WO2023177215A1 - 구강 건강 개선 활성을 갖는 와이셀라 시바리아 균주 및 그 용도 - Google Patents

구강 건강 개선 활성을 갖는 와이셀라 시바리아 균주 및 그 용도 Download PDF

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류동욱
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    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales

Definitions

  • the oral disease may include dental caries (or cavities), gingivitis, periodontitis, or a combination thereof. Additionally, the term “preventing or treating oral disease” may mean suppressing microorganisms that cause oral disease. The microorganism causing the oral disease may be Streptococcus mutans , Porphyromonas gingivalis , or a combination thereof. The “improvement of oral health” may mean suppressing dental caries-causing bacteria or periodontal disease-causing bacteria.
  • oral diseases such as dental caries or periodontitis can be efficiently prevented or treated.

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Abstract

구강 건강 개선 활성을 갖는 와이셀라 시바리아 균주 및 그 용도를 제공한다.

Description

구강 건강 개선 활성을 갖는 와이셀라 시바리아 균주 및 그 용도
구강 건강 개선 활성을 갖는 와이셀라 시바리아 균주 및 그 용도에 관한 것이다.
치아우식증(또는 충치) 또는 치주염은 대표적인 구강질환이다. 치아우식증은 구강내에 존재하는 세균, 특히 스트렙토코커스 뮤탄스가 대사과정에서 치아에 부착된 당분이나 전분등의 탄수화물을 분해시켜 각종 유기산을 생성시키고 이러한 산에 의해 치아의 무기질 성분이 탈회되어 유발된다고 알려져 있다. 또한, 치주질환은 흔히 풍치라고도 하는데, 병의 정도에 따라 치은염(gingivitis)과 치주염(periodontitis)으로 나뉜다. 비교적 가볍고 회복이 빠른 형태의 치주질환으로 잇몸 즉, 연조직에만 국한된 형태를 치은염이라고 하고, 이러한 염증이 잇몸과 잇몸 뼈 주변까지 진행된 경우를 치주염이라고 한다. 치아우식증을 포함한 각종 구강질환을 예방하기 위하여 불소화합물, 아미노카프론산, 클로로헥시딘, 덱스트라나제 등이 현재 이용되고 있으며, 인체에 무해한 식물추출물, 한방성분 또는 유산균을 이용한 천연 항균성분을 포함하는 구강제품들이 연구되고 있다.
일 양상은 구강 건강 개선 활성을 갖는 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) LMT13-54 (기탁번호: KCTC14822BP) 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)을 제공한다.
다른 양상은 상기 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)을 포함하는, 구강 건강 개선에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 구강 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상은 구강 건강 개선 활성을 갖는 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) LMT13-54 (기탁번호: KCTC14822BP) 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)을 제공한다. 상기 추출물은 상기 균주 미생물을 용균시킨 용균물을 원심분리하여 얻어진 상등액, 및 상등액을 제거하고 남은 침전물일 수 있다.
상기 "구강 건강 개선 활성"은 구강 질환의 예방 또는 치료 활성을 포함하는 것일 수 있다. 상기 구강 질환은 치아우식증(또는 충치), 치은염, 치주염, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 상기 "구강 건강 개선 활성"은 구강 질환을 야기하는 미생물을 억제하는 것일 수 있다. 상기 구강 질환을 야기하는 미생물은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 "구강 건강 개선 활성"은 치아우식증 유발균 또는 치주 질환 유발균을 억제하는 것일 수 있다.
상기 치아우식증 유발균은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)인 것일 수 있다. 또한, 상기 치주염 유발균은 또는 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis)일 수 있다. 상기 균주는 pH 2 내지 4 또는 0.1% 이상, 예를 들면, 1.5% 이상, 2.0% 이상, 또는 3.0% 이상의 산, 예를 들면, 답즙산 함유 용액에서 생존 가능한 것일 수 있다. 또한, 상기 균주는 활성 산소 제거능을 가진 것일 수 있다. 상기 산은 유기산, 무기산 또는 그 조합일 수 있다. 상기 유기산은 개체를 구성하는 것 또는 그 대사 과정에서 발생하는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 유기산은 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 젖산, 부티르산, 펜탄산, 글루콘산, 또는 아디프산일 수 있다.
상기 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)은 동결건조된 형태일 수 있다.
상기 LMT13-54 (기탁번호: KCTC14822BP) 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)은 구강 건강 개선 활성을 갖는 다른 활성제와 함께 사용하기 위한 것일 수 있다. 상기 다른 활성제는 세포가 아닌 형태일 수 있다. 상기 다른 활성제는 소분자 또는 단백질과 같은 중합체를 포함할 수 있다. 상기 다른 활성제는 상기 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)과 동시 또는 다른 시간에 사용하기 위한 것일 수 있다.
다른 양상은 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) LMT13-54 (기탁번호: KCTC14822BP) 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)을 포함하는, 구강 건강 개선에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
상기 조성물에 있어서, 상기 추출물은 상기 균주 미생물을 용균시킨 용균물을 원심분리하여 얻어진 상등액, 및 상등액을 제거하고 남은 침전물일 수 있다.
상기 조성물에 있어서, 상기 구강 건강 개선은 구강 질환의 예방 또는 치료를 포함하는 것일 수 있다. 상기 구강 질환은 치아우식증(또는 충치) 치은염, 치주염, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 상기 "구강 건강 개선"은 구강 질환을 야기하는 미생물을 억제하는 것일 수 있다. 상기 구강 질환을 야기하는 미생물은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 "구강 건강 개선"은 치아우식증 유발균 또는 치주 질환 유발균을 억제하는 것일 수 있다.
상기 치아우식증 유발균은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)일 수 있다. 또한, 상기 치주염 유발균은 진지발리스(Porphyromonas gingivalis)일 수 있다. 상기 균주는 pH 2 내지 4 또는 0.1% 이상, 예를 들면, 1.5% 이상, 2.0% 이상, 또는 3.0% 이상의 산, 예를 들면 답즙산 함유 용액에서 생존 가능한 것일 수 있다. 또한, 상기 균주는 활성 산소 제거능을 가진 것일 수 있다. 상기 산은 유기산, 무기산 또는 그 조합일 수 있다. 상기 유기산은 개체를 구성하는 것 또는 그 대사 과정에서 발생하는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 유기산은 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 젖산, 부티르산, 펜탄산, 글루콘산, 또는 아디프산일 수 있다.
상기 조성물은 구강 건강 개선에 사용하기 위한 약제학적 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 구강 질환, 예를 들면 치아우식증, 치주염 또는 이들의 조합을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 상기 균주를 유효성분으로서 포함하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 구강 건강 개선 활성을 갖는 식품인 것일 수 있다. 상기 조성물은 구강 질환 예를 들면, 치아우식증, 치주염 또는 이들의 조합을 개선하는 활성을 갖는 식품일 수 있다.
상기 조성물은 식품학적으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다.
상기 조성물 중 상기 균주 미생물, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate) 을 "식품학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량"으로 포함하는 것일 수 있다. 상기 조성물에 있어서, "치료학적 유효량"은 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 치료 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다. 용어 "치료"는 개체, 예를 들면 사람을 포함한 포유류에서 질환 또는 의학적 증상, 예를 들면 치아우식증 또는 치주염을 치료함을 의미하고, 이는 다음을 포함한다: (a) 질환 또는 의학적 증상의 발생을 예방, 즉, 환자의 예방적 치료; (b) 질환 또는 의학적 증상의 완화, 즉, 환자에서 질환 또는 의학적 증상의 제거 또는 회복 야기; (c) 질환 또는 의학적 증상의 억제, 즉, 개체에서 질환 또는 의학적 증상의 진행을 늦춤 또는 정지; 또는 (d) 개체에서 질환 또는 의학적 증상을 경감. 상기 "유효량"은 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 상기 "유효량"은 0.01mg 내지 10,000mg, 0.1mg 내지 1000mg, 1mg 내지 100mg, 0.01mg 내지 1000mg, 0.01mg 내지 100mg, 0.01mg 내지 10mg, 또는 0.01mg 내지 1mg일 수 있다.
상기 조성물은 경구 투여될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 캡슐제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 부형제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구 투여용 캡슐제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 상기 조성물은 구강에 투여되는 것일 수 있다. 상기 조성물은 구강 투여 제형일 수 있다.
상기 조성물은 동결건조 제형일 수 있다.
상기 조성물은 상기 LMT13-54 (기탁번호: KCTC14822BP) 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)과 다른 구강 건강 개선 활성을 갖는 활성제와 함께 사용하기 위한 것일 수 있다. 상기 다른 활성제는 세포가 아닌 형태일 수 있다. 상기 다른 활성제는 소분자 또는 단백질과 같은 중합체를 포함할 수 있다. 상기 다른 활성제는 상기 조성물과 동시 또는 다른 시간에 사용하기 위한 것일 수 있다.
다른 양상은 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) LMT13-54 (기탁번호: KCTC14822BP) 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 구강 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 구강 질환은 치아우식증(또는 충치), 치은염, 치주염, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 상기 "구강 질환을 예방 또는 치료하는 것"은 구강 질환을 야기하는 미생물을 억제하는 것일 수 있다. 상기 구강 질환을 야기하는 미생물은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 "구강 건강 개선"은 치아우식증 유발균 또는 치주 질환 유발균을 억제하는 것일 수 있다.
상기 투여는 상기한 조성물을 투여하는 것일 수 있다. 상기 균주에 대하여는 상기한 바와 같다.
상기 방법에 있어서, 당업자는 투여시 투여경로는 환자의 상태에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 투여는 경구, 또는 국부 투여일 수 있다. 상기 투여는 구강에 투여하는 것, 구강에 투여 후 구강에 머물게 하는 것일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 투여량은 전술한 바와 같이 환자의 상태, 투여 경로, 주치의의 판단 등과 같은 다양한 인자들에 따라서 다양해진다. 효과적인 투여량은 체외실험 또는 동물 모델 시험에서 얻어진 용량-반응 곡선으로부터 추정할 수 있다. 투여되는 조성물에 존재하는 본 발명의 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)의 비율 및 농도는 화학적 특성, 투여 경로, 치료적 투여량 등에 따라 결정될 수 있다. 상기 투여량은 개체에게 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg per day, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 용량은 개체의 나이, 체중, 감수성, 또는 증상에 따라 변경될 수 있다.
상기 방법에 있어서, 상기 개체는 사람을 포함한 포유동물일 수 있다. 상기 개체는 예를 들면, 사람, 개, 고양이, 소, 돼지, 염소, 또는 말과 같은 가축일 수 있다.
상기 방법은, 상기 LMT13-54 (기탁번호: KCTC14822BP) 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)과 다른 구강 건강 개선 활성을 갖는 활성제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 투여는 상기 조성물의 투여와 동일하거나 다른 경로로 투여되는 것일 수 있다. 또한, 상기 투여는 상기 조성물의 투여와 동일하거나 다른 시간에 투여하는 것일 수 있다. 상기 다른 활성제는 세포가 아닌 형태일 수 있다. 상기 다른 활성제는 소분자 또는 단백질과 같은 중합체를 포함할 수 있다.
본 명세서 있어서, 상기 균주 또는 조성물은 코팅되거나 캡슐화된 것일 수 있다. 상기 캡슐화는 제어된 방출을 허용하는 이점, 예를 들어 물과의 접촉시, 또는 장기간 동안의 연속적인 재방출의 이점을 가질 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 제품의 저장 수명을 개선하기 위하여 분해로부터 보호되는 것일 수 있다. 활성 성분들의 캡슐화를 위한 방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 다수의 캡슐화 재료뿐만 아니라 특정 요구들에 따라 조성물에 그것들을 적용하는 방법도 이용가능하다.
또한, 상기 균주 또는 조성물은 용액, 현탁액, 유액, 정제, 과립, 파우더 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
상기 균주 또는 조성물은 치약, 치아 겔, 치아 파우더, 치아 세정액, 치아 세정폼, 구강 세정제, 구강 스프레이, 치실, 츄잉껌 또는 로젠지 (lozenges)일 수 있다.
일 양상에 따른 균주 미생물, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate) 은 구강 건강 개선 예를 들면, 치아우식증 또는 치주염을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 양상에 따른 조성물은 구강 질환 예를 들면, 치아우식증 또는 치주염을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 양상에 따른 방법에 의하면, 구강 질환 예를 들면, 치아우식증 또는 치주염을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 LMT13-54 균주와 KCTC3807T 균주의 게놈을 주형으로 한 RAPD PCR 결과 얻어진 산물을 전기 영동한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 LMT13-54 균체의 스트렙토코커스 뮤탄스 KCTC3065T에 대한 생육저해환 실험 결과를 나타낸 사진이다.
도 3은 LMT13-54 및 trolox의 항산화 활성을 ABTS 분석법으로 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 10주차 치주염 유발 마우스 모델을 부검하여 치주 조직을 적출하고, 적출된 세포에 대하여 염증성 사이토카인 (IL-1β, IL-6, 및 TNF-α) 유전자의 mRNA 발현 양상을 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 10주차 치주염 유발 마우스 모델을 부검하여 치주 조직을 적출하고, 적출된 세포에 대하여 파골세포 분화 관련 단백질인 RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa-Β　ligand) 단백질 유전자의 mRNA 발현 양상 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 10주차 치주염 유발 마우스 모델을 부검하여 치주 조직을 적출하고, 적출된 세포에 대하여 조직 분해 관련 단백질인 MMP3, MMP8, 및 MMP9 단백질 유전자의 mRNA 발현 양상을 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 균주의 분리
1. 균주의 분리
균주의 분리는 가정에서 직접 담근 전통 발효 식품인 김치 100 g을 취하여 멸균수에 희석하고, 스토마커(stomacher)로 5 분간 균질화하였다. 균질화된 샘플은 단계적으로 희석하여 브로모페놀블루(Sigma, USA)를 포함하는 MRS (Difco, USA) 아가 평판 배지에 도말하여 37 ℃에서 2 내지 3일간 배양하였고 나타난 콜로니들을 형태 및 색깔 별로 구별하여 다시 순수 분리하여 최종 균주를 얻었다. 이하 이를 LMT13-54라 한다. 순수 분리된 유산균 LMT13-54는 계통을 확인하기 위하여 하기와 같이 16S rDNA 계통 분석을 실시하였다.
2. 16S rDNA 분석
선별된 유산균 LMT13-54는 27F (서열번호 2)과 1492R (서열번호 3)의 프라이머 세트와 LMT13-54의 게놈을 주형으로 하여 PCR를 수행하여, 16S rDNA 증폭 산물을 얻었다. 상기 증폭 산물의 뉴클레오티드 서열을 시퀀싱을 통하여 확인하였다.
그 결과 LMT13-54의 16S rDNA는 서열번호 1의 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 또한, 상기 16S rDNA의 뉴클레오티드 서열을 NCBI blast (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)를 사용하여 해석하였다. 계통수 분석 결과, LMT13-54는 와이셀라 시바리아 종과 같았다. LMT13-54의 16S rDNA는 와이셀라 시바리아 종과 서열 동일성이 100.0%이었다. 따라서, LMT13-54 균주는 와이셀라 시바리아 종에 속하는 새로운 균주로 확인되었다.
3. 선발된 LMT13-54 균주와 타입 균주의 16S DNA 서열 비교
선발된 와이셀라 시바리아 LMT13-54 균주와 타입 균주(type strain)와의 16S rDNA의 뉴클레오티드 서열 동일성을 비교하기 위해 와이셀라 시바리아 KCTC3807T를 KCTC로부터 상업적으로 구입하였다. LMT13-54 균주와 KCTC3807T 균주의 서열을 비교한 결과, 16s rDNA 서열 동일성이 100.0%임을 확인하였다. 또한, 선별된 LMT13-54 균주와 타입 균주 KCTC3807T의 유전적 유연관계를 조사하기 위해 각각의 균주 LMT13-54와 KCTC3807T은 OPA-13 (서열번호 4)의 프라이머와 각각의 균주의 게놈을 주형으로 하여 다형 DNA의 랜덤 증폭(Random Amplification of Polymorphic DNA, RAPD) PCR을 수행하여, 증폭 산물을 얻었다. 증폭 산물은 RedSafe™ nucleic acid staining solution (iNtRON Biotechnology, Korea)이 포함된 1.2% 아가로즈 겔(agarose gel)에서 전기영동 한 후, ChemiDoc™ imaging system (Bio-Rad, USA)로 촬영하여 DNA 밴드 패턴을 얻었다. 도 1은 LMT13-54 균주와 KCTC3807T 균주의 게놈을 주형으로 한 RAPD PCR 결과 얻어진 산물을 전기 영동한 결과를 나타낸 도면이다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 두 균주 사이에 전기 영동 결과 다른 밴드 패턴을 보였다.
이러한 와이셀라 시바리아 LMT13-54와 와이셀라 시바리아 KCTC3807T의 DNA 밴드 패턴의 차이는 두 균주가 유전적 유연관계의 차이가 있음을 나타낸다. 따라서 LMT13-54 균주는 와이셀라 시바리아 종에 속하는 새로운 균주임을 확인하였다. 이에 상기 균주를 와이셀라 시바리아 (Weissella cibaria) LMT13-54로 명명하고 이를 한국생명공학연구원 소재 한국세포주은행 (Korean Collection for Type Cultures, KCTC)에 2021년 12월 15일자로 기탁번호 KCTC14822BP로 기탁하였다.
실시예 2. 치아우식증 유발 균주 스트렙토코커스 뮤탄스에 대한 유산균의 항균 활성 측정
상기 선발 균주의 치아우식증 유발 스트렙토코커스 뮤탄스에 대한 항균 활성을 측정하기 위해 한국생명공학연구원 소재 한국세포주은행 (Korean Collection for Type Cultures, KCTC)에서 스트렙토코커스 뮤탄스 KCTC3065T를 분양 받아 사용하였다. 먼저 스트렙토코커스 뮤탄스를 BHI (Difco, USA) 아가 배지에서 37 ℃, 24 시간 배양한 후, 스트렙토코커스 뮤탄스를 이용하여 스트렙토코커스 뮤탄스가 1x106 CFU/㎖로 첨가된 BHI 아가 플레이트를 제작하였다.
다음으로 치아우식증을 유발하는 스트렙토코커스 뮤탄스의 생육을 저해하는 유산균을 선발하기 위하여, 실시예 1에서 분리된 상기 유산균을 MRS 액체 배지에서 37 ℃, 24시간 동안 배양하였다. 이때 OD600은 약 2.0이었다. 이후 얻어진 유산균 배양물 10㎕를 스트렙토코커스 뮤탄스가 첨가된 BHI 아가 플레이트에 점적하고 37 ℃에서 24시간 배양하였다. 24시간 배양 후, 스트렙토코커스 뮤탄스의 생장을 저해하여 나타난 생육저해환을 측정하였다. 그 결과는 표 1 및 도 2에 나타내었다.
도 2는 LMT13-54 균체의 스트렙토코커스 뮤탄스 KCTC3065T에 대한 생육저해환 실험 결과를 나타낸 사진이다.
유산균 스트렙토코커스 뮤탄스 KCTC3065T 생육저해환(단위 mm)
와이셀라 시바리아 LMT13-54 배양물 24
와이셀라 시바리아 LMT13-54 배양물을 사용한 경우 저해환 길이는 24mm이었다. 실험에 사용된 838종 중 LMT13-54 균체가 치아우식증 즉, 충치를 유발하는 스트렙토코커스 뮤탄스 균주에 대한 항균 활성이 가장 우수하였다.
실시예3. 치주질환 유발 균주 포르피로모나스 긴기발리스에 대한 유산균의 항균 활성 측정
상기 선발 균주의 치주염 유발 포르피로모나스 긴기발리스에 대한
항균 활성을 측정하기 위해 한국생명공학연구원 소재 한국세포주은행 (Korean
Collection for Type Cultures, KCTC)에서 포르피로모나스 긴기발리스 KCTC5352T를 분양 받아 사용하였다. 먼저 포르피로모나스 긴기발리스를 TSA (Difco, USA) 아가 배지에서 37 ℃, 96 시간 혐기 배양한 후, 포르피로모나스 긴기발리스를 이용하여 포르피로모나스 긴기발리스가 1x106 CFU/㎖로 첨가된 TSA 아가 플레이트를 제작하였다.
다음으로 치주염 유발하는 포르피로모나스 긴기발리스의 생육을 저
해하는 유산균을 선발하기 위하여, 실시예 1에서 분리된 상기 유산균을 각각 MRS 액체 배지에서 37 ℃, 24시간 동안 배양하였다. 이때 OD600은 약 2.0이었다. 이후 얻어진 유산균 배양물 10㎕씩을 포르피로모나스 긴기발리스가 첨가된 TSA 아가 플레이트에 점적하였다. 또한, 얻어진 배양물을 원심분리한 후, 침전물은 제거하고 남은 상등액만을 0.22㎛ 크기 필터로 여과하였다. 여과된 상등액을 포르피로모나스 긴기발리스가 첨가된 TSA 아가 플레이트에 올려진 디스크 페이퍼에 각각 100㎕씩 첨가하였다. 선발된 균주가 접종된 각 플레이트를 37 ℃에서 96시간 혐기 배양하였다. 96시간 배양 후, 포르피로모나스 긴기발리스의 생장을 저해하여 나타난 생육저해환을 측정하였고, 그 결과 중 가장 우수한 항균 활성을 가진 LMT13-54에 대한 결과는 표 2에 나타내었다.
유산균 포르피로모나스 긴기발리스 KCTC5352T 생육저해환(단위 mm)
와이셀라 시바리아 LMT13-54 배양물 15
배양물의 상등액 20
와이셀라 시바리아 LMT13-54 배양물 및 배양 상등액을 사용한 경우 저해환 길이는 각각 15mm 및 20mm이었다.
실시예 4. 균주의 형태학적 및 발효특성 조사
1. 균학적 특성분석
상기 와이셀라 시바리아 LMT13-54를 MRS 평판 배지에서 배양하고 콜로니의 형태를 관찰하였고 콜로니 형태는 하기 표 3에 나타내었다.
LMT13-54
형태 원형
크기 1㎜
색 크림색
불투명도 불투명
융기 볼록
표면 매끄러움
호기적 생장 +
혐기적 생장 +
2. 선발된 유산균주의 당 발효 특성당 발효 특성은 API 50 CHL 키트(Biomerieux, France)를 이용하여 공급회사의 실험방법에 따라 조사하였다. 상기 와이셀라 시바리아 LMT13-54의 당 발효 특성을 하기 표 4에 나타내었다.
LMT13-54
글리세롤 -
에리트리톨 -
D-아라비노스 -
L-아라비노스 +
D-리보스 +
D-자일로스 +
L-자일로스 -
D-아도니톨 -
메틸-β D-자일로피라노사이드 -
D-갈락토스 -
D-글루코스 +
D-프럭토스 +
D-만노스 +
L-소르보스 -
L-람노스 -
둘시톨 -
이노시톨 -
만니톨 -
D-소르비톨 -
메틸 αD-만노피라노사이드 -
메틸 αD-글로코피라노사이드 -
N-아세틸글루코사민 +
아미그달린 +
아르부틴 +
에스쿨린 +
살리신 +
D-셀로비오스 +
D-말토스 +
D-락토스 -
D-멜리비오스 -
D-사카로스 +
D-트레할로스 -
이눌린 -
D-멜레지토스 -
D-라피노스 -
아미돈 -
글리코겐 -
자일리톨 -
겐티오비오스 +
D-투라노스 -
D-라익소스 -
D-타가토스 -
D-푸코스 -
L-푸코스 -
D-아라비톨 -
L-아라비톨 -
포타슘 글루코네이트 +
포타슘 2-케토글루코네이트 -
포타슘 5-케토글루코네이트 -
그 결과, 와이셀라 시바리아 LMT13-54는 총 16개의 당을 이용하는 것으로 확인되었다.
실시예 5. 유산균의 ABTS 라디칼 소거 활성
치주질환은 감염성 및 염증성 과정이 연속적으로 발생하면서 활성산소 (ROS, reactive oxidative species)가 생성되고 이 활성산소들이 치주염을 악화시킨다 (J Indian Soc Periodontol. 2013 Jul-Aug; 17(4): 411-416.). 이때 항산화제가 활성산소를 제거하여 산화 스트레스 감소를 통해 치주질환 개선에 도움을 준다.
따라서 상기 와이셀라 시바리아 LMT13-54의 항산화 효능을 확인하기 위해 ABTS (2,2′ -Azino-bis-(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid) 분석(assay)을 수행하였다.
이 분석은 ABTS는 포타슘 퍼설페이트에 의해 전자를 잃어 짙은 청녹색을 띄지만 항산화 물질이 존재하는 경우, 그 전자공여능으로 인하여 색이 옅어지는 바, 이 과정을 보고 항산화능을 측정하는 방법이다. 먼저 14mM ABTS (38.4㎎/10㎖; Sigma, USA)와 6mM 포타슘 (8.1096㎎/10㎖; Sigma, USA)를 1:1 비율로 섞고 상온에서 16시간 암반응하여, 양이온(ABTS+)을 형성 시켰다. 이렇게 만들어진 ABTS+ 용액은 1/10 희석하여 사용하였다. 유산균은 OD600 약 2.0으로 배양 후, 배양액을 원심분리한 후 상등액만을 0.22㎛ 크기 필터로 여과하였다. 여과한 배양물의 상등액 20㎕와 ABTS+ 용액 180㎕를 96 웰 플레이트에서 10분간 암반응시켰다. 이후, 반응이 끝난 시료는 마이크로플레이트 리더를 이용하여, 734nm에서 흡광도를 측정하였으며, 양성 대조군으로 항산화 물질인 비타민 E의 전구체 trolox (1㎎/㎖; Sigma, USA)를 사용하였다. 도 3은 LMT13-54 및 trolox의 항산화 활성을 ABTS 분석법으로 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3에 나타낸 바와 같이, LMT13-54의 배양물의 상등액 10% 농도는 86.3%로 높은 항산화 활성을 보여주었다. 따라서, 상기 LMT13-54는 활성산소 억제제로 작용하여 치아우식증(또는 충치) 치은염, 치주염, 또는 이들의 조합 등과 같은 구강 질환을 예방 또는 치료하여 구강 건강 개선에 도움을 줄 수 있다.
실시예 6. LMT13-54 균주의 동물 모델에서 치주염 개선 효과
본 실시예에서는 W.cibaria LMT13-54가 Porphyromonas gingivalis로 유도한 치주염의 마우스 모델에서 치주염 개선 효과를 보이는지 실험을 통하여 확인하였다. 이는 LMT13-54가 인 비트로뿐만 아니라 구강 환경에서 구강 건강 개선 효과가 있는지를 확인하기 위한 것이다.
(1) 실험 방법
P. gingivalis 균주로 유도한 치주염 마우스 모델에서 LMT13-54 균주의 인 비보 효능을 평가하였다.
치주염 마우스 모델 제조에 사용된 Balb/c 마우스(암컷, 8주령)는 ㈜오리엔트바이오에서 구입하였으며, 실험 시작 전 1 주간 환경에 적응시켰다. 치주염 모델을 구축하기 위해 치주염 유발균인 P. gingivalis를 마우스의 구강에 1x109 CFU/마리의 양으로 10주 간 투여한 뒤, 10주 동안 유지하여 치주염이 실제 일어나는지 평가하였다 (Pg 군). 이때 W.cibaria LMT13-54 역시 P.gingivalis와 동시에 1x109 CFU/마리의 양으로 투여하여 실제 차이가 있는지 확인하였다 (LMT13-54 처리군).
10 주차 투여 후 개체를 부검하여 각각의 잇몸 조직을 적출하였다. 적출된 잇몸 조직 세포로부터 RNA를 추출하여 분석에 사용하였다. 염증성 사이토카인 (IL-1β, IL-6, 및 TNF-α), 파골세포 분화 관련 단백질 RANKL, 및 조직 분해 관련 단백질 MMP3, MMP8, 및 MMP9 유전자의 발현 정도를 정량적(quantitative) RT-PCR로 확인하였다. RT-PCT에서 프라이머 세트는 하기 표 5의 서열번호 5 내지 18의 뉴클레오티드 서열을 사용하였다. 증폭된 유전자 수준을 정상 대조군 값을 기준으로 배수 변화(fold change) 값으로 환산하였다.
마커 포워드 프라이머(서열번호) 리버스 프라이머 (서열번호)
IL-1β 5 6
IL-6 7 8
TNF-α 9 10
RANKL 11 12
MMP-3 13 14
MMP-8 15 16
MMP-9 17 18
(2) 실험 결과
도 4는 10주차 치주염 유발 마우스 모델을 부검하여 치주 조직을 적출하고, 적출된 세포에 대하여 염증성 사이토카인 (IL-1β, IL-6, 및 TNF-α) 유전자의 mRNA 발현 양상 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 10주차 치주염 유발 마우스 모델을 부검하여 치주 조직을 적출하고, 적출된 세포에 대하여 파골세포 분화 관련 RANKL 단백질 유전자의 mRNA 발현 양상 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 10주차 치주염 유발 마우스 모델을 부검하여 치주 조직을 적출하고, 적출된 세포에 대하여 조직 분해 관련 단백질 MMP3, MMP8, 및 MMP9 유전자의 mRNA 발현 양상 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4 내지 6에서, ###p < 0.001, ####p < 0.0001 vs. Normal (t-test). *p < 0.05, **p < 0.01, ****p < 0.0001 vs. Pg (t-test)를 나타낸다.
도 4 내지 6에 나타낸 바와 같이, LMT13-54 처리군은 Pg군 대비 모든 바이오 마커에서 유의미하게 감소하였다.
이는 W.cibaria LMT13-54가 치주염 유발 마우스 모델에 치주염을 개선시키는 효과가 있다는 것을 나타낸다.
따라서, W.cibaria LMT13-54는 인 비트로뿐만 아니라 인 비보 환경에서도 구강 건강 개선에 효과가 있다.
Figure PCTKR2023003480-appb-img-000001

Claims (8)

  1. 구강 건강 개선 활성을 갖는 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) LMT13-54 (기탁번호: KCTC14822BP) 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate).
  2. 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) LMT13-54 (기탁번호: KCTC14822BP) 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)을 포함하는, 구강 건강 개선에 사용하기 위한 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 구강 질환 유발균을 억제하는데 사용하기 위한 것인 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 구강 질환은 치아우식증, 치은염, 치주염, 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 구강 질환 유발균은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  6. 청구항 4에 있어서, 치아우식증, 치은염, 치주염, 또는 이들의 조합을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  7. 청구항 4에 있어서, 치아우식증, 치은염, 치주염, 또는 이들의 조합을 예방 또는 개선하기 위한 식품인 것인 조성물.
  8. 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) LMT13-54 (기탁번호: KCTC14822BP) 균주, 이의 배양물, 배양물의 상등액(supernatant), 배양물의 추출물, 또는 상기 균주의 용균물(lysate)을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 구강 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
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