue tomado en NH_{4}OH acuoso (concent., 100 ml). El sólido resultante fue filtrado, enjuagado con agua (3 x 10 ml) y secado (60ºC, vacío) produciendo el compuesto del título (6,53 g, 83%) como un sólido blanco. MS: m/e = 272,2 (M+H^{+}).
A una suspensión de
3-fluoro-10-hidroximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(6,00 g, 22,1 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0ºC se agregó
bicarbonato de sodio (5,58 g, 66,4 mmol) y periodinano de
Dess-Martin (14,5 g, 33,2 mmol). Después de agitarlo
a esta temperatura por 35 minutos se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y se agitó por 1,5 horas más. El heptano (300
ml) y el diclorometano (100 ml) fueron agregados y la suspensión
naranja fue agitada por 2 horas adicionales. Después de una
filtración a través de Hyflo® se lavó cuidadosamente con
diclorometano y se evaporó. La purificación del residuo por
cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo: metanol = 19:1) produjo
el compuesto del título (5,12 g, 86% y se secó en vacío produciendo
el compuesto del título (208 mg, 35%) como un sólido
blanco-mate. MS: m/e = 270,3 (M+H^{+}).
A una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio
preparada recientemente (0,91 M en THF, 35 ml, 31,9 mmol) se agregó
por goteo a 35ºC una solución de
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(3,00 g, 11,14 mmol) en THF (90 ml). La mezcla de reacción fue
agitada por 6 horas a 40ºC y por 10 horas a temperatura ambiente.
Se agregó NH_{4}Cl acuoso (10%, 2 ml) y la agitación fue
continuada por 15 minutos. La suspensión resultante fue concentrada
y el residuo se suspendió en una mezcla de agua y diclorometano, se
filtró por Dicalit y el sólido fue enjuagado con agua y
diclorometano. La capa orgánica fue enjuagada con cloruro de sodio
acuoso (sat.) y se secó por sulfato de sodio. La purificación del
residuo por cromatografía (SiO_{2}, diclorometano: metanol = 9:1)
produjo el compuesto del título (1,60 g, 46%) como un sólido
cristalino blanco. MS: m/e = 312,1 (M+H)^{+}.
A una solución de
ciclopropil-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanol
(500 mg, 1,61 mmol) en diclorometano (100 ml) se agregó óxido
manganeso (IV) (5,00 g, 57,5 mmol). La mezcla de reacción fue
agitada por 3 horas a temperatura ambiente antes de filtrarse sobre
Dicalit, se enjuagó con diclorometano y se secó con sulfato de
magnesio. La recristalización del residuo de acetato etilo produjo
el compuesto del título (200 mg, 40%) como sólido cristalino blanco.
MS: m/e = 310,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 3c) el
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(1,50 g, 5,57 mmol), con el uso de 3-fenil solución
de bromuro de propilmagnesio preparado recientemente (0,68 M en
THF, 25 ml, 17,1 mmol) en lugar de la solución de bromuro de
ciclopropilmagnesio, fue convertido a
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-4-fenil-butan-1-ol
(500 mg, 23%) el cual fue obtenido como una espuma amarilla clara
y utilizado directamente en el siguiente paso de reacción.
De acuerdo con lo descrito para el ejemplo 3d)
el
Ciclopropil-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-4-fenil-butan-1-ol
(800 mg, 2,05 mmol) en lugar de
ciclopropil-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanol
fue convertido al compuesto del título (400 g, 50%) el cual fue
obtenido como un sólido cristalino blanco. MS: m/e = 388,1
[M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 3c) el
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(2,00 g, 7,00 mmol) en lugar de
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído,
con el uso de una solución de bromuro de etilmagnesio preparada
recientemente (1,05 M en THF, 20 ml, 21,0 mmol) en lugar de la
solución de bromuro de ciclopropilmagnesio, fue convertido al
compuesto del título (1,30 g, 59%) el cual fue obtenido como una
espuma amarilla clara. MS: m/e = 316,0 [M+H^{+}].
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 3d) el
1-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-il]-propan-1-ol
(1,30 g, 4,12 mmol) en lugar de
ciclopropil-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-il]-metanol
fue convertido al compuesto del título (1,05 g, 81%) el cual fue
obtenido como un sólido cristalino blanco-mate. MS:
m/e = 314,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 3c) el
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carbaldehído
(3,50 g, 12,3 mmol) en lugar de
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carbaldehído
fue convertido al compuesto del título (2,70 g, 67%) el cual fue
obtenido como un sólido cristalino blanco. MS: m/e = 328,9
[M+H^{+}].
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 3d)
ciclopropil-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-il]-metanol
(2,00 g, 6,10 mmol) en lugar de
ciclopropil-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-il]-metanol
fue convertido al compuesto del título (1,50 g, 76%) el cual fue
obtenido como un sólido cristalino blanco. MS: m/e = 326,1
[M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carboxilato
de etilo (cp. Ejemplo 21) (7,08 g, 18,9 mmol), NaOH 1N (76 ml, 76
mmol) en etanol (70 ml) fue agitada por 18 horas a temperatura
ambiente. El solvente fue destilado (55 mar, 45ºC) y la suspensión
pardo clara fue ajustada con HCl acuoso (1 N, 85 ml) a un pH = 1,5
a 0ºC. La suspensión fue agitada por 1 hora a 0ºC, se filtró y se
enjuagó dos veces con agua (total 50 ml). El sólido fue secado en
vacío a 60ºC produciendo el compuesto del título (6,65 g, 99%) como
un sólido pardo claro. MS: m/e = 346,0/348,2 [M+H]^{+}.
A una mezcla de ácido
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carboxílico
(4,9 g, 14,2 mmol), N,O-hidrocloruro de
dimetilhidroxilamina (2,21 g, 22,7 mmol),
N-metilmorfolina (2,3 ml, 22 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (170 mg, 1,4 mmol) en
diclorometano (100 ml) y DMF (10 ml) se agregó a 0ºC
1-(3-dimetil-aminopropil)-3-hidrocloruro
de etilcarbodiimida (3,26 g, 17,0 mmol). La mezcla de reacción fue
agitada por 18 horas a temperatura ambiente. El diclorometano fue
destilado y se agregó agua enfriada con hielo (100 ml) al residuo.
La suspensión resultante fue agitada por 15 minutos, se filtró y
enjuagó con agua (50 ml). El sólido fue secado en vacío produciendo
el compuesto del título (5,06 g, 92%) como un sólido
blanco-mate. MS: m/e = 389,0/391,0
[M+H]^{+}.
A una suspensión de
metoxi-metil-amida del ácido
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carboxílico
(500 mg, 1,29 mmol) en THF (20 ml) se agregó una solución de
bromuro de etilmagnesio (3 en THF, 2,6 ml, 7,8 mmol) a -70ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada en un
bao de hielo seco en descongelación por 3 horas. Se enfrió hasta
0ºC y se agregó por goteo HCl acuoso (1 N, 15 ml). La mezcla
resultante fue agitada por 5 minutos a temperatura ambiente antes
de ser diluida con diclorometano (20 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso
(sat., 20 ml). La capa acuosa fue extraída con diclorometano (20 ml)
y las capas orgánicas combinadas fueron secadas por sulfato de
sodio. La purificación del residuo por cromatografía (SiO_{2},
heptano: acetato de etilo-diclorometano = 60:20:20
a 30:50:20) produjo el compuesto del título (91 mg, 20%) como un
sólido blanco. MS: m/e = 358,1/360,0 (M+H)^{+}:
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 7c) la
metoxi-metil-amida del ácido
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carboxílico
(500 mg, 1,29 mmol), con el uso de una solución de bromuro de
ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF, 7,7 ml, 3,85 mmol) en lugar de la
solución de bromuro de etilmagnesio, fue convertida al compuesto
del título (294 mg, 62%) el cual fue obtenido como un sólido blanco.
MS: m/e = 370,0/372,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carboxílico
(2,00 g, 7,01 mmol) y cloruro de tionilo (1,53 ml, 21,0 mmol) en
benceno (20 ml) fue agitada por 2 horas a reflujo. Se agregó
cloruro de tionilo adicional (1,50 ml, 20,6 mmol) y la agitación
continuó por otras 2 horas a esa temperatura. La solución clara
resultante fue concentrada, el residuo se disolvió en THF (60 ml) y
se agregó por goteo a una solución de
N-trimetilsilil-pirrolidina-2-ona
(1,13 g, 7,18 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción fue
agitada por 1 hora a temperatura ambiente y por 1,5 horas a 70ºC. El
solvente se destiló y el residuo se disolvió en diclorometano, se
enjuagó con NaHCO_{3} acuoso (sat.) y agua y fue secado en
sulfato de sodio. La recristalización del metanol produjo el
compuesto del título (600 mg, 24%) como un sólido cristalino
blanco. MS: m/e = 353,1 (M+H)^{+}:
A una suspensión de ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carboxílico
(500 mg, 1,75 mmol) en DMF (10 ml) se agregó
1,1'-carbonil-diimidazole (426 mg,
2,63 mmol). La mezcla de reacción fue agitada por 6 horas a 80ºC.
Después de un enfriamiento a temperatura ambiente se agregó
propargilamina (300 \muL, 4,28 mmol) y la agitación se continuó
por 16 horas a esta temperatura. La mezcla fue diluida con agua (30
ml y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de
sodio. La recristalización del acetato de etilo produjo el compuesto
del título (72 mg, 0,22 mmol) como un sólido blanco. MS: m/e) 323,3
[M+H^{+}].
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De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 10, el
ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carboxílico
(500 mg, 1,75 mmol), con el uso de bencilamina en lugar de
propargilamina, fue convertido al compuesto del título (540 mg,
82%) el cual fue obtenido como un sólido blanco. MS: m/e = 373,3
[M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carboxilato
de etilo (ejemplo 23) (200 mg, 0,53 mmol) en THF (10 ml) fue
calentada hasta 65ºC. A la solución resultante fueron agregados
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (31 mg,
0,03 mmol) y solución de bromuro de ciclopropilcinc (0,38 M en THF,
3,5 ml, 1,3 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada por 1 hora a
65ºC. Se diluyó con agua (5 ml) y se acidificó a un pH = 1 con HCl
acuoso (1 N). El THF se destiló, se agregó tolueno (5 ml) y la
mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente antes de ser
filtrada y enjuagada con agua. La purificación del residuo por
cromatografía (SiO_{2}, heptano_acetato de etilo:diclorometano =
60:20:20 a 30:50:20) produjo el compuesto del título (61 mg, 37%)
como un sólido blanco. MS: m/e = 336,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23b) el
etil éster del ácido
4-bromo-2-ciano-fenil)-carbámico
(30,0 g, 111 mmol), con el uso de hidrácida de ácido acético en
lugar de formilhidracina, fue convertido al compuesto del título
(28,5 g, 91%) el cual fue obtenido como un sólido
blanco-mate. MS: m/e = 277,0/279,1
[M-H]^{-}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23c) el
9-bromo-2-metil-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-5-ona
(28,5 g, 102 mmol), en lugar de
9-bromo-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-5-ona,
fue convertido al compuesto del título (25,5 g, 99%) el cual fue
obtenido como un sólido blanco-mate. MS: m/e)
251,0/253,1 [M-H]^{-}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23d) el
4-bromo-2-(5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina
(24,9 g, 98,3 mmol), en lugar de
4-bromo-2-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina,
fue convertido al compuesto del título (17,0 g, 59%) el cual fue
obtenido como un sólido blanco-mate. MS: m/e =
291,0/293,2 [M-H]^{-}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23e) el
9-bromo-2-metil-6H-1,3,3a,6-tetraazabenzo[e]azuleno-5-ona
(16,8 g, 57,3 mmol) en lugar de
9-bromo-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-ona
fue convertido al compuesto del título (14,7 g, 66%) el cual fue
obtenido como un sólido blanco-mate. MS: m/e =
388,2/390,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carboxilato
de etilo (200 mg, 0,64 mmol) en DMSO (2 ml) e agregó metóxido de
sodio (103 mg, 1,92 mmol). La mezcla de reacción fue agitada por 18
horas a 60ºC y por 24 horas a 150ºC. Se agregó metóxido de sodio
adicional (103 mg, 1,92 mmol) y la agitación fue continuada por 24
horas más a 150ºC. La mezcla fue vertida sobre hielo (30 g), se
saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera. El secado
por sulfato de sodio produjo el compuesto del título (100 mg, 53%)
como un sólido pardo claro. MS: m/e = 296,3
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
A una suspensión de ácido
3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carboxílico
(81 mg, 0,27 mmol) en etanol (10 ml) se agregó ácido sulfúrico (73
ml, 1,36 mmol) y la mezcla fue agitada por 48 horas a 80ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se concentró, se agregó Na_{2}CO_{3}
acuoso (sat., 10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Fue secado
por sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en
acetato de etilo (5 ml) y se agregó heptano (5 ml). El sólido
resultante fue filtrado. La recristalización del acetato de
etilo:heptano (1:1) produjo el compuesto del título (21 mg, 24%)
como un sólido blanco. MS: m/e = 326,2 [M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23a)
2-amino-5-clorobenzonitrilo
(33,4 g, 219 mmol), en lugar del
2-amino-5-bromobenzonitrilo,
fue convertido al compuesto del título (46,9 g, 95% el cual fue
obtenido como un sólido amarillo claro. MS: m/e = 242,3
[M+NH_{4}]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23b) el
etil éster del ácido
4-cloro-2-ciano-fenil-carbámico
(10,0 g, 44,5 mmol), en lugar de etil éster del ácido
4-bromo-2-ciano-fenil)-carbámico,
con el uso de hidracida de ácido acético en lugar de
formilhidrazina, fue convertido al compuesto del título (9,81 g,
94%) el cual fue obtenido como un sólido amarillo claro. MS: m/e =
234,9 [M]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23c) el
9-cloro-2-metil-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-5-ona
(9,67 g, 41,2 mmol), en lugar de
9-bromo-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-5-ona,
fue convertido al compuesto del título (6,57 g, 76%) el cual fue
obtenido como un sólido blanco-mate. MS: m/e = 209,0
[M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23d) el
4-cloro-2-(5-metil-2H-[1,2,4]tirazol-3-il)-fenilamina
(9,44 g, 30,9 mmol), en lugar de
4-bromo-2-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina,
fue convertido al compuesto del título (4,83 g, 63%) el cual fue
obtenido como un sólido blanco. MS: m/e = 248,9
[M]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23e) el
9-cloro-2-metil-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-ona
(2,49 g, 10,0 mmol) en lugar de
9-bromo-6H-1,3,3a-6-tetraaza-benzo[e]azulen-5-ona
fue convertido al compuesto del título (1,19 g, 35%) el cual fue
obtenido como un sólido pardo claro. MS: m/e = 344,0
[M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23b) el
etil éster del ácido
4-cloro-2-ciano-fenil-carbámico
(5,00 g, 22,3 mmol), en lugar de etil éster del ácido
4-bromo-2-ciano-fenil-carbámico,
con el uso de 4-fluorbenzhidracida en lugar de
formilhidracina, fue convertido al compuesto del título (6,90 g,
98%) el cual fue obtenido como un sólido amarillo claro. MS: m/e =
315,1 [M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23c) el
9-cloro-2-(4-fluorofenil)-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-5-ona
(6,82 g, 21,7 mmol), en lugar de
9-bromo-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-5-ona,
fue convertido al compuesto del título (3,98 g, 64%) el cual fue
obtenido como un sólido amarillo claro. MS: m/e = 289,0
[M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23d) el
4-cloro-2-(5-(4-fluorofenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil-amina
(3,91 g, 13,6 mmol), en lugar de
4-bromo-2-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina,
fue convertido al compuesto del título (2,97 g, 67%) el cual fue
obtenido como un sólido blanco-mate. MS: m/e = 329,0
[M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23e) el
9-cloro-2-(4-fluorofenil)-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-ona
(2,86 g, 8,69 mmol) en lugar de
9-bromo-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e[azuleno-5-ona
fue convertido al compuesto del título (63 mg, 1,7%) el cual fue
obtenido como un sólido amarillo claro. MS: m/e= 424,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23b) el
etil éster del ácido
4-cloro-2-ciano-fenil-carbámico
(5,00 g, 22,3 mmol), en lugar de etil éster del ácido
4-bromo-2-ciano-fenil-carbámico,
con el uso de
3,4-dimetoxi-benzhidrazida en lugar
de formilhidrazina, fue convertido al compuesto del título (7,55 g,
95%) el cual fue obtenido como un sólido amarillo claro. MS: m/e =
375,4 [M-H]^{-}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23c)
9-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-5-ona
(7,37 g, 20,7 mmol), en lugar de
9-bromo-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-5-ona,
fue convertido al compuesto del título (6,24 g, 91%) el cual fue
obtenido como un sólido amarillo claro. MS: m/e = 331,2
[M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23d) el
4-cloro-2-[5-(3,4-dimetoxifenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina
(6,18 g, 18,7 mmol), en lugar de
4-bromo-2-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina,
fue convertido al compuesto del título (5,06 g, 73%) el cual fue
obtenido como un sólido blanco-mate. MS: m/e = 371,0
[M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23e) el
9-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-ona
(3,71 g, 10,0 mmol) en lugar de
9-bromo-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-ona
fue convertido al compuesto del título (2,24 g, 48%) el cual fue
obtenido como un sólido pardo claro. MS: m/e = 466,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23e) la
9-amino-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-ona
(8,60 g, 40,0 mmol), en lugar de
9-bromo-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-ona,
fue convertido al compuesto del título el cual fue obtenido como un
sólido blanco. MS: m/e = 311,2 [M+H]^{+}.
A una solución de
3-amino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiacepina-10-carboxilato
(310 mg, 1,00 mmol) en piridina (30 ml) se agregó por goteo a 10ºC
anhidruro acético (0,50 ml, 5,29 mmol) y la mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente por 24 horas. El sólido resultante
fue filtrado y se enjuagó con tolueno. La recristalización del
acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (260 mg, 74%)
como un sólido cristalino blanco. MS: m/e = 353,2
[M+H]^{+}.
A una solución de
2-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina
(15,1 g, 60,0 mmol) en N-metilpirrolidona (100 ml)
se agregó cianuro de cobre (10,6 g, 118 mmol) y la mezcla de
reacción fue agitada por 6,5 horas a 163ºC. Después de enfriarse a
temperatura ambiente se vertió sobre agua-helada
(300 ml) y amoníaco acuoso (350 ml). El precipitado pardo
resultante fue colectado por filtración, se lavó con agua (150 ml) y
se disolvió en diclorometano (350 ml). El material insoluble fue
extraído por filtración y el filtrado se lavó con salmuera (100 ml)
y se secó con sulfato de sodio. La purificación por cromatografía
(SiO_{2}, heptano:acetato de etilo = 95:5 a 25:75) produjo el
compuesto del título (9,09 g, 76%) como un sólido marrón. MS: m/e =
405,1 [2M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23a) el
2-amino-5-trifluorometoxibenzonitrilo
(8,89 g, 44,0 mmol), en lugar de
2-amino-5-bromobenzonitrilo,
fue convertido al compuesto del título (8,53 g, 71%) el cual fue
obtenido como un sólido amarillo. MS: m/e = 275,2
[M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23b) el
etil éster del ácido
(2-ciano-4-trifluorometoxi-fenil)-carbámico
(8,32 g, 30,3 mmol), en lugar de etil éster del ácido
(4-bromo-2-ciano-fenil)-carbámico,
fue convertido al compuesto del título (5,63 g, 69%) el cual fue
obtenido como un sólido amarillo. MS: m/e = 271,2 []M+H^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23c) el
9-trifluorometoxi-6H-[1,2,4]triazolo[1,5,c]quinazolina-5-ona
(5,51 g, 20,4 mmol), en lugar de
9-bromo-6H-[1,2,4]triazolo[1,5,c]quinazolina-5-ona,
fue convertido al compuesto del título (3,22 g, 65%) el cual fue
obtenido como un sólido pardo claro. MS: m/e = 245,2
[M+H]^{+}.
A una solución enfriada de
4-trifluorometoxi-2-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina
(3,00 g, 12,3 mmol) en ácido acético (62 ml) se agregó por goteo
cloruro de cloroacetilo (1,96 ml, 24,6 mmol). La suspensión pardo
claro resultante fue agitada por 20 horas a temperatura ambiente y
entonces fue vertida en agua (246 ml) y se agitó por 3 horas más.
El precipitado fue filtrado y se lavó con agua. Al secarlo en vacío
produjo el compuesto del título (3,22 g, 82%) como un sólido
blanco-mate. MS: m/e = 323,1 [M+H]^{+}.
A una solución de
2-cloro-N-[2-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-acetamida
(3,15 g, 9,82 mmol) en dioxano (100 ml) se agregó hidróxido de
sodio acuoso (32%, 2,18 ml, 23,6 mmol) y la mezcla de reacción fue
agitada por 19 horas a temperatura ambiente. Se vertió sobre cloruro
de amonio acuoso (1M, 50 ml) y el solvente orgánico fue extraído
por destilación. La suspensión resultante fue filtrada y el sólido
fue enjuagado con agua
enfriada-con-hielo (50 ml). El
secado en vacío produjo el compuesto del título (682 mg, 24%) como
un sólido amarillo claro. MS: m/e = 285,0 [M+H]^{+}.
A una solución de 1,2,4-triazole
(1,00 g, 14,5 mmol) y N-etildiisopropilamina (2,64
ml, 15,4 mmol) en acetonitrilo (13 ml) se agregó por goteo
oxicloruro de fósforo (0,40 ml, 4,40 mmol) a 0ºC. La solución fue
agitada por 2 horas a 0ºC antes de agregar
5-[1,2,4]triazol-1-il-9-trifluorometoxi-4H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azuleno
(625 mg, 2,20 mmol) y la agitación fue continuada por 20 horas a
90ºC. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y
se vertió sobre agua-con-hielo, se
agitó por 15 minutos y se filtró. El enjuagado con agua y secado en
vacío produjo el compuesto del título (357 mg, 48%) como un sólido
marrón claro. MS: m/e = 336,2 [M+H]^{+}.
A una solución de tert-butilato
de potasio (156 mg, 1,39 mmol) en DMF (3,3 ml) se agregó por goteo
etil isocianoacetato (177 mg, 14,9 mmol) por un período de minuto a
-50ºC. La mezcla de reacción fue agitada por 1 hora a esta
temperatura antes de agregar
5-[1,2,4]triazol-1-il-9-trifluorometoxi-4H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azuleno
(333 mg, 1 mmol) en una porción. Después de agitar por 30 minutos a
-50ºC, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente
se agitó por 1,5 horas. Se agregó ácido acético (0,34 ml, 59,6 mmol)
a 0ºC y la mezcla fue agitada por 30 minutos más antes de ser
vertida en agua-con-hielo y se
filtró y enjuagó con agua. La purificación por cromatografía
(SiO_{2}, heptano-acetato de
etilo-diclorometano = 75:15:10 a 0:90:10) produjo el
compuesto del título (72 mg, 19%) como un sólido blanco. MS: m/e =
380,1 [M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 3a, el
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo (cp. Ejemplo 23) (1,03 g, 2,76 mmol), en lugar de
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo, fue convertido al compuesto del título (652 mg, 71%) el
cual fue obtenido como un sólido blanco. MS: m/e = 332,1/334,1
(M+H^{+}).
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 2a, el
3-bromo-10-hidroximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(600 mg, 1,81 mmol), en lugar de
3-cloro-10-hidroximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
fue convertido al compuesto del título (208 mg, 35%) el cual fue
obtenido como un sólido blanco: MS: m/e = 330,1/332,1
(M+H^{+}).
A una suspensión de
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato^{1}
de etilo (10,0 g, 30,3 mmol) en THF (400 ml) se agregó borohidruro
de litio (800 mg, 34,9 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada
a reflujo por 7 horas. Después de un enfriamiento a temperatura
ambiente, se acidificó a un pH = 2 al agregar HCl acuoso (1 N) y se
diluyó con agua (50 ml). El solvente fue evaporado y el residuo fue
tomado en NH_{4}OH acuoso (concent., 100 ml). Los sólidos
resultantes fueron filtrados, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se
secó (60ºC, vacío) produciendo el compuesto del título (4,01 g,
45,8%) como un sólido blanco. MS: m/e = 287,9 (M^{+}).
A una solución de
3-cloro-10-hidroximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(15,0 g, 52,1 mmol) en diclorometano (1,5 L) se agregó óxido de
manganeso(IV) (177 g; 1,94 mmol) y la mezcla fue agitada a
temperatura ambiente por 24 horas. Se filtró sobre Dicalite, se lavó
con diclorometano y se concentró. El residuo se disolvió en
diclorometano (700 ml) a 40ºC y se agregó acetato de etilo (100 ml).
El producto empezó a cristalizar. Después de enfriar el
diclorometano fue evaporado y el sólido fue filtrado. El secado en
vacío produjo el compuesto del título (11,8 g, 79,2%) como un sólido
amarillo cristalino. MS: m/e = 286,1 (M+H^{+}).
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23b) el
etil ester del ácido
4-cloro-2-ciano-fenil)-carbámico
(5,00 g, 22,3 mmol), en lugar del etil ester del ácido
4-bromo-2-ciano-fenil)-carbámico,
con el uso de benzhidracida en lugar de formilhidracina, fue
convertido al compuesto del título (6,50 g, 98%) el cual fue
obtenido como un sólido amarillo claro. MS: m/e = 297,1
[M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23c) el
9-cloro-2-fenil-6H-[1,2,4]triazolo[1,5,-c]quinazolina-5-ona
(6,34 g, 21,4 mmol), en lugar de
9-bromo-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-5-ona,
fue convertido al compuesto del título (5,35 g, 92%) el cual fue
obtenido como n sólido amarillo claro. MS: m/e = 271,0
[M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito por ejemplo 23d) el
4-cloro-2-(5-fenil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina
(5,24 g, 19,3 mmol), en lugar de
4-bromo-2-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina,
fue convertido al compuesto del título (4,40 g, 73%) el cual fue
obtenido como un sólido blanco. MS: m/e = 311,0
[M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 23e)
9-cloro-2-fenil-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-ona
(3,11 g, 10,0 mmol) en lugar de
9-bromo-6H-1,3,3a,6-tetraaza
benzo[e]azuleno-5-ona
fue convertida al compuesto del título (1,26 g, 31%) el cual fue
obtenido como un sólido amarillo claro. MS: m/e = 424,1
[M+NH_{4}]^{+}.
Una suspensión de
2-amino-5-bromobenzonitrilo
(58,5 g, 297 mmol) en cloroformato de etilo (141 ml, 1,48 mol) fue
calentado a reflujo por 5 horas. El exceso de cloroformato de etilo
(99 ml) se destiló y se agregó el tolueno (96 ml). Una adición
lenta de ciclohexano (228 ml) indujo la cristalización. El sólido
resultante fue colectado por filtración y se lavó con ciclohexano.
El secado en vacío produjo el compuesto del título (54,3 g, 68%)
como un sólido naranja. MS: m/e = 267,1/269,2
[M-H]^{-}.
A una solución de etil éster del ácido
4-bromo-2-ciano-fenil-carbámico
(40,4 g, 150 mmol) en NMP (170 ml) se agregó formilhidracina (10,0
g, 150 mmol). La mezcla resultante fue agitada por 1,5 horas a 160ºC
bajo un barrido de nitrógeno suave. Se enfrió por debajo de 100ºC y
se agregó agua (340 ml) lentamente. El lodo resultante se enfrió a
25ºC y agitó por 15 min. El sólido fue recogido por filtración y
lavó con agua y 2-propanol. El secado en vacío
produjo el compuesto del título (32,4 g, 81%) como un sólido
amarillo claro. MS: m/e = 264,9/267,0 [M+H^{+}].
A una suspensión bien agitada de
9-bromo-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-5-ona
(32,0 g, 171 mmol) en etilenglicol (146 ml) que fue calentada a
100ºC, se agregó NaOH acuoso (32%, 22,4 ml, 241 mmol). La suspensión
fue calentada a 140ºC por 17,5 horas. La solución resultante fue
enfriada a 27ºC y el producto empezó a cristalizar. Se agregaron
agua (146 ml) y 1-octanol (1,73 ml) y el pH de la
suspensión se ajustó a 6,5 mediante una adición lenta de ácido
acético glacial (14 ml). La suspensión resultante fue agitada por 30
minutos, el sólido fue recogido por filtración y se lavó con agua y
2-propanol. El secado en vacío produjo el compuesto
del título (25,2 g, 87%) como un sólido amarillo claro. MS: m/e =
239,0/241,1 [M+H^{+}].
Una solución de
4-bromo-2-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina
(25,0 g, 105 mmol) en dioxano (870 ml) y piridina (10,0 ml) fue
enfriada a 12ºC. Una solución de cloruro de cloroacetilo (9,56 ml,
121 mmol) en dietileter (34,7 ml) se agregó por goteo por un
período de 8 minutos. La mezcla fue agitada a
10ºC-12ºC por 75 minutos y tratado en 5 minutos con
NaOH acuoso (2 N, 126 ml, 251 mmol). La mezcla fue agitada por 17,5
horas a temperatura ambiente. El pH con ello se disminuyó hasta
aproximadamente un pH=9 y se ajustó a un pH=8 con HCl (3 N, 6 ml).
Después de la evaporación el residuo fue agitado a 15ºC por 30
minutos en agua (650 ml) y acetato de etilo (22 ml). Los cristales
fueron filtrados, se enjuagaron con agua helada y se secó en vacío.
La trituración en acetato de etilo (100 ml) produjo el compuesto
del título (13,4 g, 46%) como un sólido amarillo claro. MS: m/e =
279,0/281,0 [M+H]^{+}.
A una suspensión de
9-bromo-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-ona
(10,7 g, 38,5 mmol) en cloroformo (270 ml, se filtró por Alox
basic) se agregó
N,N-dimetil-p-toluidina
(13,9 ml, 96,1 mmol) y oxicloruro de fósforo (5,28 ml, 57,7 mmol).
La mezcla fue agitada por 22 horas a reflujo, después se enfría a
30ºC y se vertió en NaHOC_{3} acuoso (10%, 575 ml). Después de la
extracción con cloroformo (50 ml) las capas orgánicas fueron
secadas por sulfato de sodio y concentradas.
Entretanto el tert-butilato de
potasio (4,31 g, 38,5 mmol) se agregó en porciones a una solución de
isocianoacetato de etilo (4,42 ml, 38,5 mmol) en THF (115 ml) a
-25ºC a -10ºC. La suspensión resultante fue agitada por 45 minutos
a -10ºC y después se enfrió a -65ºC. La solución anterior se agregó
por goteo en 10 minutos y la mezcla fue agitada por 16 horas a
temperatura ambiente. Se agregó ácido acético (1,6 ml), se agitó por
15 min y después se vertió en NaHCO_{3} acuoso (5%, 460 ml) y
acetato de etilo (96 ml). Los cristales resultantes fueron
filtrados, se enjuagaron con acetato de etilo (25 ml), agua (50 ml)
y acetato de etilo (25 ml). El secado en vacío produjo el compuesto
del título (4,81 g, 33%) como un sólido pardo claro. MS: m/e =
373,7/375,7 [M]^{+}.
Una suspensión de
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo (Ejemplo 23) (374 mg, 1,00 mmol), trimetilsililacetileno
(221 \mul, 1,55 mmol), bis(trifenilfosfina) cloruro de
paladio (II) (35 mg, 0,05 mmol), trifenilfosfina (8 mg, 0,03 mmol) y
trietilamina (500 \mul, 3,60 mmol)) en THF (5 ml) se agitó por 15
minutos a temperatura ambiente. Entonces se agregó bromuro de cobre
(1,4 mg, 0,01 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada por 21
horas a 70ºC bajo una atmósfera de argón. Se diluyó con acetato de
etilo (20 ml) y se enjuagó con ácido cítrico acuoso (10%, 40 ml). La
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (40 ml) y las capas
orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se
evaporaron. La purificación por cromatografía (SiO_{2},
heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol = 75:15:10:0 a
0:80:10:10) produjo el compuesto del título (245 mg, 63%) como una
espuma amarilla. MS: m/e = 392,2 [M+H]^{+}.
A una solución de
3-trimetilsilaniletinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo (196 mg, 0,50 mmol) en THF (1,8 ml) y metanol (0,18 ml) se
agregó trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (166 mg, 0,74
mmol) a -70ºC. Después de una agitación por 30 minutos a esta
temperatura el baño de hielo seco fue reemplazado por un baño de
hielo. Después de una agitación adicional de 1,5 horas, la mezcla
fue diluida con acetato de etilo (10 ml) y se enjuagó con
hidrogencarbonato de sodio acuoso (saturado). Las capas acuosas
fueron extraídas con acetato de etilo y las capas orgánicas
combinadas fueron secadas con sulfato de sodio y evaporadas. La
purificación por cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de
etilo:diclorometano:metanol = 75:15:10:0 a 0:80:10:10) produjo el
compuesto del título (135 mg, 84%) como un sólido blanco. MS: m/e =
320,0 [M+H]^{+}.
A una mezcla de
dihidro-bis(2-metoxietoxi)aluminato
de sodio (3,5 M en tolueno, 0,19 ml, 0,67 mmol) en tolueno (2 ml)
se agregó por goteo a 0ºC el
1-metil-2-pirrolidona
(0,08 ml, 0,75 mmol) y se agitó por 30 minutos a esta temperatura.
Esta solución se agregó a 0ºC a una mezcla de
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo (cp. Ejemplo 23) (200 mg, 0,54 mmol) en tolueno (2 ml) y
la mezcla resultante fue agitada por 2 horas a temperatura
ambiente. Se concentró en vacío y agitó por 18 horas en THF (5 ml).
Una solución adicional de aluminato (a la mezcla de solución de
sodiodihidro-bis(2-metoxietoxi)aluminato
(3,5 M en tolueno, 0,38 ml, 1,34 mmol)) en THF (2 ml) se agregó por
goteo a 0ºC el
1-metil-2-pyrrolidona
(0,17 ml, 0,75 mmol) y se agitó por 30 minutos a 0ºC) se agregó y
la agitación fue continuada por 3 días a temperatura ambiente. La
mezcla fue enfriada con HC1 acuoso (1 N, 10 ml) y se agitó por 30
minutos a 65ºC. Después de un enfriamiento a 0ºC se agregó
carbonato de sodio acuoso (saturado, 10 ml) y se extrajo con acetato
de etilo (20 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se
secó con sulfato de sodio y se evaporaron. La purificación por
cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de etilo:diclorometano =
60:20:20 a 30:50:20) produjo el compuesto del título (40 mg, 19%)
como un sólido blanco. MS: m/e = 404,3/406,2 [M+H]^{+}.
A una solución de
metoxi-metil-amida del ácido
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10
carboxílico (78 mg, 0,20 mmol) en THF (10 ml) se agregó solución de
bromuro de propilmagnesio (2 M en THF, 0,30 ml, 0,60 mmol) a -78ºC
bajo una atmósfera de argón. Después de una agitación de 5 minutos a
-78ºC, el baño de hielo-seco fue retirado y la
mezcla de reacción fue agitada por 4,5 horas mientras tanto de dejó
calentar a una temperatura ambiente, seguido por una agitación por
23 horas a 40ºC se agregó adicionalmente
solución-grignard (1,60 mmol) y la agitación se
continuó por 22 horas más a 60ºC. Después de un enfriamiento a 0ºC,
se agregó HC1 acuoso (1 M, 4,0 ml) y la mezcla se agitó por 1
horas. El carbonato sodio acuoso (saturado, 8 ml) fue agregado y la
mezcla fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se enjuagaron con agua y salmuera y fueron evaporadas.
La purificación por cromatografía (SiO_{2}, acetonitril:agua:
trietilamina = 9,5:90:0,5 a 94,5:5:0,5) produjo el compuesto del
título (28 mg, 38%) como un sólico blanco-mate. MS
m/e = 374,0 [M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 26, el
metoxi-metil-amida del ácido
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(78 mg, 0,20 mmol), con el uso de una solución de cloruro de
butilmagneso (2 M en THF, 0,30 ml, 0,60 mmol) en lugar de solución
de bromuro de propilmagnesio, fue convertida al compuesto del
título (22 mg, 28%) el cual fue obtenido como un sólido blanco. MS:
m/e = 388,0 [M+H]^{+}.
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 26, el
metoxi-metil-amida del ácido
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(78 mg, 0,20 mmol), con el uso de la solución de bromuro de
1-metil-1-propenilmagnesio
(0,5 M en THF, 1,20 ml, 0,60 mmol) en lugar de la solución de
bromuro propilmagnesio, fue convertida al compuesto del título (23
mg, 30%) el cual fue obtenido como un sólido amarillo claro. MS:
m/e = 383,9 [M+H]^{+}.
\global\parskip0.910000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 26, el
metoxi-metil-amida del ácido
3-bromo-9H-imidazol[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(78 mg, 0,20 mmol), con el uso de la solución de bromuro de
otolilmagneso (2 M en dietileter, 0,30 ml, 0,60 mmol) en lugar de la
solución de bromuro de propilmagnesio, fue convertida al compuesto
del título (24 mg, 29%) el cual fue obtenido como un sólido pardo
claro. MS: m/e = 421,9 [M+H]^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 26, el
metoxi-metil-amida del ácido
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(78 mg, 0,20 mmol), con el uso de solución de bromuro de
metilmagnesio (3 M en dietileter, 0,20 ml, 0,60 mmol) en lugar de la
solución de bromuro de propilmagnesio, fue convertido al compuesto
del título (10 mg, 15%) el cual fue obtenido como un sólido pardo
claro. MS: m/e = 346,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 26, el
metoxi-metil-amida del ácido
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepima-10-carboxílico
(78 mg, 0,20 mmol), con el uso de una solución de cloruro de
iso-butilmagnesio (2 M en dietileter, 0,30 ml, 0,60
mmol) en lugar de la solución de bromuro de propilmagnesio, fue
convertido al compuesto del título (15 mg, 19%) el cual fue obtenido
como un aceite amarillo. MS: m/e = 388,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 26, el
metoxi-metil-amida del ácido
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(78 mg, 0,20 mmol), con el uso de la solución de cloruro de
bencilmagnesio (1 M en dietileter, 0,60 ml, 0,60 mmol) en lugar de
la solución de bromuro de propilmagnesio, fue convertido al
compuesto del título (3 mg, 4%) el cual fue obtenido como un aceite
amarillo. MS: m/e = 421,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 26, el
metoxi-metil-amida del ácido
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(78 mg, 0,20 mmol), con el uso de una solución de cloruro de
fenilmagnesio (1 M en THF, 0,60 ml, 0,60 mmol) en lugar de la
solución de bromuro de propilmagnesio, fue convertido al compuesto
del título (4 mg, 5%) el cual fue obtenido como un sólido pardo
claro. MS: m/e = 436,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 26, el
metoxi-metil-amida del ácido
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(78 mg, 0,20 mmol), con el uso solución de bromuro fenilmagnesio (1
M en THF, 0,60 ml, 0,60 mmol) en lugar de la solución de bromuro de
propilmagnesio, fue al compuesto del título (12 mg, 15%) el cual
fue obtenido como un sólido blanco. MS m/e = 406,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 26, la
metoxi-metil-amida del ácido
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(78 mg, 0,20 mmol), con el uso de una la solución de bromuro de
tiofeno-2-ilmagnesio (2 M en THF,
0,30 ml, 0,60 mmol) en lugar de la solución de bromuro de
propilmagnesio, fue convertido al compuesto del título (8 mg, 10%)
el cual fue obtenido como un sólido pardo MS: m/e = 411,9
[M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 26, la
metoxi-metil-amida del ácido
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(78 mg, 0,20 mmol), con el uso de una solución de cloruro de
3-clorobencilmagnesio (0,25 M en THF, 2,40 ml, 0,60
mmol) en lugar de la solución de bromuro de propilmagnesio, fue
convertida al compuesto del título (4 mg, 5%) el cual fue obtenido
como un sólido amarillo claro. MS: m/e = 456,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 10, el
ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(500 mg, 1,75 mmol), con el uso de ciclopropilamina en lugar de
propargilamina, fue convertido al compuesto del título (329 mg,
58%) el cual fue obtenido como un sólido blanco. MS: m/e = 325,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-amino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo (150 mg, 0,48 mmol) y N,N-diisopropil etil
amina (0,25 ml, 1,44 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó por
goteo a 15ºC el anhídrido trifluoroacético (87 \muL, 0,62 mmol).
La mezcla de reacción fue agitada por 30 minutos a temperatura
ambiente antes de verterse sobre hidrogencarbonato de sodio acuoso
(saturado) y la extracción con diclorometano, el secado con sulfato
de sodio y la concentración. La purificación del residuo por
cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:metanol = 40:1 a 15:1)
produjo el compuesto del título (175 mg, 89%) como un sólido
amarillo. MS: m/e = 407,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-amino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo (150 mg, 0,48 mmol) y N,N-diisopropil etil
amina (0,25 ml, 1,44 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó por
goteo a 15ºC cloruro de ácido isobutírico (65 \muL, 0,62 mmol). La
mezcla de reacción fue agitada por 30 minutos a temperatura
ambiente antes de verterse sobre carbonato sodio acuoso (saturado) y
de la extracción con diclorometano, el secado con sulfato de sodio
y la concentración. La purificación del residuo por cromatografía
(SiO_{2}, diclorometano:metanol = 40:1 a 15:1: produjo el
compuesto del título (178 mg, 97%) como un sólido
blanco-mate. MS: m/e = 381,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 39, el
3-amino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo (150 mg, 0,48 mmol), con el uso de cloruro
isoxazole-5-carbonil en lugar de
cloruro de ácido isobutírico, fue convertido al compuesto del
título (105 mg, 54%) el cual fue obtenido como un sólido
blanco-mate. MS: m/e = 406,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 39,
3-amino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo (150 mg, 0,48 mmol), con el uso de cloruro de
3-metoxi-propionil en lugar de
cloruro de ácido isobutírico, fue convertido al compuesto del
título (20 mg, 10%) el cual fue obtenido como un sólido
blanco-mate. MS: m/e = 397,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido fórmico (3,04 ml, 81 mmol) se agrega
por goteo anhídrico acético (92 \muL, 0,97 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente antes de agregar
el
3-amino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo (100 mg, 0,32 mmol). Después de 2 horas de la agitación a
esta temperatura se agregó hidrogencarbonato de sodio acuoso
(saturación-media) y la agitación fue continuada por
30 minutos. Después de la extracción con diclorometano/metanol
(9:1), las capas orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de
sodio y concentradas. La cristalización del metanol seguida por la
recristalización del acetonitrilo produjo el compuesto del título
(50 mg, 44%) el cual fue obtenido como un sólido blanco. MS: m/e =
338,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a lo descrito para el ejemplo 39, el
3-amino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo (110 mg, 0,35 mmol), con el uso de cloroformiato de etilo
en lugar de cloruro de ácido isobutírico fue convertido al
compuesto del título (90 mg, 66%) el cual fue obtenido como un
sólido blanco. MS: m/e = 382,2 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-amino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo (50 mg, 0,16 mmol), isocianato de etilo (19 \muL, 0,24
mmol) y trietilamina (17 \muL 0,16 mmol) en THF (4 ml) fue
calentado a reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción fue vertida
sobre agua y se extrajo con diclorometano, se secó con sulfato de
sodio y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía
(SiO_{2}, diclorometano:metanol = 30:1 a 15:1) produjo el
compuesto del título (18 mg, 29%) como un sólido blanco. MS: m/e =
382,4 [M+H]^{+}.
Claims (21)
1. El uso de derivados de
imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
sustituida de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es halógeno, alquilo
C_{1-7}, alquinilo C_{2-7},
ciclo-alquilo, alcoxi C_{1-7},
OCF_{3}, -NHR, -NHC(O)R o -NHSO_{2}R;
R^{2} es hidrógeno, metilo o arilo, el cual es
no-sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno o
alcoxi C_{1-7};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
ciclo-alquilo, un alcoxi C_{1-7},
-O(CH_{2})_{n+1}-O-alquilo
C_{1-7},
-(CH_{2})_{n}-aril el cual es sustituido
opcionalmente por un alquilo C_{1-7} o un
halógeno, heteroarilo -NHR, -NR_{2}, en donde R_{2} puede ser
igual o diferente, o es -NHCH_{2}C\equivCH, o
pirrolidina-1-ona;
R es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno, heteroarilo,
-(CH_{2})_{n}O-alquil
C_{1-7}, -NH-alquil
C_{1-7}, cicloalquilo o arilo,
n es 0, 1, 2 ó 3;
y con sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables para la manufactura de medicamentos
para uso como mejoradores cognoscitivos o para el tratamiento de
desórdenes cognitivos, ansiedad, enfermedad de Alzheimer o de
esquizofrenia.
2. El uso de los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de los
medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
3. El uso de los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 1, en la cual R^{3} es alquilo
C_{1-7}.
4. El uso de los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 3, en donde los compuestos
son
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-etanona,
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-propan-1-ona,
1-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-propan-ona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-propan-1-ona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-butan-1-ona,
o
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-3-metil-butan-1-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El uso de los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 1, en la cual R^{3} es
cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El uso de los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 5, en donde los compuestos
son
ciclopropil-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanona,
ciclopropil-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanona,
o
ciclopropil-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El uso de los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 1, en la cual R^{3} es
-(CH_{2})_{3}-fenil.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El uso de los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 7, en donde el compuesto es
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-4-fenil-butan-1-ona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-3-fenil-propan-1-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El uso de los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación1, en la cual R^{3} es
etoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El uso de los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 9, en donde los compuestos
son
3-ciclopropilo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-acetilamino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-trifluorometoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-etinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo.
3-isobutirilamino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-(3-metoxi-propionilamino)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-formilamino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo,
3-etoxicarbonilamino-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo, o
3-(3-etil-ureido)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El uso de los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 1, en la cual R^{3} es
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El uso de los compuestos dela fórmula I de
conformidad con la reivindicación 11, en donde el compuesto es
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído,
o
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El uso de los compuestos dela fórmula I de
conformidad con la reivindicación 1, en la cual R^{3}
-NHCH_{2}C\equivCH.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El uso de los compuestos dela fórmula I de
conformidad con la reivindicación 13, en donde el compuesto es
prop-2-inilamida
del ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico.
\newpage
15. Los compuestos de la fórmula
I-A, comprendidos por los compuestos descritos en la
fórmula I de conformidad con la reivindicación 1
en
donde
R^{1} es halógeno, alquilo
C_{1-7}, alquinilo C_{2-7},
cicloalquilo, alcoxi C_{1-7}, OCF_{3}, -NHR,
-NHC(O)R o -NHSO_{2}R;
R^{2} es hidrógeno, metilo o arilo, el cual es
no-sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste halógeno o
alcoxi C_{1-7};
R^{3} es alquilo C_{1-7},
alquenilo C_{2-7}, cicloalquilo,
-O(CH_{2})_{n+1}-O-alquilo
C_{1-7},
-(CH_{2})_{n}-arilo, el cual es
opcional-mente sustituido por un alquilo
C_{1-7} o halógeno, heteroarilo -NHR, -NR_{2},
en donde R_{2} puede ser el miso o diferente, o es
-NHCH_{2}C\equivCH, o
pirrolidina-1-ona;
R es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno, heteroarilo,
-(CH_{2})_{n}O-alquil
C_{1-7}, -NH-alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo o arilo,
n es 0, 1, 2 ó 3;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Los compuestos de la fórmula
I-A de conformidad con la reivindicación 15, cuyos
compuestos son
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-etanona,
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-propan-1-ona,
ciclopropil-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanona,
1-[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-4-fenil-butan-1-ona,
1-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-propan-ona,
ciclopropil-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-propan-1-ona,
ciclopropil-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-metanona,
1-[[3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]carbonil]-2-pirrolidinona,
prop-2-inilamida
del ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico,
bencilamida del ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-carboxílico,
2-metoxi-etil
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-butan-1-ona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-pentan-1-ona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-but-2-(E)-en-1-ona,
[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-o-tolil-metanona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-etanona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-3-metil-butan-1-ona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-2-fenil-etanona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-3-fenil-propan-1-ona,
[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-fenil-metanona,
[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-tiofeno-2-il-metanona,
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-il]-2-(3-cloro-fenil)-etanona,
o
ciclopropil amida del ácido
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un proceso para la preparación de los
compuestos de la fórmula I-A de conformidad con lo
definido en la reivindicación 15, cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente de activación, tal
como cloruro de óxido de fósforo (para X = C1) o con
difenilfosforichloruro (para X = -OP(O)(OPh)_{2})
para dar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el cual puede ser aislado o puede
hacerse reaccionar directamente con una mezcla del diisopropilamida
de litio o hexametildisilácida de litio y éster etílico del ácido
(E)-(dimetilamino-metilamino)-acético
o etilisocianoacetato para dar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el significado de acuerdo a lo descrito en la reivindicación 1,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
R^{3'}MgX
para dar un compuesto de la
fórmula
en donde R^{3'} es un alquilo
C_{1-7}, alquenilo C_{2-7},
cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-aril,
sustituido opcionalmente por un alquilo C_{1-7} o
halógeno, heteroarilo, y R^{1} y R^{2} son como se ha descrito
en la reivindicación 1,
o
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de las
fórmulas
NH_{2}R, NHR_{2}, en donde R_{2} puede ser
igual o diferente, NH_{2}CH_{2}C\equivCH,
pirrolidina-1-ona o
HO(CH_{2})_{n+i}-O-alquilo
C_{1-7},
para dar un compuesto de la fórmula
en donde R^{3''} es -NHR,
-NR_{2}, en donde R_{2} puede ser igual o diferente, o es
-NHCH_{2}C\equivCH,
pirrolidina-1-ona o
-O(CH_{2})_{n+1}-O-alquilo
C_{1-7}; y R^{1} y R^{2} son de acuerdo a lo
descrito en la reivindicación 1,
o
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
R^{3'}
MgX
para dar un compuesto de la
fórmula
en donde R^{3'} es alquilo
C_{1-7}, aquenil C_{2-7},
cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-aril,
opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-7} o
halógeno, heteroarilo, y R^{1} y R^{2} son de acuerdo a lo
descrito en la reivindicación 1,
o
e) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con el óxido de manganeso
(IV)
para dar un aldehído de la fórmula
en donde R^{1} y R^{2} son de
acuerdo a lo descrito
anteriormente,
y, si se desea, convertir un compuesto de la
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de la fórmula
I-A de conformidad con la reivindicación 15, siempre
que se prepare mediante el proceso como el reivindicado en la
reivindicación 17.
19. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de la fórmula I-A de conformidad con la
reivindicación 15 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
20. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 19 para uso como incrementador de la cognición o
para el tratamiento de desórdenes cognitivos, la enfermedad de
Alzheimer, ansiedad o esquizofrenia.
21. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 20, para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
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