KR100923399B1 - 이미다조-벤조다이아제핀 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007029807513-pct00025
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 시아노, 저급 알콕시, OCF3, -NHR, -NHC(O)R 또는 -NHSO2R이고;
R2는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소, 메틸 또는 아릴이고;
R은 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다.
상기 부류의 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대해 높은 친화도 및 선택성을 나타내고, 인지기능 증진제로서 또는 인지장애, 불안증, 정신분열증 또는 알츠하이머 질환의 치료용으로 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

Description

이미다조-벤조다이아제핀 유도체{IMIDAZO-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112007029807513-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 시아노, 저급 알콕시, OCF3, -NHR, -NHC(O)R 또는 -NHSO2R이고;
R2는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소, 메틸 또는 아릴이고;
R은 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다.
상기 부류의 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대해 높은 친화도 및 선택성을 나타내고, 인지기능 증진제로서 또는 인지장애, 불안증, 정신분열증 또는 알츠하이머 질환의 치료용으로 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
주요 저해성 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체는 다음의 2가지 주요 부류로 나누어 진다: (1) 리간드-관문(ligand-gated) 이온 통로 상위부류의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 연관 수용체(G-protein linked receptor) 부류의 구성원인 GABA B 수용체. 막-결합된 이종오량체성 단백질 중합체인 GABA A 수용체 착체는 원칙적으로 α, β 및 γ 아단위로 이루어진다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위는 클로닝되고 서열화되었다. 3가지 유형의 아단위(α, β 및 γ)는 포유동물의 뇌세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체의 작성에 필요하다. 벤조다이아제핀 결합 부위가 α 및 γ 아단위 사이에 위치한다는 강력한 증거가 존재한다. 재조합 GABA A 수용체중, α1β2γ2는 전통적인 유형-I BzR 서브타입의 많은 영향을 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 통로는 유형-II BzR로 지칭된다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈톤(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]에서는, 벤조다이아제핀 수용체 역작용제 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris watermaze)에서 공간 학습능력을 증진시킨 것으로 나타났다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상의 벤조다이아제핀 수용체 역작용제는 전-경련성(proconvulsant) 또는 경련성이어서, 인간에서 인지기능 증진제로서 이들의 사용이 금지된다. 또한, 이들 화합물은 GABA A 수용체 아단위에서 비-선택성인 반면, GABA A α5 수용체 일부 또는 전체 역작용제(이는 GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 상대적으로 활성이 존재하지 않음)는 전-경련성 활성을 감소시키거나 이를 나타내지 않고 인지를 증진시키는데 유용한 약제를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 또한, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 상대적으로 활성이 존재하지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택성인 GABA A α5 역작용제를 이용하는 것이 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택성이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 상대적으로 활성이 존재하지 않는 역작용제가 바람직하다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 상기 언급된 화합물의 제조방법, 그들을 함유하는 약제 및 그들의 제조방법 뿐만 아니라 질병, 특히 앞에서 언급된 질병 및 장애를 억제 또는 예방하거나 또는 상응하는 약제를 제조하는데 있어서의 상기 언급된 화합물의 용도이다.
가장 바람직한 증상은 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease)이다.
본 명세서에서 사용되는 일반적 용어의 하기 정의는 해당 용어들이 단독으로 제시되는지 조합되어 제시되는지와 무관하게 적용된다.
본원에서 사용되는 "저급 알킬"이라는 용어는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"이라는 용어는 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 기의 예는 CF3, CHF2, CH2F, CF2CH2CH3, CHFCH2CH3 또는 CF2CH3이다.
본원에서 사용되는 "저급 알키닐"이라는 용어는 2 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 적어도 하나의 결합이 삼중 결합인 직쇄 또는 분지쇄 탄소기를 나타낸다.
"아릴"이라는 용어는 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 나프틸기를 나타낸다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 가진 환상 알킬 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소원자가 O, N 또는 S로 이루어진 군중에서 선택되는 헤테로원자로 치환된 환상 알킬 고리, 예를 들면 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타낸다.
"약학적으로 허용되는 산 부가염"이라는 용어는 무기산 및 유기산, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
결합 활성(Ki)이 30nM 이하이고 GABA A α5 아단위에 대해 선택성이며 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 상대적으로 활성이 없는 화합물이 예시적으로 바람직한 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R2가 CH2F인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물들이 포함된다:
3-클로로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-플루오로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-브로모-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-사이클로프로필-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는
3-클로로-10-플루오로메틸-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀.
다른 바람직한 화합물은 R2가 CHF2인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물들이 포함된다:
3-클로로-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-플루오로-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-사이클로프로필-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-다이플루오로메틸-3-에틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-벤질-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-다이플루오로메틸-3-에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-시아노-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는
10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R2가 CF3인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물이 포함된다:
3-플루오로-10-트라이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀.
추가적인 바람직한 화합물 군은 R2가 CF2CH3 또는 CF2CH2CH3인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물이 포함된다:
10-(1,1-다이플루오로-에틸)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-(1,1-다이플루오로-프로필)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는
3-브로모-10-(1,1-다이플루오로-프로필)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀.
또한, 본 발명의 바람직한 실시태양은 하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염이다:
Figure 112007029807513-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 벤질, 시아노, 저급 알콕시, OCF3, -NHR, -NHC(O)R 또는 -NHSO2R이고;
R2는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R은 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 본 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, 하기에 기술된 공정을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 적합한 할로겐-전이-시약, 예를 들면 [비스(2-메톡시에틸)아미노]삼불화황과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나:
Figure 112007029807513-pct00003
화학식 I
Figure 112007029807513-pct00004
[상기 식에서,
X'는 H 또는 저급 알킬이고;
R2는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이다]; 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 할로겐-전이-시약, 예를 들면 [비스(2-메톡시에틸)아미노]삼불화황과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나:
Figure 112007029807513-pct00005
화학식 I
Figure 112007029807513-pct00006
[상기 식에서,
X'는 H 또는 저급 알킬이고;
R2는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이다]; 또는
(c) 하기 화학식 V의 화합물을 수소 할로게나이드의 존재하에 사불화황과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킨다:
Figure 112007029807513-pct00007
화학식 I
Figure 112007029807513-pct00008
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 공정 변수 (a)에 따라 다음과 같이 제조할 수 있다: 화학식 III의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메탄중에서 또는 용매없이 적절한 온도에서 할로겐-전이-시약, 예를 들면 [비스(2-메톡시에틸)아미노]삼불화황 등과 같은 아미노 삼불화황으로 처리한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 공정 변수 (b)에 따라 다음과 같이 제조할 수도 있다: 화학식 IV의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메탄중에서 또는 용매없이 적절한 온도에서 할로겐-전이-시약, 예를 들면 [비스(2-메톡시에틸)아미노]삼불화황 등과 같은 아미노 삼불화황으로 처리한다.
공정 변수 (c)에 따르면, 화학식 V의 화합물을 할로겐화수소, 예를 들면 불화수소의 존재하에 사불화황과 반응시켜 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
하기 반응식(반응식 1 - 4)은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 보다 상세히 기술한 것이다. 출발 물질은 공지의 화합물이거나 본 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007029807513-pct00009
상기 식에서,
R1 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
반응식 1에 따르면, 화학식 XIII의 상응하는 중간체 화합물은 공지[EP 519 307]되어 있으며, 본 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면 다음과 같이 제조할 수 있다:
화학식 VIII의 상응하는 화합물, R1-치환된 2-아미노벤조산 유도체 및 클로로아세토나이트릴을 다이옥산에 용해시키고, 건조 HCl의 약한 스트림을 수시간 동안 5℃ 내지 15℃하에 도입한다. 추가의 클로로아세토나이트릴을 첨가한 후, 혼합물을 수시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 화학식 IX의 수득된 화합물을 통상의 방식으로 정제하고, N,N-다이메틸-p-톨루이딘의 존재하에 클로로포름에 용해시킨다. 옥시염화인을 첨가하고, 용액을 가열한다. 수득된 화학식 X의 화합물을 공지된 방법으로 정제하고, 수시간 동안 톨루엔 중에서 화학식 XI의 화합물, 아실하이드라자이드와 함께 가열하여, 화학식 XII의 화합물, 예를 들면 화합물 5-클로로메틸-9-플루오로-1,2,4-트라이아졸로[4,3-c]퀴나졸린을 수득한다. 최종적으로, 화학식 XII의 화합물을 다이옥산에 용해시키고 반응 온도가 10℃ 내지 15℃이 되는 방식으로 수성 수산화나트륨으로 처리함으로써 화학식 XIII의 화합물을 수득한다. 통상적인 작업 및 정제로 화학식 XIII의 상응하는 중간체, 예를 들면 10-플루오로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-6(7H)-온을 수득한다.
Figure 112007029807513-pct00010
상기 식에서,
R1 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
반응식 2에 따르면, 화학식 XIII의 상응하는 중간체 화합물은 다음과 같이 다른 방식으로 제조될 수도 있다:
상응하는 화학식 XIV의 화합물, R1-치환된-2-아미노벤조나이트릴을 에틸 클로로포메이트와 함께 가열하여 화학식 XV의 카르밤산 에스터를 수득하고, 이를 에탄올의 제거하에 160℃에서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 화학식 XI의 화합물, 아질하이드라자이드로 처리한다. 통상의 작업으로 화학식 XVI의 유레아를 제공하고, 이를 에틸렌글리콜 중에서 수성 수산화나트륨과 함께 가열하여 화학식 XVII의 화합물을 수득한다. 아세트산 중에서 화학식 XVII의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드로 처리하여 화학식 XVIII의 아미드를 제공하고, 이를 다이옥산 중에서 주위 온도에서 수성 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 XIII의 중간체를 수득한다. 다르게는, 화학식 XVII의 화합물은, 화학식 XVI의 화합물을 다이옥산 및 피리딘에 용해시키고 10℃ 내지 15℃의 온도에서 클로로아세틸 클로라이드를 적가함으로써 직접 화학식 XIII의 화합물로 변형될 수 있다. 단기간 동안 교반한 후, 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 수시간 동안 교반하여 화학식 XIII의 화합물을 수득한다.
Figure 112007029807513-pct00011
상기 식에서,
R1 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
반응식 3에 따르면, 화학식 XIII의 화합물은 염기의 존재하에 승온에서 톨루엔 또는 클로로포름 중에서 N,N-다이메틸-p-톨루이딘의 존재하에 활성화제, 예를 들면 옥시염화인으로 처리하여 화학식 XIX의 화합물을 수득하고, 이를 통상의 방식으로 단리하거나 다음 반응 단계에 직접 사용한다. 최종적으로, 화학식 II의 화합물은 화학식 XIX의 화합물을 THF중 리튬 다이아이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸다이실라자이드의 냉각된 용액 및 (E)-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-아세트산 에틸 에스터의 혼합물 또는 THF중 에틸 아이소시아노아세테이트의 냉각된 용액 및 칼륨 3급-부톡사이드 또는 수산화나트륨의 혼합물과 반응시킴으로써 수득된다.
Figure 112007029807513-pct00012
상기 식에서,
X'는 수소 또는 저급 알킬이고;
R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
반응식 4에 따르면, 화학식 II의 화합물을 테트라하이드로퓨란중에서 리튬보로하이드라이드와 함께 가열하여 화학식 III의 화합물을 수득한 다음, 이를 다이클로로메탄중 주위온도에서 [비스(2-메톡시에틸)아미노]삼불화황으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 이와 다른 방법으로, 화학식 II의 화합물은 화학식 V의 카복실산으로 가수분해되고, 이는 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 염기, 예를 들면 N-메틸모르폴린의 존재하에 다이클로로메탄 및 DMF의 용매 혼합물 중에서 주위 온도하에 활성화제, 예를 들면 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제 공한다. 추가로, 화학식 XVIII의 카복실산의 활성화 이후 수산화암모늄으로 처리하여 화학식 XIX의 카복실산 아미드를 수득한다. 적합한 용매, 예를 들면 다이옥산 등 중에서 화학식 XIX의 화합물을 적합한 시약, 예를 들면 피리딘 및 트라이플루오로아세트산 무수물과 반응시키면 화학식 VI의 상응하는 시아노 화합물이 유도되고, 반응식 7에 따라, 화학식 VI의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면 THF 등 중에서 주위 온도 또는 상승된 온도하에 적절한 그리냐르(Grignard) 시약, 예를 들면 메틸마그네슘 클로라이드로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α5 아단위를 함유한 GABA A 수용체에 대한 리간드이고, 따라서 인지기능 증진이 요구되는 치료법에서 유용한 것으로 밝혀졌다.
화합물들은 이후 제공된 시험에 따라 조사되었다.
막 제조 및 결합 검정
GABA A 수용체 서브타입에서의 화합물의 친화도는 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포로의 [3H]플루마제닐(flumazenil)[85 Ci/밀리몰; 로슈(Roche)] 결합에 대한 경쟁에 의해 측정되었다.
세포 펠렛은 크렙스-트리스(Krebs-tris) 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 120mM NaCl, 15mM 트리스; pH 7.5; 결합 검정 완충액)에 현탁되고, 폴 리트론(polytron)에 의해 약 20초 동안 얼음 위에서 균질화되고, 60분 동안 4℃에서 원심분리되었다[50000g; 소르발(Sorvall), 로터: SM24 = 20000 rpm). 세포 펠렛은 크렙스-트리스 완충액에 재현탁되고, 폴리트론에 의해 약 15초 동안 얼음 위에서 균질화되었다. 단백질이 측정되고[브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)], 1mL의 분취량이 제조되고 -80℃에 저장되었다.
방사성리간드 결합 검정은, 100㎕의 세포막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1nM, α5 아단위에 대해 0.5nM 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10-10 내지 3 x 10-6M 범위의 시험 화합물이 함유된 200㎕(96-웰 플레이트)의 부피에서 수행되었다. 비특이적 결합은 10-5M의 다이아제팜에 의해 한정되었고, 전형적으로 총 결합의 5% 미만을 나타내었다. 검정물은 1시간 동안 4℃에서 평형으로 배양처리되었고, 패커드 수거기(Packard harvester)를 사용하여 여과하고 빙냉 세척 완충액(50mM 트리스; pH 7.5)으로 세척함으로써 GF/C 유니-필터(uni-filter)(패커드) 상으로 수거되었다. 건조된 후, 여과지-보유된 방사능은 액체 섬광 계수에 의해 검출되었다. Ki 값은 엑셀-핏(Excel-Fit)[마이크로소프트(Microsoft)]을 사용하여 계산되었고, 2개의 측정값의 평균이다.
수반된 실시예의 화합물은 상기 기재된 검정에서 시험되었고, 이들 모두는 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터의 [3H]플루마제닐의 대체에 대한 Ki 값이 100nM 미만인 것으로 밝혀졌다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위에 비해 α5 아단위에 대해 결합 선택성을 갖는다.
하기 표 1에 특정 화합물의 활성 데이터가 나타나 있다:
Figure 112007029807513-pct00013
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 유용한 산 부가염은, 예를 들면 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로, 예를 들면 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는, 예를 들면 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제, 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
투여량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에서 개인의 요건에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 환자당 화학식 I의 화합물 약 10mg 내지 1000mg의 일일 투여량이 적절할 것이나, 상기 상한치는 필요할 경우 초과될 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한없이 예시한 것이다. 모든 온도는 섭씨온도이다.
실시예 A
하기 조성의 정제는 통상의 방식으로 제조한다.
Figure 112007029807513-pct00014
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다.
Figure 112007029807513-pct00015
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 우선 믹서에서 혼합한 후, 세분 기계에서 혼합한다. 혼합물을 믹서에 다시 넣고, 활석을 이에 첨가하고, 철저히 혼합한다. 혼합물을 기계적으로 경질 젤라틴 캡슐내로 충전한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다.
Figure 112007029807513-pct00016
좌제 덩어리를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 철저히 혼합하고, 45℃로 냉각시킨다. 이때, 미분된 활성 물질을 이에 첨가하고, 활성 물질이 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고, 냉각시킨 다음, 좌제를 주형으로부터 제거하고, 개별적으로 파라핀지(wax paper) 또는 금속 호일내에 포장한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 제공된 것이다. 이들이 본 발명의 범주를 국한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 대표하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
3-클로로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
(a) 3-클로로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
THF(400mL)중의 에틸 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-lO-카복실레이트(EP 519 307)(10.0g, 30.3mmol)의 현탁액에 수소화붕소리튬(800mg, 34.9mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 7시간 동안 가열하여 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후, 수성 HCl(1N)을 첨가하여 pH=2로 산성화시킨 다음, 물(50mL)로 희석하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 수성 NH4OH(농축, 100mL)에 용해시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물(3x10mL)로 세척한 다음 건 조(60℃, 진공)시켜 표제 화합물(4.01g, 45.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 287.9(M+).
(b) 3-클로로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
다이클로로메탄(6mL)중의 3-클로로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(193mg, 0.67mmol)의 현탁액에 비스(2-메톡시에틸)아미노 삼불화황(0.08mL, 0.74mmol)을 -70℃에서 첨가하였다. 주위온도로 가온하면서 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(20mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 수성 Na2CO3로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 75:20:5)에 의해 정제하여 표제 화합물(87mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 289.9(M+).
실시예 2
3-클로로-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
(a) 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드
다이클로로메탄(1.5L)중의 3-클로로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5- a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(15.0g, 52.1mmol)의 용액에 산화망간(IV)(188g, 1.94mol)을 첨가한 다음, 혼합물을 주위온도에서 24시간 동안 교반하였다. 다이칼라이트상에서 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척한 다음 농축하였다. 잔사를 40℃에서 다이클로로메탄(700mL)중에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하였다. 생성물이 결정화하기 시작하였다. 냉각시킨 후, 다이클로로메탄을 증발시킨 다음 고체를 여과하였다. 이를 진공에서 건조시켜 표제 화합물(11.8g, 79.2%)을 황색의 결정성 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 286.1(M+H+).
(b) 3-클로로-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
다이클로로메탄(18mL)중의 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드(600mg, 2.10mmol)의 현탁액에 비스(2-메톡시에틸)아미노 삼불화황(0.47mL, 4.62mmol)을 -70℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 주위온도로 가온하면서 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 다시, 비스(2-메톡시에틸)아미노 삼불화황(0.2mL)을 첨가한 다음, 다시 18시간 동안 40℃에서 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 Na2CO3로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 6:2:2)하여 표제 화합물(403mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 308.2(M+H+).
실시예 3
3-플루오로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
(a) 3-플루오로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
THF(300mL)중의 에틸 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-lO-카복실레이트(EP 519 307)(9.24g, 29.5mmol)의 현탁액에 수소화붕소리튬(811mg, 35.4mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 8시간 동안 가열하여 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후, 수성 HCl(1N)을 첨가하여 pH=2로 산성화하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 수성 NH4OH(농축, 100mL)에 용해시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물(3x10mL)로 세척한 다음 건조(60℃, 진공)시켜 표제 화합물(6.53g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 272.2(M+H+).
(b) 3-플루오로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 3-클로로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신에 3-플루오로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(522mg, 1.93mmol)을 전환시켜 표제 화합물(279mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 274.1(M+H+).
실시예 4
3-플루오로-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
(a) 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드
다이클로로메탄(200mL)중의 3-플루오로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(6.00g, 22.1mmol)의 0℃ 현탁액에 중탄산나트륨(5.58g, 66.4mmol) 및 데스-마틴 퍼아이오디네인(Dess-Martin periodinane)(14.5g, 33.2mmol)을 첨가하였다. 그 온도에서 35분 동안 교반한 후, 주위온도로 가온한 다음 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 헵탄(300mL) 및 다이클로로메탄(100mL)을 첨가한 다음, 오렌지색 현탁액을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 하이플로R(Hyflo, 등록상표)를 통하여 여과한 후, 생성물을 다이클로로메탄으로 조심스럽게 세척한 다음 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 19:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.12g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 270.3(M+H+).
(b) 3-플루오로-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
다이클로로메탄(200mL)중의 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드(4.74g, 17.6mmol)의 현탁액에 비스(2-메톡시에틸)아미노 삼불화황(16.6mL, 90.0mmol)을 주위온도에서 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 92시간 동안 교반하였다. 다시, 비스(2-메톡시에틸)아미노 삼불화황(3.8mL)을 첨가한 다음, 다시 26시간 동안 주위온도에서 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 Na2CO3로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)하여 표제 화합물(1.48g, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 292.1(M+H+).
실시예 5
3-플루오로-10-트라이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(500mg, 1.75mmol) 및 다이클로로메탄(35mL)의 혼합물에 -24℃에서 불화수소(dest., 1.0g)를, 이어서 -42℃에서 사불화황(dest., 1.0g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 생성되는 황색 용액을 농축한 다음 크로마토그래피에 의해 정제(SiO2, t-부틸메틸에터)하여 표제 화합물(90mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 310.1(M+H+).
실시예 6
3-브로모-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤 조다이아제핀
(a) 4-브로모-(2-시아노-페닐)-카르밤산 에틸 에스터
에틸 클로로포르메이트(141mL, 1.48mol)중의 2-브로모-5-클로로벤조나이트릴(58.5g, 297mmol)의 현탁액을 5시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 에틸 클로로포르메이트(99mL)를 증류하여 제거한 다음, 톨루엔(96mL)을 첨가하였다. 사이클로헥산(228mL)을 서서히 첨가하여 결정화를 유도하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하여 사이클로헥산으로 세정하였다. 진공에서 건조시켜 표제 화합물(54.3g, 68%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 267.1/269.2(M-H-).
(b) 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온
NMP(170mL)중의 (4-브로모-2-시아노-페닐)-카르밤산 에틸 에스터(40.4g, 150mmol)의 용액에 포르밀하이드라진(10.0g, 150mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 부드럽게 질소 스위핑하면서 160℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 100℃ 이하로 냉각한 다음, 물(340mL)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 25℃로 냉각한 다음 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하여 물 및 2-프로판올로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 표제 화합물(32.4g, 81%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 264.9/267.0(M+H+).
(c) 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민
100℃에서 가열된, 에틸렌 글라이콜(146mL)중의 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(32.0g, 171mmol)의 잘 교반된 슬러리에 수성 NaOH 32%(22.4mL, 241mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 140℃에서 17.5시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 27℃로 냉각하자마자 생성물이 결정화하기 시작하였다. 물(146mL) 및 옥탄올(1.73mL)을 첨가한 다음, 빙초산(14mL)을 서서히 첨가하여 현탁액의 pH를 6.5로 조정하였다. 생성된 슬러리를 30분 동안 교반하고, 여과에 의해 고체를 수거한 다음 물 및 2-프로판올로 세척하였다. 진공에서 건조하여 표제 화합물(25.2g, 87%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 239.0/241.1(M+H+).
(d) 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온
다이옥산(870mL) 및 피리딘(10.0mL)중의 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(25.0g, 105mmol)의 용액을 12℃로 냉각하였다. 다이에틸에터(34.7mL)중의 클로로아세틸 클로라이드(9.56mL, 121mmol)의 용액을 8분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 10-12℃에서 75분 동안 교반한 다음, 5분이내에 NaOH 2N(126mL, 251mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주위온도에서 17.5시간 동안 교반하였다. 그렇게 하여 pH를 약 pH=9로 떨어뜨린 다음, 3N HCl(6mL)을 사용하여 pH=8로 조정하였다. 증발시킨 후, 잔사를 물(650mL) 및 에틸 아세테이트(22mL)중에서 30분 동안 15℃에서 교반하였다. 결정을 여과하여 냉수로 세척한 다음 진공에서 건조하였다. 에틸 아세테이트중에서 연마하여 표제 화합물(13.4g, 46%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 279.0/281.0(M+H+).
(e) 에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트
클로로포름(270mL, 알록스 베이직(Alox basic)상에서 여과)중의 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(10.7g, 38.5mmol)의 현탁액에 N,N-다이메틸-p-톨루이딘(13.9mL, 96.1mmol) 및 옥시염화인(5.28mL, 57.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 환류하에 교반한 다음, 30℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(10%, 575mL)에 부었다. 클로로포름(50mL)으로 추출한 후, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하였다.
한편, 칼륨 3급-부틸레이트(4.31g, 38.5mmol)를 일부분씩 THF(115mL)중 에틸 아이소시아노아세테이트(4.42mL, 38.5mmol)의 용액에 -25℃ 내지 -10℃의 온도에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 45분 동안 -10℃에서 교반한 다음, -65℃로 냉각하였다. 상기로부터의 용액을 10분 이내에 적가하고, 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 아세트산(1.6mL)을 첨가하고, 15분 동안 교반한 다음, 수성 NaHCO3(5%, 460mL) 및 에틸 아세테이트(96mL)에 부었다. 생성된 결정을 여거하고, 에틸 아세테이트(25mL), 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(25mL)로 세척하였다. 진공하에 교반하여 표제 화합물(4.81g, 33%)을 담갈색 고형분으로서 수득하였다. MS: m/e = 373.7/375.7 [M]+.
(f) 3-브로모-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 3a에 기술된 바와 같이, 에틸 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트 대신에 에틸 3-브로모- 9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(1.03g, 2.75mmol)을 전환시켜 표제 화합물(652mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 332.1/334.1(M+H+).
(g) 3-브로모-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 3-클로로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신에 3-브로모-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(623mg, 1.88mmol)을 전환시켜 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 3:5:2, 249mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 334.1/336.2(M+H+).
실시예 7
3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
(a) 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드
실시예 2a에 기술된 바와 같이, 3-클로로-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신에 3-브로모-10-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀( 600mg, 1.81mmol)을 전환시켜 표제 화합물(208mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 330.1/332.1(M+H+).
(b) 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
다이클로로메탄(5mL)중의 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드(165mg, 0.50mmol)의 현탁액에 [비스(2-메톡시에틸)아미노]삼불화황(0.41mL, 2.20mmol)을 wdnldhs도에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 21시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 포화 수성 Na2CO3사이에서 분리하였다. 황산나트륨상에거 건조시키고 농축한 다음 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 8:1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(99mg, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 351.7/353.6(M+H+).
실시예 8
3-사이클로프로필-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
THF(5mL)중의 3-브로모-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(180mg, 0.54mmol)의 현탁액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(31mg, 0.03mmol) 및 사이클로프로필아연 클로라이드(THF중 0.38M, 1.78mL, 0.67mmol)를 아르곤 대기하에 첨가하였다. 주위온도에서 18시간 동안 교반한 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(32mg, 0.03mmol) 및 사이클로프로필아연 클로라이드(THF중 0.38M, 10mL, 3.8mmol)를 다시 첨가한 다음, 혼합물을 추가로 28시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기층을 수성 Na2CO3로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 1:3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(64mg, 40%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 296.4(M+H+).
실시예 9
3-사이클로프로필-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 8에 기술된 바와 같이, 3-브로모-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신에 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(300mg, 0.85mmol)을 전환시켜 표제 화합물(61mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 314.0(M+H+).
실시예 10
10-다이플루오로메틸-3-에틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
THF(4mL)중의 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(211mg, 0.60mmol)의 용액에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(21mg, 0.03mmol) 및 다이에틸아연(헥산중 1.0M, 2.40mL, 2.40mmol)를 아르곤 대기하에 첨가하였다. 생성되는 암갈색 용액을 주위온도에서 18시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl(20mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 75:15:10:0 내지 0:80:10:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(107mg, 59%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 302.2(M+H+).
실시예 11
3-벤질-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
THF(4mL)중의 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(211mg, 0.60mmol)의 용액에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(21mg, 0.03mmol) 및 벤질아연 브로마이드(THF중 0.5M, 4.80mL, 2.40mmol)를 아르곤 대기하에 첨가하였다. 생성되는 암갈색 용액을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl(20mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔사 를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 75:15:10:0 내지 0:80:10:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(179mg, 82%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 364.3(M+H+).
실시예 12
10-다이플루오로메틸-3-에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
(a) 10-다이플루오로메틸-3-트라이메틸실라닐에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
THF(5mL)중의 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(352mg, 1.00mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(221㎕, 1.55mmol), 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(35mg, 0.05mmol), 트라이페닐포스핀(8mg, 0.03mmol) 및 트라이에틸아민(0.50mL, 3.6mmol)의 현탁액을 주위온도에서 15분 동안 교반하였다. 구리(I) 브로마이드(1.4mg, 0.01mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석한 다음 수성 시트르산(10%, 40mL)으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(40mL)로 추출한 다음, 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 75:15:10:0 내지 0:80:10:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(344mg, 93%)을 담황색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 370.1(M+H+).
(b) 10-다이플루오로메틸-3-에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
THF(2.5mL) 및 MeOH(0.25mL)의 혼합물중의 10-다이플루오로메틸-3-트라이메틸실라닐에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(259mg, 0.70mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 70℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(232mg, 0.74mmol)을 첨가하였다. 그 온도에서 30분 동안 교반한 후, 무수 빙욕을 빙욕으로 대체하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그것을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고, 수성 Na2CO3로 세척한 다음, 에틸 아세테이트(10mL)로 추출하였다. 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 75:15:10:0 내지 0:80:10:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(201mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 298.2(M+H+).
실시예 13
3-시아노-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
DMF(4mL)중의 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(211mg, 0.60mmol), 테트라키스(트라이페닐포 스핀)팔라듐(0)(21mg, 0.02mmol) 및 시안화아연(70mg, 0.60mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 42시간 동안 환류하에 교반하였다. 추가의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(21mg, 0.02mmol) 및 시안화아연(70mg, 0.60mmol)을 첨가한 다음, 아르곤 대기하에 24시간 동안 환류하에 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(1N, 5.0mL) 및 에틸 아세테이트(30mL)중의 철(III) 클로라이드(973mg, 6.0mmol)의 0℃ 용액에 부었다. 그 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 Na2CO3(2N)로 염기화하고, 하이플로R상에서 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 75:15:10:0 내지 0:80:10:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(74mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 299.2(M+H+).
실시예 14
10-(1,1-다이플루오로-에틸)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
(a) 1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-에탄온
THF(100mL)중의 10-시아노-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸 로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀1(2.07g, 7.78mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O중 3N, 39.0mL, 13.0mmol)를 주위온도에서 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성되는 등명한 갈색 용액을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl(1N, 200mL)내에 조심스럽게 부은 다음 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(250mL) 및 염수(250mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 20:80:0 내지 0:90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(303mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 282.4(M+H+).
(b) 10-(1,1-다이플루오로-에틸)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-에탄온(100mg, 0.35mmol) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노 삼불화황(THF중 50%, 1.56mL, 3.53mmol)의 혼합물을 밀폐된 플라스틱관내에서 60℃에서 아르곤 대기하에 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석한 다음 수성 Na2CO3(포화)로 세척하였다. 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 60:20:20 내지 30:50:20)에 의해 정제하여 표제 화합물(24mg, 22%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 306.2(M+H+).
실시예 15
10-(1,1-다이플루오로-프로필)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
(a) 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아마이드
THF(200mL) 및 DMF(40mL)의 혼합물중의 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(20.74g, 72.7mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(11.35g, 116.3mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(16.72g, 87.24mmol), N-메틸모르폴린(12.78mL, 116.3mmol) 및 N,N-다이메틸아미노피리딘(300mg, 3.23mmol)의 혼합물을 주위온도에서 18시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄을 증류하여 제거하고, 빙냉수(200mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 교반하고, 여과한 다음, 물(100mL)로 세척하였다. 생성물을 건조하여 표제 화합물(11.46g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329.1(M+H+).
(b) 1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온
THF(20mL)중의 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 메톡시-메틸-아마이드(500mg, 1.52mmol)의 용액에 -70℃에서 에틸 마그네슘 브로마이드(THF중 3M, 1.52mL, 4.57mmol)를 첨가하 였다. 무수 빙욕을 제거한 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. -70℃로 냉각한 후, 추가의 에틸 마그네슘 브로마이드(THF중 3M, 1.52mL, 4.57mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 주위온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 수성 HCl(1N, 10mL)을 적가하였다. 에틸 아세테이트(20mL) 및 수성 Na2CO3(포화)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 수성 Na2CO3(포화)로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 60:20:20 내지 30:50:20)에 의해 정제하여 표제 화합물(200mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 298.2(M+H+).
(c) 10-(1,1-다이플루오로-프로필)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
1-[3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온(158mg, 0.53mmol), 비스(2-메톡시에틸)아미노 삼불화황(490㎕, 2.66mmol) 및 에탄올(10㎕, 0.16mmol)의 혼합물을 밀폐된 플라스틱관내에서 90℃에서 아르곤 대기하에 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물상에 부은 다음, 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 유기층을 수성 Na2CO3로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 60:20:20 내지 30:50:20)에 의해 정제하여 표제 화합 물(41mg, 24%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 320.0(M+H+).
실시예 16
10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
메탄올(10mL)중의 3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(247mg, 0.70mmol)의 용액에 팔라듐/탄소(10%, 74mg, 0.07mmol)를 아르곤 대기하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 대기하에 주위온도에서 17시간 동안 교반한 다음, 하이플로R상에서 여과하여 메탄올로 세척하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 75:15:10:0 내지 0:80:10:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(122mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 274.2(M+H+).
실시예 17
3-모르폴린-4-일-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
DMSO(2mL)중의 3-플루오로-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.69mmol) 및 모르폴린(0.30mL, 3.43mmol)의 혼합물을 밀폐된 반응관내에서 130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 수성 탄산나트륨(포화)으로 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 60:20:20:0 내지 20:50:20:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(138mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 359.2(M+H+).
실시예 18
3-브로모-10-(1-플루오로-프로필)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
(a) 3-브로모-10-(1-하이드록시-프로필)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
THF(25mL)중의 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카브알데하이드(500mg, 1.51mmol)의 현탁액에 에틸마그네슘 브로마이드 용액(THF중 3M, 3.03mL, 9.09mmol)을 -70℃에서 첨가하였다. 그 온도에서 1시간 후, 수성 염화암모늄(포화, 18mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 주위온도로 가온하였다. 다이클로로메탄 및 수성 탄산나트륨을 첨가한 후, 그를 추출(다이클로로메탄)하고, 합한 유기층을 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 80:19:01 내지 0:90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(413mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 360.0/362.0(M+H+).
(b) 3-브로모-10-(1-플루오로-프로필)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
다이클로로메탄(7mL)중의 3-브로모-10-(1-하이드록시-프로필)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(260mg, 0.72mmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노 삼불화황(110㎕, 1.08mmol)을 -70℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위온도로 가온하면서 19시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(20mL)을 첨가한 후, 그를 수성 탄산나트륨(포화)으로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 70:20:10 내지 00:90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(60mg, 23%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 362.0/364.0(M+H+).
실시예 19
3-브로모-10-(1,1-다이플루오로-프로필)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
(a) 3-브로모-10-(2-에틸-[1,3]다이티안-2-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
다이옥산(7.5mL)중의 1-[3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-일]-프로판-1-온(410mg, 1.14mmol)의 현탁액에 1,2-에탄다이티올(578㎕, 6.87mmol) 및 삼불화붕소 아세트산 착체(636㎕, 4.58mmol)를 첨가하였다. 수득된 용액을 60℃에서 4일동안 아르곤 대기하에 교반 하고, 이어서 주위온도로 냉각한 다음, 수성 탄산수소나트륨(포화, 30mL)으로 급냉시켰다. 주위온도에서 30분동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 탄산수소나트륨(포화), 수성 수산화나트륨(15%) 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조하였다. 이어서, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 75:15:10:0 내지 0:70:10:20)에 의해 정제하여 표제 화합물(364mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 434.0/436.0(M+H+).
(b) 3-브로모-10-(1,1-다이플루오로-프로필)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
다이클로로메탄(6.6mL)중의 N-요오도석신이미드(678mg, 3.01mmol)의 현탁액에 HF-피리딘(390㎕, 1.66mmol)을 -30℃에서 첨가하였다. 이어서, 다이클로로메탄(1.7mL)중의 3-브로모-10-(2-에틸-[1,3]다이티안-2-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(327mg, 0.75mmol)의 용액을 -30℃에서 적가하였다. 생성된 암적색 혼합물을 -30℃에서 추가로 15분 동안 교반하고, 이어서 빙냉된 수성 탄산수소나트륨(포화, 50mL)상에 조심스럽게 부은 다음, 5분동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수성 탄산수소나트륨(포화) 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조하였다. 이어서, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 75:15:10:0 내지 0:70:10:20)에 의해 정제하여 표제 화합물(231mg, 81%)을 백색 고 체로서 수득하였다. MS: m/e = 380.0/382.0(M+H+).
실시예 20
3-클로로-10-플루오로메틸-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
THF(mL)중의 에틸 3-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(300mg, 0.87mmol)의 혼합물에 수소화붕소리튬(23mg, 1.05mmol)을 주위온도에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각한 후, 수성 염화암모늄(포화, 5mL)을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 온도에서 18시간동안 교반하였다. 유기 용매를 증류하여 제거하고, 생성된 현탁액을 여과하여 물로 세척하였다. 잔사를 다이클로로메탄(8mL)중에 용해시키고, 비스(2-메톡시에틸)아미노 삼불화황(161㎕, 0.87mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위온도에서 18시간 동안 교반하였다. 그를 다이클로로메탄(20mL)으로 희석한 다음, 수성 탄산나트륨(포화)으로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조한 다음, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:메탄올 = 40:40:20:0 내지 0:75:20:5)에 의해 정제하여 표제 화합물(67mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 304.1(M+H+).
실시예 21
3-클로로-6-(3,4-다이메톡시페닐)-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라 이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 20에 기술되어 있는 바와 같은 에틸 3-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트 대신에 에틸 3-클로로-6-(3,4-다이메톡시페닐)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(300mg, 0.64mmol)를 표제 화합물(112mg, 41%)로 전환시켜 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 425.9(M+H+).

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염:
    화학식 I
    Figure 112008082469810-pct00034
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, C2-C7 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 벤질, 시아노, C1-C7 알콕시, OCF3, -NHR, -NHC(O)R 또는 -NHSO2R이고;
    R2는 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬이고;
    R3은 수소, 메틸, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고;
    R은 C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고,
    여기서, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소원자가 O, N 및 S로 이루어진 군중에서 선택되는 헤테로원자로 치환된 환상 알킬 고리를 의미한다.
  2. 하기 화학식 IA의 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염:
    화학식 IA
    Figure 112008082469810-pct00035
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, C2-C7 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 벤질, 시아노, C1-C7 알콕시, OCF3, -NHR, -NHC(O)R 또는 -NHSO2R이고;
    R2는 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬이고;
    R은 C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 나프틸이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 CH2F인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이
    3-클로로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-플루오로-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-브로모-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-사이클로프로필-10-플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 및
    3-클로로-10-플루오로메틸-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
    으로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 CHF2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이
    3-클로로-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-플루오로-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-브로모-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-사이클로프로필-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-다이플루오로메틸-3-에틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-벤질-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-다이플루오로메틸-3-에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-시아노-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 및
    10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
    으로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 CF3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이
    3-플루오로-10-트라이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 CF2CH3 또는 CF2CH2CH3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이
    10-(1,1-다이플루오로-에틸)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 및
    10-(1,1-다이플루오로-프로필)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
    으로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염.
  11. 하기 화학식 III의 화합물을 아미노 삼불화황과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 III
    Figure 112009032203384-pct00042
    화학식 I
    Figure 112009032203384-pct00043
    [상기 식에서,
    X'는 H 또는 C1-C7 알킬이고;
    R1 내지 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다].
  12. 삭제
  13. 제 1 항의 화학식 I의 화합물 1종 이상 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 인지기능 증진제로서의 약제, 또는 인지 장애, 정신분열증, 불안증 및 알쯔하이머 질환으로 이루어진 군중에서 선택되는 GABA A α5 아단위와 연관된 질환을 치료하기 위한 약제.
  14. 삭제
  15. 제 13 항에 있어서,
    알쯔하이머 질환을 치료하기 위한 약제.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 11 항에 있어서,
    아미노 삼불화황이 [비스(2-메톡시에틸)아미노]삼불화황인 방법.
  20. 하기 화학식 IV의 화합물을 아미노 삼불화황과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 IV
    Figure 112009032203384-pct00044
    화학식 I
    Figure 112009032203384-pct00045
    [상기 식에서,
    X'는 H 또는 C1-C7 알킬이고,
    R1 내지 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다].
  21. 하기 화학식 V의 화합물을 할로겐화수소의 존재하에 사불화황과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 V
    Figure 112009032203384-pct00046
    화학식 I
    Figure 112009032203384-pct00047
    [상기 식에서,
    R1 내지 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다].
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