JP2002513025A

JP2002513025A - 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体

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Publication number: JP2002513025A
Application number: JP2000545865A
Authority: JP
Inventors: コスラート・アミン; ミカエル・ダールストレム; ペーテル・ノードベルイ; インゲマル・スタールケ
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2002-05-08
Anticipated expiration: 2019-04-23
Also published as: KR100650472B1; DE69927803D1; ES2249913T3; TR200003176T2; JP3883383B2; KR20050121760A; AR015769A1; SE9801526D0; RU2238271C2; BR9909996B1; CA2329922A1; DK1073656T3; KR100595805B1; EP1073657B1; EE200000626A; ATE312101T1; HK1033457A1; PL343797A1; NZ507639A; UA67769C2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術的分野】

本発明は、外因的または内因的に刺激された胃酸分泌を阻害し、その結果、胃
腸炎症性疾患の予防および治療に使用することができる新規な化合物およびその
治療的に許容し得る塩に関する。さらに他の態様においては、本発明は、治療に
使用される本発明の化合物；このような新規な化合物を製造する方法；活性成分
として本発明の少なくとも１種の化合物またはその治療的に許容し得る塩を含有
する医薬組成物；および上述した医薬的に使用される医薬の製造における活性化
合物の使用に関する。本発明は、また、新規な化合物の製造における新規な中間
体に関する。

【０００２】

【背景技術】

消化性潰瘍疾患の治療に有用な置換されたイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンは
、例えばEP-B-0033094およびUS 4,450,164（Schering Corporation）から；EP-B
-0204285およびUS 4,725,601（Fujisawa Pharmaceutical Co.)から；およびthe
Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046
, 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32, 1686-1700, 1989; およびvol. 3
4, 533-541, 1991）におけるJ.J. Kaminski等による発表から当該技術において
知られている。胃酸ポンプの薬理学（the H⁺、 K⁺-ATPase）の評論については、Sachs等(1995)
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305参照。

【０００３】

【発明の開示】

驚くべきことには、フェニル部分が置換されそしてイミダゾピリジン部分が６
−位においてカルボキサミド基で置換されている式Ｉの化合物は、特に胃腸Ｈ⁺
、Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅの阻害剤としてそしてそのために、胃酸分泌の阻害剤とし
て有効であることが見出された。

【０００４】一態様においては、本発明は、一般式Ｉ

【化２８】の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。

【０００５】上記式において、Ｒ¹は、 (a) Ｈ、 (b) ＣＨ₃または (c) ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ²は、 (a) ＣＨ₃、 (b) ＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ³は、 (a) Ｈ、 (b) Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 (c) ヒドロキシル化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 (d) ハロゲンであり；Ｒ⁴は、 (a) Ｈ、 (b) Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 (c) ヒドロキシル化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは (d) ハロゲンであり；Ｒ⁵は、 (a) Ｈまたは (b) ハロゲンであり；Ｒ⁶、Ｒ⁷は、同一または異なって、 (a) Ｈ、 (b) Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 (c) ヒドロキシル化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 (d) Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ−置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｘは、 (a) ＮＨまたは (b) Ｏである。

【０００６】本明細書において使用される“Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル”なる用語は、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。このＣ₁〜Ｃ₆ア
ルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第２ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよ
びヘキシルを包含する。 “ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素および沃素を包含する。

【０００７】純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および２種のエナンチオマーの同等でな
い混合物は、本発明の範囲内にある。可能なすべてのジアステレオマー形態（純
粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および２種のエナンチオマーの同等でない混
合物）が本発明の範囲内にあることは理解されるべきである。また、プロドラッ
グのような式Ｉの化合物の生物学的機能を有している式Ｉの化合物の誘導体も本
発明に包含される。

【０００８】また、当業者によって理解されるように、式Ｉの化合物の誘導体はそれ自体で
は薬理学的活性を有していないけれども、これらの誘導体は非経口的にまたは経
口的に投与し、その後体中において代謝させて薬理学的に活性である本発明の化
合物を形成することができる。それ故に、このような誘導体は、“プロドラッグ
”として記載される。式Ｉの化合物のすべてのプロドラッグが本発明の範囲内に
包含される。

【０００９】方法条件によって、式Ｉの最終生成物は、中性または塩形態で得られる。これ
らの最終生成物の遊離塩基および塩の両方が本発明の範囲に包含される。新規な化合物の酸付加塩は、それ自体既知の方法でアルカリのような塩基性試
薬を使用してまたはイオン交換によって、遊離塩基に変換することができる。得
られた遊離塩基は、また、有機または無機酸で塩を形成することもできる。

【００１０】酸付加塩の製造においては、好ましくは、適当な治療的に許容し得る塩を形成
するような酸を使用する。このような酸の例は、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸
、硫酸、燐酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カルボン酸または
スルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボニック酸（embonic ac
id）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハ
ロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で
ある。

【００１１】本発明による好ましい化合物は、Ｒ¹がＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ²がＣ
Ｈ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ³がＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁴がＣＨ₃
またはＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁵がＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである式Ｉの化合物で
ある。

【００１２】本発明による特に好ましい化合物は、次の通りである。２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−プ
ロピル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２
−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ
エチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ,２,３−テトラメチ
ルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジル−アミノ）−イミダゾ［１
,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルア
ミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、２,３−ジメチル−８−（２−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ[１,２−ａ]
ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）
−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、

【００１３】２,３−ジメチル−８−（２−メチル−６−イソプロピルベンジルアミノ）−
イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジエチル−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１
,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチルベンジルアミノ）−イミダゾ[１,２−ａ]
ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−
ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２,３−ジメチル−８−（２−エチル
−６−メチルベンジルアミノ）−[１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−
（２−メトキシエチル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミ
ド、２−メチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１
,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−ブロモ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンジ
ルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミド、８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサ
ミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド。

【００１４】本発明によるもっとも好ましい化合物は、次の通りである。８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２
−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ
エチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,
２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルア
ミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）
−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジエチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,
２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒ
ドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−(２
−メトキシエチル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド。

【００１５】製造本発明は、また一般式Ｉを有する化合物を製造するための以下の方法Ａ、Ｂお
よびＣを提供する。

【００１６】方法ＡＸがＮＨである一般式Ｉを有する化合物を製造する方法Ａは、以下の工程から
なる。 (a) 一般式II

【化２９】の化合物を一般式III

【化３０】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、式Ｉにおいて定義した通りである）のアミノ化合物と
反応させて式IV

【化３１】の相当するアミドを得ることができる。反応は、不活性溶剤中で標準条件下で実
施することができる。

【００１７】 (b) 一般式IVの化合物をアンモニアと反応させて一般式Ｖ

【化３２】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は式Ｉにおいて定義した通りである）の化合物を得ること
ができる。反応は、不活性溶剤中で標準条件下で実施することができる。

【００１８】 (c) 式Ｖの化合物を、例えば水素およびＰｄ／Ｃのような触媒を使用することに
よって還元して式VI

【化３３】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は式Ｉにおいて定義した通りである）の化合物を得ること
ができる。反応は、不活性溶剤中で標準条件下で実施することができる。

【００１９】 (d) 一般式VIの化合物を一般式VII

【化３４】 (式中、Ｒ²は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｚは脱離基、例えばハロゲン、
メシル、トシルであり、Ｒ⁹はＨ、ＣＨ₃またはエステル基、例えばＣＯＯＣＨ₃
、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅などを示す）の化合物と反応させることによって式VIIIのイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物を製造することができる。反応は、不活性溶剤
、例えばアセトン、アセトニトリル、アルコール、ジメチルホルムアミドなど中
で塩基を使用しまたは使用することなしに標準条件下で実施される。

【化３５】

【００２０】 (e) 式VIIIの化合物を式IX

【化３６】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｙは脱離基、
例えばハライド、トシルまたはメシルである）の化合物と反応させて式Ｘ

【化３７】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は式Ｉにおいて定義した通りであり
、Ｒ⁹はＨ、ＣＨ₃またはエステル基、例えばＣＯＯＣＨ₃、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅などで
ある）の化合物を得ることができる。この反応は、塩基を使用しまたは使用する
ことなしに不活性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、
メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミド中で実施することが有利で
ある。塩基は、例えばアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび
水酸化カリウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸カリウムおよび炭酸ナトリ
ウムまたは有機アミン例えばトリエチルアミンである。

【００２１】 (f) 不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、例え
ば水素化硼素リチウムを使用することによって、一般式Ｘ（式中、Ｒ⁹はエステ
ル基である）の化合物を還元してＲ¹がＣＨ₂ＯＨである一般式Ｉの化合物を得る
。

【００２２】方法ＢＲ¹がＨまたはＣＨ₃であり、ＸがＮＨである一般式Ｉを有する化合物を製造す
る方法Ｂは、以下の工程からなる。 (a) 一般式II

【化３８】の化合物を一般式Ｒ¹⁰−ＯＨ（式中、Ｒ¹⁰はアルキル基、例えばメチル、エチル
などである）のアルコール化合物と反応させて式XIの相当するエステルを得るこ
とができる。

【化３９】反応は、標準条件下で実施することができる。

【００２３】 (b) 一般式XIの化合物をアンモニアと反応させて一般式XII

【化４０】（式中、Ｒ¹⁰は、アルキル基、例えばメチルまたはエチルなどである）の化合物
を得ることができる。反応は、不活性溶剤中で標準条件下で実施することができ
る。

【００２４】 (c) 式XIIの化合物を、例えば水素およびＰｄ／Ｃのような触媒を使用すること
によって還元して式XIII

【化４１】（式中、Ｒ¹⁰はアルキル基、例えばメチル、エチルなどである）の化合物を得る
ことができる。反応は、不活性溶剤中で標準条件下で実施することができる。

【００２５】 (d) 一般式XIIIの化合物を一般式XIV

【化４２】（式中、Ｒ²は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｚは脱離基、例えばハロゲン
、メシルまたはトシルでありそしてＲ¹¹はＨまたはＣＨ₃である）の化合物と反
応させることによって、式ＸＶ

【化４３】（式中、Ｒ¹⁰はアルキル基、例えばメチル、エチルなどである）のイミダゾ［１
,２−ａ］ピリジン化合物を製造することができる。反応は、塩基を使用しまた
は使用することなしに不活性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、アルコー
ル、ジメチルホルムアミドなど中で標準条件下で実施される。

【００２６】 (e) 式ＸＶの化合物を式IX

【化４４】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｙは脱離基、
例えばハライド、トシルまたはメシルである）の化合物と反応させて式XVI

【化４５】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ¹⁰はア
ルキル基、例えばメチル、エチルなどであり、Ｒ¹¹はＨまたはＣＨ₃である）の
化合物を得ることができる。この反応は、塩基を使用しまたは使用することなし
に不活性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノー
ル、エタノールまたはジメチルホルムアミド中で実施することが有利である。塩
基は、例えばアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カ
リウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムまた
は有機アミン例えばトリエチルアミンである。

【００２７】 (f) 式XVIの化合物を一般式III

【化４６】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は式Ｉにおいて定義した通りである）のアミノ化合物と反
応させてＲ¹がＨまたはＣＨ₃であり、ＸがＮＨである式Ｉの相当するアミドを得
ることができる。反応は、反応剤を標準条件下において正味のアミノ化合物中ま
たは不活性溶剤中で加熱することによって実施できる。

【００２８】方法Ｃ一般式Ｉを有する化合物を製造する方法Ｃは、以下の工程からなる。 (a) 式XVII

【化４７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは式Ｉにおいて定義した通りであり
、Ｒ¹⁰はアルキル基、例えばメチル、エチルなどである）の化合物を、標準条件
下で酸または塩基で処理して、それを式XVIII

【化４８】の相当するカルボン酸化合物に加水分解することができる。

【００２９】 (b) 式XVIII（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは式Ｉにおいて定義した
通りである）の化合物は、カップリング試薬の存在下において、式IIIのアミノ
化合物と反応させて式Ｉの相当するアミド化合物を得ることができる。反応は、
標準条件下で不活性溶剤中で実施することができる。

【００３０】医薬的使用他の態様においては、本発明は、治療に使用される、特に胃腸炎症性疾患に対
して使用される式Ｉの化合物に関する。本発明は、また、胃酸分泌を阻害するか
または胃腸炎症性疾患を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用
を提供する。

【００３１】すなわち、本発明による化合物は、ヒトを包含する哺乳動物における胃腸炎症
性疾患および胃酸−関連疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道
炎およびゾリンジャー−エリソン症候群の予防および治療に使用することができ
る。さらに、これらの化合物は、胃の抗分泌作用が望まれる他の胃腸疾患の治療
、例えばガストリン産生腫瘍を有する患者および急性上部消化管出血を有する患
者に使用することができる。これらは、また、酸吸引およびストレス潰瘍化を予
防するために集中治療状況において、そして術前的および術後的に患者に使用す
ることもできる。

【００３２】活性物質の典型的な一日当たりの投与量は、広い範囲において変化され、種々
の因子、例えばそれぞれの患者の個々の必要条件、投与経路および病態に依存す
る。一般に、経口的および非経口的使用量は、一日当たり活性物質５〜１０００
mgの範囲にある。

【００３３】医薬処方物さらに他の態様においては、本発明は、活性成分として本発明の少なくとも１
種の化合物またはその治療的に許容し得る塩を含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物は、また、他の活性成分、例えばアモキシシリンのような抗生
物質と一緒に処方物に使用することもできる。

【００３４】臨床的使用に際しては、本発明の化合物は、経口的、直腸的、非経口的または
他の型の投与のための医薬処方物に処方される。医薬処方物は、１種または２種
以上の医薬的に許容し得る成分と組合わされた本発明の少なくとも１種の化合物
を含有する。担体は、固体、半固体または液状の希釈剤、またはカプセルの形態
にある。これらの医薬製剤は、さらに本発明の他の目的である。普通、活性化合
物の量は、製剤の０.１〜９５重量％の間、好ましくは非経口的使用の製剤にお
いては０.１〜２０重量％の間、そして好ましくは経口的投与の製剤においては
０.１〜５０重量％の間にある。

【００３５】経口的投与のための使用単位の形態の本発明の化合物を含有する医薬処方物の
製造においては、選択された化合物を、固体の粉末状の成分、例えばラクトース
、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロ
ース誘導体、ゼラチン、または他の適当な成分ならびに崩壊剤および滑沢剤、例
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリル
ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合することができる。そ
れから、混合物を顆粒剤に加工するかまたは錠剤に圧縮する。

【００３６】軟ゼラチンカプセルは、本発明の少なくとも１種以上の活性化合物、植物油、
脂肪または軟ゼラチンカプセルのための他の適当なビヒクルの混合物を含有する
カプセルを使用して製造することができる。硬ゼラチンカプセルは、活性化合物
の顆粒を含有することができる。硬ゼラチンカプセルは、また、固体の粉末状の
成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯
澱粉、とうもろこし澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと
組合わされた活性化合物を含有することもできる。

【００３７】直腸的投与のための使用単位は、(ｉ)中性脂肪ベースと混合された活性物質を
含有する坐剤の形態；(ii)植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸カプセルの
ための他の適当なビヒクルと混合された活性物質を含有するゼラチン直腸カプセ
ルの形態；(iii)レディーメードの微小浣腸剤の形態または(iv)投与直前に適当
な溶剤で再構成される乾燥した微小浣腸剤処方物の形態で製造することができる
。

【００３８】経口的投与に対する液状製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば０.１〜２０
重量％の活性成分および糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロ
ール、プロピレングルコールおよびポリエチレングルコールの混合物からなる残
りの成分を含有する溶液または懸濁液の形態で製造することができる。必要に応
じて、このような液状製剤は、着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメ
チルセルロースまたは他の濃化剤を含有することができる。経口的投与のための
液状製剤は、また使用前に適当な溶剤で再構成される乾燥した粉末の形態で製造
することもできる。

【００３９】非経口的投与用の溶液は、好ましくは０.１〜１０重量％の濃度の医薬的に許
容し得る溶剤中の本発明の化合物の溶液として製造することができる。これらの
溶液は、また、安定化成分および／または緩衝化成分を含有することもでき、ア
ンプルまたはバイアルの形態の単位投与に分配することができる。非経口的投与
用の溶液は、また、使用前に即座に適当な溶剤で再構成される乾燥製剤として製
造することもできる。

【００４０】本発明による化合物は、また、例えばヒトの胃粘膜のHelicobacter pyloriに
よる感染に関連する病態の治療または予防のための他の活性成分と一緒に、また
は同時的に、分離的にまたは連続的に使用するために組み合わせて処方物に使用
することもできる。このような他の活性成分は、抗菌剤、特に β−ラクタム抗生物質、例えばアモキシシリン、アンピシリン、セファロチン
、セファクロールまたはセフィキシム；マクロライド、例えばエリスロマイシンまたはクラリスロマイシン；テトラサイクリン、例えばテトラサイクリンまたはドキシサイクリン；アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、カナマイシンまたはアミカシン; キノロン、例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシンまたはエノキサシン
；その他、例えばメトロニダゾール、ニトロフラントインまたはクロラムフェニ
コール；またはビスマス塩、他のビスマスサブシトレート、ビスマスサブサリチレート、次炭
酸ビスマス、次硝酸ビスマスまたは次没食子酸ビスマスを含有する製剤であることができる。

【００４１】本発明による化合物は、また、制酸薬、例えば水酸化アルミニウム、炭酸マグ
ネシウムおよび水酸化マグネシウムまたはアルギン酸と一緒にまたは同時的、分
離的または連続的に使用するために組み合わせて、または酸分泌を阻害する薬剤
、例えばＨ２−ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ⁺／Ｋ⁺−ＡＴ
Ｐａｓｅ阻害剤（例えばオメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール
またはラベプラゾール）と一緒にまたは同時的、分離的または連続的に使用する
ために組み合わせてまたは消化管運動調律剤（gastroprokinetics）（例えばシ
サプリドまたはモサプリド）と一緒にまたは同時的、分離的または連続的に使用
するために組み合わせて使用することができる。

【００４２】中間体本発明の他の態様は、本発明の化合物の合成に有用な新規な中間体化合物であ
る。すなわち、本発明は、次の化合物を包含する。

【００４３】 (a) 式VIII

【化４９】 (式中、Ｒ²、Ｒ⁶およびＲ⁷は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ⁹はＨ、ＣＨ₃ またはエステル基、例えばＣＯＯＣＨ₃、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅などである）の化合物。

【００４４】 (b) 式Ｘ

【化５０】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は式Ｉにおいて定義した通りであり
、Ｒ⁹はエステル基、例えばＣＯＯＣＨ₃、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅などである）の化合物。

【００４５】 (c) 式ＸＶ

【化５１】（式中、Ｒ²は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ¹⁰はアルキル基であり、Ｒ¹ ¹ はＨまたはＣＨ₃である）の化合物。

【００４６】 (d) 式XVI

【化５２】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ¹⁰は
アルキル基であり、Ｒ¹¹はＨまたはＣＨ₃である）の化合物。

【００４７】 (e) 式XVIII

【化５３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは式Ｉにおいて定義した通りである
）の化合物。

【００４８】

【実施例】

１．本発明の化合物の製造実施例１.１２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−プロ
ピル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化５４】２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（０.１２ｇ、０.３３ミリモ
ル）、プロピルアミン（１.０ｇ、１７ミリモル）および触媒量のシアン化ナト
リウムを、メタノール（２０ml）中で２４時間還流した。追加量のプロピルアミ
ン（１.０ｇ、１７ミリモル）を加え、反応混合物を、２４時間還流した。溶剤
を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジエチルエーテルを使用してシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。ジエチル
エーテルから結晶化して標記化合物０.０５３ｇ（４２％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 1.0(t, 3H), 1.2(t, 3H), 1.65-1.75(m, 2H), 2.
3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 4.35(d,
2H), 4.9(bs, 1H), 6.2(bs, 1H), 6.35(s, 1H), 7.0-7.2(m, 4H), 7.85(s, 1H)

【００４９】実施例１.２８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２−
メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化５５】６−（アミノカルボニル）−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）
−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２８０m
g、０.７１ミリモル）および水素化硼素リチウム（１６mg、０.７１ミリモル）
を、テトラヒドロフラン（１０ml）に加え、反応混合物を７０分還流した。追加
量の水素化硼素リチウム（１６mg）およびメタノール（４５mg、１.４２ミリモ
ル）を加え、混合物を８０分還流した。追加量の水素化硼素リチウム（１６mg）
およびメタノール（２２mg、７１ミリモル）を加え、混合物を４時間還流した。
反応混合物を、Ｒ.Ｔ.に到達させ、水（１ml）およびメタノール（５ml）を加え
、Ｒ.Ｔ.で４０分撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ残留物を水に加え、８０分
撹拌した。結晶を濾去し、水、酢酸エチル／エタノールおよびジエチルエーテル
で洗浄して所望の生成物（１１５mg、４６％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ 1.15(t, 3H), 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.7
(q, 2H), 4.35(d, 2H), 4.75(d, 2H), 4.85(t, 1H), 5.1(t, 1H), 6.8(s, 1H),
7.1-7.25(m, 3H), 7.4(bs, 1H), 8.05(bs, 1H), 8.3(s, 1H)

【００５０】実施例１.３２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエ
チル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化５６】２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,
２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０.１２ｇ、０.３３ミリモル）、エ
タノールアミン（０.２ｇ、３.３ミリモル）およびシアン化ナトリウム（１０mg
、０.２ミリモル）を、ジメトキシエタン（２ml）中で２０時間還流した。溶剤
を、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（
９２：８）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することに
よって精製して、生成物を得、これをジエチルエーテルで洗浄して標記化合物１
０３mg（７９％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 2.3(s, 6H), 2.35(s, 6H), 3.5-3.6(m, 2H), 3.75
-3.8(m, 2H), 4.3(d, 2H), 4.95(t, 1H), 6.4(s, 1H), 6.85(t, 1H), 7.0-7.2(m
, 3H), 7.75(s, 1H)

【００５１】実施例１.４２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ
［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化５７】８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミド（３.３ｇ、１６.２ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリ
ド（２.７３ｇ、１６.２ミリモル）、炭酸カリウム（８.０ｇ、５８ミリモル）
および沃化カリウム（１.１ｇ、６.６ミリモル）を、アセトン（１５０ml）に加
え、２０時間還流した。追加量の２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（１
.０ｇ、５.９ミリモル）を加え、反応混合物を７時間還流した。塩化メチレン（
６０ml）およびメタノール（３０ml）を加えた。反応混合物を濾過し、溶剤を減
圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（１００
：７）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによっ
て精製した。酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物２.８ｇ（５０％）を得
た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 1.2(t, 3H), 2.34(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.38(s
, 3H), 2.7(q, 2H), 4.4(d, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.0(bs, 2H), 6.45(s, 1H), 7.
0-7.2(m, 3H), 7.9(s, 1H)

【００５２】実施例１.５８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化５８】２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.１５ｇ、０.４４ミリモル）お
よびｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.１４ｇ、０.４４ミリモル）を
、塩化メチレン（１０ml）に加え、反応混合物を室温で１５分撹拌した。メチル
アミン（０.１ｇ、３.２ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１.５時間
撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として酢酸エチル：塩化
メチレン（１：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理す
ることによって精製した。これをジエチルエーテルで処理して所望の生成物４０
mg（２６％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 1.2(t, 3H), 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.38(s
, 3H), 2.7(q, 2H), 3.05(d, 3H), 4.35(d, 2H), 4.9(t, 1H), 6.3(bs, 1H), 6.
4(s, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.85(s, 1H)

【００５３】実施例１.６８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ,２,３−テトラメチル
イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化５９】２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.１５ｇ、０.４４ミリモル）お
よびｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.１４ｇ、０.４４ミリモル）を
、塩化メチレン（１０ml）に加えた。ジメチルアミン（０.０６３ｇ、１.４ミリ
モル）を加え、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。追加量のジメチルアミ
ン（０.１ml）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発
させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用して
カラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。油状生成物を、ヘプ
タンで処理し、形成した固体を濾去して標記化合物０.１ｇ（６２％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 1.2(t, 3H), 2.35(s, 6H), 2.4(s, 3H), 2.7(q,
2H), 3.15(s, 6H), 4.4(d, 2H), 4.9(t, 1H), 6.25(s, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7
.45(s, 1H)

【００５４】実施例１.７２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２
−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化６０】８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミド（０.６ｇ、２.９ミリモル）、２,６−ジメチルベンジルクロリド（０.４
５ｇ、２.９ミリモル）、炭酸ナトリウム（１.０ｇ、９.４ミリモル）および沃
化カリウム（０.２ｇ、１.３ミリモル）を、アセトン（２５ml）に加え、１９時
間還流した。塩化メチレンを加え、無機塩を濾去した。溶液を重炭酸塩溶液で洗
浄し、有機層を分離し、乾燥させ、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離
剤として塩化メチレン：メタノール（１００：５）を使用してシリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィー処理することによって精製し、生成物をジエチルエーテ
ルで洗浄して標記化合物０.７８ｇ（８２％）を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 2.33(s, 3H), 2.4(s, 6H), 2.42(s, 3H), 4.4(d,
2H), 2.95(bs, 1H), 6.45(s, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.95(s, 1H)

【００５５】実施例１.８２,３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミ
ノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレートの合成

【化６１】８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミドメシレート（０.７ｇ、１.９ミリモル）、２−エチル−４−フルオロ−６
−メチルベンジルクロリド（０.２６ｇ、１.９ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン（０.５４ｇ、４.２ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（５ml）
に加え、室温で１時間撹拌した。塩化メチレンおよび水を反応混合物に加え、有
機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびエタ
ノールに溶解し、メタンスルホン酸（０.２ｇ、２ミリモル）を加えた。生成物
を濾去し、塩化メチレン：メタノール（２：１）および過剰の炭酸カリウムに溶
解した。固体を濾去し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩
化メチレン：メタノール（１０：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマト
グラフィー処理することによって精製した。残留物を酢酸エチルに溶解し、メタ
ンスルホン酸（０.０４ｇ、０.４ミリモル）を加えた。塩を濾去して標記化合物
０.２ｇ（２３％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ 1.15(t, 3H), 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4
(s, 3H), 2,45(s, 3H), 2.6(q, 2H), 4.35(d, 2H), 6.15(bs, 1H), 6.95-7.05(m
, 2H), 7.4(s, 1H), 7.8(bs, 1H), 8.3(bs, 1H), 8.45(s, 1H)

【００５６】実施例１.９２,３−ジメチル−８−（２−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］
ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化６２】ジメチルホルムアミド（７ml）中の８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート（１.０ｇ、２.７ミリモ
ル）、α−クロロ−ｏ−キシレン（０.３８ｇ、２.７ミリモル）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（０.７６ｇ、５.９ミリモル）を、５０℃で７時間そして室
温で７２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を塩化メチレン、水および小量
のジイソプロピルエチルアミンの混合物で処理した。形成した固体を濾過によっ
て単離し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物０.１１ｇ（１３％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.45(
d, 2H), 6.3-6.4(m, 2H), 7.1-7.25(m, 4H), 7.3(bs, 1H), 7.85(bs, 1H), 8.05
(s, 1H)

【００５７】実施例１.１０２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−
イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレートの合成

【化６３】８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミドメシレート（５.０ｇ、１３.４ミリモル）、２,６−ジメチル−４−フル
オロベンジルブロミド（２.９１ｇ、１３.４ミリモル）、ジイソプロピルエチル
アミン（３.８ｇ、２９.５ミリモル）および触媒量の沃化カリウムを、ジメチル
ホルムアミド（２０ml）中で室温で一夜撹拌した。水（７０ml）および塩化メチ
レン（２×５０ml）を、反応混合物に加え、有機層を分離し、乾燥させ、減圧下
で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を
使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製し
た。生成物をイソプロパノールに溶解し、メタンスルホン酸（０.３ｇ）を加え
た。形成した塩を濾過によって単離し、イソプロパノールおよびジエチルエーテ
ルで洗浄して標記化合物１.４ｇ（２４％）を得た。 ¹H-NMR(500MHz, DMSO-d₆): δ 2.25(s, 3H), 2.35(s, 6H), 2.4(s, 3H), 2.5(
s, 3H), 4.4(d, 2H), 6.1(bs, 1H), 7.0(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.8(bs, 1H), 8
.3(bs, 1H), 8.45(s, 1H)

【００５８】実施例１.１１２,３−ジメチル−８−（２−メチル−６−イソプロピルベンジルアミノ）−イ
ミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレートの合成

【化６４】８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミドメシレート（３.０ｇ、８.０ミリモル）、２−メチル−６−イソプロピル
ベンジルクロリド（１.４７ｇ、８.０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン
（２.４ｇ、１８.６ミリモル）および触媒量の沃化カリウムを、ジメチルホルム
アミド（１５ml）中で撹拌した。標記化合物は、実施例１.１０によって製造し
た（収量：１.３ｇ、３６％）。 ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ 1.2(d, 6H), 2.25(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.45(
s, 3H), 2.5(s, 3H), 3.2(m, 1H), 4.45(d, 2H), 6.15(bs, 1H), 7.15-7.3(m, 3
H), 7.4(s, 1H), 7.85(bs, 1H), 8.35(bs, 1H), 8.45(s, 1H)

【００５９】実施例１.１２２,３−ジメチル−８−（２,６−ジエチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２
−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化６５】８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミドメシレート（４.０ｇ、１０.７ミリモル）、２,６−ジエチルベンジルク
ロリド（１.８ｇ、９.９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３.０ｇ、
２３.３ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（２０ml）中で５０℃で一夜そし
て７０℃で３時間撹拌した。水（６０ml）および塩化メチレンを加え、有機層を
分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発した。残留物を、ジエチルエーテルで処理し、
生成物を濾去して標記化合物１.７ｇ（４５％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 1.2(t, 6H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.7(q,
4H), 4.4(d, 2H), 4.95(bs, 1H), 6.15(bs, 2H), 6.5(s, 1H), 7.05-7.25(m, 3H
), 7.95(s, 1H)

【００６０】実施例１.１３２,３−ジメチル−８−（２−エチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］
ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化６６】８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミドメシレート（４.０ｇ、１０.７ミリモル）、２−エチルベンジルクロリド
（１.６５ｇ、１０.７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３.０ｇ、２
３.３ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（２０ml）中で撹拌した。実施例１.
１２によって標記化合物（収量：１.１５ｇ、２６％）を製造した。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 1.2(t, 3H), 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.75(q,
2H), 4.5(d, 2H), 6.3(t, 1H), 6.4(s, 1H), 7.05-7.25(m, 4H), 7.3(bs, 1H),
7.85(bs, 1H), 8.05(s, 1H)

【００６１】実施例１.１４２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒド
ロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化６７】２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.３ｇ、０.８８ミリモル）およ
びｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニ
ウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.２９ｇ、０.９０ミリモル）を塩
化メチレン（１５ml）に加え、混合物を５分撹拌した。エタノールアミン（０.
１１ｇ、１.８ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶
剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９
：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによっ
て精製した。ジエチルエーテルから結晶化して、所望の生成物０.２ｇ（５９％)
を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.2(t, 3H), 2.3(s, 6H), 2.35(s, 3H), 2.7(q,
2H), 3.55-3.6(m, 2H), 3.8-3.85(m, 2H), 4.35(d, 2H), 4.9(t, 1H), 6.4(s, 1
H), 6.85(t, 1H), 7.05-7.2(m, 3H), 7.75(s, 1H)

【００６２】実施例１.１５Ｎ−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２,３−ジメチル−８−（２−エチル−
６−メチルベンジルアミノ）−［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの
合成

【化６８】２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.３ｇ、０.８８ミリモル）、ｏ
−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.２９ｇ、０.９０ミリモル）および３
−アミノ−１,２−プロパンジオール（０.１６ｇ、１.８１ミリモル）を、ジメ
チルホルムアミド（１０ml）中で撹拌した。標記化合物は、実施例１.１４によって製造した（収量：０.２ｇ、５４％）。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.2(t, 3H), 1.82-1.85(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2
.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.5-3.65(m, 4H), 3.72-3.77(m, 1H),
3.85-3.91(m, 1H), 4.34(d, 2H), 5.04(t, 1H), 6.4(d, 1H), 6.89(t, 1H), 7.0
4-7.12(m, 2H), 7.18(t, 1H), 7.78(d, 1H)

【００６３】実施例１.１６２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２
−メトキシエチル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの
合成

【化６９】２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.１５ｇ、０.４４ミリモル）、
ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.１４ｇ、０.４４ミリモル）および
２−メトキシエチルアミン（０.１１ｇ、１.４ミリモル）を、塩化メチレン（１
０ml）中で撹拌した。標記化合物は、実施例１.１４によって製造した。ヘキサン：酢酸エチルから結晶化した（収量：０.０９ｇ、５３％）。 ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃): δ 1.22(t, 3H), 2.34(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.39(
s, 3H), 2.71(q, 2H), 3.42(s, 3H), 3.6-3.72(m, 4H), 4.38(d, 2H), 4.91(t,
1H), 6.42(s, 1H), 6.58(t, 1H), 7.04-7.2(m, 3H), 7.88(s, 1H)

【００６４】実施例１.１７２−メチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,
２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化７０】８−アミノ−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミ
ド（３.８ｇ、２０ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（２.
８ｇ、１７ミリモル）、炭酸カリウム（５.５ｇ、４０ミリモル）および沃化ナ
トリウム（０.１ｇ、０.６ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（７５ml）に加
え、混合物を５０℃で４時間そして室温で４８時間撹拌した。反応混合物をシリ
カゲルを通して濾過し、ゲルを塩化メチレンで洗浄した。溶剤を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。塩化メチレンおよびヘ
キサンの混合物から結晶化して標記化合物０.１３ｇ（２％）を得た。 ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃): δ 1.15(t, 3H), 2.31(s, 6H), 2.64(q, 2H), 4.32(
d, 2H), 4.89(bs, 1H), 6.36(s, 1H), 7.0-7.15(m, 3H), 7.23(s, 3H), 8.03(s,
1H)

【００６５】実施例１.１８２,３−ジメチル−８−（２−ブロモ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ
［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化７１】８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミドメシレート（１.０ｇ、５.０ミリモル）、２−ブロモ−６−メチルベンジ
ルクロリド（４５％）（３.０ｇ、５.０ミリモル）およびジイソプロピルエチル
アミン（２.２ｇ、１７ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（５０ml）に加え
、５０℃で４８時間撹拌した。塩化メチレンおよび水を反応混合物に加え、有機
層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で
蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（１０：１）お
よび酢酸エチルを使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理するこ
とによって２回精製して、所望の生成物０.１８ｇ（１％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 2.28(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.36(s, 3H), 4.48(
d, 2H), 5.0(bs, 1H), 6.05(bs, 2H), 6.41(d, 1H), 6.95-7.1(m, 2H), 7.37(d,
1H), 7.87(d, 1H)

【００６６】実施例１.１９２,３−ジメチル−８−（２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンジル
アミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化７２】２,３−ジメチル−８−（２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−６−メチ
ルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（
０.１３ｇ、０.２９ミリモル）、シクロヘキセン（１ml）、Ｐｄ(ＯＨ)₂触媒（
２５mg）を、エタノール（５ml）に加え、混合物を一夜還流した。追加量のシク
ロヘキセン（１ml）およびＰｄ(ＯＨ)₂触媒（２５mg）を加え、混合物を４時間
還流した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メ
タノール（９：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理す
ることによって精製した。残留物をクロロホルムで処理し、濾過して標記化合物
０.１ｇ（９９％）を得た。 ¹H-NMR(400MHz, CD₃OD): δ 2.29(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.94(
t, 2H), 3.74(t, 2H), 4.47(s, 2H), 6.83(d, 1H), 7.11-7.20(m, 3H), 8.12(d,
1H)

【００６７】実施例１.２０８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサ
ミドの合成

【化７３】２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.３ｇ、０.８８ミリモル）、ｏ
−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.３ｇ、０.９４ミリモル）およびジエ
タノールアミン（０.２ｇ、１.９ミリモル）を塩化メチレン（１０ml）中で撹拌
した。標記化合物は、実施例１.１４によって製造した（収量：０.１９ｇ、５０％）
。 ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃): δ 1.2(t, 3H), 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s,
3H), 2.7(q, 2H), 3.65(bs, 4H), 3.9(bs, 4H), 4.35(d, 2H), 4.95(bs, 1H), 6
.35(s, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.7(s, 1H)

【００６８】実施例１.２１８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)
−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
の合成

【化７４】２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.３ｇ、０.８８ミリモル）、ｏ
−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.３ｇ、０.９４ミリモル）および２−
（メチルアミノ）エタノール（０.２ｇ、２.６６ミリモル）を、塩化メチレン（
１０ml）中で撹拌した。標記化合物は、実施例１.１４によって製造した（収量：０.２５ｇ、７１％）
。 ¹H-NMR(600MHz, CDCl₃): δ 1.2(t, 3H), 2.25(s, 6H), 2.35(s, 3H), 2.7(q,
2H), 3.15(s, 3), 3.65(bs, 2H), 3.9(bs, 2H), 4.35(d, 2H), 5.0(bs, 1H), 6
.25(bs, 1H), 7.0-7.25(m, 3H), 7.45(bs, 1H)

【００６９】実施例１.２２２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−イミダゾ
［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成

【化７５】６−アミノ−５−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）ニコチンアミド
（０.１４ｇ、０.４９ミリモル）、３−ブロモ−２−ブタノン（０.０７５ｇ、
０.４９ミリモル）および重炭酸ナトリウム（０.１ｇ、１.２ミリモル）を、ア
セトニトリル（３ml）に加え、２０時間還流した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残
留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。アセトニトリ
ルから結晶化して標記化合物０.０５８ｇ（３５％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ 1.14(t, 3H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.4
0(s, 3H), 2.69(q, 2H), 5.25(s, 2H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.51(bs, 1H), 8.08(b
s, 1H), 8.42(s, 1H)

【００７０】２．中間体の製造実施例２.１６−アミノ−５−ニトロニコチン酸メチルの合成６−クロロ−５−ニトロニコチノイルクロリド（２２.０ｇ、０.１モル）を、
＋５℃に冷却した。メタノールを３０分間で滴加し、反応混合物を６０分撹拌し
た。温度は＋１０℃以上に上昇させない。水酸化アンモニウム（２５％、４００
ml）を反応混合物に滴加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。生成物を濾去し
、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物９.０ｇ（４５.９％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 3.95(s, 3H), 6.3(bs, 1H), 8.0(bs, 1H), 8.95(
s, 1H), 9.05(s, 1H)

【００７１】実施例２.２５,６−ジアミノニコチン酸メチルの合成６−アミノ−５−ニトロニコチン酸メチル（９.０ｇ、４６ミリモル）および
小量のＰｄ／Ｃ触媒を、メタノール（２００ml）に加え、混合物を、室温および
大気圧において水素の吸収が止むまで水素添加する。セライトを通して濾過した
後、メタノールを減圧下で蒸発させ、標記化合物７.０ｇ（９２％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 3.3(s, 2H), 3.9(s, 3H), 4.75(s, 2H), 7.45(s,
1H), 8.35(s, 1H)

【００７２】実施例２.３８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
メチルの合成５,６−ジアミノニコチン酸メチル（０.９ｇ、５.４ミリモル）および３−ブ
ロモ−２−ブタノン（０.９ｇ、６.０ミリモル）を、アセトニトリル（３０ml）
に加え、２４時間還流した。冷却後、若干の生成物を臭化水素酸塩として濾去し
た。濾液２０mlを減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルを加えた。さらに生成物
を臭化水素酸塩として濾去した。塩を塩化メチレンに溶解し、重炭酸塩溶液で洗
浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて所望の
化合物０.７ｇ（５９％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 2.4(s, 6H), 3.9(s, 3H), 4.5(s, 2H), 6.85(s,
1H), 8.1(s, 1H)

【００７３】実施例２.４２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ
［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルの合成８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン
酸メチル（０.７ｇ、３.２ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリ
ド（０.５４ｇ、３.２ミリモル）、炭酸カリウム（０.９ｇ、６.４ミリモル）お
よび触媒量の沃化カリウムを、アセトニトリル（２０ml）に加え、６時間還流し
た。濾過後、アセトニトリルを減圧下で蒸発させて油状物質を得た。この油状残
留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で
乾燥させ、減圧下で蒸発させて固体を得た。溶離剤として塩化メチレン：酢酸エ
チル（１０：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理する
ことによって精製して、標記化合物０.４２ｇ（３８％）を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.15(t, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.43(s
, 3H), 2.75(q, 2H), 4.0(s, 3H), 4.25(d, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.8(s, 1H), 7.
05-7.2(m, 3H), 8.1(s, 1H)

【００７４】実施例２.５２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ
［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸の合成２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０.４ｇ、１.１ミリモル）
を、１,４−ジオキサン（６ml）および２ＭＮａＯＨ（６ml）の混合物に加え、
３０分還流した。ジオキサンを減圧下で蒸発させ、水溶液を２ＭＨＣｌの添加
によって酸性にした。この酸性水溶液を、飽和重炭酸塩溶液の添加によって塩基
性にし、形成した固体を濾過によって単離して、標記化合物０.３５ｇ（９１％)
を得た。 ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆): δ 1.15(t, 3H), 2.2(s, 3H), 2.35(s, 6H), 2.7(
q, 2H), 4.35(d, 2H), 4.65(t, 1H), 6.8(s, 1H), 7.05-7.2(m, 3H), 7.95(s, 1
H)

【００７５】実施例２.６８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
エチルの合成５,６−ジアミノニコチン酸エチル（１.４ｇ、７.７ミリモル）、および３−
ブロモ−２−ブタノン（１.１６ｇ、７.２ミリモル）を、１,２−ジメトキシエ
タン（５０ml）に加え、２０時間還流した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を
塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン溶液を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し
、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤とし
て塩化メチレン：メタノール（１０：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロ
マトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物０.３ｇ（１７％）
を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 1.4(t, 3H), 2.4(s, 6H), 4.35(q, 2H), 4.6(s,
2H), 6.75(s, 1H), 8.2(s, 1H)

【００７６】実施例２.７２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ
［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの合成８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン
酸エチル（０.７ｇ、３.０ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリ
ド（０.５ｇ、３.０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０.６４ｇ、６.０ミリモル）
および触媒量の沃化カリウムを、アセトン（５０ml）に加え、２０時間還流した
。濾過後、アセトンを減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状生成物を、溶
離剤としてジエチルエーテル：石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲル上
でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記生成物０.１
２ｇ（９％）を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.25(t, 3H), 1.5(t, 3H), 2.35(s, 3H), 2.42(s
, 3H), 2.44(s, 3H), 2.75(q, 2H), 4.45-4.5(m, 4H), 4.9(bs, 1H), 6.8(s, 1H
), 7.05-7.2(m, 3H), 8.1(s, 1H)

【００７７】実施例２.８６−アミノ−５−ニトロニコチンアミドの合成テトラヒドロフラン（５００ml）中の６−クロロ−５−ニトロニコチノイルク
ロリド（３８ｇ、０.２モル）の溶液を、＋５℃で撹拌し、アンモニアを溶液に
泡立ち導入した。１時間後に、反応混合物を室温に加温し、アンモニアを、さら
に２.５時間溶液に泡立ち導入した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。固
体を濾過によって除去し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物
１８.５ｇ（５１％）を得た。 ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆): δ 7.4(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.3(s, 2H), 8.8(s
, 2H)

【００７８】実施例２.９５,６−ジアミノニコチンアミドの合成６−アミノ−５−ニトロニコチンアミド（１８ｇ、９９ミリモル）および触媒
量のＰｄ／Ｃをメタノール（６００ml）に懸濁し、混合物を室温および大気圧下
で水素の吸収が止むまで水素添加した。セライトを通して濾過した後、メタノー
ルを減圧下で蒸発させて標記化合物１４.５ｇ（９６％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ 5.0(bs, 2H), 6.1(bs, 2H), 6.9(bs, 1H), 7.1
5(s, 1H), 7.55(bs, 1H), 7.9(s, 1H)

【００７９】実施例２.１０８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサ
ミドの合成５,６−ジアミノニコチンアミド（１２.５ｇ、８２ミリモル）、３−ブロモ−
２−ブタノン（１３.６ｇ、９０ミリモル）およびアセトニトリル（１５０ml）
を、２０時間還流した。追加の３−ブロモ−２−ブタノン（４.０ｇ、２６.５ミ
リモル）を加え、反応混合物を５時間還流した。冷却後、固体を濾過によって除
去した。固体を塩化メチレン（１５０ml）、メタノール（１５０ml）および炭酸
カリウム（２２ｇ、１６０ミリモル）に加え、３０分撹拌した。固体を濾過によ
って除去し、溶剤を減圧下で蒸発させて油状の残留物を得た。溶離剤として塩化
メチレン：メタノール（５：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラ
フィー処理することによって精製して標記化合物３.３ｇ（２０％）を得た。 ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆): δ 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 5.6(s, 2H), 6.65
(s, 1H), 7.15(bs, 1H), 7.85(bs, 1H), 8.05(s, 1H)

【００８０】実施例２.１１８−アミノ−６−（アミノカルボニル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピ
リジン−３−カルボン酸エチルの合成５,６−ジアミノニコチンアミド（２.０ｇ、１３.４ミリモル）、２−クロロ
アセト酢酸エチル（２.３８ｇ、１４.４ミリモル）およびエタノール（４０ml）
を２０時間還流した。沈澱を濾過によって単離し、エタノールおよびジエチルエ
ーテルで洗浄した。固体を水に懸濁し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、濾
過によって単離した。固体を水およびジエチルエーテルで洗浄して所望の生成物
０.４２ｇ（１２％）を得た。 ¹H-NMR(500MHz, DMSO-d₆): δ 1.4(t, 3H), 2.6(s, 3H), 4.35(q, 2H), 5.95(
bs, 2H), 6.9(s, 1H), 7.35(bs, 1H), 8.0(bs, 1H), 9.0(s, 1H)

【００８１】実施例２.１２６−（アミノカルボニル）−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−
２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの合成８−アミノ−６−（アミノカルボニル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］
ピリジン−３−カルボン酸エチル（０.４１ｇ、１.６ミリモル）、２−エチル−
６−メチルベンジルクロリド、炭酸ナトリウム（０.７ｇ、６.６ミリモル）、沃
化ナトリウム（０.１５ｇ、１.０ミリモル）およびアセトン（２０ml）を、４４
時間還流した。塩化メチレンを加え、固体を濾過によって除去した。濾液を減圧
下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール(１００：４)
を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製
して、標記化合物０.３５ｇ（５６％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 1.25(t, 3H), 1.45(t, 3H), 2.35(s, 3H), 3.65(
s, 3H), 2.7(q, 2H), 4.4-4.45(m, 4H), 5.0(t, 1H), 6.95(s, 1H), 7.0-7.2(m,
3H), 9.2(s, 1H)

【００８２】実施例２.１３８−アミノ−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
メシレートの合成５,６−ジアミノニコチンアミド（１０ｇ、６６ミリモル）、クロロアセトン
（６.１ｇ、６６ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１１.２ｇ、１３２ミリモ
ル）を、ジメチルホルムアミド（２００ml）に加え、混合物を室温で７２時間撹
拌した。大部分の溶剤を減圧下で蒸発させ、メタンスルホン酸（６ｇ、６３ミリ
モル）を加えた。大部分の溶剤を減圧下で蒸発させ、エタノールを残留物に加え
た。混合物を６０℃に加温した後、生成物を塩として結晶化させ、濾去して標記
化合物６ｇ（３２％）を得た。 ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃): δ 2.3(s, 6H), 7.25(s, 1H), 7.4(s, 1H), 7.6(s,
1H), 7.75(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.9(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.6(s, 1H)

【００８３】実施例２.１４１−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルベンゼンの合成２−イソプロピル−６−メチルアニリン（１４.９ｇ、０.１モル）を、濃臭化
水素酸（４０ml）に溶解し、混合物を５℃に冷却した。水（１５ml）中の亜硝酸
ナトリウム（７.０ｇ、０.１モル）を、温度が１０℃以下であるようにして加え
た。濃臭化水素酸（１０ml）中の臭化銅（Ｉ）の溶液を、反応混合物に加え、温
度を室温に上昇させた。混合物を、室温で１時間そして４０℃で３０分撹拌した
。ヘキサンを加え、有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサ
ンを使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精
製して、油状物として標記化合物６.９ｇ（３２％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 1.23(d, 6H), 2.43(s, 3H), 3.4-3.55(m, 1H), 7
.05-7.2(m, 3H)

【００８４】実施例２.１５２−イソプロピル−６−メチルベンズアルデヒドの合成ジエチルエーテル（５０ml）中の１−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチル
ベンゼン（６.９ｇ、３２.４ミリモル）の溶液に、マグネシウム削り屑（０.９
ｇ、３７ミリモル）を加え、混合物を、窒素雰囲気中で、反応が開始するまで還
流し、次いで、室温で一夜撹拌した。ジメチルホルムアミド（４ml）を、１０分
間で滴加し、混合物を３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ml）を
加え、混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、濾過し、減圧下で蒸発させた
。溶離剤としてヘキサン：塩化メチレン（３：２）を使用してシリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物１.７５ｇ
（３３％）を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.25(d, 6H), 2.55(s, 3H), 3.7-3.8(m, 1H), 7.
1-7.4(m, 3H), 10.65(s, 1H)

【００８５】実施例２.１６２−イソプロピル−６−メチルベンジルアルコールの合成メタノール（１５ml）中の２−イソプロピル−６−メチルベンズアルデヒド（
１.７５ｇ、１０.８ミリモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（０.３５ｇ、
９.５ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発
させ、残留物にヘキサンおよび水を加えた。有機層を分離し、減圧下で蒸発させ
て、油状物として標記化合物１.７３ｇ（９８％）を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.25(d, 6H), 2.45(s, 3H), 3.3-3.4(m, 1H), 4.
8(s, 2H), 7.05-7.2(m, 3H)

【００８６】実施例２.１７２−イソプロピル−６−メチルベンジルクロリドの合成塩化メチレン（２０ml）中の２−イソプロピル−６−メチルベンジルアルコー
ル（１.７ｇ、１０.４ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（１.７ｇ、１４ミリ
モル）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、
溶離剤として塩化メチレンを使用して、残留物をシリカゲルを通して濾過した。
溶剤を減圧下で蒸発させて、油状物として標記化合物１.８３ｇ（９６％）を得
た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.25(d, 6H), 2.45(s, 3H), 3.25-3.35(m, 1H),
4.75(s, 2H), 7.05-7.25(m, 3H)

【００８７】実施例２.１８２−ブロモ−６−メチルベンジルブロミドの合成３−ブロモ−ｏ−キシレン（１５ｇ、８１ミリモル）、Ｎ−ブロモサクシンイ
ミド（１５.１ｇ、８５.１ミリモル）、ジベンゾイルペルオキシド（０.６５ｇ)
およびテトラクロロメタン（１５０ml）の混合物を、５時間還流した。濾過後、
濾液を亜硫酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）（石油エーテ
ル：酢酸エチル、１００：４）によって、標記化合物４５％を含有する混合物の
フラクション１６.８ｇを得た。この混合物は、さらに精製することなく使用し
た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 2.5(s, 3H), 4.65(s, 2H), 7.05-7.45(m, 3H)

【００８８】実施例２.１９２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）アセトニトリルの合成２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（１５ｇ、０.０５
７ミリモル）およびシアン化カリウム（９.６ｇ、０.１４８モル）を、ジメチル
ホルムアミド（７５ml）に加え、９０℃で一夜撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を水（１５０ml）と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メ
チレンで２回抽出し、有機抽出液を分離し、水で２回洗浄し、減圧下で蒸発させ
た。残留物を、溶離剤としてヘプタン：塩化メチレン（３：７）を使用してシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合
物８.０ｇ（６７％）を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 2.44(s, 3H), 3.86(s, 2H), 7.22-7.37(m, 3H)

【００８９】実施例２.２０２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸の合成２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）アセトニトリル（８.０ｇ、０.０３
８モル）を、水（６０ml）および硫酸（５０ml）の混合物に加え、混合物を一夜
還流した。室温に冷却した後、水（２００ml）を加え、混合物を塩化メチレンで
２回抽出した。塩化メチレン抽出液を合し、水で２回洗浄し、乾燥させ、減圧下
で蒸発させて標記化合物７.９ｇ（９０.８ｇ）を得た。 ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃): δ 2.42(s, 3H), 3.86(s, 2H), 7.09-7.18(m, 3H)

【００９０】実施例２.２１２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸エチルの合成２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸（７.９ｇ、０.０３４モル）お
よび硫酸（０.１ml）を、エタノール（２５ml）に加え、混合物を一夜還流した
。溶剤を蒸発させ、残留物に飽和炭酸ナトリウムを加えた。この水溶液を、ジエ
チルエーテルで２回抽出し、有機抽出液を合し、水で２回洗浄し、乾燥させ、減
圧下で蒸発させて、油状物として所望の生成物（８.５ｇ、９７.７％）を得た。 ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃): δ 1.24(t, 3H), 2.40(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.16(
q, 2H), 7.06-7.14(m, 3H)

【００９１】実施例２.２２２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−エタノールの合成 LiAlH₄（３.１ｇ、０.０８３モル）を、アルゴン雰囲気中で乾燥テトラヒドロ
フラン（１００ml）に懸濁した。乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）に溶解した
２−(２−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸エチル（８.５ｇ、０.０３３モル)
を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷上で冷却し、水３.１mlを
滴加し次いで１５％水酸化ナトリウム３.１ml次いで水９.３mlを加えた。１５時
間後に、固体を濾過によって除去し、テトラヒドロフランで十分に洗浄した。濾
液を減圧下で除去した。残留物は、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９
：１）を使用してシリカゲルを通して濾過することによって精製して油状物とし
て標記化合物７.０ｇ（９８.６％）を得た。 ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃): δ 2.39(s, 3H), 3.00(t, 2H), 3.81(t, 2H), 7.04-
7.10(m, 3H)

【００９２】実施例２.２３ベンジル２−ブロモ−３−メチルフェネチルエーテルの合成水素化ナトリウム（油中５０％）（１.７ｇ、０.０３６モル）を、アルゴン雰
囲気中において、乾燥テトラヒドロフラン（７５ml）に懸濁した。テトラヒドロ
フラン（２５ml）に溶解した２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−エ
タノール（７.０ｇ、０.０３３モル）を、室温で３０分間で滴加した。臭化ベン
ジル（６.２ｇ、０.０３６モル）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。水
（１.０ml）を注意深く加え、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、水とジエ
チルエーテルとの間に分配し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。エーテ
ル抽出液を合し、水で２回洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤とし
てヘプタン：塩化メチレン（７：３）を使用してシリカゲル上でカラムクロマト
グラフィー処理することによって精製して標記化合物７.５ｇ（７４.３％）を得
た。 ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃): δ 2.38(s, 3H), 3.10(t, 2H), 3.69(t, 2H), 4.51(
s, 2H), 7.04-7.08(m, 3H), 7.21-7.30(m, 5H)

【００９３】実施例２.２４２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチルベンズアルデヒドの合成 −６５℃の窒素雰囲気中における乾燥テトラヒドロフラン中のベンジル２−ブ
ロモ−３−メチルフェネチルエーテル（３.２ｇ、０.０１０５モル）の溶液に、
第３級ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ）（１０.５ml、０.０１８モル）を
加え、混合物を−２０℃で３０分撹拌した。ジメチルホルムアミド（１.５ｇ、
０.０２１モル）を−６５℃で滴加し、混合物を−２０℃で３０分そして室温で
１時間撹拌した。この溶液に水を注意深く、そして２ＭＨＣｌを酸性にするよ
うに加え、混合物を３０分撹拌した。混合物に、ジエチルエーテル（５０ml）を
加え、有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を分離
し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン：塩化メ
チレン（２：８）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理する
ことによって精製して、標記化合物１.０ｇ（３８.５％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 2.55(s, 3H), 3.23(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.46(
s, 2H), 7.05-7.31(m, 8H), 10.54(s, 1H)

【００９４】実施例２.２５８−（（２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチルベンジル）アミノ
）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合
成窒素雰囲気中におけるメタノール（２０ml）中の８−アミノ−２,３−ジメチ
ルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート１.４ｇ(０.
００３８モル）の溶液に、メタノール（１０ml）に溶解した塩化亜鉛（１.０ｇ
、０.００３９モル）を加え、混合物を３０分撹拌した。この混合物に、２−[２
−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチルベンズアルデヒド（１.０ｇ、０.０
０３９モル）および硼水素化シアノナトリウム（０.４８ｇ、０.００７６モル）
を加え、混合物を一夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン
（４ml）を加え、混合物を３０分撹拌し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を
、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。残留物をジエチルエ
ーテルに溶解し、ジエチルエーテル／ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩として沈澱した
生成物を濾去した。塩を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄した
。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて標記化合物０.
１３ｇ（７.７ｇ）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 2.31(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.98(
t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.37(d, 2H), 4.46(s, 2H), 5.02(bs, 1H), 6.29(bs, 2H
), 6.47(s, 1H), 7.03-7.26(m, 8H), 7.91(s, 1H)

【００９５】実施例２.２６５−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−６−ニトロニコチン酸２−エ
チル−６−メチルベンジルの合成５−ヒドロキシ−６−ニトロニコチン酸（１ｇ、５ミリモル）、２−エチル−
６−メチルベンジルクロリド（１.８５ｇ、１１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロ
ピルアミン（１.７５ｇ、１４ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムアイ
オダイド（０.１ｇ）を、アセトニトリル（１０ml）に加え、３時間還流した。
溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機
層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘキ
サン：塩化メチレン（１：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフ
ィー処理することによって精製して、標記化合物０.７ｇ（２９％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃): δ 1.2(t, 3H), 1.25(t, 3H), 2.35(s, 3H), 2.45(s
, 3H), 2.7(q, 2H), 2.8(q, 2H), 5.25(s, 2H), 5.55(s, 2H), 7.05-7.3(m, 6H)
, 8.2(s, 1H), 8.65(s, 1H)

【００９６】実施例２.２７６−アミノ−５−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）ニコチンアミドの
合成５−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−６−ニトロニコチン酸２−
エチル−６−メチルベンジル（０.７ｇ、２ミリモル）をメタノール中のアンモ
ニアの溶液（５〜１０％）（４０ml）に加え、混合物を３５℃で９６時間撹拌し
た。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル：塩化メチ
レン（１：１）およびメタノール：塩化メチレン（１：９）を使用してシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって２回精製して、標記化合
物０.１４ｇ（３１％）を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.21(t, 3H), 1.87(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.72(
q, 2H), 5.11(s, 2H), 5.99(bs, 2H), 7.1-7.3(m, 3H), 7.67(d, 1H), 8.09(d,
1H)

【００９７】生物学的試験１．試験管内実験単離したウサギの胃腺における酸分泌阻害単離したウサギの胃腺における試験管内の酸分泌に対する阻害作用は、Bergli
ndh等（1976）Acta Physiol. Scand. 97, 401-414に記載されているように測定
した。

【００９８】Ｈ⁺、Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅ活性の測定膜小胞（２.５〜５μg）を、２mM ＭｇＣｌ₂、１０mM ＫＣｌおよび２mM ＡＴ
Ｐを含有する１８mM Pipes／Tris緩衝液（pH７.４）中において＋３７℃で１５
分インキュベートした。ＡＴＰａｓｅ活性は、LeBel等（1978) Anal. Biochem.
85, 86-89によって記載されているようにＡＴＰからの無機ホスフェートの放出
として評価した。

【００９９】２．生体内実験雌のラットにおける酸分泌に対する阻害作用 Sprague-Dawly系統の雌のラットを使用した。これらのラットに、それぞれ胃
分泌液を集めそして試験物質を投与するために胃（管腔）および十二指腸の上部
にカニューレ挿入したフィステルを具備させる。試験開始前に、手術後１４日間
の回復期間を可能にする。

【０１００】分泌試験前に、２０時間動物から食物を奪取しそして水のみを与える。胃を、
水道水（＋３７℃）で胃カニューレを通して反復して洗浄し、リンガーグルコー
ス６mlを皮下的に与えた。酸分泌は、２.５〜４時間、ペンタガストリン（１.２
ml／ｈ、皮下的）およびカルバコール（それぞれ２０および１１０ｎモル／kg・
ｈ）を注入して刺激する。この時間中、胃分泌液を、３０分のフラクションずつ
集める。試験物質またはビヒクルは、刺激の開始の６０分後（静脈内的および十
二指腸内的投与、１ml／kg）または刺激の開始の２時間前（経口的投与、５ml／
kg、胃カニューレ密閉）に与える。投与と刺激との間の時間的間隔は、作用の期
間を研究するために増加することができる。胃液試料は、０.１ＭＮａＯＨでpH
７.０に滴定し、酸排出量を滴定液容量および濃度の生成物として計算する。

【０１０１】さらに計算は、４〜６匹のラットからの群平均応答に基づいている。刺激中の
投与の場合においては：試験物質またはビヒクルの投与後の期間中の酸排出量は
、投与前３０分の期間中の酸排出量を１.０にセットするフラクショナル応答と
して表示される。阻害％は、試験化合物およびビヒクルによってもたらされるフ
ラクショナル応答から計算される。刺激前の投与の場合においては、阻害％は、
試験化合物およびビヒクル後に記録された酸排出量から直接計算される。

【０１０２】ラットにおける生物学的利用能 Sprague-Dawley系統の成長したラットを使用した。実験の１〜３日前に、すべ
てのラットを、麻酔下の左頚動脈のカニューレ挿入によって準備する。静脈内実
験に使用したラットは、また頚静脈においてカニューレ挿入した（Popovic (196
0) J. Appl. Physiol, 15, 727-728）。カニューレは首筋において外面化する。

【０１０３】血液試料（０.１〜０.４ｇ）を、一定の投与後５.５時間まで間を置いて頚動
脈から反復して取り出す。試料は、試験化合物の分析まで凍結する。生物学的利用能は、それぞれラットまたはイヌからの(ｉ)十二指腸内（i.d.）
または経口的（p.o.）投与および(ii)静脈内（i.v.）投与後の血液／血漿濃度曲
線下の面積（ＡＵＣ）の間の商を計算することによって評価される。

【０１０４】血液濃度対時間曲線下の面積ＡＵＣは、log／線形台形公式によって測定し、
最後に測定した血液濃度を終末フェーズ（terminal phase）における除去速度定
数（elimination rate constant）で除すことによって無限大まで外挿する。十
二指腸内または経口的投与後の全身生物学的利用能（Ｆ％）は、Ｆ(％)＝ＡＵＣ
(p.o.またはi.d.)／ＡＵＣ(i.v.)×１００として計算される。

【０１０５】意識のあるイヌにおける胃酸分泌の阻害および生物学的利用能両性別のラブラドルレトリーバーまたはハリヤー犬を使用する。これらのイヌ
に、試験化合物またはビヒクルを投与するための十二指腸フィステルおよび胃分
泌液を集めるためのカニューレ挿入した胃フィステルまたはHeidenhaim-pouchを
具備した。

【０１０６】分泌試験前に、動物を約１８時間断食させ、水のみを自由に与えた。胃酸分泌
は、個々の最大の分泌応答の約８０％を生ずる投与量でヒスタミン二塩酸塩（１
２ml／ｈ）を注入して６.５時間まで刺激し、胃液を連続的に３０分のフラクシ
ョンずつ集める。試験物質またはビヒクルは、ヒスタミン注入の開始の１または
１.５時間後に、体重１kg当たり０.５mlの容量で経口的、十二指腸内的または静
脈内的に与えた。経口的投与の場合においては、Heidenham-pouch犬の酸分泌主
要胃に投与されることを指摘しなければならない。

【０１０７】胃液試料の酸性度は、pH７.０に対する滴定によって測定され、そして酸排出
量が計算される。試験物質またはビヒクルの投与後の収集期間中の酸排出量は、
投与前のフラクションにおける酸排出量を１.０にセットするフラクショナル応
答として表示される。阻害％は、試験化合物およびビヒクルによってもたらされ
るフラクショナル応答から計算される。

【０１０８】血漿中の試験化合物の濃度の分析のための血液試料は、投与後４時間まで間を
置いてとる。血漿は分離し、集めた後３０分以内に凍結し、後で分析する。経口
的または十二指腸内的投与後の全身生物学的利用能（Ｆ％）は、ラットモデルに
おいて上述したようにして計算される。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１月１５日（２００１．１．１５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項８

【補正方法】変更

【補正内容】

【化２】の化合物を式III

【化３】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、請求項１において定義した通りである）の化合物と反
応させて式IV

【化４】の化合物を得、 (b) 不活性溶剤中で式IV（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１において定義した通り
である）の化合物をアンモニアと反応させて式Ｖ

【化５】の化合物を得、 (c) 標準条件下において不活性溶剤中で式Ｖ（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１に
おいて定義した通りである）の化合物を還元して式VI

【化６】の化合物を得、 (d) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式VI（式中、Ｒ⁶お
よびＲ⁷は請求項１において定義した通りである）の化合物を式VII

【化７】（式中、Ｒ²は請求項１において定義した通りであり、Ｚは脱離基であり、Ｒ⁹は
Ｈ、ＣＨ₃またはエステル基である）の化合物と反応させて式VIII

【化８】の化合物を得、 (e) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式VIII（式中、Ｒ⁶
、Ｒ⁷およびＲ²は請求項１において定義した通りであり、Ｒ⁹はＨ、ＣＨ₃または
エステル基である）の化合物を式IX

【化９】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は請求項１において定義した通りであり、Ｙは脱離
基である）の化合物と反応させて式Ｘ

【化１０】の化合物を得、（f) 不活性溶剤中で式Ｘ（式中、Ｒ⁹はエステル基である）の化合物を還元して
式Ｉ（式中、Ｒ¹はＣＨ₂ＯＨであり、ＸはＮＨである）の化合物を得ることからなるＸがＮＨである請求項１〜５の何れかの項記載の化合物の製法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項９

【補正方法】変更

【補正内容】

【化１１】の化合物を一般式Ｒ¹⁰−ＯＨ（式中、Ｒ¹⁰はアルキル基である）のアルコール化
合物と反応させて式XI

【化１２】の化合物を得、 (b) 標準条件下において不活性溶剤中で式XI（式中、Ｒ¹⁰はアルキル基である）
の化合物をアンモニアと反応させて式XII

【化１３】の化合物を得、 (c) 標準条件下において不活性溶剤中で式XII（式中、Ｒ¹⁰はアルキル基である)
の化合物を還元して式XIII

【化１４】の化合物を得、 (d) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式XIII（式中、Ｒ¹⁰ はアルキル基である）の化合物を式XIV

【化１５】（式中、Ｒ²は請求項１において定義した通りであり、Ｚは脱離基であり、Ｒ¹¹
はＨまたはＣＨ₃を示す）の化合物と反応させて式XV

【化１６】の化合物を得、 (e) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式ＸＶ（式中、Ｒ¹⁰ はアルキル基であり、Ｒ²は請求項１において定義した通りであり、Ｒ¹¹はＨま
たはＣＨ₃である）の化合物を式IX

【化１７】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は請求項１において定義した通りであり、Ｙは脱離
基である）の化合物と反応させて式XVI

【化１８】の化合物を得、 (f) 標準条件下において式XVI（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は請求項１にお
いて定義した通りであり、Ｒ¹⁰はアルキル基であり、Ｒ¹¹はＨまたはＣＨ₃であ
る）の化合物を式III

【化１９】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１において定義した通りである）の化合物と反応
させて式Ｉ（式中、Ｒ¹はＨまたはＣＨ₃であり、ＸはＮＨである）の化合物を得
ることからなるＸがＮＨであり、Ｒ¹がＨまたはＣＨ₃である請求項１〜５の何れか
の項記載の化合物の製法。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【化２０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは請求項１において定義した通りで
あり、Ｒ¹⁰はアルキル基である）の化合物を酸または塩基で処理して式XVIII

【化２１】の化合物を得、 (b) 標準条件下において不活性溶剤中でカップリング試薬の存在下で式XVIII（
式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは請求項１において定義した通りであ
る）の化合物を式III

【化２２】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１において定義した通りである）の化合物と反応
させて式Ｉの化合物を得ることからなる請求項１〜５の何れかの項記載の化合物
の製法。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２３

【補正方法】変更

【補正内容】

【化２４】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１において定義した通りで
あり、Ｒ⁹はエステル基である）の化合物。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２５

【補正方法】変更

【補正内容】

【化２６】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１において定義した通りであり、Ｒ ¹⁰ はアルキル基であり、Ｒ¹¹はＨまたはＣＨ₃である）の化合物。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【化２７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは請求項１において定義した通りで
ある）の化合物。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】 (e) 式VIIIの化合物を式IX

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２６】 (e) 式ＸＶの化合物を式IX

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２８

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４４】 (b) 式Ｘ

【手続補正１１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４６】 (d) 式XVI

【手続補正１２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４７】 (e) 式XVIII

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ペーテル・ノードベルイスウェーデン国エス−431 83 メルンダール．アストラゼネカ．アール・アンド・ディー・メルンダール (72)発明者インゲマル・スタールケスウェーデン国エス−431 83 メルンダール．アストラゼネカ．アール・アンド・ディー・メルンダールＦターム(参考） 4C065 AA03 BB06 CC01 DD02 EE02 HH08 JJ06 KK02 PP03 QQ02 4C086 AA01 AA03 CB05 MA01 MA04 MA09 NA14 ZA66 ZB11 ZB35 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、Ｒ¹は、 (a) Ｈ、 (b) ＣＨ₃または (c) ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ²は、 (a) ＣＨ₃、 (b) ＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ³は、 (a) Ｈ、 (b) Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 (c) ヒドロキシル化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 (d) ハロゲンであり；Ｒ⁴は、 (a) Ｈ、 (b) Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 (c) ヒドロキシル化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは (d) ハロゲンであり；Ｒ⁵は、 (a) Ｈまたは (b) ハロゲンであり；Ｒ⁶、Ｒ⁷は、同一または異なって、 (a) Ｈ、 (b) Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 (c) ヒドロキシル化Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 (d) Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ−置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｘは、 (a) ＮＨまたは (b) Ｏである。
【請求項２】Ｒ¹がＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が独
立してＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃であり；そしてＲ⁵がＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであ
る請求項１記載の化合物。
【請求項３】２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジル
アミノ）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミ
ド、８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２
−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ
エチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ,２,３−テトラメチ
ルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジル−アミノ）−イミダゾ［１
,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミン）−２−オキソエチル］−８−（２−エチル−６
−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリ
ジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルア
ミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、２,３−ジメチル−８−（２−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ[１,２−ａ]
ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）
−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、２,３−ジメチル−８−（２−メチル−６−イソプロピルベンジルアミノ）−
イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジエチル−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１
,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチルベンジルアミノ）−イミダゾ[１,２−ａ]
ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−
ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２,３−ジメチル−８−（２−エチル
−６−メチルベンジルアミノ）−［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−
（２−メトキシエチル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミ
ド、２−メチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１
,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−ブロモ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンジ
ルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキ
サミド、８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサ
ミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドまたはその医薬的に許容し得る塩である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒド
ロキシメチル−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミ
ド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ
エチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,
２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルア
ミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）
−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２,６−ジエチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,
２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒ
ドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（
２−メトキシエチル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
またはその医薬的に許容し得る塩である請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】塩酸塩またはメシレート塩としての請求項１〜４の何れかの
項記載の化合物。
【請求項６】胃腸炎症性疾患の予防または治療に同時的に、分離的にまた
は連続的に使用するための組合わされた製剤としての請求項１〜４の何れかの項
記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の抗菌剤を含有する製品。
【請求項７】胃腸炎症性疾患の予防または治療に同時的に、分離的にまた
は連続的に使用するための組合わされた製剤としての請求項１〜４の何れかの項
記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種のプロトンポンプ阻害剤を
含有する製品。
【請求項８】 (a) 不活性溶剤中で式II 【化２】の化合物を式III 【化３】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、請求項１において定義した通りである）の化合物と反
応させて式IV 【化４】の化合物を得、 (b) 不活性溶剤中で式IV（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１において定義した通り
である）の化合物をアンモニアと反応させて式Ｖ【化５】の化合物を得、 (c) 標準条件下において不活性溶剤中で式Ｖ（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１に
おいて定義した通りである）の化合物を還元して式VI 【化６】の化合物を得、 (d) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式VI（式中、Ｒ⁶お
よびＲ⁷は請求項１において定義した通りである）の化合物を式VII 【化７】（式中、Ｒ²は請求項１において定義した通りであり、Ｚは脱離基であり、Ｒ⁹は
Ｈ、ＣＨ₃またはエステル基である）の化合物と反応させて式VIII 【化８】の化合物を得、 (e) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式VIII（式中、Ｒ⁶
、Ｒ⁷およびＲ²は請求項１において定義した通りであり、Ｒ⁹はＨ、ＣＨ₃または
エステル基である）の化合物を式IX 【化９】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は請求項１において定義した通りであり、Ｙは脱離
基である）の化合物と反応させて式Ｘ【化１０】の化合物を得、（f) 不活性溶剤中で式Ｘ（式中、Ｒ⁹はエステル基である）の化合物を還元して
式Ｉ（式中、Ｒ¹はＣＨ₂ＯＨであり、ＸはＮＨである）の化合物を得ることからなるＸがＮＨである請求項１〜５の何れかの項記載の化合物の製法。
【請求項９】 (a) 標準条件下において式II 【化１１】の化合物を一般式Ｒ¹⁰−ＯＨ（式中、Ｒ¹⁰はアルキル基である）のアルコール化
合物と反応させて式XI 【化１２】の化合物を得、 (b) 標準条件下において不活性溶剤中で式XI（式中、Ｒ¹⁰はアルキル基である）
の化合物をアンモニアと反応させて式XII 【化１３】の化合物を得、 (c) 標準条件下において不活性溶剤中で式XII（式中、Ｒ¹⁰はアルキル基である)
の化合物を還元して式XIII 【化１４】の化合物を得、 (d) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式XIII（式中、Ｒ¹⁰ はアルキル基である）の化合物を式XIV 【化１５】（式中、Ｒ²は請求項１において定義した通りであり、Ｚは脱離基であり、Ｒ¹¹
はＨまたはＣＨ₃を示す）の化合物と反応させて式XV 【化１６】の化合物を得、 (e) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式ＸＶ（式中、Ｒ¹⁰ はアルキル基であり、Ｒ²は請求項１において定義した通りであり、Ｒ¹¹はＨま
たはＣＨ₃である）の化合物を式IX 【化１７】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は請求項１において定義した通りであり、Ｙは脱離
基である）の化合物と反応させて式XVI 【化１８】の化合物を得、 (f) 標準条件下において式XVI（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は請求項１にお
いて定義した通りであり、Ｒ¹⁰はアルキル基であり、Ｒ¹¹はＨまたはＣＨ₃であ
る）の化合物を式III 【化１９】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１において定義した通りである）の化合物と反応
させて式Ｉ（式中、Ｒ¹はＨまたはＣＨ₃であり、ＸはＮＨである）の化合物を得
ることからなるＸがＮＨであり、Ｒ¹がＨまたはＣＨ₃である請求項１〜５の何れか
の項記載の化合物の製法。
【請求項１０】 (a) 標準条件下において式XVII 【化２０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは請求項１において定義した通りで
あり、Ｒ¹⁰はアルキル基である）の化合物を酸または塩基で処理して式XVIII 【化２１】の化合物を得、 (b) 標準条件下において不活性溶剤中でカップリング試薬の存在下で式XVIII（
式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは請求項１において定義した通りであ
る）の化合物を式III 【化２２】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１において定義した通りである）の化合物と反応
させて式Ｉの化合物を得ることからなる請求項１〜５の何れかの項記載の化合物
の製法。
【請求項１１】治療に使用するための請求項１〜５の何れかの項記載の化
合物。
【請求項１２】医薬的に許容し得る希釈剤または担体と組み合わされた活
性成分として請求項１〜５の何れかの項記載の化合物を含有する医薬処方物。
【請求項１３】胃酸分泌を阻害する医薬を製造するための請求項１〜５の
何れかの項記載の化合物の使用。
【請求項１４】胃腸炎症性疾患を治療する医薬を製造するための請求項１
〜５の何れかの項記載の化合物の使用。
【請求項１５】少なくとも１種の抗菌剤と組み合わせて投与されるのに適
したヒトの胃粘膜のHelicobacter pyloriによる感染に関連した病態を治療また
は予防する医薬を製造するための請求項１〜５の何れかの項記載の化合物の使用
。
【請求項１６】請求項１〜５の何れかの項記載の化合物の有効量を阻害を
必要とするヒトを包含する哺乳動物に投与することからなる胃酸分泌を阻害する
方法。
【請求項１７】請求項１〜５の何れかの項記載の化合物の有効量を治療を
必要とするヒトを包含する哺乳動物に投与することからなる胃腸炎症性疾患を治
療する方法。
【請求項１８】少なくとも１種の抗菌剤と組み合わせて投与される請求項
１〜５の何れかの項記載の化合物の有効量を治療を必要とするヒトを包含する哺
乳動物に投与することからなるヒトの胃粘膜のHelicobacter pyloriによる感染
に関連した病態を治療または予防する方法。
【請求項１９】活性成分が請求項１〜５の何れかの項記載の化合物である
胃酸分泌の阻害に使用される医薬処方物。
【請求項２０】活性成分が請求項１〜５の何れかの項記載の化合物である
胃腸炎症性疾患の治療に使用される医薬処方物。
【請求項２１】活性成分が、同時的に、分離的にまたは連続的に使用する
ために少なくとも１種の抗菌剤と組み合わされたかまたは抗菌剤と一緒にされた
請求項１〜５の何れかの項記載の化合物であるヒトの胃粘膜のHelicobacter pyl
oriによる感染に関連した病態の治療または予防に使用される医薬処方物。
【請求項２２】式VIII 【化２３】（式中、Ｒ²、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１において定義した通りであり、Ｒ⁹はＨ、
ＣＨ₃またはエステル基である）の化合物。
【請求項２３】式Ｘ【化２４】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１において定義した通りで
あり、Ｒ⁹はエステル基である）の化合物。
【請求項２４】式XV 【化２５】（式中、Ｒ²は請求項１において定義した通りであり、Ｒ¹⁰はアルキル基であり
、Ｒ¹¹はＨまたはＣＨ₃である）の化合物。
【請求項２５】式XVI 【化２６】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１において定義した通りであり、Ｒ ¹⁰ はアルキル基であり、Ｒ¹¹はＨまたはＣＨ₃である）の化合物。
【請求項２６】式【化２７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは請求項１において定義した通りで
ある）の化合物。