RU2124015C1 - Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола - Google Patents

Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола Download PDF

Info

Publication number
RU2124015C1
RU2124015C1 RU95113862A RU95113862A RU2124015C1 RU 2124015 C1 RU2124015 C1 RU 2124015C1 RU 95113862 A RU95113862 A RU 95113862A RU 95113862 A RU95113862 A RU 95113862A RU 2124015 C1 RU2124015 C1 RU 2124015C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
pyrrolo
group
trimethylphenyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
RU95113862A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95113862A (ru
Inventor
Л.Чен Юхпинг
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU95113862A publication Critical patent/RU95113862A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2124015C1 publication Critical patent/RU2124015C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

Производные пирроло [2,3-d]пиримидинов формулы I, где B-группа NR1R2, CR1R2R11, C(= CR2R12)R1, OCR1R2R11, SCR1R2R11, CR2R11NHR1, CR2R11OR1, COR2; R1 - H, алкил, возможно замещенный гидроксигруппой, алкоксилом, N(C1-2 алкил) - (C1-4 алкил)группой; R2 - алкил, C3-8 - циклоалкил, (C1-6 алкилен) C3-8 - циклоалкил, C1-10 - алкиленфенил, необязательно замещенный в фенильном ядре алкилом; R3, R4 и R6 - водород или алкил; R5 - фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, алкила, алкокси, трифторметила, или одним OH, J, NH2, NH алкилом, COOалкилом, формилом,где алкил может быть замещен атомами фтора, хлора, гидроксигруппой, алкоксигруппой, или иметь одну двойную связь; R11 - H, F, хлор, CO (C1-2 алкил), COO (C1-2 алкил); R12 - H или C1-4 алкил; или их фармацевтически приемлемые соли обладают антагонистической активностью в отношении фактора выделения кортикотропина. 4 c. и 9 з.п. ф-лы, 18 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к пирролопиримидинам, к содержащим их фармацевтическим препаратам и к их применению для лечения связанных со стрессом заболеваний. Соединения обладают активностью антагонистов фактора выделения кортикотропина (ФВК).
Антагонисты ФВК упоминаются в патентах США NN 4605642 и 5063245, относящимся соответственно к пептидам и пиразолинонам. Важность антагонистов ФВК указана в литературе, например в патенте США N 5063245, который вводится сюда в качестве ссылки. Перечень различных проявлений активности антагонистами ФВК можно найти в недавней работе: M.J.Owens и др. Pharm. Rev., т. 43. стр. 425 - 473 (1991), которая также вводится сюда в качестве ссылки. На основе исследований, проведенных авторами этих двух и других ссылок, антагонисты ФВК считаются эффективными средствами лечения широкого спектра заболеваний, в том числе связанных со стрессом заболеваний, например вызванной стрессом депрессии, страха и головной боли, абдоминального синдрома кишечника; слизистого колита; синдрома воспаленного кишечника; воспаления ободочной кишки; иммунной супрессии; инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); болезни Альцгеймера; желудочно-кишечных заболеваний; анорексии на нервной почве; связанного с кровотечением стресса; симптомов отторжения лекарств и спирта; привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств; проблем, связанных с оплодотворением, и воспалительных заболеваний.
В прототипах раскрыты определенные замещенные пирропиримидины. В патенте США N 4229453 предложены 4-аминозамещенные пирролопиримиданы для лечения заболеваний ЦНС или воспалений. В работе: Robins, Can. J. Chem., 55, 1251 (1971) описан антибиотик туберцидин, имеющий 7-рибофуранозильную группу, присоединенную к 4-аминопирролопиримидину. Публикация патента Германии 3145287 относится к трем 7-бромфенил- 5,6-диметилпирролопиримидинам, обладающим анальгетической, седативной, противосудорожной и противовоспалительной активностью.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы:
Figure 00000004
(I)
и их фармацевтически приемлемым солям, где
B представляет группу NR1R2, CR1R2R11, C(= CR2R12)R1, OCR1R2R11, SCR1R2R11, CR2R11NHR1, CR2R11OR1, или C(O)R2; где R1 представляет водород, C1-C6 алкил, который может быть замещен гидроксигруппой, C1-C6-алкоксигруппой, N(C1-C2алкил)(C1-C4алкил)группой и указанный C1-C6 алкил может иметь одну двойную связь,
R2 представляет C1-C12 алкил, C3-C8-циклоалкил, (C1-C6алкилен) (C3-C8)циклоалкил, C1-C10 алкиленфенил, необязательно замещенный в фенильном ядре C1-C6 алкилом;
R3, R4 и R6 одинаковые или различные и представляют водород или C1-C6-алкил;
R5 представляет фенил, независимо замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, трифторметил, или одной гидроксигруппой, йодом, аминогруппой, NH(C1-C4алкилом), COO(C1-C4алкилом), формилом, где C1-C4 алкил и C1-C6 алкил могут быть замещены одним или двумя атомами фтора, хлора, гидроксигруппой, C1-C4 алкоксигруппой, или иметь одну двойную связь;
R11 представляет водород, фтор, хлор, CO(C1-C2алкил), COO(C1- C2-алкил); R6 представляет водород, C1-C6-алкил,
при условии, что когда R5 представляет п-бромфенил, и по меньшей мере два из R3, R4 и R5 являются метилом, то В не является этилом, этокси, S-этилом, метиламино, диметиламино или гидроксиэтиламино.
К предпочтительным соединениям формулы 1 относятся:
соединения, в которых В представляет группу NR1R2, OCHR1R2, где R1 представляет C1-C6-алкил, который может быть замещен одной гидроксигруппой, C1-C2-алкоксигруппой и может содержать одну двойную связь, и R2 представляет бензил или C1-C6-алкил, и фенил в бензиле может быть замещен C1-C6-алкилом;
соединения, в которых В представляет группу CR1R2R11, где R1 представляет C1-C6-алкил, который может быть замещен одной гидроксигруппой или C1-C6-алкоксигруппой, R2 представляет бензил или C1-C6-алкил, где C1-C6-алкил или фенил в бензиле могут быть замещены одним C1-C6-алкилом и R11 представляет водород или фтор;
соединения, в которых В определен в п. 1 и R2 представляет C1-C6-алкил;
соединения, в которых В определен в п. 1 и R2 представляет бензил, который может быть замещен C1-C4-алкилом;
соединения, в которых R3 представляет метил или этил;
соединения, в которых R4 и R6 представляют водород, метил или этил;
соединения, в которых R5 представляет фенил, замещенный двумя или тремя заместителями;
соединения, в которых указанный заместитель представляет независимо фтор, хлор, бром, C1-C4 алкокси, трифторметил, C1-C6 алкил, который может быть замещен одним из гидрокси, C1-C4 алкокси или фтором и может иметь одну двойную связь.
Предпочтительны соединения, которые представляют собой н-бутил-этил[2,5-диметил-7-(2,4, 6-триметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амин,
ди-н-пропил[2, 5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил) -7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амин,
этил-н-пропил[2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил) -7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амин,
диэтил-[2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7Н-пирроло [2, 3-d] пиримидин-4-ил] амин,
н-бутил-этил-(2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил]амин,
2-{ N-н-бутил-N-[2, 5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил]амино}этанол,
4-(1-этилпропил)-2,5,6-триметил-7- (2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин,
н-бутил-этил-[2,5-диметил-7-(2,4-диметилфенил)-7H-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил]амин,
2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил) -7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-(1-этилпропил)амин или
2-[7-(4-бpoм-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-иламино]бутан-1-ол.
Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний, вызываемых или усиливаемых фактором выделения кортикотропина. Композиция содержит соединение формулы 1, определенной выше, в количестве, эффективном для лечения указанных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения воспалительных заболеваний, например астмы, артрита и аллергии; страха; депрессии; синдрома усталости; головной боли; боли; рака; синдрома раздражения кишечника, в том числе болезни Крона, слизистого колита и синдрома раздражения ободочной кишки; разбалансирования иммунной системы; инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); нейровырожденных заболеваний, например болезни Альцгеймера; желудочно-кишечных заболеваний; нарушений аппетита, например анорексии на нервной почве; стресса, вызванного кровотечением; симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств; вызванных стрессом психотических состояний и проблем оплодотворения, содержащим вышеуказанное соединение формулы I в эффективном для лечения указанных заболеваний количестве и фармацевтически приемлемый носитель. К предпочтительным композициям изобретения относятся композиции, содержащие вышеупомянутые предпочтительные соединения формулы I.
Изобретение относится также и к способу лечения заболеваний, вызываемых или усиливаемых фактором выделения кортикотропина, путем введения нуждающемуся в таком лечении субъекту соединения формулы I в эффективном для лечения количестве и к способу лечения воспалительных заболеваний, например артрита, астмы и аллергии; страха; депрессии; синдрома усталости; головной боли; боли; синдрома раздражения кишечника, в том числе болезни Крона, слизистого колита и синдрома раздражения ободочной кишки; разбалансирования иммунной системы; инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); нейровырожденных заболеваний, например болезни Альцгеймера; желудочно-кишечных заболеваний; нарушений аппетита, например анорексии на нервной почве; вызванного кровотечением стресса; симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств; вызванных стрессом психотических явлений и связанных с оплодотворением проблем, в частности депрессии и страха. Способ состоит во введении нуждающемуся в таком лечении субъекту соединения формулы I в эффективном для лечения количестве. К предпочтительным способам изобретения относятся способы введения вышеперечисленных предпочтительных соединений формулы I.
Изобретение относится также к промежуточным соединениям формулы:
Figure 00000005
(II)
где
D представляет гидроксигруппу, хлор
R4, R5 и R6 имеют значения, указанные в п. 1;
R9 представляет C1-C6 алкил,
и производным пиррола общей формулы VII:
Figure 00000006
(VII)
где
R4, R5 и R6 имеют значения, указанные в п. 1 ;
R16 представляет водород.
Термин включает алкил с прямой или разветвленной цепью.
Если делается ссылка на C1-C4-алкил или C1-C6-алкил, который "может содержать одну или две двойных связей" (см. определения R1, R2 и R3), очевидно, что в алкиле присутствует по меньшей мере два углерода в случае одной двойной связи, по меньшей мере четыре углерода в случае двух двойных связей.
Если указано, что алкоксигруппа, например в определениях R1 и R2, может иметь двойную связь, очевидно, что такая двойная связь не связана непосредственно с кислородом.
Соединения формулы I, где B представляет группу NR1R2, NHR1R2R11, OCR1R2R11, SCR1R2R11 и R3 представляет водород, C1-C6-алкил, могут быть получены реакцией соединения формулы
Figure 00000007
(II)
где
D-Cl, а R4, R5 и R6 принимают значения, указанные выше для формулы 1, с соединением формулы ВН, где B принимает вышеуказанные значения. Реакцию проводят в растворителе в присутствии основания и при температуре 0 - 150oC. К приемлемым растворителям относятся органические растворители, например ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, алкиловые C2-C15-спирты, тетрагидрофуран, бензол, ксилол или толуол, предпочтительно ацетонитрил или диметилсульфоксид.
В случае, если B-группа NR1R2 или NHCR1R2R11, применяют избыток BH. Вместо этого могут быть использованы другие основания, например карбонат калия или три(C1-C6)алкиламин. Реакцию проводят при температуре 75 - 150oC. Если реакцию проводят в присутствии такого основания, как гидрид натрия или C1-C4-алкоксид калия, применяют молярный эквивалент амина. В случае, если В - группа OCR1R2R11 или SCR1R2R11, может быть использовано основание, способное деблокировать BH, например гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия или калия или металлоорганическое основание, например диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, C1-C4-алкоксид натрия или н-бутиллитий. В качестве растворителя применяют сухой тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, хлористый метилен или толуол. Реакцию проводят при температуре от -78oC до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при 0 - 80oC.
Соединения формулы I, где R3 представляет группы, отличные от R9 (далее R10), могут быть получены реакцией соединения формулы I, где R3-хлор, с нуклеофилом формулы R10H в присутствии или без органического или неорганического основания. Приемлемые основания включают натрий, гидроксид натрия и гидроксиды щелочных металлов, например гидрид калия, и более слабые основания, например карбонат калия или триэтиламин. Последний обычно используют, если R10H представлен алканолом, C1-C6-алкантиолом, амином, например NH(C1-C6алкилом), или тетрагидробутиламмонийфторидом. К приемлемым растворителям относятся диметилсульфоксид, ацетонитрил, алкиловые C1-C6-спирты, тетрагидрофуран, бензол, толуол или хлористый метилен.
Соединения формулы II, где D-хлор, могут быть получены реакцией соответствующего 4-гидроксипроизводного формулы III с избытком хлорокиси фосфора или тионилхлорида в температурном интервале 60 - 140oC, обычно при температуре кипения реакционной смеси. Если реакцию ведут в растворителе, то в качестве растворителей пригодны галогенированные алканы, например хлористый метилен или хлороформ. Реакция может быть проведена в присутствии основания, например N,N-диметиланилина, триметиламина или карбоната калия.
Соединения формулы III, где R9 - водород, могут быть получены реакцией соединения формулы:
Figure 00000008
(IV)
где
R4, R5 и R6 принимают значения, указанные выше для формулы I, с муравьиной кислотой в температурном интервале 60 - 140oC, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.
Соединения формулы III, где R9 - C1-C6-алкил (далее R13), могут быть получена реакцией соединения формулы IV с R13COO-COR13 в R13COOH или с R13CO(OC1-C2-алкил)3 в уксусной кислоте или приемлемом органическом растворимые, например этилацетате или толуоле, в температурном интервале 25 - 120oC, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Соединения формулы III, где R9 - гидроксигруппа, могут быть получены реакцией соединения формулы IV с хлорсульфонилизоцианатом в приемлемом растворителе в температурном интервале от -78 до 100oC, предпочтительно от -20 до 60oC с последующим кислотным гидролизом. Приемлемые растворители включают хлористый метилен, диметилформамид, тетрагидрофуран и толуол, предпочтительно диметилформамид и хлористый метилен. Вышеобразованные соединения, где R9-водород, C1-C6-алкил или гидроксигруппа, нагреванием в водной кислоте могут быть превращены в соединения формулы III. К приемлемым водным кислотам относятся 85%-ная фосфорная кислота, соляная кислота, серная кислота или уксусная кислота, предпочтительно 85%-ная фосфорная кислота. Реакцию, как правило, проводят при 25 - 150oC, предпочтительно при 80 - 130oC. Или же образованные соединения могут быть нагреты до 150 - 200oC с пентаоксидом фосфора и N,N-диметилциклогексанамином.
Соединения формулы IV могут быть синтезированы обычными способами.
Соединения формулы I, где B-группа CR1R2R11 и R3 - водород, C1-C6-алкил или гидроксигруппа (далее R14) могут быть получены способом, иллюстрируемым схемой 1, т. е. нагреванием соединения формулы VI, где R14- водород, C1-C6-алкил или аминогруппа, R1, R2, R11, R4, R5 и R6 принимают вышеуказанные значения и V-группа CR1R2R11, с хлористым аммонием и R14CONH2 при кипячении.
Схема 1
Figure 00000009

Соединения формулы I, где B группа CR1R2R11, принимающая значения, указанные выше для формулы I, и R3 принимает вышеуказанные значения со ссылкой на формулу 1, отличные от водорода, C1-C6-алкила или гидроксигруппы, могут быть получены реакцией 2-хлорпроизводных формулы I, где R3-хлор (формула 1-В не приведена ), с нуклеофилом формулы R15H в присутствии или без органического или неорганического основания вышеприведенным способом для реакции с R10H, где R15 = R13, отличающемуся от водорода, C1-C6-алкила, гидроксигруппы и хлора. Соединения формулы I-В могут быть получены способом, аналогичным способу превращения соединений формулы III в соединения формулы II, где D-хлор.
Соединения формулы VI могут быть получены согласно схеме 1 на основе соединений формулы V способом, аналогичным способу превращения соединений формулы IV в соединения формулы III.
Соединения формулы V могут быть получены способами, аналогичными обычным способам, применяемым для превращения соединений формулы IV с использованием VCOCH2CN вместо малонитрила, где V-группа CR1R2R11.
Соединения формулы I, где B-группа C(O)R2, могут быть получены реакцией соединения формулы II, где D-цианогруппа, с реактивом Гриньяра, содержащим R2-группу, например R2MgCl или R2MgBr.
Соединения формулы I, где B-группа CR1R2R11, C(C=CR2R12)R1, CR2R11NHR1, CR2R11OR1, CR2R11SR1 или C(O)R2 и R3 = R9, принимающей значения, указанные выше для формулы I, могут быть получены согласно схеме 2.
Figure 00000010

Соединения формулы II, где D-цианогруппа и R4, R5, R6 и R9 принимают вышеуказанные значения, полученные реакцией соответствующего соединения, где D-хлор, с цианидом калия в диметилсульфоксиде, вводят в реакцию с реактивом Гриньяра, содержащим R1-группу, принимающую вышеуказанные значения> с образованием соединения формулы VII. Дальнейшая реакция соединения формулы VII с реактивом Гриньяра, содержащим R2-группу, принимающей вышеуказанное значение, получают соединение формулы IC. Соответствующие соединения формулы ID, где B - группа CR1R2R11 или C(=CR2R12)R1, могут быть получены обычными способами. Так, реакцией соединения формулы IC с кислотой, например концентрированной серной кислотой или соляной кислотой, получают соединения формулы I, где B-группа C(=CR2R12)R1. Гидрированием соединения, где B-группа C(=CR2R12)R1, в присутствии в качестве катализатора Pd/C или оксида палладия получают соединение формулы I, где B-группа CHR1R2. Реакцией соединения формулы I, где B-группа CR1R2OH, c диэтиламинтрехфтористой серой или трифенилфосфином-четыреххлористым углеродом получают соединение формулы I, где B-группа CR1R2F или CR1R2Cl соответственно.
Если соединения изобретения содержат один или несколько хиральных центров, очевидно, что объемом изобретения будут охватываться рацемические смеси и отдельные диастереомеры и энантиомеры таких соединений.
Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I получают обычным путем обработкой раствора или суспензии свободного основания формулы I одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для выделения солей применяют обычную технологию концентрирования или кристаллизации. Примеры приемлемых солей включают уксусную, молочную, янтарную, малеиновую, винную, лимонную, глюконовую, аскорбиновую, бензойную, коричную, фумаровую, серную, фосфорную, хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводороную, сульфаминовую, сульфоновые кислоты, например метансульфоновую, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, миндальную, ди-п-толуоил-L-винную кислоту и аналогичные кислоты.
Новые соединения формулы I могут быть введены отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями либо единственной дозой, либо множественными, например тройными дозами. Приемлемые фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и разнообразные органические растворители. Фармацевтические препараты, созданные смешиванием новых соединений формулы I с фармацевтически приемлемыми носителями, могут быть затем легко введены в разнообразных дозированных формах, например в виде таблеток, порошков, облаток, сиропов, растворов для инъекций и т.п. Такие фармацевтические препараты при желании могут содержать дополнительные компоненты, например ароматизаторы, связующие вещества, наполнители и т.п. Так, для перорального введения могут быть использованы таблетки, содержащие различные наполнители, например; цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция в смеси с разнообразными размельчителями, например крахмалом, альгиновой кислотой, и определенные сложные силикаты вместе со связующими средствами, например поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином и камедью акации. Для приготовления таблеток часто, кроме того, могут оказаться полезными смазывающие вещества, например стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые составы аналогичного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей мягких и твердых желатиновых капсул. Рекомендуемые для этой цели материалы включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального приема желательны водные суспензии или эликсиры, соответствующий активный компонент может быть смешан с разнообразными подслащивающими веществами или ароматизаторами, красителями или пигментами и при желании эмульгаторами или суспендирующими средствами, а также разбавителями, например водой, этанолом, пропиленгликолем, глицерином и их смесями.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы нового соединения формулы I в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. В такие водные растворы при желании можно добавить соответствующие буферные системы, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим добавлением достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Такие конкретные водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Стерильная водная среда может быть легко приготовлена стандартными, известными специалистам методами.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть введены местно при лечении воспалительных состояний кожи, и это можно осуществить применением кремов, желе, паст и мазей в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Эффективные дозировки для соединений формулы I зависят от применяемого пути введения и других факторов, например возраста и веса больного, что, в общем-то, известно лечащему врачу. Дозировка также зависит от характера подлежащей лечению болезни. Ежедневные дозировки, как правило, будут в интервале 0,1 - 50 мг/кг массы тела подлежащего лечению больного. Для лечения воспалительных заболеваний необходимо 0,1-100 мг/кг, для болезни Альцгеймера требуется 0,1 - 50 мг/кг, так же как при лечении желудочно-кишечных заболеваний, анорексии на нервной почве, вызванного кровотечением стресса и т.д.
Испытания соединений формулы I на их активность в качестве антагонистов ФВК проводят методами, соответствующими методикам, приведенным в работах: Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) и Peptides, 10, 179-188 (1985), в которых определяют связывающее сродство испытуемого соединения с рецептором ФВК. Связующее сродство для соединений формулы 1, выраженное в величинах ИК50, как правило, находится в интервале от 0,2 наномолярной до 10 микромолярной.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Применяют следующие аббревиатуры: Ph-фенил, Me-метил, Bu-бутил, Et-этил, Pr-пропил.
Пример 1
A. 2-Aмино-4-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)пирpoл-3-кapбoнитрил
Смесь 2-(2-бром-1-метилэтилиден)малонитрила и 2,4,6- триметиланилина (17,33 г, 91,24 ммоль) в 40 мл изопропанола перемешивают 15 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха и разбавляют хлороформом с водой. Слой хлороформа нейтрализуют разбавленным раствором гидроксида натрия, промывают рассолом, разделяют, сушат и после концентрирования получают 33 г коричневого маслянистого твердого продукта. Очисткой продукта колоночной хроматографией на силикагеле получают 9,35 г (47,5%) заглавного соединения в виде оранжево-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 2 (с, 6H), 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,75 (ш.с., 2H), 5,8 (с, 1H), 6,95 (с, 2H) ч/млн.
В. N-/3-Циано-4-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)- 1H-пиррол-2-ил/ацетонитрил
Смесь очищенного соединения стадии A (3 г, 12,54 ммоль) и уксусного ангидрида (1,41 г, 1,31 мл, 13,82 ммоль) в 3 мл уксусной кислоты кипятят 45 минут, охлаждают, выливают в размельченный лед и экстрагируют этилацетатом. Органический слой нейтрализуют, сушат и после концентрирования получают 3,71 г (105%) темно-розовой стеклообразной пены.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 1,95 (с, 6H), 2,2 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 6,2 (с, 1H), 6,8 (ш.с., 1H, NH), 6,9 (с, 2H) ч/млн.
С. 2,5-Диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-3,7-дигидропирроло/ 2,3-d/пиримидин-4-он
Суспензию соединения стадии B (3,2 г, 11,38 ммоль) в 3 мл 85%- ной фосфорной кислоты погружают на 30 минут в масляную баню, предварительно нагретую до 130oC. Реакционную смесь охлаждают, выливают в измельченный лед и перемешивают, пока не образуется осадок и не расплавится лед. Осадок отфильтровывают, промывают водой и получают твердей продукт коричневатого цвета (заглавное соединение), очисткой которого колоночной хроматографией на силикагеле получают твердое вещество цвета загара.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 1,92 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 6,42 (д, 1H), 6,95 (с, 2H) ч/млн.
D. 4-Хлор-2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидин
Смесь соединения стадии C (1,03 г, 3,67 ммоль) и POCl3 (3 мл) кипятят 2,5 часа и затем охлаждают. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и после концентрирования досуха получают заглавное соединение в виде твердого вещества цвета загара, очисткой которого на силикагеле получают снежно-белое твердое вещество.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 1,9 (с, 6H) 2,35 (с, 3H), 2,5 (с, 3H), 2,65 (с, 3H), 6,78 (с, 1H), 7 (с, 2H) ч/млн.
Пример 2
A. 2-Амино-4,5-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиррол-3- карбонитрил
Смесь 3-гидрокси-2-буганона (100 г, 1,135 моль) 2,4,6- триметиланилина (153,225 г, 1,135 моль) и п-толуолсульфокислоты (0,67 г) в 500 мл бензола кипятят с применением для удаления воды ловушки Дина-Старка. Спустя 2 часа добавляют малононитрил (75 г, 1,135 моль) и смесь кипятят еще 10 часов, пока не будут израсходованы исходные соединения. Реакционную смесь охлаждают и образовавшийся осадок отфильтровывают. Осадок промывают минимальным количеством этанола. Твердое вещество разбавляют 500 мл бензола и продукт растворяют. Некоторое количество нежелательных примесей остается в осадке, который отфильтровывают. Концентрированием фильтрата получают твердое вещество цвета загара, перекристаллизацией которого из этанола получают снежно-белые кристаллы.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 1,68 (с, 3H), 1,93 (с, 6H), 2,05 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 3,62 (ш.с., 2H), 6,95 (с, 2H) ч/млн.
B. N-/3-Циано-4,5-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиррол-2-ил/ацетамид
Заглавное соединение получено в виде твердого вещества цвета загара по методике, аналогичной методике примера 1A, используя в качестве исходного соединения - соединение стадии A и уксусный ангидрид в уксусной кислоте. Полученный продукт чист и использован непосредственно на следующей стадии циклизации.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 1,75 (с, 3H), 1,8 (с, 6H), 1,95 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 6,6 (ш.с., 1H), 6,93 (с, 2H) ч/млн.
C. 2,5,6-Триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-3,7-дигидропирроло/ 2,3-d/пиримидин-4-он
Смесь соединения стадии B (157,6 г, 0,53 моль) и 100 мл 85%-ной фосфорной кислоты нагревают 0,5 часа в масляной бане при 130oC. Все исходное соединение вступает в реакцию с образованием целевого соединения. Смесь охлаждают, переносят в 1200 мл смеси льда с водой и перемешивают. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Осадок промывают водой и после сушки в течение примерно суток получают 113,22 г заглавного соединения в виде кирпично-розового твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 1,85 (с, 6H), 1,87 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 7 (с, 2H) ч/млн.
Пример 3
A. 2-Амино-4,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонитрил
Сырое заглавное соединение получено в виде масла по методике, аналогичной методике примера 2A из 4-гидрокси-3-гексанона. Сырой продукт использован на последующей стадии ацетилирования без дополнительной очистки.
B. N-/3-Циано-4,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиррол-2- ил/ацетамид
Заглавное соединение получено в виде масла по методике примера 1A из продукта предшествующей стадии A и уксусного ангидрида в уксусной кислоте. Очисткой сырого продукта колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента хлороформа получают в виде масла заглавное соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,85 (т, 3H), 1,26 (т, 3H), 1,92 (с, 6H), 2,19 (с, 3H), 2,23 (к, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,59 (к, 2H), 6,95 (с, 2H) ч/млн.
C. 2-Метил-5,6-диэтил-7-(2,4,6-триметилфенил)-3,7-дигидро- пирроло/2,3-d/пиримидин-4-он
Заглавное соединение получено в виде коричневого твердого вещества по методике примера 2C из соединения вышеприведенной стадии B и 85%-ной фосфорной кислоты. Сырой продукт использован в последующей реакции хлорирования без дополнительной очистки.
Пример 4
По методике примера 1 на основе соответствующих 2,5,6- триалкил-7-(2,4,6-триметилфенил)-3,7-дигидропирроло/2,3-d/ пиримидин-4-онов получены следующие соединения:
4-Хлор-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2, 3-d/пиримидин, твердое вещество цвета загара.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 1,81 (с, 6H), 1,99 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 7,01 (с, 2H) ч/млн.
4-Хлор-2-метил-5,6-диэтил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/ 2,3-d/пиримидин, твердое вещество цвета загара.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,96 (т, 3H), 1,31 (т, 3H), 1,86 (с, 6H), 2,38 (с, 3H), 2,46 (к, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,62 (с, 2H), 2,92 (к, 2H), 7,02 (с, 2H) ч/млн.
Пример 5
Бутил-этил-/2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)- 7H-пирроло-/2,3-d/пиримидин-4-ил/амин
Смесь 4-хлор-2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидина (1,0 г, 3,36 ммоль) и N-этилбутиламина (3,4 г, 33,6 ммоль) в 5 мл диметилсульфоксида кипятят 1,5 часа. Смесь охлаждают, обрабатывают водой и несколькими каплями 2 н. HCl до pH 6,5 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле получают 995 мг (81%) заглавного соединения в виде масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,9 (т, 3H), 1,23 (т, 3H), 1,35 (м, 2H), 1,6-1,7 (м, 2H), 1,92 (с, 6H), 2,3 (с, 3H), 2,4 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 3,58 (т, 2H), 3,66 (к, 2H), 6,55 (с, 1H), 6,95 (с, 2H) ч /млн.
Соответствующая хлоргидратная соль получена в виде белых кристаллов после перекристаллизации из этилацетата.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,9 (т, 3H), 1,34 (м, 5H), 1,75 (м, 2H), 1,9 (с, 6H), 2,37 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 3,8- 3,94 (м, 4H), 7,09 (с, 2H), ч/млн.
Пример 6
По общей методике примера 5 из соответствующих аминов и соответствующих 4-хлор-2,5,6-триалкил-7-(замещенный фенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидина получены соединения, представленные в табл. I.
Пример 7
A. 1-/2-Амино-4,5-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H- пиррол-3-ил/-2-этилбутан-1-он
Смесь 3-гидрокси-2-бутанона (0,637 г, 7,23 ммоль), 2,4,6- триметиланилина (0,973 г, 7,19 ммоль) и п-толуол-сульфокислоты (0,012 г, 0,06 ммоль) в 15 мл в бензоле кипятят с применением ловушки Дина- Старка для удаления воды. Спустя 3 часа добавляют 4-этил-3- оксогексанитрил (1,008 г, 0,724 ммоль) и смесь кипятят еще 15 часов до полного расходования исходных продуктов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и после концентрирования получают 1,679 г коричневого масла, после очистки которого колоночной хроматографией на силикагеле получают в виде коричневого масла 368 мг заглавного соединения и 732 мг побочного 2-(2-этилбутил)-4,5-диметил-1-(2,4,6- триметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонитрила в виде желтого твердого вещества,
1H ЯМР (CDCl3) (заглавное соединение) δ : 0,94 (т, 6H), 1,4-1,8 (м, 4H), 1,73 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 3 (м, 1H), 5,8 (ш.с. , 2H ), 6,99 (с, 2H) ч/млн.
1H ЯМР (CDCl3) (2-(2-этилбутил)-4,5-диметил-1-(2,4,6- триметилфенил)-IH-пиррол-3-карбонитрил) δ : 0,85 (т, 6H), 1,5-1,85 (м, 4H), 1,71 (с, 3H), 1,88 (с, 6H), 1,95-2,1 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 6,96 (с, 2H) ч/млн.
B. N-/3-(2-Этилбутил)-4,5-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)- 1H-пиррол-2-ил/ацетамид
Смесь l-/2-aминo-4,5-димeтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H- пиррол-3-ил/-2-этилбутан-1-он (326 мг, 1 ммоль) и уксусного ангидрида (108 мг, 1,06 ммоль) в 3 мл уксусной кислоты кипятят 2 часа. Смесь охлаждают, разбавляют водой, нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и после концентрирования получают в виде темного масла заглавное соединение. Очисткой масла колоночной хроматографией на силикагеле получают в виде коричневого масла 107 мг заглавного соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,88 (т, 6H), 1,4-1,8 (м, 4H), 1,76 (с, 3H), 1,88 (с, 3H), 1,93 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,98 (с, 1H), 6,89 (с, 2H) ч/млн.
C. 4-(1-Этилпропил)-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)- 7H-пирроло/2,3-d/пиримидин.
Смесь N-/3-(2-этилбутил)-4,5-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)- 1H-пиррол-2-ил/ацетамида (100 мг, 0,27 ммоль), хлорида аммония (290 мг, 5,42 ммоль) и ацетамида (1,635 г) кипятят 2 часа. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и после концентрирования получают в виде темного масла 56 мг заглавного соединения. Очисткой масла колоночной хроматографией на силикагеле получают в виде желтого масла заглавное соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,85 (т,, 6H), 1,7-2 (м, 4H), 1,83 (с, 6H), 1,99 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 3,26 (м, 1H), 7 (с, 2H) ч/млн.
Пример 8
Бутил-этил-/2,5-диметил-7-(2,6-диметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/-пиримидин-4-ил/амин и
4-/4-(бутил-этиламино)- 2,5-диметилпирроло/2,3-пиримидин-7-ил/-3,5-диметилбензойная кислота
К охлажденному до -78oC раствору н-бутиллития (н-BuLi) (2,5 М в гексане, 1,79 ммоль) в 5 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) добавляют раствор 7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил-7H-пирроло/2,3- d/пиримидин-4-ил/бутил-этил-амина (0,7 г, 1,63 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ и перемешивают 20 минут при той же температуре.
Отбирают часть (1 мл) реакционной смеси, разбавляют избытком воды, экстрагируют этилацетатом, сушат и после концентрирования получают в виде прозрачного масла бутил-этил-/2,5-диметил-7-(2,6-диметилфенил)- 7H-пирроло/2,3-d/-пиримидин-4-ил/-амин. Масло обрабатывают 1 н. HCI в метаноле и концентрируют досуха. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают соответствующую HCl-соль в виде белых кристаллов, т. пл. 146 - 150oC.
Остальную часть реакционной смеси обрабатывают избытком сухого льда (-78oC) и охлаждающую -78oC баню убирают. Через 30 минут ТСХ показала отсутствие исходного соединения, смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и после концентрирования получают снежно-белое твердое вещество (0,55 г). Перекристаллизацией продукта из 2-пропанола получают второе заглавное соединение в виде белых кристаллов, т. пл. 228 - 230oC.
Пример 9
4-/4-(Бутил-этиламино)-2,5-диметилпирроло/2,3- d/пиримидин-7-ил/-3,5-диметилбензойной кислоты метиловый эфир
Смесь 4-/4-(бутил-этиламино)-2,5-диметилпирроло/2,3- d/-пиримидин-7-ил/3,5-диметилбензойной кислоты (0,23 г, 0,583 ммоль) и 40 мл 1 н. HCl в метаноле кипятят 3 часа (ТСХ показывает отсутствие исходного соединения). Смесь концентрируют досуха. Остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат и после концентрирования получают заглавное соединение в виде светло-коричневого масла. Очисткой масла колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента 5% этилацетата в гексане получают золотистое масло. Соответствующая HCl-соль получена в виде снежно-белого вещества, т.пл. 58 - 60oC.
Пример 10
/4-(Бутил-этиламино)-2,5-диметилпирроло/2,3- d/пиримидин-7-ил/-3,5-диметилфенилметанол
К раствору 4-/4-(бутил-этиламино)-2,5-диметилпирроло- /2,3-d/-пиримидин-7-ил/-3,5-диметилбензальдегида (0,1 г, 0,264 ммоль) в 1 мл MeOH добавляют боргидрид натрия (0,03 г, 0,793 ммоль) и перемешивают 20 минут при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и после концентрирования досуха получают прозрачное масло. Очисткой масла хроматографией на силикагеле получают заглавное соединение (0,092 г, выход 92%) в виде белого вещества, т. пл. 93 - 95oC.
Пример 11
Бутил-этил-/7-(4-фторметил-2,6-диметилфенил)-2,6-диметил-7H- пирроло/2,3-d/пиримидин-4-ил/амин
Раствор 4-/4-(бутил-этиламино)-2,5-диметилпирроло-/2,3- d/пиримидин-7-ил/-3,5-диметилфенил метанола (0,071 г, 0,186 ммоль) в 2 мл безводного хлористого метилена охлаждают до -78oC и обрабатывают диметиламиносульфотрифторидом (0,063 г, 0,39 ммоль) с перемешиванием 1 час при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат и после концентрирования получают масло, очисткой которого на силикагеле с применением в качестве элюента 2% метанола в хлороформе получают заглавное соединение в виде снежно-белого вещества, т.пл. 163 - 165oC.
Пример 12
Бутил-этил-/7-(4-метоксиметил-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил- 7H-пиppoлo/2,3-d/пиримидин-4-ил/амин
Раствор 4-/4-(бутил-этиламино)-2,5-диметилпирроло- /2,3-d/-пиримидин-7-ил/-3,5-диметилфенил метанола (0,1 г, 0,265 ммоль) в 1 мл сухого тетрагидрофурана обрабатывают гидридом натрия (0,0116 г, 0,289 ммоль, 60% в масле). После перемешивания в течение 10 минут добавляют избыток метилйодида. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и после концентрирования получают масло. Очисткой масла на колонке силикагеля с применением в качестве элюента 10% этилацетата в гексане получают 0,081 г (78%) заглавного соединения в виде белой стеклообразной пены.
Пример 13
/7-(4-Аминометил-26-диметилфенил)-2,5-диметил-7H- пирроло-/2,3-d/пиримидин-4-ил/бутил-этиламин
К раствору 4-/4-(бутил-этиламино)-2,5-диметилпирроло-/2,3- d/пиримидин-7-ил/-3,5-диметилбензальдегида (0,2 г, 0,528 ммоль) в 2 мл метанола добавляют цианоборгидрид натрия (0,023 ммоль), ацетат аммония (0,407 г, 5,28 ммоль) и сульфат натрия. После перемешивания 1 час смесь концентрируют с удалением метанола, остаток растворяют в воде, насыщенной бикарбонатом натрия, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и после концентрирования получают масло. Очисткой масла на колонке силикагеля с применением в качестве элюента 10% метанола в хлороформе получают заглавное соединение в виде прозрачного масла. Получена соответствующая ди-HCl соль в виде белого вещества, т.пл. 158 - 160oC.
Пример 14
Бутил-этил-/7-(4-метоксиэтил-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил- 7H-пирроло/2,3-d/пиримидин-4-ил/амин
Заглавное соединение получено по методике примера 12 использованием в качестве исходных продуктов 1-4-/4-(бутилэтиламино) -2,5-диметилпирроло/2,3-d/пиримидин-7-ил/-3,5-диметилфенил этанола, гидрида натрия и метилйодида. В табл. II приведены данные 1H ЯМР соединений, полученных способами примеров 8 - 15, а также других соединений, полученных теми же способами.
Пример 15
По методикам, аналогичным методикам примеров 8 - 13, получены соединения приведенной формулы А (пример 14), представленные в табл. III.
Пример 16
A. По методикам, аналогичным методикам примеров 8 - 13, реакцией н-BuLi с 4-хлор-2,5-диметил-7-(2,6-диметил-4-бром- или 2,4-диметил-6-бромфенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидином с последующей обработкой соответствующим электрофилом получены соединения, представленные в табл. IV.
B. По общей методике примера 5 использованием в качестве исходных соединений соответствующего амина и соответствующего 4-хлор-2,5-диметил-7-(замещенный фенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидина (соединения, перечисленные в табл. IV, и другие родственные соединения) в ДМСО получены соединения, представленные в табл. V.
Пример 17
По методикам, аналогичным методикам примеров 8 - 13, реакцией избытка н-BuLi с 4-(замещенная аминогруппа)-2,5-диметил-7-(2,4,6- тризамещенный фенил)-7H-пирроло-/2,3-d/пиримидином с последующим гашением реакции соответствующим электрофилом получены соединения, представленные в табл. VI.
Пример 18
4-втор-Бутокси-1-(2,5,6-триметилфенил)-7-(2,4,6-триметилфенил)- 7H-пирроло/2,3-d/пиримидин
Гидрид натрия (0,114 г, 4,77 ммоль, 60% в масле) промывают гексаном и затем обрабатывают 2-бутанолом. Спустя 20 минут к реакционной смеси добавляют смесь 4-хлор-2,5,6-триметил-7-(2,4,6- триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидина 0,5 г, 1,59 ммоль) и 5 мл безводного тетрагидрофурана и перемешивают 2 часа. Смесь концентрируют досуха, растворяют в этилацетате и воде. Органический слой отделяют, промывают рассолом и после концентрирования получают прозрачное масло. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента 20% этилацетата в гексане и получают прозрачное масло, кристаллизацией которого в глубоком вакууме получают 0,45 г (80,5%) снежно-белого твердого вещества. Перекристаллизацией продукта из изопропанола получают золотистые кристаллы, т. пл. 178 - 180oC.
Пример 19
По общей методике примера 18 из соответствующего спирта или тиола и 4-хлор-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидина или 4-хлор-2,5-диметил-7-( 2,4,6- триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидина получены соединения, представленные в табл. VII.
Пример 20
A. 2,5, 6-Триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/-пиримидин-4-карбонитрил
Смесь 4-хлор-2,5,6-триметил-7-( 2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидина (10 г, 31,9 ммоль) и цианида калия (20,75 г, 319 ммолей) в 100 мл диметилсульфоксида нагревают на масляной бане при 130oC в течение нескольких дней. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и после концентрирования получают 9,61 г (99%) коричневого твердого продукта. Перекристаллизацией продукта из изопропанола получают 6,34 г (65%) заглавного соединения в виде светло-золотых кристаллов, т.пл. 188 - 190oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 1,8 (с, 6H), 2,07 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,5 (с, 3H), 2,65 (с, 3H), 7(с, 2H).
В. 2-Метил-1-/2,5,6-триметил-7-( 2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидин-4-ил/бутан-1-он
К раствору втор-бутилмагнийхлорида (1,5 мл, 3 ммоль, 2 М в диэтиловом эфире) в 24 мл сухого тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидин-4-карбонитрил (0,814 г, 2,67 ммоль) и перемешивают 5 часов. Смесь разбавляют 2 мл 2 н. HCl, нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и после концентрирования получают желтый твердый продукт. Очисткой продукта колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента хлороформа получают 0,884 г (90%) заглавного соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 133 - 135oC.
Пример 21
/2,5,6-Триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/-пиримидин-4-ил/пропан-1-он и
1-/2,5,6-триметил-7- (2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/- /2,3-d/пиримидин-4-ил/пентан-1-он
Синтезированы по общей методике примера 20В на основе 2,5,6- триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидин-4- карбонитрила и соответственно этилмагнийхлорида и н-BuLi.
Пример 22
/2,5,6-Триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/- пиримидин-4-ил/пропан-1-ол
К раствору 2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидин-4-ил/пропан-1-она (0,3 г, 0,89 ммоль) в 10 мл метанола добавляют боргидриднатрия (NaBH4) (0,169 г, 4,47 ммоль) и смесь перемешивают 15 минут при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и после концентрирования получают 0,291 г (96%) заглавного соединения в виде светло-желтых кристаллов. Перекристаллизацией кристаллов из изопропанола получают светло-желтые кристаллы с т. пл. 143-144oC.
Пример 23
По методике, приведенной в примере 22, восстановлением соответствующих кетопроизводных NaBH4 получены следующие соединения:
1-/2,5,6-триметил-7-( 2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/-пиримидин-4-ил/пентан-1-ол и
2-метил-1-/2,5,6-триметил-7-( 2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидин-4-ил/бутанол.
Пример 24
По методике, аналогичной методике примера 12, реакцией соответствующего спиртового производного с NaH с последующей реакцией с алкилйодидом, получены следующие соединения:
4-( 1-Метоксипропил)-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил) -7H-пирроло/2,3-d/пиримидин,
4-(1-этоксипропил)-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидин и
4-(1-метокси-2-метилбутил)-2,5,6-триметил-7-(2,4,6- триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидин.
Пример 25
/2,5,6-Триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/ пиримидин-4-ил/пентан-3-ол
К раствору 1-/2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/примидин-4-ил/пропан-1-она (0,22 г, 0,656 ммоль) в 10 мл сухого ТГФ добавляют при 0oC этилмагнийбромид (0,787 ммоль, 0,39 мл, 2М в ТГФ) и перемешивают 1 час при комнатной температуре. К смеси добавляют разбавленную HCl, нейтрализуют водным раствором NaOH и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрированием получают желтый твердый продукт. Перекристаллизацией продукта из смеси этиловый эфир-этилацетат получают снежно-белые кристаллы, т. пл. 164 - 166,5oC.
Пример 26
/2,5,6-Триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидин-4-ил/гексан-3-ол
Заглавное соединение синтезировано по методике, приведенной в примере 25, реакцией 1-/2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидин-4-ил/пропан-1-она с н-пропилмагнийхлоридом.
Пример 27
(1-Этил-1-фторпропил)-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил) -7H-пирроло/2,3-d/пиримидин
Заглавное соединение синтезировано по методике, приведенной в примере 11, реакцией 3-/2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидин-4-ил/пентан-3-ола с диметиламиносульфотрифторидом.
Пример 28
(1-Этилпропенил)-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил) пирроло/2,3-d/пиримидин
Смесь 3-/2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/ 2,3-d/пиримидин-4-ил/пентан-3-ола (0,041 г, 0,122 ммоль), концентрированной серной кислоты (0,055 г, 0,56 ммоль) и уксусной кислоты (0,136 г, 2,27 ммоль) кипятят 1 час, охлаждают, разбавляют водой, подщелачивают 2 н. NaOH до pH 10 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и после концентрирования досуха получают 43 мг заглавного соединения в виде прозрачного масла. Очисткой масла колоночной хроматографией на силикагеле получают заглавное соединение в виде белого вещества с т. пл. 59 - 61oC.
Пример 29
Соединения, перечисленные в табл. VIII, где B-группа CH(OAc) (CHMeEt), и смесь двух изомеров 4-(1-этилбутенил)-2,5,6- триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/-пиримидина и 4- (1-н-пропилпропенил)-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидина (см. табл. VIII, где B-группа C(= CHEI)(Et) и C(= CHMe)(н-Pr ) синтезированы по методике, аналогичной методике, приведенной в примере 28.
Пример 30
(1-Этилбутил)-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/3,3-d/пиримидин
Смесь двух изомеров: 4-(1-атилбутенил)-2,5,6-триметил-7- (2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидина и 4-(1-н- пропилпропенил)-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидина (67 мг, 0,185 ммоль) в этилацетате (18 мл) и 10% Pd/C (38 мг) гидрируют 15 часов под давлением 50 фунт/кв. дюйм (3,5 кг/см2). Смесь фильтруют через целит. Фильтрат промывают рассолом, сушат и после концентрирования получают 119 мг масла. Очисткой масла колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента 7% этилацетата в гексане получают 31 мг (46%) заглавного соединения в виде снежно-белых кристаллов, т. пл. 100- 102oC.
Пример 31
/2,5,6-Триметил-7-( 2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3- d/пиримидин-4-ил/пропан-1-она оксим
Смесь 1-/2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3- d/пиримидин-4-ил/пропан-1-она (0,598 г, 1,783 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (0,37 г, 6,36 ммоль), ацетата натрия (0,439 г, 5,36 ммоль) в MeOH (30 мл) перемешивают 24 часа при комнатной температуре и затем концентрируют досуха. Остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и после концентрирования получают 0,657 г белого стекловидного продукта. Очисткой продукта колоночной хроматографией на силикагеле получают в разделенном виде E- (белые кристаллы, т. пл. 162 - 164oC, конфигурация подтверждена рентгеноструктурным анализом) и Z-изомер (белые кристаллы, т. пл. 84 - 87oC) и смесь E- и Z-изомера (т. пл. 150 - 190oC).
Пример 32
1-/2,5,6-Триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2, 3-d/-пиримидин-4-ил/пропиламин
Гидрированием оксима 1-/2,5,6-триметил-7-/2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидин -4-ил/пропан-1-она в присутствии 10% Pd/C по общей методике, приведенной в примере 28, получено заглавное соединение.
Пример 33 /2,5,6-Триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/-пиримидин-4-илметил/формамид
Смесь 2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3- d/пиримидин-4-карбонитрила (1 г, 3,29 ммоль) и сплава Al-Ni (1:1, 1 г) в 70%-ой муравьиной кислоте (10 мл) перемешивают 1 час при комнатной температуре. Смесь фильтруют через целит, промывают 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органический слой отделяют, сушат и после концентрирования получают светло-зеленое масло. Очисткой масла колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента 2% метанола в хлороформе получают 0,96 г (86,5%) заглавного соединения в виде снежнобелого твердого вещества. Перекристаллизацией продукта из этилацетата получают светло-желтые кристаллы, т. пл. 202 - 204oC.
Пример 34
N-/2,5,6-Триметил-7-(2,4,6- триметилфенил)-7H-пирроло-/2,3-d/-пиримидин-4-илметил/ацетамид
Смесь 2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3- d/пиримидин-4-карбонитрила (0,5 г, 1,64 ммоль) и 10% Pd/C (0,5 г) в этаноле гидрируют 5 часов под давлением 55 фунт/кв. дюйм (3,9 кг/см2). Смесь фильтруют через целит и концентрированием фильтрата получают 0,5 г (98,8%) N-/2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)- 7H-пирроло/2,3-d/-пиримидин-4-илметил/-амина.
Смесь N-/2,5,6- триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидин-4- илметил/амина (0,2 г, 0,648 ммоль), уксусного ангидрида (0,132 г, 1,3 ммоль), триэтиламина (0,132 г, 1,3 ммоль) в безводном хлористом метилене (1 мл) перемешивают 1 час при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой отделяют, сушат и после концентрирования получают 0,217 г (95,6%) заглавного соединения в виде твердого вещества цвета легкого загара. Очисткой продукта колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента 5% метанола в хлороформе получают 0,2 г (88,1%) заглавного соединения в виде золотистых кристаллов, т. пл. 140 - 143oC.
В табл. VIII приведены данные 1H ЯМР соединений, описанных в примерах 20 - 34.
Пример 35
A. 1-/2-Амино-4,5-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H- пиррол-3-ил/-2-этилбутан-1-он
Смесь 3-гидрокси-2-бутанона (0,637 г, 7,23 ммоль), 2,4,6- триметиланилина (0,973 г, 0,719 ммоль) и п-толуолсульфокислоты (0,12 г) в 15 мл бензола кипятят 3 часа с ловушкой Дина-Старка. К реакционной смеси добавляют раствор (Et)2CHCOCH2CN (1,008 г, 7,24 ммоль) и кипятят примерно сутки. Смесь охлаждают и разбавляют водным этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, водным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат и после концентрирования получают коричневое масло, содержащее целевое соединение. После колоночной хроматографии на силикагеле с применением хлороформа в качестве элюента выделено 0,368 г целевого соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,94 (т, 6H), 1,5-1,8 (м, 4H), 1,73 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 2,26 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 3 (м, 1H), 5,78 (ш. с., 2H), 6,99 (с, 2H) ч/млн.
В. N-/3-(2-Этилбутил)-4,5-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)- 1H-пиррол-2-ил/ацетамид
Смесь заглавного соединения примера 35A (0,326 г, 1 ммоль) и уксусного ангидрида (0,108 г, 1,05 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) кипятят 2 часа. Смесь концентрируют досуха, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат и после концентрирования получают темное масло. Очисткой масла колоночной хроматографией на силикагеле получают в виде коричневого масла 107 мг заглавного соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,88 (т, 6H), 1,6-1,8 (м, 4H), 1,76 (с, 3H), 1,88 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,9-3 (м, 1H), 6,89 (с, 2H) ч/млн.
C. 4-(1-Этилпропил)-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)- 7H-пирроло/2,3-d/пиримидин
Смесь заглавного соединения примера 35В (100 мг, 0,27 ммоль) и хлорида аммония в 1,6 г ацетамида кипятят 2 часа. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрированием получают целевое соединение, очисткой которого колоночной хроматографией на силикагеле получают заглавное соединение в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,85 (т, 6H), 1,7-2 (м, 4H), 1,83 (с, 6H), 1,99 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 3,25-3,35 (м, 1H), 7 (с, 2H) ч/млн.
Следующие препаративные примеры иллюстрируют синтез промежуточных соединений.
Препаративный пример 1
Применением общей методики примера 1A на основе соответствующих анилинов получены соединения, представленные в табл. IX.
Препаративный пример 2
По общей методике примера 2A на основе 3-гидрокси-2-бутанона или 4-гидрокси-3-гексанона и соответствующего анилина получены соединения, представленные в табл. X.
Препаративный пример 3
По общей методике примеров 1B и 1C на основе соответствующих соединений препаративных примеров 1 и 2 получены соединения, представленные в табл. XI.
Препаративный пример 4
По общей методике Примера 1D на основе соответствующих соединений препаративного примера 3 получены соединения, представленные в табл. XII.
Примеры препаративных форм фармацевтической композиции
Пример 1
Таблетки с покрытием для перорального введения
Ингредиенты - Количество*, мг
2-[7-(4-бром-2,6- диметилфенил)-2,5-диметил-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил]-бутан- 1-ол (активный агент) - 20,0
гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EF) (покрывающий агент) - 6,0
лактоза, безводная (наполнитель или разбавитель) - 123,0
микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 102) (комбинированные свойства: связывающий-разрыхляющий агент) - 40,0
стеарат магния (смазывающий агент) - 3,6
лаурилсульфат магния (смазывающий агент) - 0,4
двуосновный фосфат кальция (основа для таблетки) - 7,0
Всего - 200,0
* Количества ингредиентов даны для 1 таблетки.
Пример 2
Капсулы для перорального введения
Ингредиенты - Количество**, мг
2-[7-(4-пропил-2,6-диметилфенил)-2,5- диметил-7H-пирроло[2,3-d] пиpимидин-4-иламино]-бутан-1-ол (активный агент) - 128,0
лактоза, безводная (наполнитель или разбавитель) - 160,5
предварительно желатинизированный крахмал (наполнитель) - 112,5
натрий кроскармелоза (разрыхлитель) - 9,0
стеарат магния (смазывающий агент) - 9,0
Всего - 419,0
**Количества ингредиентов даны для одной партии для изготовления желатиновых капсул.
Пример 3
Раствор для парентерального введения (для одной инъекции)
Ингредиенты - Количество***, мг
4-(1-этилпропокси)-2, 5,6-триметил-7 (2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин (активный агент) - 10,2
метилпарабен, U.S.P. (антимикробный консервант) - 1,8
пропилпарабен, U.S.P. (антимикробный консервант) - 0,2
гидроксид натрия, U.S.P.q.s.ph, подщелачивающий агент - 9,0
вода для инъекции, U.S.P.q.s.ad (растворитель ) - 1,0 см3
Всего - 21,2
***Количества ингредиентов даны для одной дозы.
Пример испытаний
Соединения настоящего изобретения были исследованы на активность в качестве антагонистов ФВК по методикам, описанным в работах Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) и Peptides, 10, 179 - 188 (1985). Полученные для соединений величины ИК50 представлены в таблице 1.
Пример 6, где R3 и R4 представляет собой метил, B представляет собой NR1R2; и NR1R2, R5 и R6 представляют значения указанные в табл. 2.
Пример 15, где B представляет собой NEtBu; R3 и R1 представляет собой метил, R6 представляет собой H; и R5 представляет собой 2-R2'-4-R4'-6-метилфенил, где R2' и R4' принимают значения, указанные в табл. 3.
Пример 16B и 17, где B представляет собой NR1R2;
R3 и R4 представляют собой метил;
R6 представляет собой H; а R5 представляет собой 2-R2'-4-R4'-6-метил-фенил, где NR1R2; R2' и R4' принимают значения, указанные в табл. 4
Пример 18 и 19, где R3 представляет собой метил;
R5 представляет собой 2-метил-4-R4'-6-метилфенил, а B, R4, R6 и R4' принимают значения указанные в табл. 5.
Примеры 20 - 34, где R3, R4 и R6 представляют собой метил;
R5 представляет собой 2,4,6-триметилфенил;
а B принимает значения, указанные в табл. 6.

Claims (13)

1. Производные пирроло [2,3-d]пиримидинов общей формулы I
Figure 00000011

или их фармацевтически приемлемые соли,
где В представляет группу NR1R2, CR1R2R11, C(=CR2R12)R1, OCR1R2R11, SCR1R2R11, CR2R11NHR1, CR2R11OR1, COR2, где R2 представляет водород, С1 - C6алкил, который может быть замещен гидроксигруппой, С1 - C6-алкоксигруппой, N(С1 - C2алкил) (С1 - C4алкил)группой и указанный С1 - C6алкил может иметь одну двойную связь;
R2 представляет С1 - C12алкил, С3 - C8-циклоалкил, (С1 - C6-алкилен) (С3 - C8)-циклоалкил, С1 - C10алкиленфенил, необязательно замещенный в фенильном ядре С1 - C6алкилом;
R3, R4 и R6 одинаковые или различные и представляют водород или С1 - C6-алкил;
R5 представляет фенил, независимо замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, С1 - C6алкил, С1 - C6алкокси, трифторметил, или одной гидроксигруппой, йодом, аминогруппой, NH(С1 - C4алкилом), СОО(С1 - C4алкилом), формилом, где С1 - C4алкил и С1 - C6алкил могут быть замещены одним или двумя атомами фтора, хлора, гидроксигуппой, С1 - C4-алкоксигруппой, или иметь одну двойную связь;
R11 представляет водород, фтор, хлор, СО(С1 - C2алкил), СОО(С1 - C2алкил);
R12 - водород, С1 - C4алкил,
при условии, что когда R5 представляет п-бромфенил, и, по меньшей мере, два из R3, R4 и R5 являются метилом, то В не является этилом, этокси, S-этилом, метиламино, диметиламино или гидроксиэтиламино.
2. Соединение по п.1, в котором В представляет группу NR1R2, OCHR1R2, где R1 представляет С1 - C6-алкил, который может быть замешен одной гидроксигруппой, С1 - C2-алкилоксигруппой и может содержать одну двойную связь, и R2 представляет бензил или С1 - C6-алкил, и фенил в бензиле может быть замещен С1 - C6-алкилом.
3. Соединение по п.1, в котором В представляет группу CR1R2R11, где R1 представляет С1 - C6-алкил, который может быть замещен одной С1 - C6-алкоксигруппой или гидроксигруппой, R2 представляет бензил или С1 - C6-алкил, где С1 - C6-алкил или фенил в бензиле могут быть замещены одним С1 - C6-алкилом и R11 представляет водород или фтор.
4. Соединение по п.1, в котором В определен в п.1 и R2 представляет С1 - C6-алкил.
5. Соединение по п. 1, в котором В определен в п.1 и R2 представляет бензил, который может быть замещен С1 - C4-алкилом.
6. Соединение по любому из пп.1 - 5, в котором R3 представляет метил или этил.
7. Соединение по любому из пп.1 - 6, в котором R4 и R6 представляют водород, метил или этил.
8. Соединение по любому из пп.1 - 7, в котором R5 представляет фенил, замещенный двумя или тремя заместителями.
9. Соединение по п.8, в котором указанный заместитель представляет независимо фтор, хлор, бром, С1 - C4алкокси, трифторметил, С1 - C6алкил, который может быть замещен одним из гидрокси, С1 - C4алкокси или фтором и может иметь одну двойную связь.
10. Соединение по п.1, которое представляет собой н-бутил-этил[2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил] амин, ди-н-пропил[2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил] амин, этил-н-пропил[2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил] амин, диэтил-[2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил] амин, н-бутил-этил[2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил] амин, 2-{N-н-бутил-N-[2,5,-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил] амино] этанол, 4-(1-этилпропил)-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин, н-бутил-этил[2,5-диметил-7-(2,4-диметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил] амин, 2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил] -(1-этилпропил)амин или 2-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]бутан-1-ол.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении фактора выделения кортикотропина, включающая активный агент и фармацевтически приемлемые носители, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного агента соединение формулы I по п.1 в фармацевтически эффективном количестве.
12. Пирроло[2,3-d]пиримидины общей формулы II
Figure 00000012

где D представляет гидроксигруппу, хлор;
R4, R3 и R6 имеют значения, указанные в п.1;
R9 представляет С1 - C6алкил.
13. Производное пиррола общей формулы VII
Figure 00000013

где R4, R3 и R6 имеют значения, указанные в п.1;
R16 представляет водород.
RU95113862A 1992-12-17 1993-11-12 Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола RU2124015C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99176492A 1992-12-17 1992-12-17
US07/991764 1992-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95113862A RU95113862A (ru) 1997-06-10
RU2124015C1 true RU2124015C1 (ru) 1998-12-27

Family

ID=25537532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95113862A RU2124015C1 (ru) 1992-12-17 1993-11-12 Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6765008B1 (ru)
EP (1) EP0674641B1 (ru)
JP (1) JP2895961B2 (ru)
KR (2) KR19990067704A (ru)
CN (1) CN1038131C (ru)
AT (1) ATE177101T1 (ru)
BR (1) BR9307646A (ru)
CA (1) CA2150016C (ru)
CZ (1) CZ286892B6 (ru)
DE (1) DE69323768T2 (ru)
DK (1) DK0674641T3 (ru)
ES (1) ES2128544T3 (ru)
FI (2) FI935585A (ru)
GR (1) GR3029561T3 (ru)
HU (3) HU225053B1 (ru)
IL (5) IL119461A (ru)
MY (1) MY131458A (ru)
NO (1) NO306678B1 (ru)
NZ (1) NZ258690A (ru)
PL (1) PL176526B1 (ru)
RU (1) RU2124015C1 (ru)
TW (1) TW295585B (ru)
WO (1) WO1994013676A1 (ru)
ZA (1) ZA939271B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2757457C2 (ru) * 2016-11-18 2021-10-18 Систик Файбросис Фаундейшн Пирролопиримидины в качестве потенциаторов мвтр

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
PL313973A1 (en) * 1993-10-12 1996-08-05 Du Pont Merck Pharma 1 n-alkyl-n-arylopyrimidin amines and their derivatives
US6342501B1 (en) 1994-02-25 2002-01-29 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents
AU1884595A (en) * 1994-04-29 1995-11-29 Pfizer Inc. Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers
DK0682027T3 (da) * 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
CN1056611C (zh) * 1994-06-16 2000-09-20 美国辉瑞有限公司 吡唑并吡啶和吡咯并吡啶,其用途和用于制备它们的中间体
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
AU716993B2 (en) * 1995-05-12 2000-03-16 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
US5644057A (en) * 1995-05-12 1997-07-01 Neurogen Corporation Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
US5804685A (en) * 1995-06-07 1998-09-08 Neurogen Corporation Deazapurine derivatives: a new class of CRF1 specific ligands
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6143749A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
US5665721A (en) * 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
MX9709867A (es) * 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de pirimidina condensados con un anillo heterociclico, composiciones que contienen los mismos, y uso de los mismos.
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
US5955613A (en) * 1995-10-13 1999-09-21 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF1 specific ligands
AU738304B2 (en) 1995-10-13 2001-09-13 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands
DK0778277T3 (da) * 1995-12-08 2003-10-27 Pfizer Substituerede heterocycliske derivater som CRF antagonister
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
CA2233307A1 (en) * 1996-02-07 1997-08-14 Terence J. Moran Thiophenopyrimidines
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
JP2000507552A (ja) * 1996-03-26 2000-06-20 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリジン、アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリミジン、およびそれらの誘導体
WO1997046560A1 (fr) * 1996-06-06 1997-12-11 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Derives d'amides
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
RO121272B1 (ro) * 1996-07-24 2007-02-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Azolotriazine şi pirimidine
KR20000029843A (ko) * 1996-08-06 2000-05-25 디. 제이. 우드;스피겔 알렌 제이 치환된피리도-또는피리미도-함유6,6-또는6,7-비시클릭유도체
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
ATE213495T1 (de) * 1996-09-16 2002-03-15 Du Pont Pharm Co Eine resorbierbare röntgenopake markierung enthaltendes chirurgisches implantat und verfahren zum verriegeln desselben in einem körper
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
EP0970082A2 (en) 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6613777B1 (en) 1998-03-06 2003-09-02 Chen Chen CRF antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
AU3464599A (en) * 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9h-pyridino(2,3-b)indole and 9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives
US6147085A (en) * 1999-04-01 2000-11-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-pyridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
WO1999051597A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
WO1999051598A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO[2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: SELECTIVE NEUROPEPTIDE y RECEPTOR LIGANDS
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
CA2326383A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
US6984667B2 (en) * 1998-04-08 2006-01-10 Theta Biomedical Consulting And Development Co. Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions
US20080153761A1 (en) * 1998-04-08 2008-06-26 Theoharides Theoharis C Compositions for protection against superficial vasodilator flush syndrome, and methods of use
US7906153B2 (en) * 1998-04-08 2011-03-15 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Anti-inflammatory compositions for treating multiple sclerosis
US20050220909A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Theoharides Theoharis C Composition for protection against superficial vasodilator flush syndrome
US7799766B2 (en) * 1998-04-08 2010-09-21 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Composition for treating hormonally-dependent cancers
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
MXPA00011889A (es) 1998-06-02 2003-04-25 Osi Pharm Inc Composiciones de pirrolo (2,3d) piridina y su uso.
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
ES2196820T3 (es) 1998-06-09 2003-12-16 Neurogen Corp Derivados de pirido(2,3-b)indolizina y aza-analogos de la misma; ligandos especificos de crf 1.
WO2000027850A2 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
EP1129091B1 (en) * 1998-11-12 2002-10-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
EP1449843A1 (en) * 1999-03-11 2004-08-25 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Intermediates for the preparation of carbamoyl tetrahydropyridine derivatives
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
EA200200424A1 (ru) 1999-09-30 2002-12-26 Ньюроджен Корпорейшн Некоторые гетероциклы, замещенные алкилендиамином
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
HUP0204272A3 (en) 2000-01-18 2005-03-29 Pfizer Prod Inc Corticotropin releasing factor antagonists, pharmaceutical compositions containing them and their use
CA2398956A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
US6613901B2 (en) 2000-03-08 2003-09-02 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
UA74228C2 (ru) * 2000-12-01 2005-11-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА, СПЕЦИФИЧЕСКИЕ К АДЕНОЗИНОВОМУ A<sub>1, A</sub><sub>2А И A</sub><sub>3 РЕЦЕПТОРУ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
WO2002057267A1 (en) * 2000-12-01 2002-07-25 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine a1, a2a, and a3 receptor and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
KR100876622B1 (ko) 2001-04-27 2008-12-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 피라졸로[1,5-ａ]피리딘 화합물 및 그 의약
RU2003135424A (ru) 2001-05-14 2005-05-20 Бристол-Маерс Сквибб Фарма Компани (Us) Замещенные пиразиноны, пиридины и пиримидины в качестве лигандов кортикотропин высвобождающего фактора
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
EP1450811B1 (en) 2001-11-30 2009-10-21 OSI Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
CN1816551A (zh) 2001-12-20 2006-08-09 Osi药物公司 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
ATE426600T1 (de) 2002-10-22 2009-04-15 Eisai R&D Man Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridinverbindungen
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
GR1004664B (en) * 2002-11-26 2004-09-02 Bionature E A Ltd The charakteristics and advantages of our invention are illustrated by the following description, methods and results of our research, attached figures and supporting references
RU2353358C2 (ru) 2002-12-13 2009-04-27 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Производные прегабалина для лечения приливов
TWI270549B (en) 2002-12-26 2007-01-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
US20060058217A1 (en) * 2003-01-21 2006-03-16 White Hillary D Compositions and methods for treatment of ovarian cancer
US7834014B2 (en) 2003-04-09 2010-11-16 Biogen Idec Ma Inc. A2a adenosine receptor antagonists
WO2004092170A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists
EP1615931A1 (en) 2003-04-09 2006-01-18 Biogen Idec MA Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
CA2552503C (en) 2004-01-06 2011-09-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine and pyrrolotriazine derivatives
CN1910190A (zh) 2004-01-06 2007-02-07 大正制药株式会社 环氨基取代的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
CA2556946A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine derivatives
US7923043B2 (en) * 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
JP2007161585A (ja) * 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
MX2007012883A (es) * 2005-04-22 2007-12-10 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano y usos de los mismos.
CN101203216A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 二氢苯并呋喃衍生物及其用途
CA2603900A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
WO2006116151A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
US20070225279A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-27 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment of depression
JP2009531443A (ja) * 2006-03-29 2009-09-03 フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド α−シヌクレイン毒性の抑制
MX2009003125A (es) 2006-09-20 2009-05-28 Lilly Co Eli Tiazol pirazolopirimidinas como antagonistas de receptor de crf1.
CA2662000C (en) 2006-09-20 2013-01-08 Eli Lilly And Company Thiophene pyrazolopyrimidine compounds
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
WO2008157302A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Research Development Foundation Methods for treatment and prevention of tauopathies and amyloid beta amyloidosis by modulating crf receptor signaling
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
ES2396126T3 (es) 2008-04-15 2013-02-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compuesto de 3-fenilpirazol[5,1-b]tiazol
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2010066629A2 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindoles
US9176146B2 (en) * 2009-08-03 2015-11-03 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Methods of treating autism spectrum disorders and compositions for same
US9050275B2 (en) * 2009-08-03 2015-06-09 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Methods of screening for and treating autism spectrum disorders and compositions for same
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
DK2958921T3 (da) 2013-02-22 2017-11-06 Pfizer Pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-derivater som hæmmere af Janus kinaser (JAK)
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
EP3180344B1 (en) 2014-08-12 2019-09-18 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
US10344032B2 (en) 2014-09-17 2019-07-09 Pécsi Tudományegyetem Agents for treating neurogenic inflammation and neuropathic hyperalgesia related disorders
CA3217238A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
CA3188730A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Christopher Barnes Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2818676A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Troponwerke Gmbh & Co Kg Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3145287A1 (de) * 1981-11-14 1983-05-19 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
US5002950A (en) * 1986-10-24 1991-03-26 Warner-Lambert Co. 7-deazaguanines as immunomodulators
US5153352A (en) 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
CA2051012C (en) 1990-09-14 2002-04-02 David R. Borcherding Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosupressants
GB9022644D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE59303950D1 (de) 1992-08-10 1996-10-31 Volkswagen Ag Schalteinrichtung für ein Getriebe

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2757457C2 (ru) * 2016-11-18 2021-10-18 Систик Файбросис Фаундейшн Пирролопиримидины в качестве потенциаторов мвтр

Also Published As

Publication number Publication date
DE69323768T2 (de) 1999-07-01
PL309357A1 (en) 1995-10-02
FI935585A (fi) 1994-06-18
IL107897A (en) 2001-01-28
KR950704320A (ko) 1995-11-17
CA2150016A1 (en) 1994-06-23
JP2895961B2 (ja) 1999-05-31
NO952398D0 (no) 1995-06-16
HU0103927D0 (en) 2001-12-28
NO952398L (no) 1995-06-16
MY131458A (en) 2007-08-30
FI109799B (fi) 2002-10-15
HU9303515D0 (en) 1994-04-28
AU5666494A (en) 1994-07-04
CZ158495A3 (en) 1996-01-17
BR9307646A (pt) 1999-05-25
RU95113862A (ru) 1997-06-10
IL119461A (en) 2000-02-29
ATE177101T1 (de) 1999-03-15
KR19990067704A (ko) 1999-08-25
DE69323768D1 (de) 1999-04-08
CN1038131C (zh) 1998-04-22
HU221587B (hu) 2002-11-28
NO306678B1 (no) 1999-12-06
PL176526B1 (pl) 1999-06-30
AU690090B2 (en) 1998-04-23
EP0674641B1 (en) 1999-03-03
WO1994013676A1 (en) 1994-06-23
IL119462A0 (en) 1997-01-10
US6765008B1 (en) 2004-07-20
ZA939271B (en) 1995-06-12
HUT70505A (en) 1995-10-30
IL119461A0 (en) 1997-01-10
IL119462A (en) 2000-02-29
ES2128544T3 (es) 1999-05-16
FI20000343A (fi) 2000-02-16
CA2150016C (en) 2000-02-08
CZ286892B6 (en) 2000-07-12
GR3029561T3 (en) 1999-06-30
IL107897A0 (en) 1994-04-12
DK0674641T3 (da) 1999-09-27
NZ258690A (en) 1997-01-29
CN1097758A (zh) 1995-01-25
KR0173172B1 (ko) 1999-02-01
FI935585A0 (fi) 1993-12-13
HU225053B1 (en) 2006-05-29
EP0674641A1 (en) 1995-10-04
JPH07509726A (ja) 1995-10-26
TW295585B (ru) 1997-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2124015C1 (ru) Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола
JP3621706B2 (ja) 置換された６，５―ヘテロ―二環式誘導体
KR101081446B1 (ko) 2-치환페닐-5,7-디알킬-3,7-디하이드로피롤[2,3-ｄ]피리미딘-4-온유도체, 그의 제법 및 약학적 용도
JPH0256484A (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法
HU217623B (hu) Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
EP1325009B1 (en) Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
JPWO2006126718A1 (ja) ピラゾロピリミジン誘導体
AU2002211827A1 (en) Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
EP0915093B1 (en) Amide derivatives
SK1052000A3 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]thieno[2,3-d] pyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists
WO2003016313A1 (fr) Nouveaux composes de traitement de l&#39;impuissance
HUT72666A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo[2&#39;,1&#39;:2,3]imidazo[4,5,1-ij]quinoline and 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrrolo[1,2,3-cd]benzimidazol derivatives, process for producing them and pharmaceutical composition containing them
US7943611B2 (en) Imidazo[1,2-A]pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes, for their preparation and pharmaceutical uses thereof
JPH0344392A (ja) ４Ｈ‐インドロ〔１，２‐ｄ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよびその製造法
AU690090C (en) Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
EP0573659B1 (en) Pyrazolothiazolopyrimidine derivative
JP2942572B2 (ja) 置換イミダゾ［２，１―ｂ］キナゾリン―５（３Ｈ）―オン類及び関連した三環式化合物類
NZ258557A (en) Triazoloquinazoline derivatives and medicaments
US4914201A (en) Indolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-thiones
JP2004507547A (ja) 抗痙攣性の作用を有する２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび該化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20041113