JP2023022634A - 凍結乾燥物 - Google Patents
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Abstract
Description
かかる特許によって、従来技術の問題点を克服し、原料液を投入する限り、連続して凍結乾燥物を製造できるので、量的制限を受けず、且つ品質上のバラツキを改善することができるが、凍結物及び凍結乾燥物が凍結乾燥装置の乾燥部内を移送される間に、乾燥部内に該凍結物及び凍結乾燥物が付着してしまうという問題が発生した。即ち、付着した該凍結物及び凍結乾燥物が乾燥部内で緩衝材となり、続いて移送される凍結物及び凍結乾燥物に対する均一な熱伝導が困難となった。
即ち、凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が44度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ55度より小さいというものである。かかる特性を有する凍結乾燥物であれば、乾燥部における他物(壁面など)や乾燥物同士の付着が少なく、スムースな移送が行い得ることが分った。
殊に、原料液への賦形剤として糖アルコール(例えばマンニトール又はエリスリトール)及び二糖類(例えばスクロース又はトレハロース)の少なくとも一方を含むことで、凍結乾燥物の粉同士の接触面積を小さくして付着を抑制し、乾燥装置内でスベリ良く移送しながら乾燥させてスムースに移送できるのである。
真空凍結乾燥装置1は、凍結部2と乾燥部3と連結部4と捕集部5を備えている。凍結部2は、原料液を真空容器内にノズル21から放出し、放出した原料液が真空中にて凍結して凍結物を生成する。放出又は滴下された原料液は落下する途中において水分が蒸発して蒸発潜熱が奪われることにより自己凍結し、昇華によって微小の凍結粒子である凍結物となり、下方が狭くなっているテーパー形状を有する収集部22に向けて落下し、収集部22によって集められる。連結部4は、凍結部2と乾燥部3とを連結するものであり、凍結部2で生成した凍結物を乾燥部3に移送するためのものである。 乾燥部3は、凍結させた凍結物を昇華及び乾燥させるものである。捕集部5は、乾燥部3の出口から放出される乾燥物を捕集する。真空凍結乾燥装置では原料液をノズルから冷風環境中へ放出して凍結し、凍結物を生成することも可能である。冷風凍結方法を用いる場合では、原料滴下時に側方から冷風を当てることになる。
先ず、サンプルの調製方法について記述する。原料液は、ここでは、原料試薬につき、便宜上医薬品乃至薬剤は混入されていない。原料液の10%Dマンニトールの調製方法の例として、Dマンニトール50gに水を加えて500gとし、攪拌したものである。また、混合溶液である5%Dマンニトール・5%スクロースの調製方法の例として、Dマンニトール25gにスクロース25gを加えて、水を加えて500gとし、攪拌したものである。以下、同様の表記では、原料液に対する賦形剤の重量%を意味する。
前記凍結乾燥物として、水分が10%未満を対象としている。また、前記真空凍結乾燥装置1で生成した凍結乾燥物は粒径が2000ミクロン以下である。
凍結乾燥物ではないが、参考例として、(1)Tablettose、(2)馬鈴薯でん粉、(3)だんご粉を目開き850ミクロンのメッシュで篩過して作製した。
最終的に作製した乾燥物200mgを、採取し、先端の漏斗口の内径が6ミリメートルの漏斗に投入し、漏斗口から8cm下方に位置した直径2cmの台上に放出させて自然落下させて、堆積させてゆく。この際、堆積状態は、単純に円錐形を呈するのでなく、頂点が中央に位置しない場合がある。従って、安息角を見るときには、各円錐の頂点と下方の台面との傾斜角の平均を取り出して平均値を取出す必要がある。即ち、個々の山の頂点を通る十字方向4ヶ所の前記水平面との角度の平均をとった。後述するサンプルNo1のNo.1からNo.4(左欄)は、4回の実験を行ったもので、上欄は、4カ所の安息角の測定値と、その平均を出したものである。以下、同様のことが、サンプルNo2以下にも言える。また、流動開始角についても、同様に右欄に挙げており、サンプルNo1について、4回の試験ごとに流動開始角を測定し、その平均流動開始角を出し、且つ、流動開始角の標準偏差値も右欄に示している。以下のサンプルNo2からサンプルNo20(図6参照)も同様である。
流動開始角は、凍結乾燥物の装置に対する付着性及び凍結乾燥物同士の付着性を分析するための手法であり、ここでは、トレーに凍結乾燥物を載置し、トレーをゆっくりと傾斜させ、凍結乾燥物が流れ始めた時の角度を測定するものである。実験で用いた測定装置10は、軸心方向を水平に向けた樹脂製の円筒11の内部に上向きの平底状トレー12を水平状態に設置し、円筒11の軸方向の一端部に円筒11の半周180度分の目盛りを付し、目盛りの中心位置に指針位置が常に鉛直上向きに保持される測定針を回転自在に取り付けたものである。トレー12の両側で円筒11に対して留め具13で固定してある。トレー12は、横幅が14cmで奥行き9cm、深さ15mmのSUS430製のものが用いられ、ここに、200mgの凍結乾燥物を充填し、手で凍結乾燥物が飛散しないようにトレーを10回タップし、積もった凍結乾燥物を崩した。その後、円筒11を、1秒あたり約6度の傾斜角の変化となるよう傾斜(回転)させる。これにより、凍結乾燥物がトレー上を流れ始めるときの測定針の目盛り位置を読み流動開始角とする。図7は流動開始角が31.1度付近の場合を示している。
図8及び図9において、安息角と流動開始角について、それぞれ試行回数を3回または4回おこない、その平均と標準偏差を計算した。例として、No1のSFD10%Dマンニトール・10%スクロースの安息角1から4の平均は、No1は36.5度、No2は42.8度、No3は42.2度、No4は40.5度であり、その平均は40.5度であり、流動開始角は、No1は39度、No2は31度、No3は44度、No4は32度であり、その平均は36.5である。
サンプルNo1からサンプルNo20の実験生データを図8及び図9に挙げ、解析、評価結果を図10に示す。図8、図9、図10のサンプル名に記載されているFDは棚式凍結乾燥、SFDはスプレー凍結乾燥を示している。図10ではサンプルNo1からサンプルNo17、参考例1―3の安息角の平均A(°)、流動開始角の平均B(°)、安息角―流動開始角C(°)、残留物D(g)を表している。
実施例として示すと、図10から、サンプルNo.1,2,3,4,5,6,7,8は、本発明の対象とするもので、サンプルNo14は、安息角≧55度に該当しないので比較例とする。サンプルNo14を除き、サンプルNo9~17は、安息角≧流動開始角に該当しない。よって、これらについては比較例とする。
移送方向長さ30cmの筒部31Bで投入量10gに対して3g以下の残留量は、筒部31Bの10個分に相当する筒状体31の3m~6mの有効乾燥筒長さに対して、それぞれ、30g~60gの残量となるが、これは、長期間稼働した場合におよそ100g以下の残留量となり、生産装置として許容できる。もし、同条件での残留量0.4g以下であれば、3m~6mの有効乾燥筒長さに対して、4g~8gの残量となり、収率面でより望ましい。
2 凍結部
3 乾燥部
4 連結部
5 捕集部
7 回転部
10 流動開始角の測定装置
30a~30j 調温手段
31 筒状体
31a 螺旋状の移送手段
40a~40j 領域
即ち、凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が44度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ55度より小さいというものである。あるいは、流動開始角が38.0度以下、安息角が40.5度以下、及び安息角が流動開始角よりも大きいというものである。かかる特性を有する凍結乾燥物であれば、乾燥部における他物(壁面など)や乾燥物同士の付着が少なく、スムースな移送が行い得ることが分った。
なお、本発明にいう凍結乾燥物とは、凍結乾燥方法によって原料液が凍結乾燥したものをいう。ここに言う原料液とは、凍結乾燥を行う液のことを言い、注射剤又は固形剤を含む。具体例として、COVID-19ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチン製剤を含むワクチン製剤、核酸または抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、幹細胞などである。
殊に、原料液への賦形剤として糖アルコール(例えばマンニトール又はエリスリトール)及び二糖類(例えばスクロース又はトレハロース)の少なくとも一方を含むことで、凍結乾燥物の粉同士の接触面積を小さくして付着を抑制し、乾燥装置内でスベリ良く移送しながら乾燥させてよりスムースに移送できるのである。
即ち、凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が44度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ55度より小さいというものである。あるいは、流動開始角が38.0度以下、安息角が40.5度以下、及び安息角が流動開始角よりも大きいというものである。かかる特性を有する凍結乾燥物であれば、乾燥部における他物(壁面など)や乾燥物同士の付着が少なく、スムースな移送が行い得ることが分った。
なお、本発明にいう凍結乾燥物とは、凍結乾燥方法によって原料液が凍結乾燥したものをいう。ここに言う原料液とは、凍結乾燥を行う液のことを言い、注射剤又は固形剤を含む。具体例として、COVID-19ワクチン、天然痘ワクチン又はインフルエンザワクチン製剤を含むワクチン製剤、核酸または抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、幹細胞などである。
殊に、原料液への賦形剤として糖アルコール(例えばマンニトール又はエリスリトール)及び二糖類(例えばスクロース又はトレハロース)の少なくとも一方を含むことで、凍結乾燥物の粉同士の接触面積を小さくして付着を抑制し、乾燥装置内でスベリ良く移送しながら乾燥させてよりスムースに移送できるのである。
Claims (10)
- 凍結乾燥装置において機械的に力を受けて移動しながら乾燥される凍結乾燥物であって、流動開始角が44度より小さいこと、又は、安息角が流動開始角よりも大きく且つ55度より小さいことを特徴とする凍結乾燥物。
- 前記凍結乾燥装置は原料液をスプレーして凍結物を生成する凍結部と、前記凍結物を移動させながら乾燥させる乾燥部とを備える請求項1に記載の凍結乾燥物。
- 前記凍結部は、原料液をノズルから真空中へ、又は、冷風環境中に放出して凍結物を生成し、前記乾燥部は、内部に前記凍結物を移送させる移送手段を設けた真空の筒状体を備え、その周囲を囲むように長手方向において少なくとも3カ所以上に区画され、該区画された筒状体の周辺領域に夫々温度制御されたエアーまたは液が供給されて、前記筒状体の内壁と移送手段とに熱伝導され、前記凍結物或いは凍結乾燥物は前記筒状体の長手方向へ移送されると同時に前記筒状体の内壁及び前記移送手段に接触して熱伝導されて昇華或いは乾燥し、昇華、乾燥に伴い蒸発した水分を外部に排出するように構成してある請求項2に記載の凍結乾燥物。
- 前記移送手段は螺旋状の移送手段であり、前記筒状体が回転することにより該凍結物或いは凍結乾燥物を前記移送手段との間のスベリにより筒状体の軸線方向に移動させる請求項3に記載の凍結乾燥物。
- 前記螺旋状の移送手段の移送方向長さが30cmであるときに、投入量10gに対する残留量が3g以下であることを特徴とする請求項4に記載の凍結乾燥物。
- 前記残留量が0.4g以下であることを特徴とする請求項5に記載の凍結乾燥物。
- 前記原料液には、賦形剤として糖アルコール及び二糖類の少なくとも一方が含まれていることを特徴とする請求項2乃至請求項7の何れか一項に記載の凍結乾燥物。
- 前記糖アルコールは、エリスリトール又はマンニトールであり、前記二糖類は、スクロース又はトレハロースである請求項7に記載の凍結乾燥物。
- 前記凍結乾燥物が注射剤又は固形剤の医薬品であることを特徴とする請求項1から請求項8の何れか1項に記載の凍結乾燥物。
- 前記注射剤又は医薬品が、ワクチン製剤、核酸又は抗体を含むバイオ医薬、抗ウイルス剤、及び幹細胞の何れかであることを特徴とする請求項9に記載の凍結乾燥物。
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