CN1857404A - 一种可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可用于病毒性肝炎的药物组合物及其制备方法。其特征在于：包括1－100重量份的更昔洛韦或其可药用盐和1－150重量份的有效中药成份，其中所述有效中药成份为丹参、苦参或甘草中的至少一味或数味的提取物或有效单体或其衍生物。本发明的组合物不但提高了临床疗效，而且使用方便简捷，避免了由于不同药物包含于一个服药方案时给患者和医护人员带来的困扰，提高患者的使用依从性。可以提高给药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物及其制备方法，特别涉及一种更昔洛韦与中药的组合物及其制备方法。该组合物可用于肝炎的治疗，特别是用于病毒性肝炎的治疗，尤其是乙型肝炎病毒引起的病毒性肝炎的治疗。
背景技术
病毒性肝炎是由多种嗜肝病毒感染引起的，以肝炎为主的全身性疾病。目前已经认定的病毒性肝炎至少有5型：甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。有报道存在其它类型的肝炎病毒，但对人的危害及分型尚未得到公认(生物学通报-漫话病毒性肝炎，2004，Vol39，No.5，肖祥春，26-27)。5种已知的病毒性肝炎均呈世界性分布。
在我国，乙肝病毒感染已经成为一个严重的公共卫生问题。我国是乙肝病毒的高发区，根据1992～1995年病毒性肝炎血清流行病学调查，我国一般人群的HBV标志和乙肝表面抗原(HBsAg)流行率分别为57.6％和9.7％。据此估算全国约有7亿人曾感染乙肝病毒，其中1.2亿人为HBsAg慢性携带者(约占全世界的1/3)，我国每年由于慢性乙肝死亡人数近30万，其中肝癌死亡约18万人(继续医学教育—中国慢性乙型肝炎治疗进展研讨会会议纪要，2005，Vol19，No.10，56-58)。
我国乙型肝炎发展过程呈现出由慢性乙肝→肝炎肝硬化→原发性肝癌逐渐衍变的特点。这种三部曲现象具有普遍性，每年大约有2％～5.5％的慢性乙肝患者发展到肝硬化(中国社区医师—乙型肝炎的流行病学，2005，Vol 22，No.22，9-10，刘士敬)。肝硬化在病理学表现为弥散性肝纤维化及假小叶形成，病情一旦进展到肝硬化阶段，就可能引起患者死亡。代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化的5年病死率分别为14％～20％和70％～86％。
对乙型肝炎，目前仍以预防为主。对已经感染的患者，目前世界上没有任何一种药物(包括西药、中药等)能够肯定有效地清除乙肝病毒。这主要是由于药物对深处于细胞中的潜伏期病毒难以有效清除。目前临床上使用的治疗方法主要有：抗病毒治疗；免疫调节治疗；中医药治疗；“保肝”药物对症治疗；基因治疗；心理治疗及基础治疗。其中主要采用干扰素类以及核苷类药物进行抗病毒治疗并辅以胸腺素、重组细胞因子等生化药物进行免疫调节，但是化学药物治疗带来的病毒耐药性以及停药反跳目前仍是肝炎治疗的主要障碍。
20世纪80年代继阿昔洛韦之后开发的更昔洛韦(ganciclovir)是广谱抗DNA病毒药物，化学名为9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤，属第二代开环类核苷药物(第一个此类药物为无环鸟苷，即阿昔洛韦)。更昔洛韦可用于疱疹病毒、EB病毒和CMV，此外对HBV及腺病毒亦有很强的作用，其结构式如式I所示。
更昔洛韦在进入细胞后由病毒诱导的细胞激酶磷酸化为更昔洛韦三磷酸酯，其在病毒感染细胞内的浓度可高于非感染细胞100倍，可通过两种方式抑制病毒复制：竞争抑制病毒DNA聚合酶；直接掺入病毒DNA，终止病毒DNA链延长。因此更昔洛韦对肝细胞内HBV的DNA合成具有很强的抑制作用。
更昔洛韦对乙肝的疗效是肯定的，特别是在婴幼儿巨细胞病毒性肝炎的治疗中有无可比拟的优势。然而虽然更昔洛韦可迅速抑制HBV复制，改善肝细胞功能及稳定肝脏的组织学活性，仍然有停药后易于复发的问题。而且更昔洛韦虽然对正常细胞而言其毒性极低，但集落生成细胞对其特别敏感，这也是该药可引起中性粒细胞和血小板减少的基础。常见剂量的临床用药是相对安全的，若大剂量长期使用，对造血系统等可能造成危害。由于病毒性肝炎属于慢性疾病，治疗周期较长，因此这些问题限制了更昔洛韦的临床应用。
一些传统中药自古以来就被中医成方、验方采用，治疗肝炎相关性疾病，例如苦参，丹参，甘草等。随着药用植物化学和现代中药学的发展，这些中药中的单体也被提取开发出来，用于治疗肝炎。例如苦参中含有的苦参碱和苦参素(即氧化苦参碱)，丹参中含有的丹参酮，甘草中含有的甘草甜素、甘草次酸等。有些已经开始用于临床，例如苦参素注射液等。但是这些中药和中药提取物或单体在治疗病毒性肝炎时的疗效仍有争议，目前没有证据表明其对病毒具有直接的杀灭或抑制作用，但是很多中药已经被证实对肝炎治疗有有效的辅助治疗作用。如丹参注射液，它能够促进肝脏的血流，对硬化性肝病具有逆转作用。临床上丹参注射液用于治疗慢性乙型肝炎伴随早期肝硬化，有改善纤维化的作用。又如复方甘草甜素注射液，能预防肝坏死，辅助治疗中毒性肝炎、外伤性肝炎等。这些药物虽然抗病毒效果不显著，但对病人的恢复具有积极意义。
基于上述原因，临床上进行了大量的中西医结合方面的尝试，取得了较好的的效果。主要是对患者在给予抗病毒化学药物治疗的同时，用中药辅助、巩固疗效，减轻毒副反应。有采用中药单体配合化学药物治疗的研究报道(更昔洛韦联合苦参素治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎40例，《新乡医学院学报》盛凯等，Vol.19，No.3，2002)，证实这样的联合治疗有积极的作用，但尚没有这样的复方制剂的研究报道。
因此，本发明人从辨证治疗角度出发，开发了以更昔洛韦为主的治疗病毒性肝炎的中西合剂。用西药的抗病毒作用，辅以中药的调理功效，减低单纯的化学药物治疗带来的病毒耐药性以及停药反跳问题，并减轻更昔洛韦的毒副作用。此外，复方制剂的开发还可解决给药过程中易产生医源性交叉污染的问题。
在本发明的药物组合物中，更昔洛韦通过抑制病毒DNA合成酶，阻断病毒的复制传播，中药提取物和单体则通过激活人体的自身免疫系统，加强自身修复能力，加快组织修复、功能恢复过程。由于免疫功能的激活，在完成治疗，停药后也能有效抑制病毒的繁殖复制，减少疾病的反复，不会因潜伏期病毒的重新活跃带来病程反复。此外，中药可以拮抗更昔洛韦对造血系统的伤害，例如，苦参中含有的氧化苦参碱可以活化免疫功能，还有升高白细胞等作用。
另外，如果采用两种注射剂使用时临时配伍，除了带来操作繁琐不便的缺点以外，还有产生的医源性交叉污染的可能性，增加患者的危险。本发明的药物组合物，尤其是注射剂型的药物，在使用时只需要一次配置过程，如果分别给予不同药物联合治疗，至少需要2次配液、一次混合。注射剂配药时针头插入瓶塞可能造成橡胶颗粒脱落，输液微粒增加，染菌几率加大。医院中病人较多，卫生条件比较难以控制，医源性污染是难以避免的问题，因此减少这样的风险是必要的。由于注射给药时药液直接进入人体循环系统，不经过正常的防御屏障，对卫生学要求极为严格，更多的体外处理过程意味着更高的污染风险。因此将临床上常用的联合给药的注射药物做成复方能够提高给药的安全性。
在治疗方案的选择中，虽然在高血压的治疗方案中已经大量采用复方治疗药物，作用于HIV病毒的双汰芝(齐多夫定+拉米夫定)也得到了疗效的认可，但在病毒性肝炎的治疗中除了保肝的中药复方外，尚没有类似的复方药物得到广泛认可和使用。因此本发明的复方药物对病毒性肝炎的治疗有积极的意义。
发明内容
基于上述原因，本发明的目的之一是提供一种既能抗病毒，又能减低单纯的化学药物治疗带来的病毒耐药性以及停药反跳问题并且给药安全、使用方便简捷的可用于治疗病毒性肝炎的药用组合物。
本发明的另一目的是提供上述可用于病毒性肝炎的药用组合物的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案达到的：
一种可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，其特征在于：包括1-100重量份的更昔洛韦或其可药用盐和1-150重量份的有效中药成份，其中所述有效中药成份为丹参、苦参或甘草中的至少一味或数味的提取物或有效单体或其衍生物。
一种优选技术方案，其特征在于：所述更昔洛韦或其可药用盐为1-10重量份，所述有效中药成份为1-10重量份。
一种优选技术方案，其特征在于：所述的更昔洛韦可以是原形物，也可是原形物的可药用盐，例如碱金属、碱土金属盐，例如更昔洛韦钠；有效中药成分为丹参、苦参或甘草中的至少一味或数味的提取物或有效单体或其衍生物，例如丹参酮、苦参碱、氧化苦参碱、甘草甜素、甘草酸二铵，甘草酸单铵，甘草次酸等。
一种优选技术方案，其特征在于：其中的有效中药成分为苦参提取物。
更为特别地，其中的有效中药成分为苦参中的有效单体-苦参素(即氧化苦参碱)。在单位处方中，药物配比为：更昔洛韦或更昔洛韦钠10～1000mg，苦参素10～1500mg。更为准确地，药物配比为：更昔洛韦或更昔洛韦钠50～500mg，苦参素50～500mg。
一种可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：将更昔洛韦或其可药用盐与有效中药组份混合并加入适当的辅料后过滤、脱色、冻干制成成品，或者将更昔洛韦与有效中药组份混合并加入适当的辅料后制粒、压片制成片剂。
本领域的专业人员可以容易地将本发明的组合物制成临床需要的各种形式，例如片剂、胶囊、口服液，也可以制成胃肠外给药形式，例如粉针、水针、注射用乳剂、脂质体、喷雾剂等。所有以上形式也都在本发明的范围之内。
本发明的药物组合物可以用于治疗病毒性肝炎，特别是病毒性乙型肝炎，也可用于其它病毒性疾病。这些用途也属于本发明的范畴。
本发明的发明人发现，把这两类药物组合，同时使用时，疗效有极大的提高。由于二者的起效机制不同，能够产生累加放大的作用。更昔洛韦直接作用于病毒，阻碍病毒的DNA复制；有效中药成分，例如中药提取物，通过全身性的系统作用提高机体的免疫应答能力，强化抗病毒疗效。并且对化学药物产生的毒副作用加以拮抗。
一个比较具体的实例是苦参中提取得到的单体氧化苦参碱，结构如式II所示。在药理研究中展示了抗炎、调控免疫及稳定肝细胞膜等作用，此外还有升高白细胞等作用。这些作用不但增强了对病毒性肝炎的疗效，而且可以减低更昔洛韦对造血系统的伤害。
本发明的药物组合物不但提高了临床疗效，而且使用方便简捷，避免了由于不同药物包含于一个服药方案时给患者和医护人员带来的困扰，提高患者的使用依从性。复方注射剂的开发则可以提高给药的安全性。
尤其需要指出的是采用中药单体与更昔洛韦配合制备的组合物由于化学成分简单，质量可控，具有显著的优势。
更为关键的是这样的组合物由于互补作用，疗效大大优于二者单独使用。更昔洛韦通过抑制病毒DNA合成酶，阻断病毒的复制传播，中药提取物和单体则通过激活人体的自身免疫系统，加强自身修复能力，加快组织修复、功能恢复过程。由于免疫功能的激活，在停药后也能有效抑制病毒的繁殖复制，减少疾病的反复。在病毒性肝炎的治疗中有广阔的应用前景。
具体实施方式
为了更好的阐释本发明，给出以下实施例。需要指出的是，虽然本发明给出了下述实施例，但这些实施例不应被视为是对本发明的限制。
实施例1复方更昔洛韦苦参素冻干粉针的制备
更昔洛韦钠 27.15g
苦参素 20.00g
注射用甘露醇 50.00g
注射用水 加至300ml
经活性炭脱色、脱炭，灭菌后定容为300ml，分装至西林瓶(各3ml)中，冻干即得。其中更昔洛韦钠和苦参素为有效成分，甘露醇为冻干粉针常用支撑剂。每支含更昔洛韦200mg，苦参素(以氧化苦参碱C16H24N2O2计)200mg。本领域的技术人员可以容易地采用其它赋性剂代替甘露醇制备临床所需的粉针剂。
实施例2复方更昔洛韦苦参冻干粉针的制备
更昔洛韦钠 27.15g
苦参 350.00g
注射用甘露醇 80.00g
注射用水 加至300ml
取苦参药材，粉碎成粗粉，以1％醋酸溶液作为溶剂，浸泡48小时，然后渗漉，减压浓缩至适量，得漉液。药渣加水煎煮2次，每次一小时。合并滤液，浓缩至适量，与漉液合并。加乙醇使含醇量达到65％。静置，滤过，回收乙醇。减压浓缩药液，再加入乙醇使含醇量达到90％。静置过夜，滤过。回收并除尽乙醇，加注射用水至150ml。另取更昔洛韦钠，加水100ml溶解。将二者混合，加入注射用甘露醇搅拌溶解，加入活性炭1.5g，加热微沸20分钟，滤过，以20％氢氧化钠溶液调pH值，加注射用水至300ml。滤过，分装至西林瓶(各3ml)中，冻干即得。每支含更昔洛韦200mg，生物碱(以苦参碱C16H24N2O计)不少于50mg。
实施例3复方更昔洛韦甘草口服液的制备
更昔洛韦钠 27.15g
甘草 250.00g
单糖浆 50.00ml
注射用水 加至500ml
取甘草，润透，切片，加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，放置过滤使沉淀，取上清夜浓缩，加乙醇使含醇量达到65％。静置过夜，取出上清夜。在遗留沉淀中加65％乙醇，充分搅拌，静置过夜，取出上清夜。沉淀再用65％乙醇提取一次。合并3次提取液，滤过，回收并除尽乙醇，加注射用水至250ml。另取更昔洛韦钠，加水100ml溶解。将二者混合，加入单糖浆50ml，加注射用水至500ml。静置过夜，滤过，分装于10ml安瓿中(各5ml)中，即得。每支含更昔洛韦200mg，甘草酸不低于1.8％(g/ml)。
实施例4复方更昔洛韦丹参冻干粉针的制备
更昔洛韦钠 27.15g
丹参 50.00g
注射用甘露醇 80.00g
注射用水 加至300ml
取丹参加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16(70℃)的清膏，加乙醇使含醇量达75％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.06～1.08(78℃)的清膏，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至9，加热煮沸1小时，用盐酸调节pH值至6，滤过，放冷后，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.11～1.13(78℃)的清膏。加注射用水稀释4倍，用盐酸调节pH值至3，冷藏72小时，滤过。将更昔洛韦钠溶于100ml注射用水，将溶液合并，加入注射用甘露醇，适量活性炭，加热煮沸15分钟，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至3.8～4.2，加注射用水至300ml，超滤，分装至西林瓶(各3ml)中，冻干即得。
实施例5复方更昔洛韦甘草丹参冻干粉针的制备
更昔洛韦钠 27.15g
甘草 100.00g
丹参 40.00g
注射用甘露醇 50.00g
注射用水 加至300ml
按照实施例2～4类似的方法制备。
实施例6复方更昔洛韦甘草苦参冻干粉针的制备
更昔洛韦钠 27.15g
甘草 100.00g
苦参 150.00g
注射用甘露醇 50.00g
注射用水 加至300ml
按照实施例2～4类似的方法制备。
实施例7复方更昔洛韦苦参丹参冻干粉针的制备
更昔洛韦钠 27.15g
苦参 150.00g
丹参 50.00g
注射用甘露醇 50.00g
注射用水 加至300ml
按照实施例2～4类似的方法制备。
实施例8复方更昔洛韦甘草丹参苦参冻干粉针的制备
更昔洛韦钠 27.15g
甘草 100.00g
丹参 150.00g
苦参 50.00g
注射用甘露醇 50.00g
注射用水 加至300ml
按照实施例2～4类似的方法制备。
实施例9复方更昔洛韦苦参素片的制备
更昔洛韦 150g
苦参素 100g
淀粉 80g
低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 40g
羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％ 适量
硬脂酸镁 4g
将更昔洛韦，苦参素、淀粉、L-HPC混合均匀，加入1.5％HMPC适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。每片含更昔洛韦150mg，苦参素100mg。
实施例10复方更昔洛韦苦参素胶囊的制备
更昔洛韦 150g
苦参素 100g
预焦化淀粉 80g
羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％ 适量
硬脂酸镁 4g
将更昔洛韦，苦参素、糊精混合均匀，用1.5％HMPC水溶液适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，上胶囊分装机包封，即得。每粒含更昔洛韦150mg，苦参素100mg。
实施例11复方更昔洛韦苦参素冲剂的制备
更昔洛韦 150g
苦参素 100g
糊精 80g
蔗糖 20g
硬脂酸镁 4g
将更昔洛韦，苦参素、糊精混合均匀，用蔗糖水溶液适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，包封，即得。每袋含更昔洛韦150mg，苦参素100mg。
实施例12复方更昔洛韦苦参冲剂的制备
更昔洛韦 150g
苦参 3500g
糊精 80g
蔗糖 20g
硬脂酸镁 4g
取苦参药材，粉碎成粗粉，以1％醋酸溶液作为溶剂，浸泡48小时，然后渗漉，减压浓缩至适量，得漉液。药渣加水煎煮2次，每次一小时。合并滤液，浓缩至适量，与漉液合并。加乙醇使含醇量达到65％。静置，滤过，回收乙醇。减压浓缩药液，再加入乙醇使含醇量达到90％。静置过夜，滤过。回收并除尽乙醇。加入更昔洛韦和糊精，用蔗糖适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，包封，即得。每袋含更昔洛韦150mg。
实施例13复方更昔洛韦苦参片的制备
更昔洛韦 150g
苦参 3500g
淀粉 80g
低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 40g
羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％ 适量
硬脂酸镁 4g
取苦参药材，粉碎成粗粉，以1％醋酸溶液作为溶剂，浸泡48小时，然后渗漉，减压浓缩至适量，得漉液。药渣加水煎煮2次，每次一小时。合并滤液，浓缩至适量，与漉液合并。加乙醇使含醇量达到65％。静置，滤过，回收乙醇。减压浓缩药液，再加入乙醇使含醇量达到90％。静置过夜，滤过。回收并除尽乙醇。加入更昔洛韦、淀粉、L-HPC混合均匀，加入1.5％HMPC适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。每片含更昔洛韦150mg。
实施例14复方更昔洛韦丹参片的制备
更昔洛韦 150g
丹参 1000g
淀粉 80g
低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 40g
羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％ 适量
硬脂酸镁 4g
取丹参加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16(70℃)的清膏，加乙醇使含醇量达75％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.06～1.08(78℃)的清膏，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至9，加热煮沸1小时，用盐酸调节pH值至6，滤过，放冷后，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.11～1.13(78℃)的清膏。加注射用水稀释4倍，用盐酸调节pH值至3，冷藏72小时，滤过，浓缩。加入更昔洛韦、淀粉、L-HPC混合均匀，加入1.5％HMPC适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。每片含更昔洛韦150mg。
实施例15复方更昔洛韦甘草片的制备
更昔洛韦 150g
甘草 3500g
淀粉 80g
低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 40g
羟丙基甲基纤维素(HMPC)1.5％ 适量
硬脂酸镁 4g
取甘草，润透，切片，加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，放置过滤使沉淀，取上清夜浓缩，加乙醇使含醇量达到65％。静置过夜，取出上清夜。在遗留沉淀中加65％乙醇，充分搅拌，静置过夜，取出上清夜。沉淀再用65％乙醇提取一次。合并3次提取液，滤过，回收并除尽乙醇。加入将更昔洛韦、淀粉、L-HPC混合均匀，加入1.5％HMPC适量制成软材，用16目筛制粒，60℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。每片含更昔洛韦150mg。
试验例1.体外药理试验
2.2.15细胞为乙型肝炎病毒DNA克隆转染人肝细胞(HepG2)所得的细胞系，我们以其衡量药物抑制病毒复制的能力。
HBeAg为位于细胞核表面的抗原，若其表达水平高，说明病毒正在大量复制。而HBsAg则是位于细胞表面的抗原，它的高水平表达说明病毒已经感染了肝细胞。如果药物有效，则HBeAg和HBsAg的表达水平可明显降低。
实验方法：将细胞以20万/ml的浓度接种于24孔细胞培养板，每孔1ml，在37℃下培养24小时。分为：
阴性对照组：HepG2细胞
细胞对照组：2.2.15细胞
阳性对照组：2.2.15细胞+更昔洛韦
药物组：2.2.15细胞+实施例1的药物
每组4孔，每4天更换培养液和药物，第8天收获培养液，分别测定HBeAg和HBsAg。用固相放射免疫测定盒，以γ-计数器测定每孔的cpm值，计算抗原抑制百分率：
抗原抑制百分率＝(细胞对照cpm-给药组cpm)/细胞对照cpm
表1：2.2.15细胞培养对HBeAg和HBsAg的抑制作用
| HBeAg(cpm) | HBsAg(cpm) | |
| 给药组 | 58.62±5.88 | 82.48±4.08 |
| 阳性对照组 | 40.22±8.14 | 63.64±5.20 |
试验结果表明，本品对2.2.15细胞的乙肝病毒颗粒分泌具有显著的抑制作用，对HBeAg抑制率达58.62％，对HBsAg抑制率达82.48％
试验例2.体内药理试验
在SD-CD大鼠模型中，动物的组织学和血清学改变与HBV诱发的人急性肝炎类似，所以采用该模型考察药物对病毒性肝损伤的治疗作用，共设4组，每组动物10只，雌雄各半，以HBV转染。在HBV转染24小时开始给药，按照大鼠体重和分组关系分别计算给药剂量。第一组：给予更昔洛韦(剂量：200mg/kg)；第二组：给予苦参素(剂量：200mg/kg)；第三组：给予实施例1的组合物(剂量：更昔洛韦、苦参素各200mg/kg)；第四组：空白对照。转染后7天检测。空白组血液中均检出HBV病毒体及HBeAg，病理组织学检查，其肝细胞出现出血性片状、灶状坏死，肝间质充血明显；更昔洛韦治疗组有4只未检出；苦参素治疗组有2只未检出，实施例1组合物治疗组有6只未检出，并且组织检查中出血性坏死数目减少，坏死程度明显减轻。组合物对病毒复制的抑制作用明显强于单一物质治疗组，而且减轻了更昔洛韦单独使用时的毒副作用。
Claims (9)
1.一种可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，其特征在于：包括1-100重量份的更昔洛韦或其可药用盐和1-150重量份的有效中药成份，其中所述有效中药成份为丹参、苦参或甘草中的至少一味或数味的提取物或有效单体或其衍生物。
2.权利要求1所述的可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，其特征在于：所述更昔洛韦或其可药用盐为1-10重量份，所述有效中药成份为1-10重量份。
3.权利要求1所述的可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，其特征在于：所述更昔洛韦可药用盐为其碱金属或碱土金属盐，尤其是碱金属盐，特别是钠盐。
4.权利要求1～2中任一项所述的可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，其特征在于：所述丹参的有效单体或其衍生物为丹参酮，所述苦参的有效单体或其衍生物为苦参碱，所述甘草的有效单体或其衍生物为甘草甜素、甘草酸二铵、甘草酸单铵或甘草次酸。
5.权利要求4的可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物用于制备符合临床需要的注射剂、片剂、胶囊或口服液制剂。
6.一种可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：将更昔洛韦或其可药用盐与有效中药组份混合并加入适当的辅料后过滤、脱色、冻干制成成品，或者将更昔洛韦与中药组份混合并加入适当的辅料后制粒、压片制成片剂。
7、一种可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物的制备方法，其步骤如下：(1)按比例取苦参药材，粉碎成粗粉，以1％醋酸溶液作为溶剂，浸泡48小时，然后渗漉，减压浓缩至适量，得漉液；药渣加水煎煮2次，每次一小时；合并滤液，浓缩至适量，与漉液合并；加乙醇使含醇量达到65％；静置，滤过，回收乙醇；减压浓缩药液，再加入乙醇使含醇量达到90％；静置过夜，滤过；回收并除尽乙醇，加注射用水150ml；(2)另取更昔洛韦或其可药用盐，加水100ml溶解；(3)将步骤(1)和步骤(2)所得混合，加入活性炭，加热微沸20分钟，滤过，以20％氢氧化钠溶液调pH值，加注射用水至300ml，分装、冻干即得。
8、一种可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物的制备方法，其步骤如下：(1)按比例取甘草，润透，切片，加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，放置过滤使沉淀，取上清夜浓缩，加乙醇使含醇量达到65％；静置过夜，取出上清夜；在遗留沉淀中加65％乙醇，充分搅拌，静置过夜，取出上清夜；沉淀再用65％乙醇提取一次；合并3次提取液，滤过，回收并除尽乙醇，加注射用水至250ml；(2)另取更昔洛韦或其可药用盐，加水100ml溶解；(3)将步骤(1)和步骤(2)所得混合，加入单糖浆50ml，加注射用水至500ml，分装即得。
9、一种可用于治疗病毒性肝炎的药物组合物的制备方法，其步骤如下：(1)取丹参加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，70℃下，将滤液浓缩至相对密度为1.16的清膏，加乙醇使含醇量达75％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，78℃下，将浓缩至相对密度为1.06～1.08的清膏，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至9，加热煮沸1小时，用盐酸调节pH值至6，滤过，放冷后，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，78℃下，将浓缩至相对密度为1.11～1.13的清膏；加注射用水稀释4倍，用盐酸调节pH值至3，冷藏72小时，滤过；(2)将更昔洛韦或其可药用盐溶于100ml注射用水，(3)将步骤(1)和步骤(2)所得溶液合并，加入甘露醇，适量活性炭，加热煮沸15分钟，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至3.8～4.2，加注射用水至300ml，超滤，分装至西林瓶中，冻干即得。
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