CN102552280A - 甘草酸或盐及其衍生物的制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药学领域,特别是涉及一种甘草酸或盐及其衍生物的医药用途。本发明的甘草酸或盐及其衍生物可用于治疗炎症性组织二次损伤。
Description
技术领域
本发明涉及医药学领域,特别是涉及甘草酸或盐及其衍生物的医药用途。
背景技术
药用甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhizainflate Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根茎。甘草中含有多种三萜皂苷,其中甘草酸和甘草次酸为其主要有效成分。甘草次酸(Glycyrrhetinic acid,GA),为白色结晶性粉末,不溶于水,药理作用非常广泛,临床研究证实甘草次酸具有抗炎、抗溃疡及肾上腺皮质激素样作用。甘草酸单铵盐(Monoammoniumglycyrrhizate,MaG)则是甘草中提取的另一活性成分甘草酸所制备的铵盐。
1973年,Goodwin等在牛胸腺中提取鉴定了一种含量丰富的非组蛋白核蛋白,该蛋白分子量30kD左右,富含电荷。因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中迁移率快,故命名为高迁移率族蛋白(HMG)。HMG蛋白分为三类:HMGB1(原称HMG1或amphoterin或SBP-1)、HMGB2(原称HMG2)和HMGB3(原称HMG4或HMG2b)。HMGB1是含量最丰富的HMG蛋白,平均10~15个核小体中就含有一个HMGB1分子,每个细胞中约含100万个,非特异性结合在DNA分子的小沟上,参与DNA的构成,稳定核小体的结构。
大量文献报道,HMG蛋白与众多疾病发生和发展密切相关。与TNFα、IL-6等其它已知的促炎细胞因子相比,HMGB1具有出现晚、且作用持续时间长的特点,是导致炎症组织二次损伤的关键靶点。
发明内容
本发明的目的旨在提供甘草酸或盐及其衍生物,或其可药用盐、前药的一种新的医药用途。
本发明的第一方面是提供了结构式(I)的化合物,或其可药用盐、前药,用于制备HMGB1表达抑制剂或活性抑制剂的用途:
其中,R代表氢、葡萄糖基或-COM2OOCO3H10C4-C5H11O5COOM3;
其中,M1、M2和M3独立地选自H+、Na+、K+、NH4 +、Ca2+或Zn2+。
在一优选例中,所述化合物为甘草次酸。
在另一优选例中,所述化合物为甘草酸铵。
本发明的第二方面是提供了结构式(I)化合物,或其可药用盐、前药,用于制备预防或者治疗炎症性组织二次损伤的药物的用途。其中所述炎症性组织二次损伤由HMGB1调控。
在一优选例中,所述化合物为甘草次酸。
在另一优选例中,所述化合物为甘草酸铵。
本发明的还提供了一种药物组合物,包括治疗有效量的结构式(I)化合物,或其可药用盐、前药,及可药用载体。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述,本发明的特点、目的和优势将更为明显。
附图说明
图1
(A)MHV致死剂量感染条件下,甘草次酸(GA)注射组和对照组的小鼠的生存曲线;
(B)感染第5天血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平分析;
(C)感染第5天的肝组织的H&E病理切片染色结果(放大倍数×100);
(D)肝脏组织在感染第5天的IP10,IL-6,TNF-α和IL-1β基因表达水平分析;
(E)感染第3和5天,各组小鼠血清中的HMGB1蛋白水平分析。
图2
(A)GA(1mg/106细胞)或anti-HMGB1(100μg/106细胞)抗体处理后MHV病毒感染的BNL.CL2细胞HMGB1释放情况。
(B)ELISA检测MHV病毒感染的BNL.CL2细胞上清中前体炎症因子(IP10、TNFα)的表达情况。
(C)测定MHV病毒感染BNL.CL2后不同处理组处理48小时IP10基因表达情况。
(D)GA(1mg/106细胞)或anti-HMGB1(100μg/106细胞)抗体处理后MHV感染的BNL.CL2细胞病毒滴度实验。
(E)采用上述48小时的培养上清,UV灭活病毒后分别与适量的GA(0.3mg/106细胞)和HMGB1(15μg/106细胞)抗体处理后刺激RAW264.7细胞,不同时间点各组IP10基因的相对表达情况。
*表示P<0.05;**表示P<0.01.
图3甘草酸单铵盐(MaG)处理后PBMC细胞产生TNFα能力降低
具体实施方式
本发明的问世部分是基于这样一个意外发现:甘草酸或盐及其衍生物,或其可药用盐、前药,在体外及动物体内均可显著抑制炎症因子HMGB1的表达。因此,甘草酸或盐及其衍生物,或其可药用盐、前药可用于制备HMGB1表达抑制剂。
进而,本发明提供了一种结构式(I)的化合物,或其可药用盐、前药,用于制备HMGB1表达抑制剂或活性抑制剂的用途:
其中,R代表氢、葡萄糖基或-COM2OOCO3H10C4-C5H11O5COOM3;
M1、M2和M3独立地选自H+、Na+、K+、NH4 +、Ca2+或Zn2+。
特别是,所述化合物优选为甘草次酸或甘草酸单铵盐。其中,本发明的甘草次酸的分子式为:C30H46O4,分子量为:470.68,结构式如下:
本发明的甘草酸单铵分子式为:C42H65NO16,分子量为:839.9626,结构式如下:
本发明的结构式(I)化合物可通过商业途径获得或者使用本领域常规的合成原料和方法制备或提纯。
本发明还包括结构式(I)化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(例如,铵基)与具有相反电性的带负电荷(例如,三氟醋酸)形成;或者由化合物中带负电荷的部分(例如,羧基)与正电荷(例如,钠,钾,钙,镁离子等)形成。所述的“结构式(I)化合物的前药”通常指一种物质,当用适当的方法施用后,可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的至少一种化合物或其盐。
本发明还提供了一种药物组合物,包括治疗有效量的结构式(I)化合物,或其可药用盐、前药及可药用载体。治疗有效量(即:可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量)的本发明的化合物与药学上可以接受的载体(用于治疗给药的载体,它们本身并不是必要的活性成分,且施用后没有过分的毒性)可以组成药物制剂,这些药物制剂可以制备成口服制剂、注射剂、片剂、粉制剂、胶囊剂、分散片、缓释制剂等。
治疗有效量的本发明的组合物的用量介于0.001-500mg/kg体重/天之间,任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量。优选的,本发明的组合物的用量介于0.005-300mg/kg体重/天之间;更优选的,本发明的组合物的用量介于0.01-100mg/kg体重/天之间。所述的“治疗有效量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解,在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物-人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响,包括所用化合物或其前药的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等。所述的“治疗”指得是给予机体(患有炎症、具有炎症的症状、或者具有炎症的前兆)一种或几种本发明的结构式(I)化合物,以治疗、减轻、减缓、改变、治愈、影响、改善其炎症、炎症的症状或炎症的前兆。
研究证实,组织受到病毒感染、外伤或内源性损伤后,受感染和损伤的细胞死亡,导致内源性佐剂物质(DAMPs)的初步分泌,其中包括HMGB1(高迁移率族蛋白1)等促炎症反应分子,该类炎症分子能够激活巨噬细胞、DC细胞、中性粒细胞等炎症细胞,分泌TNFα、IL-6等细胞因子,触发炎症,该反应将导致炎症细胞的进一步激活和募集,进而分泌大量HMGB1等促炎因子,继续激活和募集更多的炎症细胞并分泌大量的细胞因子,这一过程循环往复,最终引发瀑布级联反应,产生大量的TNFα、IL-6等细胞因子,引起受损伤部位周围甚至全身组织细胞的炎症反应,导致这些组织细胞被进一步杀伤,从而引发来源于免疫细胞和免疫分子的组织二次损伤。
可以理解,本发明的可抑制HMGB1表达和活性的结构式(I)化合物,或其可药用盐、前药,可用于制备预防或者治疗上述炎症组织二次损伤的药物。本领域的专业人员能够理解,所述的炎症组织二次损伤或许会在今后被证明具有其他的、未必与HMGB1的表达或活性密切相关的发病机理,但这并不影响本发明的结构式(I)化合物,或其可药用盐、前药,用于制备预防或者治疗上述炎症组织二次损伤的药物。
本发明的结构式(I)化合物或其可药用盐、前药可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成分的本发明的结构式(I)化合物,或其可药用盐、前药,及可药用载体。较佳地,本发明的药物组合物含有0.1-99.9%重量百分比的作为活性成分的本发明的结构式(I)化合物,或其可药用盐、前药。“可药用载体”不会破坏本发明的结构式(I)化合物,或其可药用盐、前药的药学活性,同时其有效用量,即能发挥药物载体作用时的用量对人体无毒。
所述可药用载体包括但不限于:软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、离子交换材料、自乳化药物传递系统、吐温或其他表面活化剂、血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁、饱和脂肪酸部分甘油酯混合物等。
其他常用的药物辅料如粘合剂(如微晶纤维素)、填充剂(如淀粉、葡萄糖、无水乳糖和乳糖珠粒)、崩解剂(如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(如硬脂酸镁)以及吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂、润湿剂等。
本发明的结构式(I)化合物,或其可药用盐、前药以及药物组合物可按本领域常规方法制备并可以通过肠道或非肠道或局部途径给药。口服制剂包括片剂、颗粒剂、悬浮液、胶囊、溶液等,非肠道给药制剂包括注射液。局部给药制剂包括霜剂、贴剂、软膏剂、喷雾剂等。
本发明的结构式(I)化合物,或其可药用盐、前药以及药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、静脉、尿道、阴道等。
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明,但并不意味着本发明仅限于此。
实施例1甘草次酸纯结晶粉末及溶液的制备
甘草酸单钾盐50g(含量约60%),加500ml浓硫酸∶乙醇∶水(25∶100∶375)加热回流水解10h,抽滤。冷却静置至充分析出晶体,抽滤得甘草次酸粗品,反复水洗至中性,干燥后加氯仿热溶,趁热过滤,得氯仿溶液,放冷,过三氯化铝柱层析,以氯仿洗脱,收集洗脱液,回收氯仿,所得固体物以乙醇重结晶两次,得甘草次酸纯结晶10.8g,纯度≥96%。
取上述粉末20mg用1ml乙醇溶解后,加入到10ml PBS缓冲溶液中,按照1∶10000的比例加入DMSO 1μl,加热到55℃并持续搅拌混匀,15~20分钟后即可得到甘草次酸的使用溶液(2mg/ml)。
实施例2甘草次酸对肝炎病毒感染小鼠血清中HMGB1蛋白的活性抑制
实验步骤如下:
(1)利用17Cl1细胞扩增病毒MHV-A59至病毒滴度达≥2×106PFU/ml
(2)对6周龄的C57BL/6小鼠随机分组,每个时间点的小鼠平行样本不少于3只。
(3)在病毒感染生存曲线测定实验中,每组小鼠10只,I.P.注射剂量为8×105PFU/只;在低剂量感染实验中,I.P.注射剂量为1×104PFU/只。2小时后用按实施例1制备甘草次酸溶液I.P.注射小鼠(剂量20mg/kg,隔天注射,总共3次)。
(4)生存曲线试验中每天记录小鼠死亡率。在甘草次酸抑制试验中,第3天眼球静脉取血,收集血清。在感染后第5天解剖小鼠,摘除眼球收集血清,提取肝组织置于10%福尔马林中准备做H&E染色病理分析;剪取0.1g左右的肝组织并冻存以用作RNA提取所用。
(5)血清中的HMGB1测定采用美国CHONDREX公司的小鼠ELISA试剂盒检测,ALT/AST生化检测试剂盒采用北京中生北控公司的产品。
(6)小鼠感染后第5天肝组织总RNA提取后,利用随机引物反转录生成cDNA,稀释10倍后作为模板对前炎症因子IP-10、IL-6、TNFα和IL-1β进行定量PCR分析基因表达情况。
结果表明(图1),甘草次酸能够明显降低MHV感染引起的小鼠死亡率,对肝脏组织损伤、肝脏中炎症因子产生和血清中HMGB1水平都起到了明显抑制作用。
实施例3甘草次酸对小鼠肝细胞中HMGB1蛋白的表达抑制
实验步骤如下:
(1)以感染系数MOI=0.5用MHV-A59感染小鼠胚胎肝细胞BNL.CL2细胞,吸附1小时后加入甘草次酸溶液(1mg/106cells)和抗HMGB1抗体(100μg/106cells),37℃孵育15分钟后加入DMEM培养基,37℃条件下5%CO2培养箱中培养。
(2)第24、36和48小时收集细胞培养上清,ELISA检测CL2细胞分泌产生HMGB1和IP10以及TNFα的浓度水平并做比较分析。
(3)第48小时收集细胞总RNA,并作IP10的RT定量PCR分析基因表达水平。
(4)同样的处理方法,取各处理组48小时培养的上清,系列稀释后做病毒滴度测定。
(5)采用上述48小时的培养上清,UV灭活病毒后分别与适量的甘草次酸和HMGB1抗体处理1小时后,刺激小鼠巨噬细胞RAW264.7,不同时间点测定各处理组的IP10基因的相对表达情况。
结果表明(图2),甘草次酸能明显抑制肝脏细胞和巨噬细胞HMGB1的产生和对炎症因子的诱导能力。
实施例4甘草酸单铵(MaG)体外抑制TNFα表达实验研究
实验步骤如下:
(1)从健康人新鲜血液中分离外周血单核细胞(PBMC);
(2)以感染系数MOI=50的HSV-1病毒感染PBMC细胞,吸附1小时后加入MaG溶液(100uM),37℃孵育30分钟后,加入1640完全培养基,37℃条件下5%CO2培养箱中培养;
(3)分别于第5天、第7天收集细胞培养上清,ELISA检测PBMC细胞分泌产生TNFα的浓度水平并做比较分析。
结果表明(图3):甘草酸单铵能抑制HSV-1刺激PBMC细胞产生炎症因子TNFα的能力。
实施例5片剂的制备
片剂组成:
将甘草次酸、HPMCLVIOO、乳糖、淀粉混匀,加入以淀粉浆制成软材,制粒,60℃通风干燥40分钟,过75%乙醇制软材,24目筛制粒,50℃干燥3小时,18目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀压片,制成1000片,每片0.1g。用于患者,口服,一日3次,每次2片。
实施例6胶囊剂的制备
胶囊组成:
将甘草次酸、淀粉混匀,加入淀粉浆制成软材,制粒,60℃通风干燥,过24目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,装胶囊,共1000粒,每粒0.1g。用于患者,口服。
实施例7注射剂的制备
注射液组成:
甘草次酸0.5g溶于乙醇中,与聚氧乙烯(40)蓖麻油混匀,加注射用水至100mL,制成乳液,加入0.1%生物活性炭滤过,分装,灌封,100℃流通蒸汽灭菌,30min即得。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而,应理解的是,在不偏离本发明精神之前提下,本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰,所述改变和修饰同样落入本申请所附权利要求的覆盖范围。
Claims (10)
2.权利要求1的用途,其中所述化合物为甘草次酸。
3.权利要求1的用途,其中所述化合物为甘草酸铵。
5.权利要求4的用途,其中所述炎症性组织二次损伤由HMGB1调控。
6.权利要求4或5的用途,其中所述化合物为甘草次酸。
7.权利要求4或5的用途,其中所述化合物为甘草酸铵。
9.权利要求8的药物组合物,其中所述化合物为甘草次酸。
10.权利要求8的药物组合物,其中所述化合物为甘草酸铵。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120711 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |