WO2023140565A1 - 유산균을 이용한 알파-글루코사이드 활성 저해능을 가지는 혈당강하용 조성물, 건강기능식품 및 약학적 조성물 - Google Patents

유산균을 이용한 알파-글루코사이드 활성 저해능을 가지는 혈당강하용 조성물, 건강기능식품 및 약학적 조성물 Download PDF

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lactic acid
acid bacteria
lactobacillus
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염규진
박찬호
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    • A61K2236/19—Preparation or pretreatment of starting material involving fermentation using yeast, bacteria or both; enzymatic treatment

Definitions

  • the present invention relates to a composition for lowering blood sugar derived from a natural product, and more particularly, to a composition comprising a fermented product obtained by fermenting a natural product using lactic acid bacteria as an active ingredient for lowering blood sugar and its use.
  • the fermented product of lactic acid bacteria according to the present invention can be used as a medicine or health functional food (health supplement food) for the prevention, improvement, or treatment of diabetes by reducing blood sugar by inhibiting ⁇ -glucosidase activity.
  • Diabetes mellitus is a metabolic disease in which the level of glucose (blood sugar) in the blood is higher than normal.
  • Glucose which should be used as energy in the body, does not secrete insulin normally (type 1 diabetes) or does not function properly even if it is secreted (type 2 diabetes), so glucose continues to accumulate in the blood, causing hyperglycemia.
  • Diabetes mellitus and hyperglycemia cause damage to blood vessel walls rather than themselves, resulting in more serious diabetic complications such as myocardial infarction, stroke, retinopathy, and renal failure. In the prevention, delay, improvement, and treatment of these diabetic complications, the most important goal is to control blood glucose levels as close to normal as possible.
  • alpha-glucosidase inhibitors compete with alpha-glucosidase in the small intestine to delay the absorption of carbohydrates, thereby reducing postprandial blood sugar.
  • Alpha-glucosidase inhibitors that are currently used clinically include acarbose, voglibose, miglitol, and the like, but some side effects such as abdominal distension, vomiting, and diarrhea due to long-term use have been reported.
  • Korean Patent Publication No. 10-2004-0052398 discloses grape seed extract
  • Korean Patent Publication No. 10-2004-0077976 discloses hot water extract or alcohol extract of pine needles or pine bark
  • Korean Patent Publication No. 10-2016-0126715 discloses hot water extract or alcohol extract of cinnamon or loquat leaf.
  • Korean Patent Publication No. 10-2012-0119555 discloses a composition for inhibiting ⁇ -glucosidase activity using Pediococcus sp. JNU534 strain or a culture thereof as an active ingredient.
  • Korean Patent Publication No. 10-2021-0041681 Patent Registration No. 10-2284112
  • seomoktae as a natural raw material
  • Saccharomyces servazzii Saccharomyces cerevisiae
  • An object of the present invention is to provide a composition for lowering blood sugar that can inhibit and inhibit the activity of alpha-glusidase using natural products.
  • a composition for lowering blood sugar can be usefully used as a health functional food (or health supplement food) for preventing or improving diabetes or a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes.
  • the present invention provides a composition for lowering blood sugar comprising a fermented product obtained by fermenting safflower seeds with lactic acid bacteria as an active ingredient for inhibiting alpha-glucosidase activity.
  • the lactic acid bacteria are Enterococcus faecium , Lactobacillus pentosus , Lactobacillus plantarum , Leuconostoc mesenteroides , Lactobacillus fermentum , Lactobacillus It may be at least one selected from the group consisting of Lactobacillus brevis , Lactobacillus sakei , and Leuconostoc holzapfelii strains .
  • the lactic acid bacteria is Enterococcus faecium ( Enterocuccus faecium ) It is preferable that the strain, the lactic acid bacteria may be Enterococcus faecium Ceb-ch-001 (KCCM 11909P) strain.
  • a health functional food or health supplement for preventing or improving diabetes comprising the composition for lowering blood sugar as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes comprising the composition for lowering blood sugar as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for preparing a composition for lowering blood sugar, comprising culturing pulverized safflower seeds mixed with a medium and lactic acid bacteria, and preparing a composition for lowering blood sugar from the fermented product obtained after the culture.
  • the medium may be water substantially free of nutrients, preferably sterilized water, distilled water, or purified water.
  • the nutrient source may be 0.5% by weight (w / v) or less based on the total medium volume.
  • the safflower seed may be 1 to 4% by weight (w / v) based on the total medium volume.
  • the fermented product obtained by fermenting safflower seeds with lactic acid bacteria according to the present invention showed a significantly superior hypoglycemic effect compared to safflower seeds not treated with lactic acid bacteria.
  • the fermented product of safflower seeds using lactic acid bacteria according to the present invention can be usefully used in natural foods such as health functional foods and health supplements for lowering blood sugar, and can also be usefully used as natural medicines.
  • 1 is a graph showing the difference in ⁇ -glucosidase inhibitory ability (%) according to the type of lactic acid bacteria in Examples of the present invention.
  • Figure 2 is a graph showing the difference in ⁇ -glucosidase inhibitory ability (%) according to the type of medium and culture time in Examples of the present invention.
  • Figure 3 is a graph showing the difference in ⁇ -glucosidase inhibitory ability (%) according to the change in safflower seed content during fermentation in Examples of the present invention.
  • Figure 4 is a graph showing the difference in ⁇ -glucosidase inhibitory ability (%) according to the change in pH of the fermented safflower seed according to the present invention.
  • FIG. 5 is a graph showing the difference in ⁇ -glucosidase inhibitory ability (IC 50 , mg/mL) of fermented safflower seeds according to the present invention.
  • the inventors of the present invention conducted research for a long time and confirmed that the culture obtained by culturing Seomoktae (black soybean) with yeast such as Saccharomyces servazzii strain or Saccharomyces cerevisiae strain had an excellent hypoglycemic effect, and filed Korean Patent Publication No. 10-2021-0041681 (patent registration) 10-2284112).
  • the present inventors have studied various natural product candidates that can be used as a blood glucose steel, and found that the safflower seeds are fermented with lactic acid bacteria. Fahrenheit fermentation was completed by confirming that the blood sugar drop effect was higher when compared to acarbose, which is known as an excellent alpha-glucosidase inhibitor in the clinic .
  • Safflower (Carthamus tinctorious L.) is an annual plant belonging to the Asteraceae family.
  • the medicinal parts of safflower include flowers and seeds. It inhibits platelet coagulation, delays bleeding time, and lowers plasma cholesterol and triglyceride.
  • safflower oil obtained by milking roasted safflower seeds contains a large amount of unsaturated fatty acids and tocopherols, including linoleic acid, and is known to have antioxidant, antithrombotic and antihypertensive actions.
  • safflower seeds contain phenolic compounds such as serotonin, lignans, and flavonoids, so they have strong antioxidant and antihyperlipidemic effects.
  • phenolic compounds such as serotonin, lignans, and flavonoids
  • it promotes bone formation similarly to components known as conventional phytoestrogen compounds, thereby preventing osteoporosis in menopausal women and forming new bone in case of bone defect.
  • Toshiyuki Takahashi et al. reported that safflower seeds were solvent-extracted, and serotonin derivatives contained in safflower seeds had an effect of inhibiting the activity of ⁇ -glucosidase ( Phytother Research . 2012 May; 26(5): 722-6).
  • these phenolic compounds are water-soluble and physiologically active components, so when hot water extraction is performed using safflower seeds containing a large amount of oil and fat components as they are, as well as when hot water extraction is performed using safflower seed powder obtained after degreasing through a conventional solvent extraction method, the extraction yield is low and a complicated purification process is required, resulting in problems such as residual organic solvent, removal of solvent, and low separation effect of oil components.
  • Eight kinds of lactic acid bacteria with excellent pharmacological and physiological activities were first selected, and each of these lactic acid bacteria was used to ferment safflower seeds to test the ability to inhibit alpha-glucosidase activity. As a result, it was confirmed that the effect was very good.
  • the present invention provides a composition for lowering blood sugar comprising a fermented product obtained by fermenting safflower seeds with lactic acid bacteria as an active ingredient for inhibiting alpha-glucosidase activity.
  • the lactic acid bacteria for fermentation of safflower seeds are Enterococcus faecium , Lactobacillus pentosus , Lactobacillus plantarum , Leuconostoc mesenteroides , Lactobacillus fermentum ), Lactobacillus brevis ( Lactobacillus brevis ), Lactobacillus sakei ( Lactoba cillus sakei ), and Leuconostoc holzapfelii strains , but is not limited thereto.
  • the lactic acid bacteria are more preferably Enterococcus Faecium .
  • Enterococcus faecium Ceb -ch-001 strain is a strain isolated from Cheonggukjang, and was deposited with the Korean Culture Center of Microorganisms (45 Hongje-2ga-gil, Seodaemun-gu, Seoul) on October 07, 2016 under the deposit number KCCM 11909P.
  • the Enterococcus Faecium Ceb-ch-001 strain is known to be effective in lowering cholesterol according to Korean Patent Registration No. 10-1790548.
  • Lactobacillus pentosus Ceb-kc-009 Lactobacillus pentosus Ceb-kc-009 strain was isolated from kimchi and was deposited with the Korea Microorganism Conservation Center on October 16, 2017 under the accession number KCCM 12129P.
  • Lactobacillus plantarum subspecies plantarum Ceb-kc-007 Lactobacillus plantarum subsp. plantarum Ceb-kc-007 strain was isolated from kimchi and was deposited with the Korea Microorganism Conservation Center on October 16, 2017 under accession number KCCM 12127P.
  • the Lactobacillus plantarum Ceb-kc-007 strain is known to be effective in lowering cholesterol in Korean Patent Registration No. 10-1790548, and is known to be effective in anti-obesity in Patent Registration No. 10-2274678.
  • Leuconostoc mesenteroides Ceb-kc-001 ( Leuconostoc mesenteroides Ceb-kc-001) strain was isolated from kimchi and was deposited with the Korea Microorganism Conservation Center on April 6, 2016 under the accession number KCCM 11827P.
  • the Leuconostoc mesenteroides Ceb-kc-001 is known to be effective in decomposing fat in Korean Patent Registration No. 10-1790548 to prevent hair loss or promote hair growth.
  • the Lactobacillus fermentum Ceb-kc-005 strain was isolated from kimchi and was deposited with the Korea Microorganism Conservation Center on March 30, 2017 under the accession number KCCM 12003P.
  • the Lactobacillus fermentum Ceb-kc-005 strain or culture is known to be effective in preventing hair loss, promoting hair growth, or improving sexual function according to Korean Patent Registration No. 10-1791088.
  • Lactobacillus brevis Ceb-kc-006 Lactobacillus brevis Ceb-kc-006
  • Lactobacillus brevis Ceb-kc-006 strain is a strain isolated from kimchi by the present inventor and deposited with the Korea Microorganism Conservation Center on October 16, 2017 under accession number KCCM 12126P.
  • Lactobacillus sakei Ceb-kc-002 Lactobacillus sakei Ceb-kc-002 strain was isolated from kimchi and was deposited with the Korea Microorganism Conservation Center on June 1, 2016 under the accession number KCCM 11841P.
  • the Lactobacillus Sakei Ceb-kc-002 strain is known to be effective in lowering cholesterol in Korean Patent Registration No. 10-1790548, thereby preventing hair loss or promoting hair growth.
  • Leuconostoc holzapfelii Ceb-kc-003 ( Leuconostoc holzapfelii Ceb-kc-003) strain was isolated from kimchi and was deposited with the Korea Microorganism Conservation Center on April 11, 2016 under the accession number KCCM 11830P.
  • the Leuconostok Holjappeli Ceb-kc-003 strain or culture is disclosed as effective in preventing hair loss, promoting hair growth, or improving sexual function in Korean Patent Registration No. 10-1734960.
  • Safflower seeds may be used both dry and non-dried, and may be ground and used for contact area with lactic acid bacteria (safflower seed powder, etc.).
  • fermentation of safflower seeds with similar bacteria may be performed in the presence of water (sterilized water, distilled water, purified water, etc.) that does not or does not contain additional nutrients other than safflower seeds.
  • water water
  • dextrose medium 2% w/v
  • crude fiber belonging to carbohydrates as a carbon source is very high at 41.2%, and crude protein, a nitrogen source, is also high at 17%, so safflower seeds themselves act as a sufficient source of nutrients.
  • the nutrient source is not substantially included in the above means that the fermentation activity of lactic acid bacteria is not inhibited, and the nutrient source is preferably 0.5% by weight (w / v) or less based on the total medium volume.
  • the amount of safflower seeds added to the medium is preferably 1 to 4% by weight (w/v) based on the total volume of the medium.
  • the lactic acid bacteria fermented product of safflower seeds may be in a liquid state immediately after completion of fermentation or in a purified liquid state, or the fermented product may be in a dry state, preferably in a dried or freeze-dried powder state.
  • hypoglycemic composition according to the present invention may be in a liquid or dry state, or in a powder form.
  • composition may be formulated into various oral or parenteral formulations, but may be preferably oral formulations.
  • Health functional food (health supplement) may further include conventionally known additives that are pharmaceutically acceptable or food-related.
  • antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, diluents, dispersants, surfactants, binders, and the like may be used as additives, if necessary.
  • the health functional food (health supplement) and pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated into liquid formulations such as aqueous solutions, suspensions, and emulsions, pills, capsules, granules, or tablets.
  • the daily dosage of the composition or the fermented safflower seed lactic acid bacteria may vary depending on the subject's body weight, age, sex, health condition, main symptoms to be treated, prevented, or improved, administration time, administration method, and severity, but may be about 0.01 mg/kg to about 10 g/kg, preferably about 0.05 mg/kg to about 500 mg/kg, and may be administered or applied 1 to 6 times a day, such as 1 to 4 times a day. You can.
  • Example 1 Preparation of lactic acid bacteria fermented product of safflower seeds ( Enterococcus Faecium Ceb-ch-001 strain)
  • the dried safflower seeds were finely pulverized with a grinder to prepare a powder form.
  • safflower seed powder 30 g was added to 1000 mL of distilled water, 3% by weight (w / v) was added, mixed, and sterilized at about 121 ° C. for 15 minutes.
  • enterococcus faecium Ceb-ch-001 strain liquid seed was inoculated at 5% (v / v) based on the safflower seed solution (the viable cell count of the lactic acid bacteria liquid seed was constantly adjusted to 1.0 ⁇ 10 9 CFU / mL), and then 48 incubated for hours. After the end of the culture, it was sterilized at 121°C/15min, filtered, and the liquid phase was lyophilized and stored at -20°C.
  • Example 2 Preparation of lactic acid bacteria fermented product of safflower seeds ( Lactobacillus pentosus Ceb-kc-009 strain)
  • Lactobacillus fermented product of safflower seeds was obtained in the same manner as in Example 1, except that the Lactobacillus pentosus Ceb-kc-009 strain was used instead of the Enterococcus faecium Ceb-ch-001 strain in Example 1.
  • Example 3 Preparation of lactic acid bacteria fermented product of safflower seeds ( Lactobacillus plantarum Ceb-kc-007)
  • Lactobacillus fermented product of safflower seeds was obtained in the same manner as in Example 1, except that the Lactobacillus plantarum Ceb-kc-007 strain was used instead of the Enterococcus faecium Ceb-ch-001 strain in Example 1.
  • Example 4 Preparation of lactic acid bacteria fermented product of safflower seeds ( Leuconostoc mesenteroides Ceb-kc-001)
  • Lactobacillus fermented product of safflower seeds was obtained in the same manner as in Example 1, except that the Leuconostoc mecenteroides Ceb-kc-001 strain was used instead of the Enterococcus faecium Ceb-ch-001 strain in Example 1.
  • Example 5 Preparation of lactic acid bacteria fermented product of safflower seeds ( Lactobacillus fermentum Ceb-kc-005)
  • Lactobacillus fermented product of safflower seeds was obtained in the same manner as in Example 1, except that the Lactobacillus fermentum Ceb-kc-005 strain was used instead of the Enterococcus faecium Ceb-ch-001 strain in Example 1.
  • Example 6 Preparation of lactic acid bacteria fermented product of safflower seeds ( Lactobacillus brevis Ceb-kc-006)
  • Lactobacillus fermented product of safflower seeds was obtained in the same manner as in Example 1, except that the Lactobacillus brevis Ceb-kc-006 strain was used instead of the Enterococcus faecium Ceb-ch-001 strain in Example 1.
  • Example 7 Preparation of lactic acid bacteria fermented product of safflower seeds ( Lactobacillus Sakei Ceb-kc-002)
  • Lactobacillus fermented product of safflower seeds was obtained in the same manner as in Example 1, except that the Lactobacillus Sakei Ceb-kc-002 strain was used instead of the Enterococcus faecium Ceb-ch-001 strain in Example 1.
  • Example 8 Preparation of lactic acid bacteria fermented product of safflower seeds ( Leuconostok Horjabpeli Ceb-kc-003)
  • Example 1 a lactic acid fermentation product of safflower seeds was obtained in the same manner as in Example 1, except that the Leuconostok Holjappeli Ceb-kc-003 strain was used instead of the Enterococcus faecium Ceb-ch-001 strain.
  • Alpha-glucosidase inhibitory ability was evaluated for the fermented safflower seed lactic acid bacteria (freeze-dried) prepared in Examples 1 to 8.
  • acarbose used as an alpha-glucosidase inhibitor and a safflower seed powder solution not treated with lactic acid bacteria (Control 2) were tested for ⁇ -glucosidase inhibition by the same method.
  • ⁇ -glucosidase inhibition was measured by the following method:
  • Each sample was dissolved in 100mM sodium phosphate buffer (pH 6.8), centrifuged at 13,000rpm/2min, and the supernatant was used as a sample solution.
  • a control is the control absorbance, which is the absorbance in the absence of an inhibitor
  • a sample is the absorbance of the sample and is the absorbance in the presence of an inhibitor.
  • Example sample name material name badge strain name ⁇ -glucosidase Inhibition (%) control 1 A Acarbose - - 86.4 ⁇ 0.3 control 2 3 safflower seed 3.0% (w/v) Distilled water - 67.9 ⁇ 0.2
  • Example 1 3EfD safflower seed 3.0% (w/v) Dextrose 3.0% (w/v) E. faecium Ceb-ch-001 83.8 ⁇ 0.8
  • Example 3 3LplD L. plantarum Ceb-kc-007 75.9 ⁇ 0.3
  • Example 4 3LmD L.
  • Example 2 The same method as in Example 1 was performed using the Enterococcus faecium Ceb-ch-001 strain showing the best alpha-glucosidase inhibitory activity in Examples 1 to 8, but in order to confirm the additional nutrient source and culture time for the optimization of safflower seed culture in Example 1, dextrose as a carbon source, MRS as a medium optimized for lactic acid bacteria culture, and distilled water were fermented for 24 hours and 48 hours, respectively, as medium to ferment safflower seeds water was prepared.
  • dextrose as a carbon source
  • MRS as a medium optimized for lactic acid bacteria culture
  • distilled water were fermented for 24 hours and 48 hours, respectively, as medium to ferment safflower seeds water was prepared.
  • the sample fermented using MRS which is an optimized medium for lactic acid bacteria culture, showed the lowest inhibition of all samples at 59.8 to 60.1%, followed by the addition of 2% dextrose as a carbon source. Samples showed inhibition of 82.2 to 83.8%. On the other hand, in the case of the sample fermented with lactic acid bacteria without any additional nutrient source, it was the highest at 87.1 ⁇ 88.5%, and the difference according to the fermentation time was not large.
  • Example 2 In order to optimize the ⁇ -glucosidase inhibitory ability according to the fermentation content of safflower seeds, the same method as in Example 1 was carried out, but instead of 3.0% by weight (w / v) of safflower seeds, 1.0% by weight (w / v), 1.5% by weight (w / v), 2.0% by weight (w / v), 2.5% by weight (w / v), 3.5% by weight (w / v), 4.0% by weight (w / v) ), respectively, and only distilled water without additional nutrients was used as the medium, and the culture time was cultured at 35 ° C. for 24 hours.
  • 3.0% by weight (w / v) of safflower seeds 1.0% by weight (w / v), 1.5% by weight (w / v), 2.0% by weight (w / v), 2.5% by weight (w / v), 3.5% by weight (w / v), 4.0% by weight (w / v) ),
  • Example sample name material name strain name After incubation pH ⁇ -glucosidase Inhibition (%) control 2 1.0 Safflower seeds 1.0% (w/v) - 6.23 68.6 ⁇ 0.3
  • Example 14 1.0E Safflower seeds 1.0% (w/v) E.
  • Example 11 3% by weight (w / v) of safflower seeds was fermented for 24 hours in distilled water without a separate nutrient source with Enterococcus faecium Ceb-ch-001 strain and lyophilized fermented product, acarbose (control 1), ⁇ -glucosidase inhibitory ability (IC 50 , mg / mL) was analyzed for unfermented safflower seeds (control 2). After setting the sample to various concentrations, the ⁇ -glucosidase inhibitory ability was analyzed, and the concentration at which 50% inhibition was confirmed using the SPSS statistical program was shown in Table 6 and FIG. 5 below.
  • the IC 50 of fermented safflower seeds fermented with lactic acid bacteria was 2.5 mg/mL, which was lower than 3.3 mg/mL of acarbose as a positive control. Therefore, it can be seen that the fermented product of safflower seeds using lactic acid bacteria can be usefully used as a natural food (health functional food, health supplement food, etc.) or pharmaceutical composition for lowering blood sugar, as the blood sugar lowering effect is higher than that of Acarbose, a kind of hypoglycemic agent taken before meals.
  • the fermented product of lactic acid bacteria according to the present invention can be used as a medicine or health functional food (health supplement food) for the prevention, improvement, or treatment of diabetes by reducing blood sugar by inhibiting ⁇ -glucosidase activity.

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Abstract

본 발명은 홍화씨를 유산균으로 발효시켜 얻어진 발효물을 알파-글루코시다제 활성 저해의 유효성분으로 포함하는 혈당강하용 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 유산균은 엔테로코코스 패시움(Enterocuccus faecium), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 플란타룸 (Lactobacillus plantarum), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 사케이(Lactoba사cillus sakei) 및 류코노스톡 홀잡펠리(Leuconostoc holzapfelii) 균주로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.

Description

유산균을 이용한 알파-글루코사이드 활성 저해능을 가지는 혈당강하용 조성물, 건강기능식품 및 약학적 조성물
본 발명은 천연물로부터 유래된 혈당강하용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세히는 유산균을 이용하여 천연물을 발효시켜 얻어진 발효물을 혈당강하의 유효성분으로 포함하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 유산균 발효물은 α-글루코시다제 활성을 저해함으로써 혈당을 감소시켜 당뇨병의 예방, 개선 또는 치료를 위한 의약품이나 건강기능식품(건강보조식품) 등으로 이용될 수 있다.
당뇨병은 혈액 속의 포도당(혈당) 수치가 정상인보다 높아 발생되는 대사질환으로서, 우리 몸에서 에너지로 사용되어야 하는 포도당이 인슐린이 정상적으로 분비되지 않거나(제1형 당뇨병), 분비가 되더라도 제 기능을 하지 못하여(제2형 당뇨병) 세포로 들어가지 못하게 됨으로써 포도당이 혈액 내로 계속 쌓이게 되면서 고혈당증을 유발하게 된다. 이러한 당뇨, 고혈당증는 그 자체 보다는 혈관벽 손상을 유발시켜 심근경색, 뇌졸중, 망막증, 신부전과 같은 당뇨 합병증이 더 심각한 질환이다. 이러한 당뇨 합병증의 예방, 지연, 개선, 치료에 있어서 가장 중요한 목표는 혈당치를 가능한 정상치에 가깝게 조절하는 것인데, 공복 혈당 뿐 아니라 식후 혈당 조절은 매우 중요하다.
혈당 조절 방법은 그 작용기전에 따라 다양하나, 무엇보다 음식물 섭취 후 급격한 혈당 증가를 억제하기 위하여 알파-글루코시다제(α-glucosidase)의 활성은 억제 또는 저해하는 것이 중요하다. 알파-글루코시다제는 식이 중의 탄수화물을 분해하여 포도당으로 전환시키는 효소이므로 알파-글루코시다제 억제제(저해제)는 소장 내에서 알파-글루코시다제와 경쟁적으로 작용해 탄수화물의 흡수를 지연시킴으로써 식후 혈당을 감소시키는 작용을 한다.
현재 임상에서 주로 사용되고 있는 알파-글루코시다제 억제제로 아카보스(acarbose), 보글리보즈(voglibose), 미글리톨(miglitol) 등이 있으나, 일부에서는 장기 복용에 따른 복부 팽만감, 구토, 설사 등의 부작용이 보고되고 있다.
한편, 식물, 한약재와 같은 천연물을 이용하여 각종 질병을 치료하고자 하는 노력은 한방치료 또는 민간요법으로 오래부터 전래되어 왔고, 천연물을 이용한 혈당강하제 역시 여러 다양한 방법이 알려져 있다.
혈당강하와 관련하여 알파-글루코시다제 활성을 억제 또는 저해하는 유효성분으로서 예를 들면, 대한민국 공개특허 제10-2004-0052398호는 포도씨 추출물을, 대한민국 공개특허 제10-2004-0077976호는 솔잎 또는 소나무 수피의 열수 추출물 또는 알코올 추출물을, 대한민국 공개특허 제10-2016-0126715호는 계피 또는 비파엽의 열수 추출물 또는 알코올 추출물을 개시하고 있다.
한편, 혈당강하와 관련하여 유산균과 같은 유익균 또는 이의 배양물은 이용하여 다양한 기술이 공지되어 있다. 예컨대, 대한민국 공개특허 제10-2012-0119555호는 페디오코쿠스 스피시스(Pediococcus sp.) JNU534 균주 또는 이의 배양물을 유효성분으로 하는 알파-글루코시다제(α-glucosidase) 활성 억제 조성물을 개시하고 있다.
본 발명자들은 대한민국 공개특허 제10-2021-0041681호(특허등록 제10-2284112호)에서 서목태를 천연 원료로 하여 사카로마이세스 서바지(Saccharomyces servazzii) 또는 사카로마이세스 세레비지아에와 같은 효모 균주로 배양하여 얻어진 배양물을 혈당강하용 조성물로 이용하는 방법을 개시한 바 있다.
본 발명은 천연물을 이용하여 알파-글루시다제에 대하여 우수한 활성 억제, 저해할 수 있는 혈당강하용 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다. 이러한 혈당강하용 조성물은 당뇨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품(또는 건강보조식품)이나 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명은 홍화씨를 유산균으로 발효시켜 얻어진 발효물을 알파-글루코시다제 활성 저해의 유효성분으로 포함하는 혈당강하용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 유산균은 엔테로코코스 패시움(Enterocuccus faecium), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 사케이(Lactoba사cillus sakei) 및 류코노스톡 홀잡펠리(Leuconostoc holzapfelii) 균주로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 유산균은 엔테로코코스 패시움(Enterocuccus faecium) 균주인 것이 바람직하고, 상기 유산균은 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001(KCCM 11909P) 균주일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 혈당강하용 조성물을 유효성분으로 포함하는 당뇨 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 건강보조식품을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 혈당강하용 조성물을 유효성분으로 포함하는 당뇨 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명은 분쇄된 홍화씨를 배지 및 유산균과 혼합하여 배양하고, 상기 배양 후 얻어진 발효물로부터 혈당강하용 조성물을 제조하는 것을 포함하는 혈당강하용 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 배지는 영양원이 실질적으로 포함되지 않는 물, 바람직하게는 멸균수, 증류수, 정제수일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 영양원은 전체 배지 부피를 기준으로 0.5중량%(w/v) 이하일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 홍화씨는 전체 배지 부피를 기준으로 1 내지 4 중량%(w/v)일 수 있다.
본 발명에 따라 홍화씨를 유산균으로 발효시켜 얻어진 발효물은 유산균 처리하지 않은 홍화씨와 비교해 볼 때 혈당강하 효과가 현저히 우수하였으며, 특히 균주로 발효시켜 얻어진 홍화씨 발효물은 현재 임상에서 사용되고 있는 아카보스(acarbose)와 비교할 때 혈당강하 효과가 더욱 높은 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 유산균을 이용한 홍화씨 발효물은 혈당강하용 건강기능성식품, 건강보조식품과 같은 천연식품에 유용하게 이용될 수 있으며, 천연 의약품으로도 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예들에서 유산균의 종류에 따른 α-glucosidase 저해능(%)의 차이를 나타내는 그래프이다.
도 2은 본 발명의 실시예들에서 배지 종류 및 배양 시간에 따른 α-glucosidase 저해능(%)의 차이를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예들에서 발효시 홍화씨 함량 변화에 따른 α-glucosidase 저해능(%)의 차이를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 홍화씨 발효물의 pH의 변화에 따른 α-glucosidase 저해능(%)의 차이를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 홍화씨 발효물의 α-glucosidase 저해능(IC50, mg/mL) 의 차이를 보여주는 그래프이다.
본 발명자들은 천연물 유래 혈당강하용 조성물을 개발하기 위하여, 오랫동안 연구를 수행하여 서목태(검은콩)를 사카로마이세스 서바지(Saccharomyces servazzii) 균주 또는 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 균주와 같은 효모로 배양하여 얻어진 배양물이 우수한 혈당강하 효과를 가지는 것을 확인하여 대한민국 공개특허 제10-2021-0041681호(특허등록 제10-2284112호)에 개시한 바 있다.
본 발명자들은 계속하여 혈당강하제로 이용될 수 있는 다양한 천연물 후보군에 대해 연구한 결과, 홍화씨(Safflower seeds)를 유산균으로 발효시켜 얻어진 발효물에서 혈당강하 효과가 현저히 우수한 것을 확인하였고, 특히 엔테로코코스 패시움(Enterocuccus faecium) 균주를 이용한 홍화씨 발효물은 임상에서 우수한 알파-글루코시다제 억제제로 알려진 아카보스(acarbose)와 비교할 때 혈당강하 효과가 더욱 높은 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
홍화(Safflower, Carthamus tinctorious L.)는 국화과에 속하는 일년생 초목으로, 홍화의 약용 부위로는 꽃과 씨가 있으며 혈소판 응고를 억제시키고 출혈시간을 지연시킬 뿐만 아니라 혈장 콜레스테롤과 중성지방을 저하시키는 작용도 한다. 특히, 볶은 홍화씨를 착유하여 얻어진 홍화씨유에는 리놀레산을 비롯한 다량의 불포화지방산과 토코페롤을 함유하고 있어 항산화, 항혈전 및 항고혈압 작용을 하는 것으로 열려져 있다.
홍화씨의 일반성분은 하기 표 1과 같다.
수분 조섬유 조지방 조회분 조단백 N-free extract
7.7±0.2 41.2±0.3 17.3±0.1 3.0±0.1 17.5±0.5 13.3±0.4
또한, 홍화씨는 세로토닌, 리그난 및 플라보노이드와 같은 페놀화합물을 함유하고 있어 강한 항산화, 항고지혈증 효과를 가지고 있으며 특히 에스트로겐 유사활성을 지니고 있는 피토에스트로겐 성분으로서 기존의 피토에스트로겐 화합물로 알려진 성분과 유사하게 뼈 형성을 촉진함으로써 갱년기 여성의 골다공증을 예방하고 골결손시 신생골을 형성시킬 수 있다. Toshiyuki Takahashi 등은 홍화씨를 용매 추출한 실험에서, 홍화씨에 함유된 세로토닌 유도체가 α-글루코시다아제의 활성을 억제하는 효과가 있음을 보고한 바 있다(Phytother Research. 2012 May; 26(5): 722-6). 그러나, 이들 페놀화합물은 수용성 생리활성 성분이어서 유지성분이 다량 함유되어 있는 홍화씨를 그대로 사용하여 열수 추출할 경우는 물론, 종래의 용매추출법을 통하여 탈지시킨 후 얻은 홍화씨 분말을 사용하여 열수 추출할 경우에도 추출 수율이 낮고, 복잡한 정제과정을 거쳐야 하며 이로 인한 유기용매의 잔존, 용매의 제거 및 오일성분의 낮은 분리효과 등의 문제점들이 있다.본 발명자는 김치, 청국장에서 직접 분리, 동정한 50여 종의 유산균에 대하여 약리적 활성, 생리 활성이 우수한 8종을 1차로 선별하고, 이들 각각의 유산균들은 이용하여 홍화씨를 발효시켜 얻어진 발효물을 가지고 알파-글루코시다제 활성 저해능을 실험한 결과 혈당강하 효과가 매우 우수한 것을 확인하였다.
본 발명은 홍화씨를 유산균으로 발효시켜 얻어진 발효물을 알파-글루코시다제 활성 저해의 유효성분으로 포함하는 혈당강하용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 홍화씨 발효를 위한 상기 유산균은 엔테로코코스 패시움(Enterocuccus faecium), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 플란타룸 (Lactobacillus plantarum), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 사케이(Lactoba사cillus sakei), 류코노스톡 홀잡펠리(Leuconostoc holzapfelii) 균주 중에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 다만 상기 유산균은 엔테로코코스 패시움이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용된 유산균들은 모두 본 발명자에 의해 분리, 동정된 것으로 다음과 같다.
엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001(Enterocuccus faecium Ceb-ch-001) 균주는 청국장에서 분리된 균주로서, 2016년 10월 07일 한국미생물보존센터(Korean Culture Center of Microorganisms, 서울시 서대문구 홍제-2가-길 45)에 기탁번호 KCCM 11909P로 기탁되었다. 상기 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001 균주는 대한민국 등록특허 제10-1790548호에 콜레스테롤 저하에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
락토바실러스 펜토서스 Ceb-kc-009(Lactobacillus pentosus Ceb-kc-009) 균주는 김치에서 분리된 균주로서 2017년 10월 16일 한국미생물보존센터에 기탁번호 KCCM 12129P로 기탁되었다.
락토바실러스 플란타룸 아종 플란타룸 Ceb-kc-007(Lactobacillus plantarum subsp. plantarum Ceb-kc-007) 균주는 김치에서 분리된 균주로서 2017년 10월 16일 한국미생물보존센터에 기탁번호 KCCM 12127P로 기탁되었다. 상기 락토바실러스 플란타룸 Ceb-kc-007 균주는 대한민국 등록특허 제10-1790548호에 콜레스테롤 저하에 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 등록특허 제10-2274678호에 항비만에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
류코노스톡 메센테로이데스 Ceb-kc-001(Leuconostoc mesenteroides Ceb-kc-001) 균주는 김치에서 분리된 균주로서 2016년 04월 06일 한국미생물보존센터에 기탁번호 KCCM 11827P로 기탁되었다. 상기 류코노스톡 메센테로이데스 Ceb-kc-001는 대한민국 등록특허 제10-1790548호에 지방 분해에 효과가 있어 탈모 방지 또는 발모 촉진하는 것으로 알려져 있다.
락토바실러스 퍼멘텀 Ceb-kc-005(Lactobacillus fermentum Ceb-kc-005) 균주는 김치에서 분리된 균주로서 2017년 03월 30일 한국미생물보존센터에 기탁번호 KCCM 12003P로 기탁되었다. 상기 락토바실러스 퍼멘텀 Ceb-kc-005 균주 또는 배양물은 대한민국 특허등록 제10-1791088호에 탈모 예방, 발모 촉진 또는 성기능 개선에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
락토바실러스 브레비스 Ceb-kc-006(Lactobacillus brevis Ceb-kc-006) 균주는 본 발명자에 의해 김치에서 분리된 균주로서 2017년 10월 16일 한국미생물보존센터에 기탁번호 KCCM 12126P로 기탁되었다.
락토바실러스 사케이 Ceb-kc-002(Lactoba사cillus sakei Ceb-kc-002) 균주는 김치에서 분리된 균주로서 2016년 06월 01일 한국미생물보존센터에 기탁번호 KCCM 11841P로 기탁되었다. 상기 락토바실러스 사케이 Ceb-kc-002 균주는 대한민국 등록특허 제10-1790548호에 콜레스테롤 저하에 효과가 있어 탈모 방지 또는 발모 촉진하는 것으로 알려져 있다.
류코노스톡 홀잡펠리 Ceb-kc-003(Leuconostoc holzapfelii Ceb-kc-003) 균주는 김치에서 분리된 균주로서, 2016년 04월 11일 한국미생물보존센터에 기탁번호 KCCM 11830P로 기탁되었다. 상기 류코노스톡 홀잡펠리 Ceb-kc-003 균주 또는 배양물은 대한민국 특허등록 제10-1734960호에 탈모 예방, 발모 촉진 또는 성기능 개선에 효과가 있는 것으로 개시되어 있다.
홍화씨는 건조하거나 건조하지 않은 것 모두 이용될 수 있고, 유산균과의 접촉 면적을 위해 분쇄하여 이용될 수도 있다(홍화씨 분말 등).
본 발명의 일 양태에서, 홍화씨의 유사균 발효는 홍화씨 외에 별도의 추가적인 영양원이 없거나 실질적으로 포함되지 않은 물(멸균수, 증류수, 정제수 등) 존재 하에서 이루어질 수도 있다. 후술하는 실제 실험결과 MRS 배지에서 발효시킨 경우에는 상대적으로 낮은 알파-글루코시다제 저해능을 보였으며, 덱스트로스(dextrose) 배지(2% w/v)는 MRS 배지에 비해 높은 저해능을 보였으나, 추가 영양분없이 증류수에서 발효시킨 발효물이 가장 높은 저해능을 보이는 것으로 나타났다. 이는 건조 홍화씨의 일반성분 분석에 탄소원인 탄수화물에 속하는 조섬유가 41.2%를 매우 높고, 질소원인 조단백 역시 17%대로 높아 홍화씨 자체로 충분한 영양공급원으로 작용하므로 추가되는 영양원이 오히려 홍화씨의 발효, 분해를 저해하는 것으로 판단된다.
상기에서 영양원이 실질적으로 포함되지 않는다는 것은 유산균의 발효 활성을 저해하지 않는 정도로서 상기 영양원은 전체 배지 부피를 기준으로 0.5중량%(w/v) 이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 양태에서, 배지에 첨가되는 홍화씨는 전체 배지 부피를 기준으로 1 내지 4 중량%(w/v)인 것이 바람직하다.
홍화씨의 유산균 발효물은 발효 완료 직후의 액상 상태이거나 정제된 액상일 수 있으며, 또는 발효물은 건조 상태일 수 있으며, 바람직하게는 건조 또는 동결건조된 분말 상태일 수도 있다.
본 발명에 따른 혈당강하용 조성물은 액상 또는 건조 상태, 또는 분말상일 수 있다.
상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러가지 제형으로 제제화될 수 있으나, 바람직하게는 경구 제형일 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품(건강보조식품), 약학적 조성물은 약제학적 혹은 식품학적으로 허용되는 통상의 공지된 첨가제가 더 포함될 수 있다. 예를 들어 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 등이 첨가제로 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 건강기능식품(건강보조식품), 약학적 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 액상 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화 할 수 있다.
상기 조성물 또는 상기 홍화씨 유산균 발효물의 1일 투여량은 대상체의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 치료, 예방, 또는 개선하고자 하는 주요 증상, 투여시간, 투여 방법, 중증도에 따라 달라질 수 있으나, 약 0.01mg/kg 내지 약 10g/kg, 바람직하게는 약 0.05 mg/kg 내지 약 500mg/kg일 수 있으며, 하루 1회 내지 6회, 예컨데, 하루 1회 내지 4회 투여 혹은 적용할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명한다. 하기 실시예들은 본 발명의 일 예시일 뿐, 본 발명의 기술적 사상이 하기 실시예들에 한정되지는 않는다.
실시예 1: 홍화씨의 유산균 발효물의 제조(엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001 균주)
건조된 홍화씨를 분쇄기로 곱게 분쇄하여 분말 형태로 준비하였다.
증류수 1000 mL에 대하여 홍화씨 분말 30g을 첨가하여 3중량%(w/v)를 넣고 혼합 후 약 121℃에서 15분간 멸균하였다.
상기 홍화씨 용액에 상기 덱스트로스(dextrose) 3중량%(w/v)를 첨가하고 혼합한 후 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001 균주 액상 seed를 홍화씨 용액에 기준으로 5%(v/v)로 접종(유산균 액상 seed의 생균수는 1.0×109 CFU/mL로 일정하게 조정)한 다음, 35℃배양기에서 120rpm을 유지하면서 48시간 동안 배양하였다. 배양 종료 후 121℃/15min 동안 멸균한 다음, 여과한 후 액상을 동결건조 후 -20℃에 보관하였다.
실시예 2: 홍화씨의 유산균 발효물의 제조(락토바실러스 펜토서스 Ceb-kc-009 균주)
상기 실시예 1에서 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001 균주 대신, 락토바실러스 펜토서스 Ceb-kc-009 균주를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 홍화씨의 유산균 발효물을 수득하였다.
실시예 3: 홍화씨의 유산균 발효물의 제조(락토바실러스 플란타룸 Ceb-kc-007)
상기 실시예 1에서 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001 균주 대신, 락토바실러스 플란타룸 Ceb-kc-007 균주를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 홍화씨의 유산균 발효물을 수득하였다.
실시예 4: 홍화씨의 유산균 발효물의 제조(류코노스톡 메센테로이데스 Ceb-kc-001)
상기 실시예 1에서 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001 균주 대신, 류코노스톡 메센테로이데스 Ceb-kc-001 균주를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 홍화씨의 유산균 발효물을 수득하였다.
실시예 5: 홍화씨의 유산균 발효물의 제조(락토바실러스 퍼멘텀 Ceb-kc-005)
상기 실시예 1에서 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001 균주 대신, 락토바실러스 퍼멘텀 Ceb-kc-005 균주를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 홍화씨의 유산균 발효물을 수득하였다.
실시예 6: 홍화씨의 유산균 발효물의 제조(락토바실러스 브레비스 Ceb-kc-006)
상기 실시예 1에서 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001 균주 대신, 락토바실러스 브레비스 Ceb-kc-006 균주를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 홍화씨의 유산균 발효물을 수득하였다.
실시예 7: 홍화씨의 유산균 발효물의 제조(락토바실러스 사케이 Ceb-kc-002)
상기 실시예 1에서 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001 균주 대신, 락토바실러스 사케이 Ceb-kc-002 균주를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 홍화씨의 유산균 발효물을 수득하였다.
실시예 8: 홍화씨의 유산균 발효물의 제조(류코노스톡 홀잡펠리 Ceb-kc-003)
상기 실시예 1에서 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001 균주 대신, 류코노스톡 홀잡펠리 Ceb-kc-003 균주를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 홍화씨의 유산균 발효물을 수득하였다.
실험예 1: 알파-글루코시다제 저해능의 평가
상기 실시예 1 내지 8에서 제조된 홍화씨 유산균 발효물(동결건조)에 대하여 알파-글루코시다제 저해능(활성 억제)을 평가를 수행하였다. 본 발명에 따른 조성물의 혈당강하 효과를 비교하기 위한 양성대조구로는 알파-글루코시다제 억제제로 이용되고 있는 아카보스(acarbose)(대조구1)와 유산균을 처리하지 않은 홍화씨 분말 용액(대조구2)에 대하여 동일한 방법으로 α-glucosidase 저해능을 측정하였다.
α-glucosidase 저해능은 다음과 같은 방법으로 측정하였다:
각 시료를 100mM sodium phosphate buffer(pH 6.8)에 용해시킨 후 13,000rpm/2min 동안 원심분리하여 시켜 상등액을 취하여 시료 용액으로 사용하였다.
96 well plate에 100mM sodium phosphate buffer(pH 6.8) 40μL, α-glucosidase(1U/mL) 20μL에 녹인 일정 농도의 시료 용액 20μL를 각각 넣고 37℃에서 10분간 가온 후 5mM 기질(P-NPG) 20μL를 넣고 37℃에서 20분간 반응시켰다. 그리고 0.1M Na2CO3 50μL를 넣어 효소 반응을 종료시키고 405nm에서 흡광도를 측정하여 그 결과를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
[수학식 1]
저해능(%) = [1-(Asample/Acontrol)]×100
(상기 수학식 1에서,
Acontrol은 대조구 흡광도로서 저해물질이 없을 경우의 흡광도이고,
Asample은 시료 흡광도로서 저해물질이 있을 경우의 흡광도이다.)
실시예 시료명 재료명 배지 균주명 α-glucosidase
저해능(%)
대조구 1 A Acarbose - - 86.4±0.3
대조구 2 3 홍화씨
3.0%
(w/v)		 증류수 - 67.9±0.2
실시예 1 3EfD 홍화씨
3.0%
(w/v)		 Dextrose
3.0%
(w/v)		 E. faecium
Ceb-ch-001		 83.8±0.8
실시예 2 3LpeD L. pentosus Ceb-kc-009 77.2±0.5
실시예 3 3LplD L. plantarum
Ceb-kc-007		 75.9±0.3
실시예 4 3LmD L. mesenteroides
Ceb-kc-001		 78.9±0.3
실시예 5 3LfD L. fermentum
Ceb-kc-005		 75.2±0.4
실시예 6 3LbD L. brevis
Ceb-kc-006		 78.0±0.3
실시예 7 3LsD L. sakei
Ceb-kc-002		 74.7±0.8
실시예 8 3LhD L. holzapfelii
Ceb-kc-003		 77.8±0.4
* Acarbose: 50mg/mL
* 시료농도: 20mg/mL
* glucosidase: 1U/mL
* 배양시간: 35℃, 48h
상기 표 2 및 도 1에 보이는 바와 같이, 발효하지 않은 홍화씨(대조구2)는 67.9%의 저해능을 보인 반면, 본 발명의 유산균으로 발효시킨 발효물은 75% 이상의 저해능을 보여 유산균 발효가 α-glucosidase 활성 억제에 큰 효과가 있는 것을 알 수 있다. 8종의 유산균 중에서 특히 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001의 경우 83.8%의 가장 높은 저해능을 보였으며, 이는 아카보스(대조구1)의 저해능과 큰 차이가 없음을 확인할 수 있다.
실시예 9 내지 13: 홍화씨의 유산균 발효물의 제조(배지 종류 및 배양시간)
상기 실시예 1 내지 8에서 가장 우수한 알파-글루코시다제 저해능을 보이는 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001 균주를 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 실시예 1의 홍화씨 배양 최적화를 위한 추가 영양원 및 배양시간을 확인하기 위해 탄소원으로 덱스트로스(dextrose), 유산균 배양에 최적화 배지인 MRS, 증류수 각각을 배지로 하여 각각 24시간, 48시간 동안 발효하여 홍화씨 발효물을 제조하였다.
이후 상기 실시예들에서 제조된 홍화씨 발효물에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 α-glucosidase 저해능을 측정하여 그 결과를 하기 표 3 및 도 2에 나타내었다.
시료명 재료명/
균주명 		배지 배양시간
(35℃)		 배양 후
pH		 α-glucosidase
저해능(%)
대조구 2 Con 홍화씨 3%(w/v)/
E. faecium
Ceb-ch-001 		증류수 - 6.43 67.9±0.3
실시예 1 ED48 Dextrose
2%(w/v)		 48h 3.92 83.8±0.8
실시예 9 ED24 Dextrose
2%(w/v)		 24h 4.06 82.2±1.5
실시예 10 E48 증류수 48h 4.97 87.1±0.8
실시예 11 E24 증류수 24h 4.98 88.5±0.7
실시예 12 EM48 MRS 48h 4.31 60.1±0.3
실시예 13 EM24 MRS 24h 4.42 59.8±0.8
* 시료농도: 20mg/mL
* glucosidase: 1U/mL
상기 표 3 및 도 2에 도시된 바와 같이, 유산균 배양에 최적화 배지인 MRS를 사용하여 발효한 시료가 59.8~60.1%로 모든 시료 중 가장 낮은 저해능을 보였으며, 그 다음은 탄소원으로써 dextrose를 2% 추가한 시료가 82.2~83.8%의 저해능을 보였다. 한편, 아무런 추가 영양원 없이 유산균으로 발효한 시료의 경우 87.1~88.5%로 가장 높았으며, 발효시간에 따른 차이는 크지 않았다.이는 홍화씨는 41.2%의 조섬유를 포함하고 있어 별도의 탄소원이 필요치 않으며,
17.5%의 조단백을 포함하고 있어 유산균 배양을 위한 질소원으로 공급되어 의미한다.
실시예 14 내지 19: 홍화씨의 유산균 발효물의 제조(홍화씨 발효 함량)
홍화씨 발효 함량에 따른 α-glucosidase 저해능을 최적화를 수립하기 위하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 홍화씨 3.0중량%(w/v) 대신 홍화씨 1.0중량%(w/v), 1.5중량%(w/v), 2.0중량%(w/v), 2.5중량%(w/v), 3.5중량%(w/v), 4.0중량%(w/v) 각각으로 변경하여 실시하였으며, 배지로는 추가 영양원이 없는 증류수 만을, 배양 시간은 35℃에서 24시간 동안 배양하였다.
이후 상기 실시예들에서 제조된 홍화씨 발효물에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 α-glucosidase 저해능을 측정하여 그 결과를 하기 표 4 및 도 3에 나타내었다.
실시예 시료명 재료명 균주명 배양 후
pH		 α-glucosidase
저해능(%)
대조구 2 1.0 홍화씨 1.0%(w/v) - 6.23 68.6±0.3
실시예 14 1.0E 홍화씨 1.0%(w/v) E. faecium
Ceb-ch-001		 4.49 69.8±1.1
실시예 15 1.5E 홍화씨 1.5%(w/v) 4.61 76.3±0.8
실시예 16 2.0E 홍화씨 2.0%(w/v) 4.75 78.7±0.2
실시예 17 2.5E 홍화씨 2.5%(w/v) 4.83 82.5±0.9
실시예 11 3.0E 홍화씨 3.0%(w/v) 4.98 88.5±0.7
실시예 18 3.5E 홍화씨 3.5%(w/v) 5.11 80.1±1.3
실시예 19 4.0E 홍화씨 4.0%(w/v) 5.15 78.5±0.5
* 시료농도: 20mg/mL
* glucosidase: 1U/mL
* 배양배지: 증류수
* 배양시간: 35℃, 24h
상기 표 4 및 도 3에 도시된 바와 같이, 홍화씨 3.0중량%(w/v)를 사용한 경우 가장 높은 저해능을 보였다.
실험예 2: 시료의 pH 조절 전후의 α-glucosidase 저해능 평가
발효 홍화씨의 pH 조정 전후의 α-glucosidase 저해능을 비교하기 위하여, 상기 실시예 11에서 제조된 홍화씨 유사균 발효물을 용해한 pH 4.98에서 pH 6.80으로 변화시켜 α-glucosidase 저해능을 측정하여 하기 표 5 및 도 4에 나타내었다.
실시예 시료명 재료명 균주명 pH α-glucosidase
저해능(%)
대조구 2 Con 홍화씨 3%(w/v) - 6.43 67.9±0.3
실시예 11 3E4.98 홍화씨 3%(w/v) E. faecium Ceb-ch-001 4.98 88.5±0.7
실시예 20 3E6.80 홍화씨 3%(w/v) E. faecium
Ceb-ch-001 		6.80 87.7±0.5
* 배양배지: 증류수
* 배양시간
상기 표 5 및 도 4에 보이는 바와 같이, pH를 6.8로 조절한 시료와 저해능에 있어서 큰 차이가 없는 것으로 나타났다.
실험예 3: 발효액 건조물의 α-glucosidase 저해능(IC50, mg/mL) 평가
실시예 11에서와 같이 홍화씨 3중량%(w/v)를 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001 균주로 별도의 영양원 없이 증류수에서 24시간 발효하고 동결건조시킨 발효물과 아카보스(대조구1), 미발효 홍화씨(대조구 2)에 대한 α-glucosidase 저해능(IC50, mg/mL)을 분석하였다. 시료는 여러 가지 농도로 설정 후 α-glucosidase 저해능을 분석하였으며, SPSS 통계 프로그램을 활용하여 50%를 저해하는 농도를 확인하여 하기 표 6 및 도 5에 나타내었다.
실시예 시료명 IC50 (mg/mL)
대조구 1 Acarbose 3.3±0.2
대조구 2 무처리 홍화씨 25.5±0.5
실시예 11 홍화씨 3%(w/v) 2.5±0.3
* 영양배지: 증류수
* 배양시간: 35℃, 24h
상기 표 6 및 도 5에 보이는 바와 같이, 유산균으로 발효한 홍화씨 발효물의 IC50은 2.5mg/mL로, 양성대조구인 아카보스(acarbose)의 3.3mg/mL보다 낮았다. 따라서, 식전에 먹는 혈당강하제의 일종인 Acarbose 보다 혈당강하 효과가 높은 것으로 보아 유산균을 이용한 홍화씨 발효물은 혈당강하용 천연식품(건강기능식품, 건강보조식품 등) 또는 약학적 조성물로 유용하게 이용될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에 따른 유산균 발효물은 α-글루코시다제 활성을 저해함으로써 혈당을 감소시켜 당뇨병의 예방, 개선 또는 치료를 위한 의약품이나 건강기능식품(건강보조식품) 등으로 이용될 수 있다.
　
Figure WO-DOC-FIGURE-1
　
Figure WO-DOC-FIGURE-2
　
Figure WO-DOC-FIGURE-3
　
Figure WO-DOC-FIGURE-4

Claims (10)

  1. 홍화씨를 유산균으로 발효시켜 얻어진 발효물을 알파-글루코시다제 활성 저해의 유효성분으로 포함하는, 혈당강하용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유산균은 엔테로코코스 패시움(Enterocuccus faecium), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 사케이(Lactoba사cillus sakei) 및 류코노스톡 홀잡펠리(Leuconostoc holzapfelii) 균주로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 혈당강하용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유산균은 엔테로코코스 패시움(Enterocuccus faecium) 균주인, 혈당강하용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 유산균은 엔테로코코스 패시움 Ceb-ch-001(KCCM 11909P) 균주인, 혈당강하용 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 혈당강하용 조성물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨 예방 또는 개선용 건강기능식품, 또는 건강보조식품.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 혈당강하용 조성물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 분쇄된 홍화씨를 배지 및 유산균과 혼합하여 배양하고, 상기 배양 후 얻어진 발효물로부터 혈당강하용 조성물을 제조하는 것을 포함하는 혈당강하용 조성물의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 배지는 영양원이 실질적으로 포함되지 않는 물인, 혈당강하용 조성물의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 영양원은 전체 배지 부피를 기준으로 0.5중량%(w/v) 이하인, 혈당강하용 조성물의 제조 방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 홍화씨는 전체 배지 부피를 기준으로 1 내지 4 중량%(w/v)인, 혈당강하용 조성물의 제조 방법.
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