CN1679693A - 一种治疗肝病的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗肝病的药物，其主要是由牛至、虎杖、柴胡、绞股蓝按一定重量配比制备而成。它可以被制备成常用的内服剂型。本发明药物具有疏肝利胆、健脾益气、利湿解毒的功能，用于治疗肝郁脾虚，湿毒内阻所致的急、慢性肝炎，见效快，治愈率高。

Description

一种治疗肝病的药物及其制备方法

本发明涉及一种肝病的药物(牛至肝康丸)及其制备方法，属于中药领域。

肝病属消化系统疾病，有急性肝炎和慢性肝炎之分，急性肝病发病急，病程短，预后好。慢性肝炎(chronic hepatictis)是指病程在半年以上由多种原因引起的肝脏慢性炎症性疾病。根据临床表现、化验结果、特别是病理形态特点，一般分为慢性持续性肝炎(又名迁延性肝炎)及慢性活动性肝炎。引起慢性持续性肝炎的病因很多，大多数是由乙型肝炎、非甲非乙型肝炎病毒或其他病毒感染如巨细胞病毒发展而来。急性甲型病毒性肝炎一般不演变为慢性持续性肝炎。此外，慢性肠道炎症、长期服用某些药物(如阿司匹林、异烟肼、甲基多巴)及酒精等也可引起慢性持续性肝炎。尚有原因不明者，称为隐源性慢性肝炎。慢性持续性肝炎的发病机理是由于机体免疫功能低下，不能有效地清除因特别是病毒感染，以致病情持续迁延不愈。临床表现：病程常超过半年，有些病例可持续至10年以上。通过适当休息和一般治疗，病情多可稳定，可参加工作，参加适当的劳动，注意劳逸结合。饮食宜含适量蛋白质，可给予各种维生素。一般所称的护肝辅助药物，迄今未见显效，不可滥用，否则反而增加肝脏负担，甚至导致不良后果。本病不宜应用肾上腺糖皮质激素及硫唑嘌呤。

肝病是我国乃至世界性、多发性疾病，发病率在10％左右，在沿海地区尤为多见，虽然此病不是人类的头号疾病，但研究开发出低毒、高效的治疗药物，仍然迫切需要。因此，人们对疗效更好的治疗肝病药物存在很大的需求。经检索至今为止，还没有发现任何有关本发明药物组合物的报道。本发明人经反复研究，并通过动物和临床试验的反复验证，终于找到了有更好疗效的治疗肝病的中药内服药物，从而完成了本发明。

本发明目的就是提供一种更为有效治疗肝病的一种中药组合物。

本发明的另外一个目的是提供了该中药组合物的制备方法。

本发明药物选择牛至、虎杖、蓝花柴胡、绞股蓝、柴胡，赭石、黄芪、甘草、白术、陈皮进行组合，将这些药物组合使得各药物功效产生协同作用，从而能够有效治疗肝病。本方是为湿热邪毒所致之乙型肝炎及乙肝病毒携带者而设，以清热、利湿、解毒、疏肝利胆，健脾益气为法。方中以牛至为君药；虎杖、蓝花柴胡、绞股蓝为臣药：柴胡，赭石、黄芪、甘草、白术、陈皮为佐药；甘草兼使，共成清热利湿解毒，疏肝利胆，健脾益气之剂。方中牛至，味辛，性凉，疏风清热，利水消肿之功。民间常用以治湿热黄疽，小便不利等病症，近年临床用以治疗病毒性肝炎、急性胆囊炎有效，是为方中之君药。虎杖，味苦性微寒，有清热解毒，利湿退黄，活血祛瘀之功，常用于湿热黄疸，病毒性肝炎等症，蓝花柴胡，味苦性寒，功能清热解毒，除湿消肿。亦为湿热黄疽，病毒性肝炎，急性胆囊炎常用；绞股蓝，味苦，微甘，性寒，有清热解毒，益气养阴之功，近年用以治疗湿热邪毒所致的病毒性肝炎，胆囊炎等有效。三药合用，共成清热、利湿、解毒，疏肝利胆之功，以加强君药之功效，是为方中之臣药。柴胡，味苦，性微寒，有疏肝解郁之功，又能清泄肝胆相火，赭石味苦，性寒，有清肝潜阳，降逆止血功能，本方用柴胡、赭石，使肝胆得以疏泄，湿热之邪得以清利，则黄疸，胁痛可除。盖肝病日久，必伤脾胃，故张仲景《金匮要略》谓，“夫治未病，见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。故方中以黄芪益气健脾，伍以甘草，其益气健脾之功更著：以白术健脾益气，燥湿利水；再以陈皮理气健脾，合而用之，共成健脾益气之功；脾土健运，不致生湿生热脾胃健运，则肝木得以疏泄条达；脾土旺，可御肝木乘脾，此亦有治未病之义。以上各药合用，共佐助君臣之功效，是为方中之佐药。甘草，甘平，调和诸药，功兼方中之使药。

以上诸药合用，共奏疏肝利胆，健脾益气，利湿解毒之功。用于肝郁脾虚，湿毒内阻所致的急慢性肝炎。

本发明药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量为在下述重量份范围都具有较好疗效：

牛至2-6份、虎杖3-5份、蓝花柴胡3-10份、绞股蓝2-3.3份、柴胡1-3份，赭石0.2-1份、黄芪3-10份、甘草0.5-3份、白术2-4份、陈皮1-3份。

优选为：牛至5份、虎杖3份、蓝花柴胡4份、绞股蓝3份、柴胡1.8份，赭石0.4份、黄芪3份、甘草1.8份、白术4份、陈皮1.8份。

本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。例如可以将这些原药材经粉碎制成散剂冲服；可以将这些原药材水煎，然后浓缩水煎液按汤剂服用；可以进行水提浸膏与生药粉混合制丸；也可探索制成其他制剂，但是为了使该药物的各原料更好地发挥药效，优选对上述九种原药材用正交试验法进行水提浸膏与三种生药粉混合制丸工艺的摸索，优选地，本发明药物活性组分的制备方法如下：

a.将赭石粉碎成细粉，备用。

b.将所述重量配比虎杖、白术、甘草各半量分别粉碎成最细粉，备用。

c.将所述重量配比的牛至、蓝花柴胡、绞股蓝、柴胡，陈皮、黄芪和剩余的甘草、白术、虎杖的半量药材共9味药加水煎煮三次，每次加水量以没过药面为宜，合并三次煎液，过滤得滤液。

d.滤液浓缩至相对密度为1.30~1.35(70℃)的稠膏，备用。

e.制备方法b中所得最细粉与制备方法d所得稠膏混匀，干燥，粉碎成细粉，用水泛丸，干燥。

f.制备方法a中所得细粉与制备方法e中所得水丸包衣，干燥，即得成品。

g.制备方法c中第一次加水8倍量、时间2小时；第二次加水6倍量，时间1小时、第三次加水6倍量，时间0.5小时。

本发明的药物活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如丸剂、散剂汤剂、颗粒剂等。

本发明药物具有疏肝利胆、健脾益气、利湿解毒等功能，用于治疗肝郁脾虚、湿毒内阻所致的急、慢性肝炎。

〔试验资料1〕牛至肝康丸药效学试验

牛至肝康丸是广西强寿药业集团有限公司研制的中药制剂，有清热、利湿、解毒、疏肝利胆，健脾益气的功效，用于治疗乙型肝炎及乙肝病毒携带者。临床拟用量为每次口服20粒，每日3次。我们对该药进行药效学试验，试验结果如下：

【试验目的】通过药效学试验检验本品有否治疗乙型肝炎及乙肝病毒携带者的作用，为临床治疗提供参考。

【受试验物】牛至肝康丸(我们使用其提取的干膏细粉)，批号：980928，每克干膏含原生药7.4g，由广西强寿药业集团有限公司提供。临床拟用量为41.1g药材/日(0.685g药材/kg体重)。同时将干膏粉用水稀释成所需浓度，使各组投药体积相等。文中所用剂量均以“g药材/kg体重”表示。

【动物】SD大白鼠和NIH小白鼠，由广西中医药研究所实验动物室提供。按性别分笼饲养，每笼5只，喂标准颗粒饲料。实验室温度24±3℃，相对湿度70±3％。

【试验方法选择】本品有清热、利湿、解毒、疏肝利胆、健脾益气之功效，用于湿热邪毒所致的乙型肝炎及乙肝病毒携带者。参照“中药新药研究指南”做以下试验：1、鸭肝试验，了解本品对DHBV的影响；2、用四氯化碳、D-氨基半乳糖对小鼠进行急性肝损伤，观察本品对肝损伤有否保护作用；3、本品对免疫的影响(碳末廊清率、溶血素试验、绵羊红细胞引起的迟发超敏反应DTH试验)，通过上述试验了解本品在肝炎治疗中的一些作用。

【主要试验步骤】详见“试验方法与结果”

【动物给药反应】各剂量组动物在试验期间，未见与药物毒性有关异常反应。各试验的检测指标均采用定量指标(详见各试验)。

【剂量设置和给药方法】根据预测试验情况，本品设三个剂量组(27.5g/kg、14.0g/kg、7.0g/kg)分别为临床拟用日剂量的40倍、20倍、10倍。临床为口服给药，故试验用ig给药，鸭肝试验拌饲给药。

【试验对照】试验设模型组、对照组、阳性药对照组。鸭肝炎试验及抗肝损伤试验用乙肝宁冲剂、免疫试验用左旋咪唑片为阳性对照药。

【试验方法和结果】

一、牛至肝康丸鸭肝炎病毒抑制试验：

【材料】(1)鸭乙型肝炎病毒(DHBV)，为单份DHBV阳性麻鸭血清，每ml血清约含7.5×10⁷病毒拷贝数。由上海市传染病医院提供。(2)麻鸭，购自南宁兽医研究所孵化场，出壳16小时购回饲养，喂“正大牌”鸡颗粒饲料。(3)斑点酶免疫法及血清DNA斑点杂交法试剂均由中国生物制品检定所提供。

【DHBV感染模型的建立】在出壳24小时内的雏鸭腹腔接种DHBV阳性血清0.1ml(约7.5×10⁶病毒数拷贝)。感染后第3周胫V采血测定乙肝表面抗原(DHBsAg)及DHBV-DNA阳性的麻鸭。用斑点酶免疫法检测DHBsAg，  以显紫蓝色圆点者为DHBsAg阳性(+)，无显色者为阴性(-)。用血清DNA斑点杂交法检测DHBV-DNA，以X片上有黑色圆点阴影者为DHBV-DNA阳性(+)，在490nm波长测OD值，据OD值大小分+、++、+++、++++四级，无阴影者为阴性(-)。

【试验及结果】试验分5个组，本品高、中、低3个剂量组，阳性药(乙肝宁冲剂)对照组，模型对照组(不给药)。各组投药剂量见表1。每组16只乙肝病毒感染鸭，雌雄不拘。每3天称体重一次，同时灌药，另两天将药物拌在饮料中投予。每天投药1次，连续8周。投药后第8周，采血测DHBsAg、DHBV-DNA转阴情况，结果作直接概率法和等级序值法检验。第8周采血时每组处死10只鸭子，取肝做组织学检查。其余鸭子停药现察2周，肝组织学检查。结果见下表1-1，1-2。

各组取10只鸭的肝，甲醛固定，作组织切片，HE染色，光镜检查。以组织学改变作为判断标准(见下)，各组结果与模型对照组比较作等级序值法统计分析，结果见表2。《组织改变判断标准》

浊肿：无浊肿(-)，浊肿占肝小叶1/2以下者(+)，占1/2以上者(++)，广泛浊肿者(+++)。

气球样变：同上“浊肿”。

脂肪性变：无脂变(-)，偶见(+)，广泛可见(+++)，居(+)-(+++)之间者(++)。

坏死：无坏死(-)，肝小叶出现1～2个坏死灶者(+)，出现3～4个坏死灶者(++)，出现4个坏死灶以上者(+++)。

汇管区炎症、包膜炎症判定同上“坏死”。

表1-1  给药第8周血中DHBsAg转阴情

分组	动物数	剂量	DHBsAg
						阳性数	阴性数	转阴率
			高剂量组中剂量组低剂量组乙肝宁组模型对照组	1416141514	27.5g/kg14.0g/kg7.0g/kg30g/kg水适量				111171014	35750	21.4％31.3 o％50.0％33.3％0.0％

与模型对照组比较，作直接概率法检验，*P＜0.05

表1-2   给药8周血中DHBV DNA检验情况

分组	动物数	剂量	DHBV DNA
									-	+	++	+++	++++	P值
			高剂量组中剂量组低剂量组乙肝宁组模型对照组	1416141514	27.5g/kg14.0g/kg7.0g/kg30g/kg水20ml/kg	35750	25327	52354							34133	10000	＞0.0.05＞0.0.05＜0.0.05＞0.0.05

与模型对照组比较，等级序值法检验，*P＜0.01

表2  鸭肝试验肝组织学检验结果

分组	动物数	浊肝	气球样变	坏死	汇管取炎	肝包膜炎	脂性变
								-  +  ++  +++	-  +  ++  +++	-  +  ++  +++	-  +  ++  +++	-  +  ++  +++	-  +  ++  +++
		27.5g/kg组14.0g/kg组7.0g/kg组乙肝宁组模型对照组	1010101010	2  2  5   12  2  4   23  3  3   13  1  5   10  4  3   3	2  0  6   23  4  2   14  3  2   11  4  3   21  2  5   2	1  3  5   11  5  3   13  4  3   0*3  4  3   0*0  2  6   2	0  4  4   21  4  3   22  4  3   1*3  3  3   1*0  2  2   6							3  4  2   13  4  3   05  2  3   0*3  5  1   10  4  5   1	1  3  3   32  5  3   03  4  3   0*4  4  2   0*1  2  4   3

各组与模型组比较，经等级序值法检验*P＜0.05。

从上结果可见，给药8周，牛至肝康丸的7.0g/kg组的DHBsAg、DHBV-DNA转阴率均高于模型对照组，差异有显著性意义。病理组织学检查显示，本品7.0g/kg组麻鸭肝组织病理结果显示，牛至肝康丸似有一定的抗DHBV感染的作用趋势。

两周后处理各组其余鸭子(4-6只)，结果各组鸭子血中DHBsAg、DHBV-DNA绝大部分转阴，鸭肝组织学检查改变无明显差异。

二、牛至肝康丸对四氯化碳引起小鼠急性肝损伤的影响

选取NIH小鼠60只，公母兼用，体重23～25g，随机均分6组，正常对照组、四氯化碳(1％CCL₄，10ml/kg)模型组、CCL₄+乙肝宁冲剂(30g/kg)组、CCL₄+牛至肝康丸(27.5、14.og、7.0g/kg)三个剂量组，每天ig一次，连续8d，末次药前16小时除正常对照组外，其余五组ipl％CCL₁石腊油溶液(10ml/kg)一次，给药CCL₄后16小时眼球取血，分离血清测定各组ALT和AST值，并取肝组织进行病理检查。结果见下表3、表4。牛至肝康丸中，中剂量组谷丙转氨酶(ATL)比模型组降低，t检验统计分析差异有显著性意义。本品三个剂量组对谷草转氨酶(AST)无明显降低作用。详见表3。

表3    牛至肝康丸对CCL₄引起小鼠肝损伤的影响(u，X±SD)

分组	剂量(/kg.d)	ALT(U/L)	AST(u/L)
				正常对照组水1％CCL4模型组乙肝宁冲剂牛至肝康丸牛至肝康丸牛至肝康丸	20ml×810ml×lip30ml×827.5×814.0g×87.0g×8	270±30**580±20565±10**565±20563±15*565±10	270±20**417±70425±20390±75445±35408±35

注：各组与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，下同。

牛至肝康丸四氯化碳病理分级

CCL₄：“-”正常，“+”肝细胞变性及小点灶性坏死，“++”肝小叶坏死占1/3以下，“+++”肝小叶坏死在1/3～2/3之间。

表4    CCL₄小鼠肝损伤病理分级

	-	+	++	+++
					正常对照组模型组阳性对照高剂量中剂量低剂量	1001010	28899	51201	3

三、对D-氨基半乳糖引起小鼠急性肝损伤的影响：取健康NIH小鼠60只，♂♀兼用，体重23～25g，随机均分6组，正常对照组、氨基半乳糖(D-Gal 558mg/kg)模型组、D-Gal+乙肝宁冲剂(30g/kg)组、D-Gal+牛至肝康丸(27.5g、14.0g、7.0g/kg)三个剂量组，每天ig一次，连续12天，药后第7天除正常对照组外，其余5组ipD-Gal(558mg/kg)一次造型，造型后继续给药，并给10％葡萄糖水自由饮用。末次给药后24小时，各鼠从眼眶采血测定ALT和AST值，并取肝组织进行病理检查，结果见下表5、表6。牛至肝康丸高剂量组使ALT值下降，与模型组比较，t检验统计分析差异有显著性意义，中剂量组AST值比模型组低，t检验统计分析差异有显著性意义，其余数值差异无显著性意义，详见表5。

表5  牛至肝康丸对D-氨基半乳糖引起小鼠急性肝损伤的影响

分组	剂量(/kg.d)	ALT(U/1)(X±SD)	AST(u/L)(X±SD)
				正常对照组水D-Gal模型组乙肝宁冲剂组牛至肝康丸高剂量组牛至肝康丸中剂量组牛至肝康丸低剂量组	20ml×210ml×lip30ml×1227.5g×1214.0g×127.0g×12	65±15*90±1590±2075±10*90±2085±20	275±45**320±35320±30285±65265±65*305±65

氨基半乳糖：“-”正常，“+”肝细胞浊肿，“++”肝细胞空泡样变性，“+++”肝细胞点灶性坏死。

表6    D-氨基半乳糖肝损伤病理分级

	-	+	++	+++
					正常对照组模型组阳性对照高剂量中剂量低剂量	1001300	16544	43265	51

四、对免疫低下小鼠炭末廊清率的影响

取NIH小鼠50只，♂♀各半，体重18～22g，将动物随机分为5组，氢化可的松(25mg/kg)组，氢可+牛至肝康丸(27.5g、14.0g、7.0g/kg)三个剂量组，每天ig一次，连续12天，药后第4天开始皮下注射氢化可的松，隔日一次，共4次，造成免疫低下模型小鼠。末次药后1小时，各鼠尾静脉注射10％印度墨汁10ml/kg，注后2分钟、10分钟，分别从眼眶取血20ul，放入4ml蒸馏水混匀，在600nm波长下测量OD值，按公式计算K值(K＝1/8lgOD₂/OD₁₀)，并取胸腺和脾脏称重，按体重计算胸腺指数和脾指数。用t或t′检验统计分析。结果如下表7。牛至肝康丸中、低剂量组小鼠的廊清率明显高于氢可模型组，差异有显著性意义，胸腺指数和脾脏指数差异无显著性意义。详见表7。

表7牛至肝康丸对免疫低下小鼠炭末廊清率的影响

分组(/kg.d)	剂量(/kg)	廊清指数K×10-3	脾指数(mg/kg体重)	胸腺指数(mg/kg体重)
					氢化可的松模型组左旋咪唑片牛至肝康丸牛至肝康丸牛至肝康丸	25mg30mg27.5g14.0g7.0g	11.52±4.6511.93±4.9513.66±4.5921.89±8.20**18.11±7.65**	43.7±13.839.8±12.345.6±15.736.6±3.341.3±16.0	26.6±6.723.8±9.926.9±9.325.4±9.423.9±4.1

五、对免疫低下小鼠溶血素生成的影响

取NIH小鼠50只，♂♀各半，体重18～22g，随机均分5组，氢化可的松(注射液25mg/kg)组，氢可+左旋咪唑片(30mg/kg)组，氢可+牛至肝康丸(27.5g、14.0g、7.0g/kg)三个剂量组，除氢可组外其余4组每天ig一次，连续12天。药后第4天开始以0.5％氢化可的松皮下注射，隔日一次，共4次，药后第6天用10％绵羊红细胞生理盐水进行免疫，0.2ml/只ip。末次药后1小时各鼠从眼眶取血，分离血清，按徐学瑛^[1]方法进行测定和计算半数溶血值。结果见表8。牛至肝康丸三个剂量组的HC₅₀值均比模型组高，但t检验统计分析差异无显著性意义。详见表8。

表8牛至肝康丸对免疫低下小鼠溶血素生成的影响(X±SD)

	剂量组(kg.d)	半数溶血值(HC50)
			氢化可的松组左旋咪唑片牛至肝康丸牛至肝康丸牛至肝康丸	25mg×430mg×1227.5g×1214.0g×127.0g×12	71.7±18.363.0±25.083.3±18.395.0±16.781.7±26.7

六、对免疫低下小鼠绵羊红细胞引起迟发超敏反应的影响

取NIH小鼠50只，♂♀各半，体重18～22g，分组和给药方案同上“五”。药后第6天用10％绵羊红细胞免疫小鼠右足跖，皮下注射，50微升/只，继续给药6天。末次药后1小时同法用绵羊红细胞，攻击小鼠左足跖，攻击后24小时，测量左、右足跖厚度，以足跖厚度差作为迟发超敏反应(DTH)指标。结果见表9，牛至肝康丸高、低剂量组DTH反应值比模型组增高，经t或t′检验统计分析，差异有显著性意义。见表9。

表9牛至肝康丸对免疫低下小鼠DTH的影响(X±SD)

剂量组(kg.d)	DTH反应
		氢化可的松组25mg×4左旋咪唑片30mg×12牛至肝康丸27.5g×12牛至肝康丸14.0g×12牛至肝康丸7.0g×12	0.200±0.0470.360±0.070**0.367±0.107**0.270±0.1700.290±0.074**

[小结]牛至肝康丸拟在临床治疗乙型肝炎及乙肝病毒携带者，试验结果显示，本品对CCL₄所致小鼠的急性肝操作ALT的升高，对D-氨基半乳糖所致肝损伤时ALT、AST的升高均有一定抑制作用，肝病理组织学检查显示有护肝作用。在免疫试验中，均以氢化可的松注射液做免疫低下动物模型，本品对小鼠炭末廊清率有较显著的提高作用，对绵羊红细胞引起的迟发型超敏反应小鼠的足跖肿胀有一定的抑制作用，而对小鼠溶血素的生成无明显影响。在鸭肝试验，认为本品有促进DHB_sAg、DHBV-DNA转阴的趋势，肝病理组织检查对肝细胞的损伤有一定的保护作用。以上结果给本品的临床应用提供了一定的参考依据。

〔试验资料2〕牛至肝康丸临床试验总结

广西中医学院第一附属医院、广西中医学院第二附属医院、广西壮族自治区人民医院

牛至肝康丸系广西强寿药业集团有限公司根据广西少数民族的经验和传统的中医药理论研制的民族药制剂，具有清热、利湿、解毒，疏肝利胆，健脾益气的功效，用于乙肝病毒复制指标HbeAg转阴。为了验证其功效，根据《新药审批办法》^[1]和《实用内科学》^[2]，广西中医学院第一附属医院(120例)、广西中医学院第二附属医院(90例)和广西壮族自治区人民医院(90例)于1999年10月至1999年12月对牛至肝康丸进行了临床试验，结果总结如下：

试验目的

考察牛至肝康丸对乙肝病毒携带者的乙肝病毒复制指标HbeAg的转阴作用和对人体的安全性。

试验对象与方法

一、病例诊断标准(乙肝病毒HbsAg携带)：

1、实验室检查：乙肝病毒复制指标HbsAg。

2、无临床症状体征，肝功能检查正常。

二、试验病例标准：

1、纳入标准：

(1)符合乙肝病毒HbsAg携带诊断标准。

(2)实验室检查同时具备HbeAg阳性。

2、排除标准：

(1)各类有肝功能损害的急、慢性肝炎患者及经检查证实由药物中毒、乙醇中毒或恶性肿瘤引起的肝功能损害者。

(2)年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。

(3)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。

(4)不符合纳入标准，末按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

三、观察方法：采用区组随机、对照、非盲法观察。

1、分组：共观察300例，查随机排列表，治疗组与对照组按8∶4和6∶3进行区组随机分组。

2、治疗组：使用牛至肝康丸，口服，每次20丸，每日3次。

3、对照组：使用乙肝宁冲剂[广西半宙制药(集团)有限责任公司生产，桂卫药准字(1990)第079023号]，口服，每次17g(1袋)，每日3次，开水冲服。

4、疗程：4周。

5、观察期间不用治疗本病的其它类似药物。

四、观测指标：

1、安全性观测：

(1)一般体检项目。

(2)血、尿、便常规检查。

(3)心、肾功能。

 2、疗效性观测：

(1)乙肝病毒复制物二对半测定。

(2)肝功能的改变。

五、疗效评定标准：

1、有效：HbeAg转阴。

2、无效：HbeAg不转阴。

六、统计学处理：等级资料用Ridit分析法，计数资料用X²检验，计量资料用t检验。

结果

一、一般资料：300例合格受试者中，治疗组200例，对照组100例。

二、两组可比性检查：

1、两组性别比较：

表1两组性别(例)比较(X²检验)

	例数	男	女
				治疗组对照组	200100	13061	7039

注：治疗组与对照组年龄比较，X²＝0.46，P＞0.05，差异无显著性意义。

2、两组年龄比较：

表2两组年龄(岁)比较(Ridit分析)

	例数	～27	～37	～47	～57	58～
							治疗组对照组	200100	7331	5530	4320	2417	52

注：治疗组与对照组年龄比较，U＝0.91，P＞0.05，差异无显著性意义。

3、两组病程比较：

表3两组病程(年)比较(Ridit分析)

	例数	～1年	～5年	6年～
					治疗组对照组	200100	7237	10349	2514

注：治疗组与对照组病程比较，U＝0.01，P＞0.05，差异无显著性差异。

4、两组治疗前乙肝病毒复制物(例)比较：

表4  两组治疗前乙肝病毒复制物(例)比较(X²检验)

治疗组	HbsAg200	抗-Hbs0	HbeAg200	抗-Hbe31	抗-Hbc114
						对照组	100	0	100	26	65

注：治疗组与对照组治疗前各乙肝病毒复制物(例)比较，P均＞0.05，差异无显著性意义。

上述治疗前可比性检测表明，两组在性别、年龄、病程、治疗前乙肝病毒复制物(例)等比较，差异均无显著性意义。提示影响两组预后的主要因素具有均衡性。

三、疗效比较：

1、疗效比较：

表5疗效比较(X²检验)

	例数	有效(％)	无效(％)
				治疗组对照组	200100	128(64.0)65(65.0)	72(36.0)35(35.0)

注：治疗组与对照组总疗效比较，U＝0.03，P＞0.05，差异无显著性意义。

2、两组乙肝病毒复制物(例)治疗前比较：

表6两组乙肝病毒复制物(例)治疗前后比较(X²检验)

		HbsAg	抗-Hbs	HbeAg	抗-Hbe	抗-Hbc
							治疗组对照组	治疗前治疗后阴转率治疗前治疗后阴转率	2001857.5％100946.0％	024014	2007264.0％1003268.0％	31692645	1146642.1％654038.5％

注：治疗后HbsAg、HbeAg、抗-Hbs阴转率两组比较，P均＞0.05。

四、安全性检测：

1、治疗组：

(1)血常规：治疗前检测了200例，其中在正常范围的200例治疗后复查，均未见异常。

(2)尿常规：治疗前检测了200例，其中在正常范围的200例治疗后复查，均未见异常。

(3)大便潜血：治疗前检测了200例，其中在正常范围的200例治疗后复查，均未见异常。

(4)心电图：治疗前检测了200例，其中在正常范围的196例治疗后复查，均未见异常。

(5)ALT：治疗前检测了200例，其中在正常范围的200例治疗后复查，均未见异常。

(6)BCr：治疗前检测了200例，其中在正常范围的200例治疗后复查，均未见异常。

(7)BUN：治疗前检测了200例，其中在正常范围的200例治疗后复查，均未见异常。

2、对照组：

(1)血常规：治疗前检测了100例，其中在正常范围的100例治疗后复查，均未见异常。

(2)尿常规：治疗前检测了100例，其中在正常范围的100例治疗后复查，均未见异常。

(3)大便潜血：治疗前检测了100例，其中在正常范围的100例治疗后复查，均未见异常。

(4)心电图：治疗前检测了100例，其中在正常范围的100例治疗后复查，均未见异常。

(5)ALT：治疗前检测了100例，其中在正常范围的100例治疗后复查，均未见异常。

(6)BCr：治疗前检测了100例，其中在正常范围的100例治疗后复查，均未见异常。

(7)BUN：治疗前检测了100例，其中在正常范围的100例治疗后复查，均未见异常。

五、不良反应观察：两组用药后均未出现不良反应症状。

讨论与结论

1、治疗组有效率为64％；对照组有效率为65％。两组比较无显著性。提示牛至肝康丸对乙肝病毒携带者的乙肝病毒复制指标HbeAg有明显的转阴作用，与对照药相似。

2、治疗组HbsAg、HbeAg、抗-Hbs阴转率分别为7.5％、64％和42.1％。对照组HbsAg、HbeAg、抗-Hbs阴转率分别为6％、68％和38.5％。两组比较，差异无显著性意义。提示牛至肝康丸对HbsAg、抗-Hbs的阴转作用，与对照药相似。

3、本研究对200例患者进行了血、便常规检查，心、肝、肾功能检查，均未发现明显不良反应和毒副作用。提示本品临床使用安全可靠。

〔实施案例1〕将上述十味药材，除赭石粉碎成细粉外，虎杖，白术，甘草各半量分别粉碎成最细粉，混匀，其余牛至等六味和上述三味剩余药材加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1小时，第三次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.30-1.25(70℃)的稠膏，与上述最细粉混匀，干燥粉碎成细粉，用水泛丸，干燥，用上述赭石细粉包衣，干燥。即得。

Claims (5)

1、一种治疗肝病的药物(牛至肝康丸)；其特征在于它主要是由下列重量份的原药材制成：牛至2-6份、虎杖3-5份、蓝花柴胡3-10份、绞股蓝2-3.3份、柴胡1-3份，赭石0.2-1份、黄芪3-10份、甘草0.5-3份、白术2-4份、陈皮1-3份。

2、根据权利要求1的药物，其中原药材优选的用量为：牛至5份、虎杖3份、蓝花柴胡4份、绞股蓝3份、柴胡1.8份，赭石0.4份、黄芪3份、甘草1.8份、白术4份、陈皮1.8份。

3、权利要求1或2所述药物的制备方法，它包括下列步骤：

a.将赭石粉碎成细粉，备用。

b.将所述重量配比虎杖、白术、甘草各半量分别粉碎成最细粉，备用。

c.将所述重量配比的牛至、蓝花柴胡、绞股蓝、柴胡，陈皮、黄芪和剩余的甘草、白术、虎杖的半量药材共9味药加水煎煮三次，每次加水量以没过药面为宜，合并三次煎液，过滤得滤液。

d.滤液浓缩至相对密度为1.03~1.04(70℃)的清膏，备用。

e.权利要求b中所得最细粉与权利要求d所得清膏混匀，干燥，粉碎成细粉，用水泛丸，干燥。

4、权利要求3中a所得细粉与权利要求3中e所得水丸包衣，干燥，即得成品。

5、权利要求3中c第一次加水8倍量、时间2小时；第二次加水6倍量，时间1小时、第三次加水6倍量，时间0.5小时。