WO2023085128A1

WO2023085128A1 - 皮膚外用剤組成物

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Publication number: WO2023085128A1
Application number: PCT/JP2022/040437
Authority: WO
Inventors: 杏奈沖嶋; 令二宮原; 智哉内山; 亨岡本
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2021-11-11
Filing date: 2022-10-28
Publication date: 2023-05-19
Anticipated expiration: 2024-05-11
Also published as: JPWO2023085128A1; CN118234475A

Abstract

成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを含有する皮膚外用剤組成物であって、前記成分（Ａ）が、４－メトキシサリチル酸又はその塩であり、前記成分（Ｂ）が、下式（Ｉ）　〔式中、Ｒは炭素数１～３のヒドロキシル基又はカルボキシル基含有残基である〕で示されるトリメチルアンモニウム基含有化合物、及び塩基性アミノ酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物であり、前記皮膚外用剤組成物に含まれる前記成分（Ａ）のモル濃度と、前記成分（Ｂ）のモル濃度との比が１：０．３～１：３である。

Description

皮膚外用剤組成物

　本発明は、皮膚外用剤組成物に関する。

　従来、皮膚状態の改善（美白、ツヤ向上等）を目的とした皮膚外用剤組成物として、アルコキシサリチル酸を利用したものが知られている。例えば、特許文献１には、ハイドロキノン配糖体、アルコキシサリチル酸及びその塩から選ばれる一種又は二種以上の美白薬剤と、所定のベタイン誘導体と、高級脂肪酸と、所定のアミノ酸とを含有する皮膚外用剤が開示されている。

特開２００２－６０３１３号公報

　皮膚外用剤組成物の皮膚状態の改善作用を向上させるためには、皮膚改善成分自体の選定が重要であることは言うまでもない。しかしながら、皮膚改善成分自体の作用が優れていたとしても、塗布された成分が皮膚に適切に吸収され浸透しなければ、皮膚改善成分が皮膚組織に対して十分に作用することができない場合があるため、皮膚改善成分の皮膚浸透性を向上させることは重要である。

　上記の点に鑑みて、本発明の一態様は、皮膚外用剤組成物の皮膚浸透性を向上させることを課題とする。

　上記課題を解決するための本発明の一態様は、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを含有する皮膚外用剤組成物であって、前記成分（Ａ）が、４－メトキシサリチル酸又はその塩であり、前記成分（Ｂ）が、下式（Ｉ）

〔式中、Ｒは炭素数１～３のヒドロキシル基又はカルボキシル基含有残基である〕で示されるトリメチルアンモニウム基含有化合物、及び塩基性アミノ酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物であり、前記皮膚外用剤組成物に含まれる前記成分（Ａ）のモル濃度と前記成分（Ｂ）のモル濃度との比が１：０．３～１：３である。

　本発明の一態様によれば、皮膚外用剤組成物の皮膚浸透性を向上させることができる。

例１－１～例１－３の結果を示すグラフである。例２－１～例２－３の結果を示すグラフである。例３－１～例３－６の結果を示すグラフである。例４－１及び例４－２の結果を示すグラフである。４－メトキシサリチル酸塩とトリメチルグリシンとの共融体の形成についての検証に用いた^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルである。４－メトキシサリチル酸塩とトリメチルグリシンとの共融体の形成についての検証に用いた^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。４－メトキシサリチル酸塩とトリメチルグリシンとの共融体の形成についての検証に用いたＩＲスペクトルである。４－メトキシサリチル酸塩とコリンとの共融体の形成についての検証に用いた^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルである。４－メトキシサリチル酸塩とコリンとの共融体の形成についての検証に用いたＩＲスペクトルである。４－メトキシサリチル酸塩とコリンとの共融体の形成についての検証に用いたＩＲスペクトルである。共融体の形成を検証するための融点測定の結果を比較したグラフである。

　本形態は、成分（Ａ）の４－メトキシサリチル酸又はその塩を含有する皮膚外用剤組成物である。成分（Ａ）４－メトキシサリチル酸又はその塩は、角質剥離作用、メラニン生成阻害作用、ターンオーバーの正常化作用等を備えており、皮膚の美白作用成分として使用できることが知られているが、本発明者らは、成分（Ａ）４－メトキシサリチル酸又はその塩を、成分（Ｂ）の所定のトリメチルアンモニウム基含有化合物若しくは塩基性アミノ酸、又はその両方と組み合わせることによって、４－メトキシサリチル酸の皮膚浸透性が向上することを見出した。これにより、例えば４－メトキシサリチル酸又はその塩を同じ濃度で含有した組成物と比較して、４－メトキシサリチル酸又はその塩の作用が高められた皮膚外用剤組成物を提供できる。

　４－メトキシサリチル酸の塩は、４－メトキシサリチル酸のアルカリ金属塩であると好ましく、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等であってよい。具体的には、４－メトキシサリチル酸カリウム（２－ヒドロキシ－４－メトキシ安息香酸カリウム）であると好ましい。

　なお、成分（Ａ）４－メトキシサリチル酸又はその塩は、上述のように主として美白作用を奏するが、ツヤ向上作用等の皮膚の外観に良影響をもたらす作用も備えている。

　成分（Ａ）４－メトキシサリチル酸又はその塩は、カリウム塩として、皮膚外用剤組成物の全量に対して０．５質量％以上５質量％以下で含まれていてよい。当該範囲において、４－メトキシサリチル酸又はその塩は、少ない配合量でも十分な皮膚状態改善作用（美白作用等）を発揮できる。

　成分（Ａ）の４－メトキシサリチル酸又はその塩と組み合わせる成分（Ｂ）は、下式（Ｉ）

〔式中、Ｒは炭素数１～３のヒドロキシル基又はカルボキシル基含有残基である〕で示されるトリメチルアンモニウム基含有化合物とすることができる。

　成分（Ｂ）として用いられるトリメチルアンモニウム基含有化合物としては、具体的には、コリン、アセチルコリン、トリメチルグリシン、カルニチン、アセチルカルニチン、オルニチン等が挙げられる。このうち、皮膚外用剤組成物の保湿作用を向上させることができることから、トリメチルグリシンが好ましい。

　また、成分（Ｂ）は、塩基性アミノ酸であってよい。塩基性アミノ酸の具体例としては、アルギニン、リジン、ヒスチジンが挙げられる。

　上記の成分（Ｂ）の具体例として挙げたものは、一種単独で又は二種以上で用いることができる。すなわち、上で列記した所定のトリメチルアンモニウム基含有化合物を一種又は二種以上用いてもよいし、上で列記した塩基性アミノ酸を一種又は二種以上用いてもよいし、所定のトリメチルアンモニウム基含有化合物と塩基性アミノ酸とを組み合わせて用いてもよい。

　成分（Ｂ）は、皮膚外用剤組成物の全量に対して０．２質量％以上３質量％以下で含まれていてよい。当該範囲によって、成分（Ａ）に十分な皮膚状態改善作用を発揮させつつ、皮膚外用剤組成物を皮膚に塗布した際の使用感等も良好にできる。

　本形態では、成分（Ａ）４－メトキシサリチル酸又はその塩と、成分（Ｂ）所定のトリメチルアンモニウム基含有化合物及び／又は塩基性アミノ酸との組合せは、両者を混合することで、共融体（共融混合物）を形成するものであってよい。また、上記成分（Ａ）と上記成分（Ｂ）とは、皮膚外用剤組成物中で共融体を形成する、且つ／又は皮膚外用剤組成物を皮膚に塗布した後に共融体を形成するものであってよい。本明細書において、「共融体」は、複数成分の混合によって形成されるコンプレックス（複合体）であって、混合前の各成分の融点よりも低い融点を有するものを指す。共融体には、深共晶溶媒（Ｄｅｅｐ　Ｅｕｔｅｃｔｉｃ　Ｓｏｌｖｅｎｔ；ＤＥＳ）、及びイオン液体（Ｉｏｎ　Ｌｉｑｕｉｄ；ＩＬ）と呼ばれる形態も含まれるが、混合して得られる共融体は常温（２０℃）で液体であるものに限らず、固体、半固体、結晶体（共晶体）の状態であってもよい。本形態における成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが共融体を形成する組合せであるかについては、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）及び赤外分光法（ＩＲ）、或いは融点測定によって確認することができる。

　本形態による皮膚外用剤組成物に含まれる成分（Ａ）のモル濃度と成分（Ｂ）とのモル濃度の比は１：０．３～１：３であってよく、好ましくは１：０．４５～１：２、より好ましくは１：０．５～１：１．５、さらに好ましくは１：０．８～１：１．２であってよい。さらに、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが等モルで含まれていると好ましい。上記範囲とすることで、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが共融体を形成しやすくなる。そして、共融体が形成されることにより、組成物中の成分の皮膚浸透性（経皮吸収性）が高くなると考えられる。すなわち、組成物が皮膚に塗布された場合に、組成物中の成分が皮膚に素早く取り込まれ得る。取り込まれた成分は、皮膚中に拡散しやすく、さらには皮膚内に留まりやすくなる。なお、本形態では、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の組合せは、結晶状態の共融体を形成するものであると好ましい。

　本形態による皮膚外用剤組成物は、皮膚浸透用の組成物として好適に用いることができる。「皮膚浸透用」とは、所定成分を皮膚よりも内側の体内組織に供給する目的ではなく、主として皮膚内に浸透させて皮膚に作用させる目的を指す。また、「皮膚浸透」とは、所定成分が皮膚に取り込まれ、さらに所定成分が皮膚内に拡散していきわたることを指す。

　また、本形態による皮膚外用剤組成物は化粧料として好適に用いられる。本明細書において、「化粧料」は、化粧品又は医薬部外品であってよく、化粧水、乳液、美容液等のスキンケア製品若しくは基礎化粧品の形態であると好ましい。また、ヘアコンディショナー、ハンドクリーム、ボディクリーム、ボディローション等のパーソナルケア製品（衛生日用品）の形態であってもよい。化粧料の性状は、ローション、クリーム、エマルション、ゲル、バームと呼ばれる性状であってよく、空気等の気体と混合されている又は混合されて吐出される泡状（フォーム状）であってもよい。なお、エマルションの場合、水中油型、油中水型、又はその他の形態であってよい。

　本形態による皮膚外用剤組成物は、さらに水を含み得る。水は、イオン交換水、精製水、水道水等であってよい。皮膚外用剤組成物中の水の含有量は、得ようとする皮膚外用剤組成物の性状にもよるが、皮膚外用剤組成物の全量に対して、好ましくは１０質量％以上９９質量％以下、より好ましくは３０質量％以上９０質量％以下であってよい。

　また、皮膚外用剤組成物は、本形態による効果を阻害しない範囲で、上述の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）以外の成分として、水以外の水性成分、或いは油性成分を含んでいてよい。水溶性アルコール、水相増粘剤、保湿剤、キレート剤、防腐剤、中和剤、色素等であってよい水溶性アルコールは、低級アルコールであってよく、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール等が挙げられる。また、上記保湿剤として多価アルコールを使用することができる。

　皮膚外用剤組成物に含まれるさらなるその他の成分としては、油性成分、水溶性ポリマー、界面活性剤、無機粉末、ポリマー粉末等が挙げられる。油性成分は、炭化水素油、エステル油、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン油、液体油脂、固体油脂、ロウ、香料、油相増粘剤等であってよい。

　また、皮膚外用剤組成物は、成分（Ａ）４－メトキシサリチル酸又はその塩以外にも、皮膚状態を改善する成分を含有していてよい。このようなその他の皮膚状態改善成分は、美白、抗老化、抗酸化、シワ改善、シミ低減、キメ向上、ハリ向上、ツヤ向上、水分量向上、色相向上、メラニン量低減、血行状態向上、保湿、及び細胞賦活の１以上の作用を有する成分であってよい。

　なお、得られる皮膚外用剤組成物のｐＨは、すなわち４以上１０以下、好ましくは５以上９以下の範囲となり得る。そのため、本形態による皮膚外用剤組成物は、化粧料として、或いはｐＨに対して敏感な使用者のための化粧料としても好適である。

　本形態による皮膚外用剤組成物は、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを予め混合しておいて共融体を形成した後に、その他の成分（水を含む）を添加することによって調製することができる。成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを混合する際には加熱することができる。また、皮膚外用剤組成物は、成分（Ａ）、成分（Ｂ）、及びその他の成分を共に混合することにより調製してもよい。

　［皮膚浸透作用の検証Ｉ］
　＜試料の調製＞
　（例１－１）
　４－メトキシサリチル酸カリウム塩（４ＭＳＫ）と、トリメチルグリシン（ＴＭＧ）とをイオン交換水で調製したクエン酸バッファー（ｐＨ５．５）で溶解し、例１－１の試料とした。上記調製は、試料中、４－メトキシサリチル酸カリウム塩の濃度が１質量％、トリメチルグリシンの濃度が０．５７質量％、クエン酸バッファーの濃度が１０ｍＭとなるように行った。また、試料中の４－メトキシサリチル酸カリウム塩のモル濃度とトリメチルグリシンとのモル濃度との比は１：１であった。

　（例１－２）
　トリメチルグリシンに代えてアルギニン塩酸塩（ＡｒｇＨＣｌ）を用い、その濃度が１．０２質量％となるようにしたこと以外は例１－１と同様にして、例１－２の試料を調製した。また、試料中の４－メトキシサリチル酸カリウム塩のモル濃度とアルギニン塩酸塩のモル濃度との比は１：１であった。

　（例１－３）
　トリメチルグリシンを添加しなかったこと以外は例１－１と同様にして、例１－３の試料を調製した。

　＜評価＞
　静置型フランツ拡散セル（バイオコム・システムズ社製「縦型パームセル」、膜有効面積：１．７７ｃｍ^２、レセプタ容量：９．６ｍＬ）に、人工皮膚（Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡより入手したＳｔｒａｔ－Ｍ（登録商標））を、角質層側がドナー側となるように装着し、ドナー側から試料を無限用量にて１．０ｍＬ適用した。レセプタにはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を満たし、膜表面温度温水循環部の温度は３６℃に維持した。レセプタ液を３０分後にサンプリングし、その後は１時間ごとにサンプリングして、４－メトキシサリチル酸カリウム塩の量をナノスペースＬＣ（株式会社大阪ソーダ）によって測定し、累積透過量（μｇ／ｃｍ^２）を求めた。結果を図１に示す。

　図１より、４－メトキシサリチル酸カリウム塩（４ＭＳＫ）とトリメチルグリシン（ＴＭＧ）とを所定比で含有してなる組成物（例１－１）、及び４－メトキシサリチル酸カリウム塩（４ＭＳＫ）とアルギニン塩酸塩（ＡｒｇＨＣｌ）とを所定比で含有してなる組成物（例１－２）は、トリメチルグリシン（ＴＭＧ）を含まない組成物（例１－３）に比べて、優れた皮膚浸透作用を示すことが分かった。

　［皮膚浸透作用の検証ＩＩ］
　＜試料の調製＞
　（例２－１）
　４－メトキシサリチル酸カリウム塩（４ＭＳＫ）と、トリメチルグリシン（ＴＭＧ）とを混合して得られた液を、イオン交換水で調製したクエン酸バッファー（ｐＨ５．５）で希釈し、例２－１の試料とした。上記調製は、試料中、４－メトキシサリチル酸カリウム塩の濃度が１質量％、トリメチルグリシンの濃度が０．５７質量％、クエン酸バッファーの濃度が１０ｍＭとなるように行った。試料中の４－メトキシサリチル酸カリウム塩のモル濃度とトリメチルグリシンとのモル濃度との比は１：１であった。

　（例２－２）
　トリメチルグリシンに代えてアラニンを用い、その濃度が０．２２質量％となるようにしたこと以外は例２－１と同様にして、例２－２の試料を調製した。試料中の４－メトキシサリチル酸カリウム塩のモル濃度とアラニンのモル濃度との比は１：１であった。

　（例２－３）
　トリメチルグリシンを添加しなかったこと以外は例２－１と同様にして、例２－３の試料を調製した。

　＜評価＞
　静置型フランツ拡散セル（バイオコム・システムズ社製「縦型パームセル」、膜有効面積：１．７７ｃｍ^２、レセプタ容量：９．６ｍＬ）に、人工皮膚（Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡより入手したＳｔｒａｔ－Ｍ（登録商標））を、角質層側がドナー側となるように装着し、ドナー側から試料を有限用量にて１７．７μＬで適用した。レセプタにはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を満たし、温水循環部の温度は３６℃に維持した。レセプタ液を３０分後にサンプリングし、その後は１時間ごとにサンプリングし、４－メトキシサリチル酸カリウム塩の量をナノスペースＬＣ（株式会社大阪ソーダ）によって測定し、累積透過量（μｇ／ｃｍ^２）を求めた。結果を図２に示す。

　図２より、４－メトキシサリチル酸カリウム塩（４ＭＳＫ）とトリメチルグリシン（ＴＭＧ）とを所定比で含有してなる組成物（例２－１）では、トリメチルグリシン（ＴＭＧ）を含まない組成物（例２－３）に比べて、優れた皮膚浸透作用を示すことが分かった。一方、トリメチルグリシンとは塩基性ではない別のアミノ酸であるアラニンを含む組成物（例２－２）では、皮膚浸透作用の向上が見られなかった。

　［組成物中の成分のモル比の検討］
　＜試料の調製＞
　４－メトキシサリチル酸カリウム塩（４ＭＳＫ）と、トリメチルグリシン（ＴＭＧ）とを混合して得られた液を、イオン交換水で調製したクエン酸バッファー（ｐＨ５．５）で希釈した試料を準備し、例３－１～例３－６とした。各例の試料中、４－メトキシサリチル酸カリウム塩の濃度は１質量％とした一方、試料中のトリメチルグリシンの濃度は、例３－１で０質量％、例３－２で０．１４質量％、例３－３で０．２８質量％、例３－４で０．５７質量％、例３－４で０．７１質量％、例３－６で０．８６質量％とした。各試料におけるクエン酸バッファーの濃度は１０ｍＭとした。試料中の４－メトキシサリチル酸カリウム塩のモル濃度とトリメチルグリシンとのモル濃度との比は、例３－１で１：０、例３－２で１：０．３３、例３－３で１：０．５、例３－４で１：１、例３－５で１：２、例３－６で１：３であった。

　＜評価＞
　静置型フランツ拡散セル（バイオコム・システムズ社製「縦型パームセル」、膜有効面積：１．７７ｃｍ^２、レセプタ容量：９．６ｍＬ）に、人工皮膚（Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡより入手したＳｔｒａｔ－Ｍ（登録商標））を、角質層側がドナー側となるように装着し、ドナー側から試料を無限用量にて１．０ｍＬ適用した。レセプタにはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を満たし、温水循環部の温度は３６℃に維持した。６時間後にレセプタ液をサンプリングし、４－メトキシサリチル酸カリウム塩の量をナノスペースＬＣ（株式会社大阪ソーダ）によって測定し、累積透過量（μｇ／ｃｍ^２）を求めた。結果を図３Ａに示す。

　図３Ａに示すように、４－メトキシサリチル酸カリウム塩とトリメチルグリシンとを含有してなる組成物は、良好な皮膚浸透作用を示すこことが分かった。また、４－メトキシサリチル酸カリウム塩（４ＭＳＫ）のモル濃度とトリメチルグリシン（ＴＭＧ）のモル濃度との比が１：０．３～３：１の範囲内にある場合（例３－２～例３－６）に、特に優れた皮膚浸透作用を示すことが分かった。

　［皮膚浸透作用の検証ＩＩＩ］
　透過膜として、米ＡＢＳ社よりＫＡＣ社を介して購入した摘出ヒト皮膚（死後ドナー背部皮膚、４９歳白人男性、感電により死亡、ＢＭＩ：３８．０５）を用いた。このヒト皮膚を有効透過面積７．８５ｃｍ^２のディフュージョンセルアレイシステム（株式会社イントロテック、神奈川、日本）に装着し、レシーバー側（真皮側）にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）２ｍＬを適用した。皮膚の表面温度が３２℃となるよう調整し、１時間水和させた。その後、バリア機能の指標として経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を、Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ（Ｄｅｌｆｉｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　Ｌｔｄ、Ｋｕｏｐｉｏ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を用いて測定した。ＴＥＷＬが１０未満のセルを、バリア機能が十分に保たれていると判定し、試験に使用した。

　＜試料の調製＞
　２μＬ／ｃｍ^２の４－メトキシサリチル酸カリウム塩１質量％水溶液を例４－１とし、４－メトキシサリチル酸カリウム塩１質量％及びアルギニン塩酸塩１．０２質量％の水溶液を例４－２とした。

　＜評価＞
　例４－１及び例４－２の水溶液を、上記のディフュージョンセルアレイシステムのドナー側（角層側）に適用した。サンプルのｐＨは、１０ｍＭクエン酸バッファーにより５．５に保持した。透過時間１時間の後、角層、表皮、真皮を、水／メタノール＝１／１混液に浸漬して１５分間超音波処理を行った後、３７℃の恒温槽にて一昼夜インキュベーションした。溶媒中に抽出された４－メトキシサリチル酸カリウム塩量（μｇ／ｃｍ^２）を、ＬＣＭＳにて測定した。結果を図３Ｂに示す。なお、本試験は、株式会社資生堂グローバルイノベーションセンター（ＧＩＣ）のヒト試験倫理委員会の承認を得ている。

　図３Ｂに示すように、４－メトキシサリチル酸カリウム塩とアルギニン塩酸塩とを含有してなる組成（例４－２）の場合、アルギニン塩酸塩を含まない組成（例４－１）に比べて、良好な皮膚浸透作用を示すこことが分かった。

　［共融体の生成についての検証］
　（実験例１：４－メトキシサリチル酸及びトリメチルグリシン）
　４－メトキシサリチル酸（４ＭＳ）とトリメチルグリシン（ＴＭＧ）とを等モル比で混合し、８０℃で８時間保持して得られた黄色ペースト状の物質を０℃で１週間保持して、４－メトキシサリチル酸トリメチルグリシンを黄色結晶として得た。当該結晶を核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）及び赤外分光法（ＩＲ）により分析した。図４に、４－メトキシサリチル酸トリメチルグリシンの^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを、４－メトキシサリチル酸及びトリメチルグリシンのスペクトルと共に示す。図５に、４－メトキシサリチル酸トリメチルグリシンの^１Ｈ－ＮＭＲを示す。さらに、図６に、４－メトキシサリチル酸トリメチルグリシンの赤外吸収スペクトルを、４－メトキシサリチル酸及びトリメチルグリシンのスペクトルと共に示す。

　図４の^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルより、４－メトキシサリチル酸とトリメチルグリシンと混合して得た上記結晶（上段）の炭素原子の数が、４－メトキシサリチル酸（中段）とトリメチルグリシン（下段）との炭素原子の合計と一致していることが分かった。図５の^１Ｈ－ＮＭＲより、４－メトキシサリチル酸のメトキシル基の水素数とトリメチルグリシンのトリメチルアミノ基の水素数との比が３：９になっていることから、モル比１：１で共融点化合物が形成されていることがわかった。さらに図６のＩＲスペクトルでは、４－メトキシサリチル酸（中段）及びトリメチルグリシン（下段）単独では認められない吸収ピークが、４－メトキシサリチル酸トリメチルグリシン（上段）のスペクトルに現れており、モル比１：１の共融体が形成されることが確認できた。

　（実験例２：４－メトキシサリチル酸及びコリン）
　４－メトキシサリチル酸と塩化コリンとを等モル比で粉砕混合し、３時間、８０℃で保持し、アセトンで抽出した後、フィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃｈ、　ＮＰ０２０ＡＮ）でろ過した。ろ液を風乾後、真空乾燥し、０℃で１週間保持して黄色結晶の４－メトキシサリチル酸コリンを得た。当該結晶を核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）及び赤外分光法（ＩＲ）により分析した。図７に、４－メトキシサリチル酸コリンの^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを、４－メトキシサリチル酸及び塩化コリンのスペクトルとともに示す。図８に、４－メトキシサリチル酸コリンの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。さらに、図９に、４－メトキシサリチル酸コリンのＩＲスペクトルを、４－メトキシサリチル酸及び塩化コリンのスペクトルとともに示す。

　図７の^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルより、４－メトキシサリチル酸とコリンとを混合して得た上記結晶（上段）の共融体の炭素原子の数が４－メトキシサリチル酸と塩化コリンの炭素原子の合計と一致していることがわかった。また、図８の^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルより、４－メトキシサリチル酸のメトキシル基の水素数とコリンのトリメチルアミノ基の水素数の比が３：９になっていることから、モル比１：１で共融体が形成されていることが分かった。さらに図９のＩＲスペクトルより、４－メトキシサリチル酸（中段）及びコリン塩酸塩（下段）単独では認められない吸収ピークが、４－メトキシサリチル酸コリン（上段）のスペクトルに現れており、モル比１：１の共融体が形成されることが確認できた。

　（実験例３：融点の測定）
　４－メトキシサリチル酸、コリン、トリメチルグリシン、実験例２と同様にして得られた４－メトキシサリチル酸コリン、実験例１と同様にして得られた４－メトキシサリチル酸トリメチルグリシンの融点を測定した。結果を、図１０に示す。図１０から明らかであるように、４－メトキシサリチル酸コリンの融点は、４－メトキシサリチル酸単独の融点、及びコリン単独の融点より低く、また４－メトキシサリチル酸トリメチルグリシンの融点は、４－メトキシサリチル酸単独の融点、及びトリメチルグリシン単独の融点よりも低かった。すなわち、４－メトキシサリチル酸コリン、及び４－メトキシサリチル酸トリメチルグリシンが、いずれも共融化合物となっていることが確認された。

　以上、本発明を具体的な実施形態及び実施例に基づいて説明したが、これらの実施形態及び実施例は例として提示したものにすぎず、本発明は上記実施形態及び実施例によって限定されるものではない。本発明の開示の範囲内において、様々な変更、修正、置換、削除、付加、及び組合せ等が可能である。

　本出願は、２０２１年１１月１１日に出願された日本国特許出願２０２１－１８４１４７号に基づく優先権を主張するものであり、その全内容をここに援用する。

Claims

　成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを含有する皮膚外用剤組成物であって、
　前記成分（Ａ）が、４－メトキシサリチル酸又はその塩であり、
　前記成分（Ｂ）が、下式（Ｉ）

〔式中、Ｒは炭素数１～３のヒドロキシル基又はカルボキシル基含有残基である〕で示されるトリメチルアンモニウム基含有化合物、及び塩基性アミノ酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物であり、
　前記皮膚外用剤組成物に含まれる前記成分（Ａ）のモル濃度と前記成分（Ｂ）のモル濃度との比が１：０．３～１：３である、皮膚外用剤組成物。
　前記トリメチルアンモニウム基含有化合物が、コリン、アセチルコリン、トリメチルグリシン、カルニチン、アセチルカルニチン、及びオルニチンからなる群から選ばれる１種または２種以上である、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
　前記塩基性アミノ酸が、アルギニン、リジン、及びヒスチジンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
　前記成分（Ａ）と、前記成分（Ｂ）とが、共融体を形成している、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
　前記共融体の融点が、前記成分（Ａ）の融点よりも低い、請求項４に記載の皮膚外用剤組成物。
　前記共融体の融点が、前記成分（Ｂ）の融点よりも低い、請求項４に記載の皮膚外用剤組成物。
　前記皮膚外用剤組成物中に、前記共融体を０．１～１０質量％含有する、請求項４に記載の皮膚外用剤組成物。
　皮膚浸透用である、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の皮膚外用剤組成物。