WO2023013630A1 - 凍結乾燥物 - Google Patents

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WO2023013630A1
WO2023013630A1 PCT/JP2022/029630 JP2022029630W WO2023013630A1 WO 2023013630 A1 WO2023013630 A1 WO 2023013630A1 JP 2022029630 W JP2022029630 W JP 2022029630W WO 2023013630 A1 WO2023013630 A1 WO 2023013630A1
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freeze
drying
dried
angle
cylindrical body
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修司 盛本
誠 竹原
昌人 小林
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株式会社エムアイアイ
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Definitions

  • the present invention relates to a freeze-dried product related to a vacuum freeze-drying apparatus and a vacuum freeze-drying method.
  • a freeze-drying apparatus has also been proposed in which a tray containing a raw material liquid is placed on a shelf and freeze-dried (Patent Document 2).
  • Patent Document 3 a vacuum freeze-drying apparatus has been proposed that releases frozen particles into a vacuum and sublimates and dries them.
  • a shelf-type vacuum freeze-drying apparatus (Patent Document 2) cannot continuously produce a freeze-dried product. That is, a method (a so-called batch method) in which a tray containing a predetermined amount of raw material liquid is placed on a shelf, freeze-dried, and then taken out is subject to quantitative limitations. Furthermore, since the freeze-dried product forms a lump in the tray, in order to obtain a powder that is easy to transport, it is necessary to perform crushing and sieving steps after freeze-drying. In addition, depending on the shelf of the tray and the placement position within the shelf, the state of freeze-drying progresses differently, resulting in a problem of uneven quality.
  • Patent Document 4 See Japanese Patent No. 6777350.
  • the term “continuously” refers to the batch method in which trays or vials containing a predetermined amount of raw material liquid are placed on a shelf and freeze-dried. The steps are connected, and as long as the raw material liquid is supplied, these steps are continuously performed to continuously produce the freeze-dried product.
  • the problems of the prior art can be overcome, and as long as the raw material liquid is added, the freeze-dried product can be continuously produced, so that it is not subject to quantitative restrictions and can improve quality variations.
  • an object of the present invention is to produce a freeze-dried product that can be smoothly transported in the drying section in order to continuously produce a freeze-dried product of uniform quality in the freeze-drying apparatus described above.
  • the present invention reduces the adhesion of the freeze-dried product to the wall surface of the drying section, and prevents the freeze-dried product from clumping due to the adhesion of the freeze-dried product to each other, so that it can be transferred smoothly.
  • the characteristics of the freeze-dried product itself are important requirements, and we were able to find out such characteristics of the freeze-dried product as follows by measuring the angle of repose and the angle of initiation of flow.
  • the freeze-dried product according to the present invention is a freeze-dried product that is dried while moving under mechanical force in a freeze-drying device, wherein the freeze-drying device sprays a raw material liquid to produce a frozen product. and a drying unit that dries the frozen product while moving it.
  • the drying section has a cylindrical shape that extends linearly in the horizontal direction, and includes a vacuum cylindrical body provided with a spiral wall or groove that is continuously formed in the inner wall in the longitudinal direction.
  • the frozen material or freeze-dried material is transferred in the longitudinal direction of the cylindrical body by sliding between the wall or the groove due to the heat conduction of the cylindrical body and the rotation of the cylindrical body. contact with the inner wall of the body, the wall or the groove, heat is conducted to sublimate or dry, and the evaporated water is discharged outside with the sublimation or drying, and the flow start angle is 44 degrees or more. or the repose angle is larger than the flow initiation angle and smaller than 55 degrees, and the residual amount is 3 g or less with respect to the input amount of 10 g when the longitudinal length of the cylindrical body is 30 cm. It is.
  • the drying section is provided with a cylindrical body for transferring the frozen material or the freeze-dried material inside, the cylindrical body having a cylindrical shape extending linearly in the horizontal direction, A transfer means is provided in the body that includes a continuous helical wall or groove.
  • the cylindrical body is partitioned into three or more locations so as to surround at least the periphery in the longitudinal direction, and temperature-controlled air or liquid is supplied to each of the partitioned peripheral regions of the cylindrical body, and the outer surface of the cylindrical body is adjust the temperature of As a result, the frozen material or freeze-dried material is brought into sufficient contact with the inner wall of the temperature-controlled cylindrical body or the internal transfer means, and is transported in the longitudinal direction of the cylindrical body by sliding between them and the transfer means. Good heat conduction sublimates or dries the frozen or freeze-dried material inside. It should be noted that the evaporated moisture is configured to be exhausted to the outside.
  • the cylindrical body is rotated by the rotating part, and when the cylindrical body rotates, the frozen material entering from the entrance is sequentially transported through the cylindrical body toward the exit through the transport means provided with a spiral wall or groove. be done. During such transport, the frozen material is continuously sublimated and dried. It was found that if the freeze-dried product has such properties, adhesion of other objects (such as wall surfaces) in the drying section and adhesion of the dried products to each other is reduced, and smoother transfer can be realized.
  • the freeze-dried product according to the present invention is a freeze-dried product that is dried while moving under mechanical force in a freeze-drying apparatus, and has a flow start angle of 38.0 degrees or less and a repose angle of 38.0 degrees or less. It is larger than the angle and 40.5 degrees or less, and the residual amount is 0.4 g or less. It was further found that if the freeze-dried product has such properties, adhesion of other objects (such as wall surfaces) in the drying section and adhesion of the dried products to each other is further reduced, and smoother transfer can be performed.
  • other objects such as wall surfaces
  • the freeze-dried product according to the present invention is a freeze-dried product characterized in that the raw material liquid contains at least one of a sugar alcohol and a disaccharide as an excipient, and the sugar alcohol is erythritol. or mannitol and said disaccharide is a lyophilisate of sucrose or trehalose.
  • a sugar alcohol e.g., mannitol or erythritol
  • a disaccharide e.g., sucrose or trehalose
  • the freeze-dried product according to the present invention is a freeze-dried product in which the freeze-dried product is an injection or a solid drug, and the injection or the drug is a COVID-19 vaccine, a smallpox vaccine, or an influenza vaccine.
  • vaccine formulations including vaccine formulations; biopharmaceuticals containing nucleic acids or antibodies; antiviral agents; and lyophilisates that are any of stem cells.
  • the freeze-dried product can be transferred smoothly while being dried by sufficiently contacting and conducting heat with the drying part under the above-described conditions, and the freeze-dried product can be a cylindrical body.
  • the adhesion to the wall surface is reduced, and the freeze-dried product does not clump together due to adhesion, and can be dried by sufficient heat conduction while being transferred smoothly in the cylindrical body.
  • FIG. 1 is a vertical cross-sectional front view of a vacuum freeze-drying apparatus used for carrying out the present invention.
  • 2 is a front view showing a drying section of the vacuum freeze-drying apparatus of FIG. 1.
  • FIG. 3 is a plan view showing a drying section of the vacuum freeze-drying apparatus of FIG. 1.
  • FIG. 4 shows a perspective view (a), a front view (b), a cross-sectional view (c), a longitudinal front view (d), and a longitudinal front view (d), showing one of a plurality of cylindrical parts constituting a cylindrical body provided in the drying section. and (e) a partially enlarged view of (d).
  • FIG. 5 is an explanatory diagram of the repose angle measuring method according to the present invention.
  • FIG. 5 is an explanatory diagram of the repose angle measuring method according to the present invention.
  • FIG. 6 is a perspective view of a flow start angle measuring device according to the present invention.
  • FIG. 7 is a front view showing the measurement state of the flow start angle.
  • FIG. 8 shows experimental sample no. 1 to 8, and reference examples 1 and 2 measurement data of the repose angle and flow initiation angle.
  • FIG. 9 shows experimental sample no. 9 to 17 and measurement data of the repose angle and the flow start angle of Reference Example 3.
  • FIG. 10 shows fluidity analysis data based on the measurement data of the repose angle and the flow start angle.
  • the freeze-dried product includes pharmaceuticals in the form of injections or solid formulations, such as COVID-19 vaccines, vaccine formulations containing smallpox vaccines or influenza vaccines, biopharmaceuticals containing nucleic acids or antibodies, antiviral agents, and stem cells. is.
  • FIG. 1 is a longitudinal front view of the vacuum freeze-drying apparatus used in the practice of the present invention
  • FIG. 2 is a front view showing the drying section of the vacuum freeze-drying apparatus of FIG. 1
  • FIG. 3 is the vacuum freeze-drying apparatus of FIG. It is a top view which shows a drying part.
  • a vacuum freeze-drying apparatus 1 includes a freezing section 2 , a drying section 3 , a connecting section 4 and a collection section 5 .
  • the freezing unit 2 discharges the raw material liquid into the vacuum vessel from the nozzle 21, and freezes the discharged raw material liquid in vacuum to produce a frozen product.
  • the released or dripped raw material liquid evaporates while falling and loses the latent heat of vaporization, self-freezes, becomes a frozen substance that is microscopic frozen particles by sublimation, and has a tapered shape with a narrow bottom. It falls toward the collecting section 22 and is collected by the collecting section 22 .
  • the connecting part 4 connects the freezing part 2 and the drying part 3 and is for transferring the frozen material produced in the freezing part 2 to the drying part 3 .
  • the drying unit 3 sublimes and dries the frozen material.
  • the collecting section 5 collects the dried matter emitted from the outlet of the drying section 3 .
  • the vacuum freeze-drying apparatus it is also possible to discharge the raw material liquid from a nozzle into a cold air environment and freeze it to produce a frozen product. When the cold air freezing method is used, cold air is applied from the side when dropping the raw material.
  • the drying unit 3 has a cylindrical body 31 for transferring the frozen or freeze-dried material. It is provided with an inlet 31b for receiving the frozen material and an outlet 31c for the sublimated and dried material.
  • the inlet portion 31b has a receiving port 302 for receiving frozen matter.
  • a helical transfer means 31a is provided inside the cylindrical body 31 in the vicinity of the inner wall of the cylindrical body 31 continuously from the inlet portion 31b toward the outlet portion 31c. The frozen material conveyed from the connecting portion 4 enters from the inlet portion 31b of the cylindrical body 31 and is transferred to the outlet portion 31c by the spiral transfer means 31a.
  • the cylindrical body 31 is partitioned into three or more locations so as to surround at least the periphery in the longitudinal direction, and the temperature is controlled by dripping supply of temperature-controlled air or liquid nitrogen to the peripheral regions of the partitioned cylindrical body 31 respectively.
  • Temperature control means 30a to 30j are provided.
  • the temperature control means 30a to 30j are provided on the outer peripheral portion of the cylindrical body 31, and control the temperature of a plurality of regions 40a to 40j on the outer surface of the cylindrical body 31.
  • FIG. A plurality of regions 40a to 40j are provided from the inlet portion 31b of the cylindrical body 31 toward the outlet portion 31c, and the temperature of each region can be controlled independently.
  • the temperature control means 30a to 30j adjust the temperature of the portions inside the cylindrical body 31 corresponding to the plurality of regions 40a to 40j by controlling the temperature within the plurality of regions 40a to 40j.
  • Ten temperature control means 30a to 30j are provided, and ten regions formed by the temperature control means 30a to 30j are also provided.
  • Heat is conducted from the plurality of temperature-controlled regions 40a to 40j to the inner wall of the cylindrical body 31 and the transfer means 31a inside, and the inner wall or the transfer means 31a is brought into sufficient contact with the frozen material or freeze-dried material.
  • the sliding between the frozen material or the freeze-dried material and the transfer means 31a transports it in the longitudinal direction of the cylindrical body 31, and at the same time, the contact efficiently conducts heat to sublimate or sublimate the frozen material or the freeze-dried material inside.
  • the dried and evaporated moisture is configured to be exhausted to the outside.
  • the three or more partitioned peripheral regions of the cylindrical body are, respectively, from the entrance to the exit of the cylindrical body 31 a minus temperature area, a temperature area ranging from the minus temperature to plus 40°C, and a plus temperature area. It has at least a temperature range of 20°C or higher.
  • a rotating part 7 for rotating the cylindrical body 31 is provided.
  • the frozen material entering from the inlet part 31b of the cylindrical body 31 passes through the helical transfer means 31a and sequentially moves inside the cylindrical body 31 toward the outlet part 31c. , is transferred. In the meantime, the frozen material is continuously sublimated and dried.
  • the rotating part 7 is configured to rotate only the cylindrical body 31, and the temperature control means 30a to 30j outside the cylindrical body 31 do not rotate.
  • the temperature control means 30a-30j are also fixed so as not to rotate.
  • the rotating section 7 includes a motor 71, pulleys 72 and 73, a belt 74, rotating shafts 75 and 76, and rotating rollers 77 and 78.
  • a belt 74 is hung on the pulleys 72 and 73 .
  • a rotational force of the motor 71 is transmitted via the belt 74 .
  • the rotating rollers 77 are arranged below both sides of the cylindrical body 31 .
  • the cylindrical body 31 is placed on rotating rollers 77 arranged on both sides.
  • the pulley 73 is attached near one end of the rotating shaft 75 .
  • a rotating roller 78 attached to a fixed base is provided inside the pulley 73, and a rotating roller 78 attached to a fixed base is provided at the other end of the rotating shaft 75 as well.
  • Eight rotating rollers 77 are attached to the rotating shaft 75 between the rotating rollers 78 , 78 .
  • the rotating shaft 76 has a rotating roller 78 attached to a fixed base at one end and a rotating roller 78 attached to a fixed base at the other end.
  • Eight rotating rollers 77 are attached to the rotating shaft 76 between the rotating rollers 78 , 78 .
  • a rotating roller 77 attached to the rotating shaft 75 is a driving roller
  • a rotating roller 77 attached to the rotating shaft 76 is a driven roller.
  • the rotation speed of the cylindrical body 31 it is preferable that the rotation speed is in the range of 1/30 revolution per minute or more and 1 revolution or less.
  • FIG. 4 shows a cylindrical portion 31B among the plurality of cylindrical portions that constitute the cylindrical body 31.
  • FIG. 4(a) is a perspective view of the cylindrical portion 31B
  • (b) is a front view of the cylindrical portion 31B
  • (c) is a side view of the cylindrical portion 31B
  • (d) is a longitudinal sectional view of the cylindrical portion 31B
  • (e) is a cross-sectional view showing an enlarged portion B of (d);
  • the tubular portion 31B is formed with radially projecting edges 31d on both sides of the open end, and a part of the spiral transfer means 31a is continuously formed from one end to the other end. .
  • wall portions are continuously formed as part of the transfer means 31a, such as the wall portion 31a1 of the first round and the wall portion 31a2 of the second round.
  • the height of the wall portion 31a1 and the wall portion 31a2 is equal to the height of the transfer means 31a, and is preferably set within a range of, for example, 3 mm or more and 50 mm or less.
  • the pitch P between the wall portion 31a1 and the wall portion 31a2 is the pitch of the spiral transfer means 31a, and is preferably in the range of, for example, 5 mm or more and 20 mm or less.
  • the raw material liquid is a raw material reagent, and for the sake of convenience, no medicine or drug is mixed therein.
  • a method for preparing 10% D-mannitol as a raw material liquid water is added to 50 g of D-mannitol to make 500 g, and the mixture is stirred.
  • a method for preparing a mixed solution of 5% D-mannitol and 5% sucrose 25 g of D-mannitol and 25 g of sucrose are added, and water is added to make 500 g, followed by stirring.
  • the same notation means weight % of the excipient with respect to the raw material liquid.
  • the raw material solutions used as the basis for the samples used in this experiment were (1) 10% D-mannitol/10% sucrose, (2) 8% D-mannitol/2% sucrose, and (3) 5% D-mannitol/5% trehalose. , (4) 5% erythritol/5% sucrose, (5) 5% D-mannitol/5% sucrose, (6) 10% trehalose, (7) 10% sucrose, (8) 10% D-mannitol, (9) 10 % erythritol, (10) 5% D-mannitol/5% trehalose, (11) 5% D-mannitol/5% sucrose, (12) 10% erythritol, (13) 5% erythritol/5% sucrose, ( 14) 10% trehalose, (15) 10% D-mannitol, (16) 10% sucrose, and (17) 8% D-mannitol/2% sucrose were prepared.
  • (1) to (8) were freeze-dried by a freeze-drying device 1 (spray freeze-drying device), and samples No. 1, No. 2, No. 3, No. 4, No. 5, No. 6, and No. 7 were obtained. , No. 8.
  • the raw material liquids (9) to (17) were freeze-dried using a shelf-type freeze-drying apparatus, pulverized with a stainless spatula, and sieved through a mesh with an opening of 850 microns. No. 11, No. 12, No. 13, No. 14, No. 15, No. 16, and No. 17.
  • the freeze-dried product is intended to have a water content of less than 10%.
  • the freeze-dried product produced by the vacuum freeze-drying apparatus 1 has a particle size of 2000 microns or less. Although it is not a freeze-dried product, as a reference example, (1) Tablettose, (2) potato starch, and (3) dumpling powder were sieved through a mesh with an opening of 850 microns.
  • FIG. 5 is an explanatory diagram of a repose angle measuring method.
  • the angle of repose was measured as follows. 200 mg of the dried product finally prepared is collected, put into a funnel with an inner diameter of 6 mm at the funnel opening at the tip, and released onto a table with a diameter of 2 cm located 8 cm below the funnel opening and allowed to fall naturally. Let it pile up. At this time, the deposited state does not simply exhibit a conical shape, and the apex may not be positioned at the center. Therefore, when looking at the angle of repose, it is necessary to take the average of the tilt angles between the apex of each cone and the underlying platform to get the average value.
  • sample No. 1 to No. 4 (left column) of sample No. 1, which will be described later, were conducted four times. . The same applies to sample No. 2 and below.
  • the flow start angle is also listed in the right column. For sample No. 1, the flow start angle was measured every four tests, the average flow start angle was obtained, and the standard deviation of the flow start angle was calculated. Values are also shown in the right column. The same applies to the following sample No. 2 to sample No. 20 (see FIG. 6).
  • FIG. 6 is a perspective view of the measuring device for measuring the flow initiation angle of the present invention
  • FIG. 7 is a front view of the measurement device showing the measurement state of the flow initiation angle.
  • the flow initiation angle is a technique for analyzing the adhesion of the freeze-dried product to the device and the adhesion of the freeze-dried products to each other. It measures the angle at which the freeze-dried product begins to flow.
  • an upward flat-bottomed tray 12 is installed horizontally inside a resin cylinder 11 whose axial direction is oriented horizontally.
  • the tray 12 has a scale of 180 degrees on a half circumference, and a measuring needle is rotatably attached at the center of the scale so that the needle position is always held vertically upward. Both sides of the tray 12 are fixed to the cylinder 11 by fasteners 13 .
  • the tray 12 is made of SUS430 and has a width of 14 cm, a depth of 9 cm, and a depth of 15 mm. 200 mg of the freeze-dried product is filled therein, and the tray is tapped 10 times by hand so that the freeze-dried product does not scatter. to break up the accumulated lyophilisate. After that, the cylinder 11 is tilted (rotated) so that the tilt angle changes by about 6 degrees per second. As a result, the scale position of the measuring needle when the freeze-dried product starts to flow on the tray is read as the flow start angle.
  • FIG. 7 shows the case where the flow start angle is around 31.1 degrees.
  • the residual properties of the dried matter in the tubular body 31 were measured.
  • the cylindrical body 31 shown in FIG. 4 was removed except for the cylindrical part 31B having a length of 30 cm in the longitudinal direction, and the cylindrical part 31B was rotated at a rate of 1 minute per minute centering on the axial direction. While rotating at the speed of rotation, a 10-gram sample was placed 2 cm from the inlet, and the discharge from the outlet of tube 31B was collected for 30 minutes. Then, the residual amount (calculated by input amount-emission amount) was measured.
  • the angle of repose and the starting angle of flow were tested three times or four times, respectively, and the average and standard deviation were calculated.
  • the average repose angles 1 to 4 of SFD 10% D-mannitol/10% sucrose in No.1 are 36.5 degrees for No.1, 42.8 degrees for No.2, 42.2 degrees for No.3, and 40.5 degrees for No.4.
  • the average is 40.5 degrees
  • the flow start angle is 39 degrees for No. 1, 31 degrees for No. 2, 44 degrees for No. 3, and 32 degrees for No. 4, and the average is 36.5 degrees.
  • Experiment raw data of sample No. 1 to sample No. 20 are shown in FIGS. 8 and 9, and analysis and evaluation results are shown in FIG. FD described in the sample names of FIGS. 8, 9, and 10 indicates shelf-type freeze-drying, and SFD indicates spray-freeze-drying.
  • sample No. 1 to sample No. 17 average repose angle A (°), average flow start angle B (°), repose angle-flow start angle C (°), residue D (g ).
  • the transfer characteristic is such that the residue is 3 g or less.
  • the prepared dried product was used as an example. Analysis of the physical properties of the freeze-dried product of the example revealed that the angle of repose A was 55 degrees or less and that the relation of angle of repose ⁇ flow initiation angle was established. It was also found that the flow initiation angle was smaller than 44 degrees.
  • sample No. 1 SFD 10% D mannitol/10% sucrose has a repose angle of 40.5 degrees, a flow initiation angle of 36.5 degrees, and a repose-flow initiation angle of 4.0 degrees. 0.2 grams gives good transfer.
  • sample Nos. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8 are objects of the present invention, and sample No. 14 corresponds to the repose angle ⁇ 55 degrees. Since it does not, it is used as a comparative example. Except for sample No. 14, sample Nos. 9 to 17 do not fall under the angle of repose ⁇ flow initiation angle. Therefore, these are comparative examples.
  • the residual amount of 3 g or less with respect to the input amount of 10 g in the cylindrical part 31B having a length of 30 cm in the transfer direction is 3 m to 6 m for the effective drying cylinder length of the cylindrical body 31 corresponding to 10 cylindrical parts 31B. , respectively, the remaining amount is 30 g to 60 g, which is about 100 g or less in the case of long-term operation, which is acceptable as a production apparatus. If the residual amount is 0.4 g or less under the same conditions, the residual amount is 4 g to 8 g with respect to the effective drying cylinder length of 3 m to 6 m, which is more desirable in terms of yield.

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Abstract

凍結乾燥装置１において機械的に力を受けてスムースに移動しながら乾燥され、連続的に製造される凍結乾燥物であって、凍結乾燥装置１は原料液をスプレーして凍結物を生成する凍結部２と、凍結物を乾燥させる乾燥部３とを備え、乾燥部３は、筒形状を有し、内壁に長手方向に向かって連続的に形成された螺旋状の壁部又は溝部を設けた真空の筒状体３を備え、筒状体３の内壁と壁部又は溝部とに熱伝導され、筒状体３が回転することにより凍結乾燥物は筒状体３の長手方向へ移送され、昇華或いは乾燥し、流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいこと、及び、筒状体３の長手方向長さが３０ｃｍであるときに投入量１０ｇに対する残留量が３ｇ以下であることを特徴とする。

Description

凍結乾燥物
　本発明は、真空凍結乾燥装置及び真空凍結乾燥方法に関わる凍結乾燥物に関する。
　従来から、ノズルより液を放出し、その液を凍結凝固させた凍結粒子を凍結乾燥する凍結乾燥装置及び凍結乾燥方法が提案されている。（特許文献１）
また、原料液を入れたトレーを棚に載置させ、凍結乾燥させるようにした凍結乾燥装置も提案されている（特許文献２）。
　また、真空凍結乾燥装置において、真空中へ放出し、凍結粒子を昇華乾燥させるものが提案されている（特許文献３）。 
国際公開ＷＯ２０１３／０５０１６２号公報 国際公開ＷＯ２０１０／００５０２１号公報 国際公開ＷＯ２０１９／２３５０３６号公報
しかしながら、上記従来技術では、例えば、棚式真空凍結乾燥装置（特許文献２）においては凍結乾燥物を連続して製造できない。即ち、所定量の原料液が入ったトレーを棚に載置して、凍結乾燥を行った後、取り出すという方式(所謂バッチ式)のため、量的制限を受けてしまう。更に、凍結乾燥したものは、トレー内で固まりとなっているので、運搬し易い粉体とするには、凍結乾燥後に解砕や篩過工程の手間を要する。加えて、トレーの棚及び棚内の載置場所によって、凍結乾燥の進行状態が異なり、品質にバラツキを生じるという問題も発生する。
　即ち、従来においては、生産性の問題、品質上のバラツキ、トレーで凍結乾燥後の解砕や篩過に手間取るという問題がある。つまり、一連の連続操作で仕込みから取り出しまで行うことはできないので、生産性で問題がある。また、所定量の原料液を入れたバイアルを棚に並べ、棚式凍結乾燥をする場合では、バイアル内での凍結乾燥故に、その後処理は簡略化されるが、棚式凍結乾燥であれば、棚載置位置などに起因する凍結及び乾燥の品質のバラツキが生じる。即ち、凍結乾燥において、凍結させたときの凍結物の温度、及び、乾燥させた時の乾燥物の水分量が均一ではなかった。よって、凍結及び乾燥の品質が均一な凍結乾燥物を速やかに且つ大量に製造することはできなかった。
そこで、本発明者は、以上の問題点に鑑みて、凍結及び乾燥の品質が均一な凍結乾燥物を連続的に製造することができる凍結乾燥装置及び凍結乾燥方法を提案している（特許文献４：特許第６７７７３５０号公報参照）。 ここで、『連続的』とは、所定量の原料液が入ったトレーまたはバイアルを棚に載置して凍結乾燥するバッチ式とは対称的に、凍結乾燥における投入から凍結、乾燥、取り出しまでの工程が繋がっていることであり、原料液を供給する限り、これらの工程を連続して行い、継続的に凍結乾燥産物を製造し続けることである。
　かかる特許によって、従来技術の問題点を克服し、原料液を投入する限り、連続して凍結乾燥物を製造できるので、量的制限を受けず、且つ品質上のバラツキを改善することができるが、凍結物及び凍結乾燥物が凍結乾燥装置の乾燥部内を移送される間に、乾燥部内に該凍結物及び凍結乾燥物が付着してしまうという問題が発生した。即ち、付着した該凍結物及び凍結乾燥物が乾燥部内で緩衝材となり、続いて移送される凍結物及び凍結乾燥物に対する均一な熱伝導が困難となった。
上記問題を解決するためには、凍結物及び凍結乾燥物が乾燥部と十分に接触して良好な熱伝導をしながら、乾燥部に付着して残留することなく、スムースに移送される必要がある。この際、留意すべきは、凍結乾燥された乾燥物が相互に付着し易い或いは乾燥部内壁面に付着し易い性質があるということである。従って、本発明の課題は、上述した凍結乾燥装置において品質が均一な凍結乾燥物を連続的に製造するために、乾燥部内をスムースに移送できる特性を有する凍結乾燥物を製造することである。
上記課題を解決するために、本発明は、凍結乾燥物が、乾燥部の壁面への付着を少なくし、また、凍結乾燥物同士の付着により塊とならずにスムースに移送されるためには、凍結乾燥物自体の特性が重要な要件であり、このような凍結乾燥物の特性を、安息角と流動開始角を測定することで、以下のように見出すことができた。
　即ち、本発明に係る凍結乾燥物は、凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、前記凍結乾燥装置は原料液をスプレーして凍結物を生成する凍結部と、前記凍結物を移動させながら乾燥させる乾燥部とを備え、前記凍結部は、原料液をノズルから真空中へ、又は、冷風環境中に放出して凍結物を生成し、前記乾燥部は、水平方向に直線状に延びる筒形状を有し、内壁に長手方向に向かって連続的に形成された螺旋状の壁部又は溝部を設けた真空の筒状体を備え、その周囲を囲むように長手方向において少なくとも３カ所以上に区画され、該区画された筒状体の周辺領域に夫々温度制御されたエアーまたは液が供給されて、前記筒状体の内壁と前記壁部又は溝部とに熱伝導され、前記筒状体が回転することにより該凍結物或いは凍結乾燥物は前記壁部又は溝部との間のスベリにより前記筒状体の長手方向へ移送されると同時に前記筒状体の内壁及び前記壁部又は溝部に接触して熱伝導されて昇華或いは乾燥し、昇華或いは乾燥に伴い蒸発した水分を外部に排出するように構成してあり、流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいこと、及び、前記筒状体の長手方向長さが３０ｃｍであるときに投入量１０ｇに対する残留量が３ｇ以下であるというものである。
本発明の凍結乾燥装置においては、その乾燥部は内部に凍結物或いは凍結乾燥物を移送する筒状体を備え、その筒状体は水平方向に直線状に延びる筒形状であって、筒状体内には連続的に設けられる螺旋状の壁部又は溝部を設けた移送手段が設けられる。その筒状体は長手方向において、少なくとも周囲を囲むように３か所以上に区画され、区画された筒状体の周辺領域に夫々温度制御されたエアー或いは液が供給され、筒状体の外面の温度を調温する。それにより調温された筒状体の内壁或いは内部の移送手段に凍結物或いは凍結乾燥物を十分に接触させ、それらと移送手段とのスベリにより筒状体の長手方向へ移送させ、そして同時に効率よく熱伝導させて内部の凍結物あるいは凍結乾燥物を昇華或いは乾燥させる。なお、蒸発した水分は外部に排気するように構成する。筒状体は回転部によって回転を行い、筒状体が回転するとその入り口から入る凍結物が螺旋状の壁部又は溝部を設けた移送手段を通って、筒状体内を出口に向かって順次移送される。そのような移送を行う間に凍結物は連続的に昇華及び乾燥が行われる。かかる特性を有する凍結乾燥物であれば、乾燥部における他物（壁面など）や乾燥物同士の付着がより少なく、よりスムースな移送が実現できることが分った。
さらに、本発明に係る凍結乾燥物は、凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が３８．０度以下、安息角が流動開始角よりも大きく且つ４０．５度以下、そして、前記残留量が０．４ｇ以下であるというものである。かかる特性を有する凍結乾燥物であれば、乾燥部における他物（壁面など）や乾燥物同士の付着がより一層少なくなり、より一層スムースな移送が行い得ることをも、さらに見出した。　
　また、本発明に係る凍結乾燥物は、前記原料液には賦形剤として糖アルコール及び二糖類の少なくとも一方が含まれていることを特徴とする凍結乾燥物であり、前記糖アルコールは、エリスリトール又はマンニトールであり、前記二糖類は、スクロース又はトレハロースである凍結乾燥物である。原料液への賦形剤として糖アルコール(例えばマンニトール又はエリスリトール)及び二糖類（例えばスクロース又はトレハロース）の少なくとも一方を含むことで、凍結乾燥物の粉同士の接触面積を小さくして付着を抑制し、乾燥装置内でスベリ良く移送しながら乾燥させてよりスムースに移送できるのである。
また、本発明に係る凍結乾燥物は、前記凍結乾燥物は注射剤又は固形剤の医薬品である凍結乾燥物であり、さらに、前記注射剤又は医薬品は、COVID－１９ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチン製剤を含むワクチン製剤、核酸または抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、及び幹細胞の何れかである凍結乾燥物である。
本発明によれば、上記した条件によって凍結乾燥物が乾燥部と十分な接触と熱伝導をして、乾燥しながらスムースに移送し得ることができ、また、凍結乾燥物が、筒状体の壁面への付着をより少なく、また、凍結乾燥物同士の付着による塊とならず、筒状体内でスベリ良く、よりスムースに移送されながら十分な熱伝導により乾燥され得ることができる。
図１は、本発明の実施に用いた真空凍結乾燥装置の縦断正面図である。 図２は、図１の真空凍結乾燥装置の乾燥部を示す正面図である。 図３は、図１の真空凍結乾燥装置の乾燥部を示す平面図である。 図４は、乾燥部に備えた筒状体を構成する複数の筒部の１つを示す斜視図（a）、正面図（b）、横断面図（ｃ）、縦断正面図（ｄ）、及び、（ｄ）の一部拡大図（e）である。 図５は本発明に係る安息角測定方法の説明図である。 図６は本発明に係る流動開始角の測定装置の斜視図である。 図７は流動開始角の測定状態を示す正面図である。 図８は凍結乾燥物の実験サンプルＮｏ．１～８、及び、参考例１～２の安息角と流動開始角の測定データである。 図９は凍結乾燥物の実験サンプルＮｏ．９～１７、及び、参考例３の安息角と流動開始角の測定データである。 図１０は安息角と流動開始角の測定データに基づく流動性の解析データである。
　本発明の好適な実施の形態について、図面にもとづいて以下詳述する。本発明にかかる凍結乾燥物の製造に用いる真空凍結乾燥装置については、前記した特許文献４（特許第６７７７３５０号公報）を参照されたい。なお、上記凍結乾燥物は、注射剤又は固形剤の医薬品を含み、例として、COVID－１９ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチンを含むワクチン製剤、核酸または抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、幹細胞である。
　図１は本発明の実施に用いた真空凍結乾燥装置の縦断正面図、図２は、図１の真空凍結乾燥装置の乾燥部を示す正面図、図３は、図１の真空凍結乾燥装置の乾燥部を示す平面図である。
　真空凍結乾燥装置１は、凍結部２と乾燥部３と連結部４と捕集部５を備えている。凍結部２は、原料液を真空容器内にノズル２１から放出し、放出した原料液が真空中にて凍結して凍結物を生成する。放出又は滴下された原料液は落下する途中において水分が蒸発して蒸発潜熱が奪われることにより自己凍結し、昇華によって微小の凍結粒子である凍結物となり、下方が狭くなっているテーパー形状を有する収集部２２に向けて落下し、収集部２２によって集められる。連結部４は、凍結部２と乾燥部３とを連結するものであり、凍結部２で生成した凍結物を乾燥部３に移送するためのものである。 乾燥部３は、凍結させた凍結物を昇華及び乾燥させるものである。捕集部５は、乾燥部３の出口から放出される乾燥物を捕集する。真空凍結乾燥装置では原料液をノズルから冷風環境中へ放出して凍結し、凍結物を生成することも可能である。冷風凍結方法を用いる場合では、原料滴下時に側方から冷風を当てることになる。
　乾燥部３は凍結物或いは凍結乾燥物を移送する筒状体３１を備え、筒状体３１は、水平方向に直線状に延びる筒形状であって両端が開口し、連結部４によって搬送される凍結物が入る入口部３１ｂと、昇華及び乾燥した乾燥物の出口となる出口部３１ｃとを備えている。入口部３１ｂは、凍結物を受け取る受取口３０２を有する。筒状体３１内には、筒状体３１の内壁近傍に入口部３１ｂから出口部３１ｃに向かって 連続的に設けられる螺旋状の移送手段３１ａが設けられている。連結部４から搬送されてきた凍結物は、筒状体３１の入口部３１ｂから入り、螺旋状の移送手段３１ａによって出口部３１ｃまで移送される。
　筒状体３１は長手方向において、少なくとも周囲を囲むように３カ所以上に区画されて、区画された筒状体３１の周辺領域に夫々温度制御されたエアー或いは液体窒素の滴下供給によって温度制御する調温手段３０ａ～３０ｊが設けてある。調温手段３０ａ～３０ｊは、筒状体３１の外側の周辺部に設けられており、筒状体３１の外面の複数の領域４０ａ～４０ｊの温度を調温する。複数の領域４０ａ～４０ｊは、筒状体３１の入口部３１ｂから出口部３１ｃに向かって設けられており、それぞれが独立して温度の制御が可能である。調温手段３０ａ～３０ｊは、複数の領域４０ａ～４０ｊ内を調温することで、複数の領域４０ａ～４０ｊに対応する筒状体３１内の箇所の温度を調整する。調温手段３０ａ～３０ｊは１０個設けられており、調温手段３０ａ～３０ｊによって形成される複数の領域も１０個設けられている。
　調温された複数の領域４０ａ～４０ｊから筒状体３１の内壁と内部の移送手段３１ａに熱伝導され、該内壁或いは該移送手段３１ａと凍結物或いは凍結乾燥物とを十分に接触させながら、該凍結物或いは該凍結乾燥物と移送手段３１ａとの間のスベリにより筒状体３１の長手方向へ移送させると同時に該接触により効率よく熱伝導させて内部の凍結物或いは凍結乾燥物を昇華或いは乾燥させ、蒸発した水分は外部に排気するように構成してある。そして、前記３カ所以上に区画された筒状体の周辺領域は、筒状体３１の入口から出口に向かって それぞれマイナス温度領域と、前記マイナス温度からプラス４０℃の範囲の温度領域と、プラス２０℃ 以上の温度領域を少なくとも有する。
　筒状体３１を回転させる回転部７が設けてある。回転部７によって筒状体３１が回転すると、筒状体３１の入口部３１ｂから入ってくる凍結物が螺旋状の移送手段３１ａを通って、筒状体３１内を出口部３１ｃに向かって順次、移送される。その間で、凍結物は連続的に昇華及び乾燥が行われる。回転部７は、筒状体３１だけを回転させるように構成されており、筒状体３１の外側の調温手段３０ａ～３０ｊは回転しない。調温手段３０ａ～３０ｊも、回転しないように固定されている。
　回転部７は、モーター７１、プーリー７２、７３、ベルト７４、回転軸７５，７６及び、回転ローラー７７、７８を備えている。 プーリー７２、７３には、ベルト７４が掛けられている。ベルト７４を介してモーター７１の回転力が伝達される。回転ローラー７７は、筒状体３１の両側の下方に配設されている。筒状体３１は、両側に配設されている回転ローラー７７上に載置されている。 プーリー７３は、回転軸７５の一方端付近に取り付けられている。プーリー７３の内側に、固定台に取り付けられた回転ローラー７８が設けられており、回転軸７５の他端にも 同様に固定台に取り付けられた回転ローラー７８が設けられている。回転ローラー７８、７８の間には、８個の回転ローラー７７が回転軸７５に取り付けられている。回転軸７６は、一方端には固定台に取り付けられた回転ローラー７８と、他方端にも固定台に取り付けられた回転ローラー７８とを有する。回転ローラー７８、７８の間には、８個の回転ローラー７７が回転軸７６に取り付けられている。回転軸７５に取り付けられた回転ローラー７７は駆動ローラーであり、回転軸７６に取り付けられた回転ローラー７７は従動ローラーである。
　モーター７１が回転すると、プーリー７２を通じてベルト７４が回転し、プーリー７３の回転によって、回転軸７５が回転し、回転軸７５に固定された回転ローラー７７が回転することで、筒状体３１が回転し、回転軸７６に取り付けられている従動ローラーとして回転ローラー７７が回転する。筒状体３１の回転速度について説明すると、回転部７によって、回転速度が毎分１／３０回転以上１回転以下の範囲 で回転することが好ましい。
　次に、本発明の実施に用いる乾燥部における移送手段３１ａについて説明する。 図４は、筒状体３１を構成するする複数の筒部のうち筒部３１Ｂを示している。図４（ａ）は筒部３１Ｂの斜視図、（ｂ）は筒部３１Ｂの正面図、（ｃ）は筒部３１Ｂの側面図、（ｄ）は筒部３１Ｂの縦断面図、（ｅ）は（ｄ）のＢ部を拡大 して示した断面図である。
 筒部３１Ｂには、開口端の両側に半径方向に突出する縁部３１ｄが形成され、螺旋状の移送手段３１ａの一部が一方の端部から他方の端部まで連続的に形成されている。 筒部３１ＢＸの内壁に１周目の壁部３１ａ１、２周目の壁部３１ａ２ように、移送手段３１ａの一部として連続的に壁部が形成される。壁部３１ａ１と壁部３１ａ２の高さは、移送手段３１ａの高さとなり、例えば３ｍｍ以上５０ｍｍ以下の範囲で構成することが好ましい。 壁部３１ａ１と壁部３１ａ２のピッチPは、螺旋状の移送手段３１ａのピッチとなり、例えば５ｍｍ以上２０ｍｍ以下の範囲で構成することが好ましい。筒状体３１の内周面には、回転軸を中心とする移送手段３１ａとして螺旋状の溝部を形成することで、筒状体３１内を螺旋送りする作用が付与され、凍結物又は凍結乾燥物を移送することができる。
　乾燥部３においては、生成された乾燥物がスムースに移送されて取り出されるための特性を発見する必要があり、装置における乾燥物の残留物と特性の関係を明らかにした。即ち、凍結乾燥物の移動に関わる特性であり、具体的には、安息角と、移動を開始する流動開始角である。この流動開始角及び安息角に着目して測定を行ったところ、筒状体３１の中をスムースに移送できる凍結乾燥物の特性として、安息角が流動開始角より大きく、且つ安息角が５５度より小さいことが判明した。また、筒状体３１の中をスムースに移動できる凍結乾燥物の特性として、流動開始角が４４度より小さいことが判明した。
　以下、本発明の好適な実施例について説明する。
先ず、サンプルの調製方法について記述する。原料液は、ここでは、原料試薬につき、便宜上医薬品乃至薬剤は混入されていない。原料液の１０％Dマンニトールの調製方法の例として、Dマンニトール５０ｇに水を加えて５００ｇとし、攪拌したものである。また、混合溶液である５％Dマンニトール・５％スクロースの調製方法の例として、Dマンニトール２５ｇにスクロース２５ｇを加えて、水を加えて５００ｇとし、攪拌したものである。以下、同様の表記では、原料液に対する賦形剤の重量％を意味する。
　本実験に用いたサンプルの基となった原料液として、(1)１０％Dマンニトール・１０％スクロース、(2)８％Dマンニトール・２％スクロース、(3)５％Dマンニトール・５％トレハロース、(4)５％エリスリトール・５％スクロース、(5) ５％Dマンニトール・５％スクロース、(6)１０％トレハロース、(7)１０％スクロース、(8)１０％Dマンニトール、(9)１０％エリスリトール、(10)５％Dマンニトール・５％トレハロース、(11)５％Dマンニトール・５％スクロース、(12)１０％エリストリール、(13)５％エリストリール・５％スクロース、(14)１０％トレハロース、(15)１０％Dマンニトール、(16)１０％スクロース、(17)8％Dマンニトール・２％スクロースを調製した。
　このように準備した原料液の内、(1)-(8)を凍結乾燥装置１(スプレー凍結乾燥装置)により凍結乾燥物を生成し、サンプルＮｏ１、Ｎｏ２、Ｎｏ３、Ｎｏ４、Ｎｏ５、Ｎｏ６、Ｎｏ７、Ｎｏ８とした。また、原料液(9)-(17)を棚式凍結乾燥装置により凍結乾燥物を生成し、ステンレススパーテルで解砕し、目開き８５０ミクロンのメッシュで篩過し、サンプルＮｏ.９、Ｎｏ１０、Ｎｏ１１、Ｎｏ１２、Ｎｏ１３、Ｎｏ１４、Ｎｏ１５、Ｎｏ１６、Ｎｏ１７とした。
　前記凍結乾燥物として、水分が１０％未満を対象としている。また、前記真空凍結乾燥装置１で生成した凍結乾燥物は粒径が２０００ミクロン以下である。
凍結乾燥物ではないが、参考例として、(1)Tablettose、(2)馬鈴薯でん粉、(3)だんご粉を目開き８５０ミクロンのメッシュで篩過して作製した。
　次いで、特性試験方法について記述する。図５は安息角測定方法の説明図である。安息角の測定は、次のように行った。
　最終的に作製した乾燥物２００ｍｇを、採取し、先端の漏斗口の内径が６ミリメートルの漏斗に投入し、漏斗口から８ｃｍ下方に位置した直径２ｃｍの台上に放出させて自然落下させて、堆積させてゆく。この際、堆積状態は、単純に円錐形を呈するのでなく、頂点が中央に位置しない場合がある。従って、安息角を見るときには、各円錐の頂点と下方の台面との傾斜角の平均を取り出して平均値を取出す必要がある。即ち、個々の山の頂点を通る十字方向４ヶ所の前記水平面との角度の平均をとった。後述するサンプルNo１のNo.１からNo.4（左欄）は、４回の実験を行ったもので、上欄は、４カ所の安息角の測定値と、その平均を出したものである。以下、同様のことが、サンプルNo２以下にも言える。また、流動開始角についても、同様に右欄に挙げており、サンプルNo１について、４回の試験ごとに流動開始角を測定し、その平均流動開始角を出し、且つ、流動開始角の標準偏差値も右欄に示している。以下のサンプルNo２からサンプルNo２０（図６参照）も同様である。
　次いで、図６に示すのは、本発明の流動開始角を測定する測定装置の斜視図、図７は流動開始角の測定状態を示す測定装置の正面図である。
　流動開始角は、凍結乾燥物の装置に対する付着性及び凍結乾燥物同士の付着性を分析するための手法であり、ここでは、トレーに凍結乾燥物を載置し、トレーをゆっくりと傾斜させ、凍結乾燥物が流れ始めた時の角度を測定するものである。実験で用いた測定装置１０は、軸心方向を水平に向けた樹脂製の円筒１１の内部に上向きの平底状トレー１２を水平状態に設置し、円筒１１の軸方向の一端部に円筒１１の半周１８０度分の目盛りを付し、目盛りの中心位置に指針位置が常に鉛直上向きに保持される測定針を回転自在に取り付けたものである。トレー１２の両側で円筒１１に対して留め具１３で固定してある。トレー１２は、横幅が１４ｃｍで奥行き９ｃｍ、深さ１５ｍｍのＳＵＳ４３０製のものが用いられ、ここに、２００ｍｇの凍結乾燥物を充填し、手で凍結乾燥物が飛散しないようにトレーを１０回タップし、積もった凍結乾燥物を崩した。その後、円筒１１を、１秒あたり約６度の傾斜角の変化となるよう傾斜（回転）させる。これにより、凍結乾燥物がトレー上を流れ始めるときの測定針の目盛り位置を読み流動開始角とする。図７は流動開始角が３１．１度付近の場合を示している。
　また、装置における実際の有用性を評価するため、筒状体３１での乾燥物の残留特性を測定した。その実験方法として、図４に示す筒状体３１の長手方向の長さが３０ｃｍの筒部３１Ｂだけを残して他の筒部を取り外し、軸線方向を中心として、筒部３１Ｂを１分間に１回転の速度で回転させた状態で、入り口から２センチの箇所に１０グラムのサンプルを投入し、３０分間、筒部３１Ｂの出口からの排出物を収集した。そして、残留量(投入量―排出量で計算)を計測した。
　図８及び図９において、安息角と流動開始角について、それぞれ試行回数を３回または４回おこない、その平均と標準偏差を計算した。例として、No１のSFD１０％Dマンニトール・１０％スクロースの安息角１から４の平均は、No１は３６．５度、No２は４２．８度、No3は４２．２度、No４は４０．５度であり、その平均は４０．５度であり、流動開始角は、No１は３９度、No２は３１度、No3は４４度、No４は３２度であり、その平均は３６．５である。
サンプルNo１からサンプルNo２０の実験生データを図８及び図９に挙げ、解析、評価結果を図１０に示す。図８、図９、図１０のサンプル名に記載されているFDは棚式凍結乾燥、SFDはスプレー凍結乾燥を示している。図１０ではサンプルNo１からサンプルNo１７、参考例１―３の安息角の平均A(°)、流動開始角の平均B(°)、安息角―流動開始角C(°)、残留物D(ｇ)を表している。
　本発明では、前記螺旋状の移送手段３１ａ（これが筒状体３１の長手方向長さに相当する）を３０ｃｍとしたときに、投入物が１０ｇとすると、残留物が３ｇ以下である移送特性を備えた乾燥物を実施例とした。実施例となった凍結乾燥物の物性を解析すると、安息角Ａが５５度以下であり、且つ、安息角≧流動開始角の関係が成立することが判明した。また、流動開始角が４４度より小さいことが判明した。
　即ち、安息角と流動開始角の関係が、前記の如く成立すれば、好適な乾燥物の移送がスムースに行われるというわけである。例として示すと、サンプルNo１のSFD１０％Dマンニトール・１０％スクロースの安息角は４０．５度、流動開始角は３６．５度、安息角―流動開始角は４．０度で、残留物が０．２グラムで良好な移送ができる。
　実施例として示すと、図１０から、サンプルNo.１，２，３，４，５，６，７，８は、本発明の対象とするもので、サンプルNo１４は、安息角≧５５度に該当しないので比較例とする。サンプルNo１４を除き、サンプルNo９～１７は、安息角≧流動開始角に該当しない。よって、これらについては比較例とする。
　結論として、好適な結果を得られたサンプルNo１からサンプルNo８を実施例とし、適格性の好ましくないサンプルNo９からサンプルNo１７を比較例とした。また、前記実施例の中でも、糖アルコールと二糖類の混合溶液、即ち、糖アルコールとしてDマンニトール又はエリスリトール、及び二糖類としてスクロース又はトレハロースの混合溶液を原料液として、凍結乾燥物を生成したサンプルNo１～６は残留物が０．４ｇ以下で特に少なく、良好な移送がみられた。
　移送方向長さ３０ｃｍの筒部３１Ｂで投入量１０ｇに対して３ｇ以下の残留量は、筒部３１Ｂの１０個分に相当する筒状体３１の３ｍ～６ｍの有効乾燥筒長さに対して、それぞれ、３０ｇ～６０ｇの残量となるが、これは、長期間稼働した場合におよそ１００ｇ以下の残留量となり、生産装置として許容できる。もし、同条件での残留量０．４ｇ以下であれば、３ｍ～６ｍの有効乾燥筒長さに対して、４ｇ～８ｇの残量となり、収率面でより望ましい。
以上、本発明を、実施形態を用いて説明したが、本発明の技術的範囲は上記の実施形態の範囲には限定されないことは言うまでもなく、上記実施形態に、多様な変更又は改良を加えることが可能であることが当業者に明らかである。また、そのような変更又は改良を加えた形態も本発明の技術的範囲に含まれ得ることが、特許請求の範囲の記載から明らかである。 
１　凍結乾燥装置 
２　凍結部 
３　乾燥部
４　連結部
５　捕集部
７　回転部
１０　流動開始角の測定装置
３０ａ～３０j 調温手段 
３１ 筒状体
３１ａ 螺旋状の移送手段 
４０ａ～４０j  領域 
 
 

Claims (6)

  1. 　凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、
    前記凍結乾燥装置は原料液をスプレーして凍結物を生成する凍結部と、前記凍結物を移動させながら乾燥させる乾燥部とを備え、
    前記凍結部は、原料液をノズルから真空中へ、又は、冷風環境中に放出して凍結物を生成し、
    前記乾燥部は、水平方向に直線状に延びる筒形状を有し、内壁に長手方向に向かって連続的に形成された螺旋状の壁部又は溝部を設けた真空の筒状体を備え、その周囲を囲むように長手方向において少なくとも３カ所以上に区画され、該区画された筒状体の周辺領域に夫々温度制御されたエアーまたは液が供給されて、前記筒状体の内壁と前記壁部又は溝部とに熱伝導され、前記筒状体が回転することにより該凍結物或いは凍結乾燥物は前記壁部又は溝部との間のスベリにより前記筒状体の長手方向へ移送されると同時に前記筒状体の内壁及び前記壁部又は溝部に接触して熱伝導されて昇華或いは乾燥し、昇華或いは乾燥に伴い蒸発した水分を外部に排出するように構成してあり、
    流動開始角が４４度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ５５度より小さいこと、及び、前記筒状体の長手方向長さが３０ｃｍであるときに投入量１０ｇに対する残留量が３ｇ以下であることを特徴とする凍結乾燥物。
  2. 流動開始角が３８．０度以下、安息角が流動開始角よりも大きく且つ４０．５度以下、及び前記残留量が０．４ｇ以下であることを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥物。
  3. 　前記原料液には、賦形剤として糖アルコール及び二糖類の少なくとも一方が含まれていることを特徴とする請求項１または２に記載の凍結乾燥物。
  4. 　前記糖アルコールは、エリスリトール又はマンニトールであり、前記二糖類は、スクロース又はトレハロースである請求項３に記載の凍結乾
  5. 前記凍結乾燥物が注射剤又は固形剤の医薬品であることを特徴とする請求項１から４に記載の凍結乾燥物。
  6. 　前記注射剤又は医薬品が、COVID－１９ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチン製剤を含むワクチン製剤、核酸または抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、及び幹細胞の何れかであることを特徴とする請求項５に記載の凍結乾燥物。
     
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