WO2022190317A1 - インターフェロン産生促進剤 - Google Patents

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WO2022190317A1
WO2022190317A1 PCT/JP2021/009831 JP2021009831W WO2022190317A1 WO 2022190317 A1 WO2022190317 A1 WO 2022190317A1 JP 2021009831 W JP2021009831 W JP 2021009831W WO 2022190317 A1 WO2022190317 A1 WO 2022190317A1
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WO
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clostridium butyricum
interferon production
culture
interferon
production promoter
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PCT/JP2021/009831
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English (en)
French (fr)
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真生 萩原
廣繁 三鴨
由佳 山岸
誠 山下
志達 高橋
健太郎 岡
理 有吉
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ミヤリサン製薬株式会社
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Priority to PCT/JP2021/009831 priority patent/WO2022190317A1/ja
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    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/742—Spore-forming bacteria, e.g. Bacillus coagulans, Bacillus subtilis, clostridium or Lactobacillus sporogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
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    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/145—Clostridium

Definitions

  • the present invention relates to interferon production promoters.
  • Interferon is a physiologically active protein produced by various cells such as lymphocytes and fibroblasts in vivo. Interferons are classified into type I interferons, type II interferons and type III interferons based on protein structure and receptor complex recognition. Interferons exhibit various physiological activities such as antiviral and anticancer effects, and among others, antiviral effects are known to be due to type I and III interferons.
  • compositions containing bacteria and their cultures have been studied for the purpose of promoting the production of type I and type III interferons.
  • International Publication No. 2012/091081 discloses an IFN production inducer containing lactic acid bacteria or a culture thereof as an active ingredient.
  • An object of the present invention is to provide a novel type I and/or type III interferon production promoter.
  • Clostridium butyricum promotes the production of interferon. Based on this knowledge, the present invention has been completed.
  • a type I and/or type III interferon production promoter containing Clostridium butyricum or a culture thereof as an active ingredient.
  • Fig. 3 is a graph showing the results of survival time and body weight change in the CBM588-administered group and the control group.
  • 2 shows the measurement results of influenza virus amounts in lung tissues in the CBM588-administered group and the control group.
  • 2 shows the results of measurement of interferon- ⁇ , interferon- ⁇ and interferon- ⁇ concentrations in alveolar lavage fluid in the CBM588-administered group and the control group.
  • Fig. 2 shows the measurement results of secretory IgA concentrations in alveolar lavage fluid and blood in the CBM588-administered group and the control group.
  • X to Y means "X or more and Y or less”. Unless otherwise specified, measurements of operations and physical properties are performed under the conditions of room temperature (20 to 25° C.)/relative humidity of 40 to 50% RH.
  • One aspect of the present invention is a type I and/or type III interferon production promoter containing Clostridium butyricum or a culture thereof as an active ingredient.
  • interferon production promoter type I and/or type III interferon production promoter
  • Interferon is a physiologically active protein produced by various cells such as lymphocytes and fibroblasts. Interferons are classified into type I interferons, type II interferons and type III interferons based on protein structure and receptor complex recognition. Type I interferons include IFN- ⁇ , IFN- ⁇ , IFN- ⁇ , IFN- ⁇ , and the like. Type II interferons consist solely of IFN- ⁇ . Type III interferons include IFN- ⁇ .
  • Promoting type I and/or type III interferon production means that the production of at least one of type I and type III interferon in vivo (for example, in alveolar lavage fluid) can be promoted.
  • the interferon production-enhancing agent according to the present invention is capable of promoting the production of at least one of type I interferon and type III interferon, particularly from the group consisting of IFN- ⁇ , IFN- ⁇ and IFN- ⁇ . Production of at least one selected can be facilitated.
  • Clostridium butyricum is a spore-forming, anaerobic, Gram-positive bacillus that repeatedly divides and proliferates (vegetative cells) while the nutritional balance is maintained, but produces spores within the bacterium when the balance is disrupted. is. Not only anaerobic bacteria, but many bacteria, when they have the morphology of vegetative cells, are easily killed when left in a dry state. However, since spores are resting cells, they are highly resistant to various external environments such as dryness, heat and chemicals, and are convenient for storage.
  • Clostridium butyricum is spore-forming and has resistance to various external environments when in the spore state. For this reason, when Clostridium butyricum is orally administered to humans or animals in the form of spores, even if it comes in contact with digestive fluids such as gastric acid, intestinal juices, and bile acids, it does not die completely, and is released from the lower small intestine. It becomes possible to reach the fermentation site up to the large intestine and proliferate.
  • digestive fluids such as gastric acid, intestinal juices, and bile acids
  • Clostridium butyricum is widely marketed as a probiotic agent, feed additive, and food, and is highly safe, with no side effects observed even when administered to mammals such as humans and domestic animals for a long period of time. ing.
  • Clostridium butyricum Clostridium butyricum miyairi, Clostridium butyricum NIP1020, Clostridium butyricum NIP1021, Clostridium butyricum NIP1021, Clostridium butyricum P-11868 P-11868), Clostridium butyricum (FERM P-11869), and Clostridium butyricum (FERM P-11870), Clostridium butyricum ATCC859 (Clostridium butyricum ATCC859), Clostridium butyricum NBRC3315 (Clostridium Nbutyricum3, Clostridium Nbutyricum3) Clostridium butyricum ATCC860 or Clostridium butyricum ATCC19398 is preferred.
  • Clostridium butyricum miyairi 588 (Clostridium butyricum MIYAIRI 588, FERM BP-2789), Clostridium butyricum miyairi 585 (FERM BP-06815), Clostridium butyricum miyairi 595 (FERM BP-06816) and Clostridium butyricum miyairi 588
  • One or more selected from the group consisting of Miyairi 630 (FERM BP-06817), more preferably Clostridium butyricum Miyairi 588 (FERM BP-2789).
  • Clostridium butyricum miyairi strain 588 was established on May 1, 1981 by the Institute of Microbial Technology, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry (currently Independent Administrative Institution, National Institute of Technology and Evaluation, Patent Organism Depositary Center) ( ⁇ 292-0818). It was deposited as FERM BP-2789 at 2-5-8 Kazusa Kamatari, Kisarazu City, Chiba Prefecture, Japan, and was transferred to an international depository under the Budapest Treaty on March 6, 1990, under the accession number FERM BP-2789. deposited.
  • Clostridium butyricum miyairi is commercially available from Miyarisan Pharmaceutical Co., Ltd. as a probiotic agent, and is particularly suitable for use in the present invention because it has no side effects even when administered to humans or animals for a long period of time.
  • Clostridium butyricum which is an active ingredient only 1 type may be used independently and 2 or more types may be used together.
  • a culture of Clostridium butyricum means a culture solution obtained by culturing Clostridium butyricum, a residue containing bacteria obtained by centrifuging the culture solution, and a dried product of the residue.
  • a culture of Clostridium butyricum can be obtained by a known method for culturing microorganisms, for example, the method disclosed in JP-A-08-252088.
  • One embodiment thereof is shown below: Clostridium butyricum with 1.0 (w/v) % peptone, 1.0 (w/v) % yeast extract, 1.0 (w/v) % cornstarch and 0.2
  • a medium containing (w/v)% precipitated calcium carbonate was inoculated at 10 5 to 10 6 cells/mL and cultured at 37° C. for 48 hours to obtain a “clostridium butyricum culture solution”. obtain.
  • the resulting culture solution is centrifuged (2,000-6,000 g ⁇ 10-30 minutes) to separate "residue containing bacteria obtained by centrifuging the culture solution", and this residue is , 0 to 80° C., preferably 10 to 20° C., for 1 to 24 hours, preferably 5 to 18 hours. 66.7 kPa), preferably 1 to 100 Torr (133 Pa to 13.3 kPa), and drying under reduced pressure for 1 to 24 hours, preferably 2 to 15 hours, to obtain a "dried residue". Spray drying, freeze drying, or the like may be used to obtain a dry product.
  • the medium used for culturing Clostridium butyricum according to the present invention varies depending on the type of strain used, etc., but it contains a carbon source that can be assimilated by the used Clostridium butyricum, an appropriate amount of nitrogen source, inorganic salts and vitamins. Any medium containing other nutrients may be a synthetic medium or a natural medium.
  • examples of carbon sources used in the medium according to the present invention are not particularly limited as long as they can be assimilated by the strain used.
  • Carbon sources are not necessarily limited to sugars, but sugars or sugar-containing sources that can be utilized by the bacteria to be used are preferably used in consideration of the growth of bacterial cells.
  • Specific examples of carbon sources that can be used include cellobiose, glucose, fructose, galactose, lactose, maltose, mannose, melibiose, raffinose, salicin, starch, sucrose, trehalose, xylose, dextrin, and molasses. etc.
  • the above carbon sources starch, glucose, fructose, sucrose and molasses are preferably used.
  • One or more of the above carbon sources may be selected and used in consideration of the Clostridium butyricum to be used.
  • the concentration of the carbon source added varies depending on the type of Clostridium butyricum and the carbon source used, the medium composition other than the carbon source of the medium used, etc., but is usually 0.5 to 5 (w / v)%, It is preferably 2 to 4 (w/v)%.
  • Nitrogen sources and vitamins include, for example, meat extracts, peptones, yeast extracts, soybean and wheat hydrolysates such as taste liquids, soybean powder, milk casein, casamino acids, various amino acids, corn steep liquor, and others. Examples include organic nitrogen compounds such as hydrolysates of animals, plants and microorganisms, and ammonium salts such as ammonium sulfate. Among these nitrogen sources, peptone, yeast extract, meat extract, corn steep liquor and taste liquid are preferably used. One or more of the above nitrogen sources and vitamins may be selected and used in order to improve the growth of Clostridium butyricum to be used.
  • the addition concentration of the nitrogen source varies depending on the strain used, the type of nitrogen source, and the composition of the medium other than the nitrogen source of the medium used.
  • inorganic salts include phosphates, hydrochlorides, sulfates, butyrates, propionates and acetates of magnesium, manganese, calcium, sodium, potassium, molybdenum, strontium, boron, copper, iron, tin and zinc.
  • salts and the like can be used.
  • antifoaming agents, vegetable oils, surfactants, blood and blood components, drugs such as antibiotics, physiologically active substances such as plant or animal hormones, and the like may be appropriately added to the medium.
  • the culture conditions used in the present invention vary depending on physiological properties such as the growth range (pH, temperature, etc.) of Clostridium butyricum used in the present invention. Alternatively, it is necessary to culture under anaerobic conditions, such as by lowering the oxidation-reduction potential by aerating nitrogen or carbon dioxide gas, or by adding a reducing agent to the medium.
  • the culture conditions at that time are appropriately selected depending on the growth range of the strain used, the composition of the medium and the culture method, and are not particularly limited as long as the conditions allow the strain to grow.
  • the culture temperature is usually 20 to 42°C, preferably 35 to 40°C.
  • the culture of Clostridium butyricum promotes growth by neutralizing the acid produced during culture with alkali, so it is preferable to add calcium carbonate to the medium in advance.
  • the amount of calcium carbonate added is usually 0.1 to 4 (w/v)%, preferably 0.2 to 2.5 (w/v)%.
  • the "set pH” means the pH of the medium that is preset during the culture period, and the “set pH range” refers to the allowable pH during the culture period. It is the range of pH and is generally expressed as the set pH ⁇ tolerance.
  • the set pH is usually set within the range of 5.0 to 7.5, preferably 5.5 to 6.5, and the range of the set pH is set pH ⁇ 0.5, preferably The pH is ⁇ 0.2.
  • the pH of the medium during culturing should be around neutral, more preferably 6.5 to 7.5, when inoculating the bacteria.
  • an alkaline aqueous solution it is preferable to keep the pH within the set pH range while stirring gently so as not to mix oxygen.
  • the initial culture concentration of Clostridium butyricum is not particularly limited as long as it is within a range where Clostridium butyricum can grow, and is the same as that usually carried out in the culture of Clostridium butyricum. Specifically, it is usually 10 4 to 10 7 cells/mL, preferably 10 5 to 10 6 cells/mL.
  • Clostridium butyricum thus obtained, particularly the culture of Clostridium butyricum MIYAIRI 588 (FERM BP-2789), has a high ability to promote interferon production.
  • Clostridium butyricum or the culture thereof according to the present invention promotes the production of type I interferon and type III interferon, particularly IFN- ⁇ , IFN- ⁇ and IFN- ⁇ . It is thought that the in vivo antiviral action can be enhanced by promoting the production of interferon. The effect of promoting interferon production is a previously unknown effect of Clostridium butyricum.
  • Clostridium butyricum or a culture thereof for use as an interferon production promoter is Clostridium butyricum or a culture thereof for use as an interferon production promoter.
  • Another aspect of the present invention is the use of Clostridium butyricum or a culture thereof for the manufacture of an interferon production-enhancing agent.
  • the interferon production-enhancing agent according to the present invention contains Clostridium butyricum or its culture in an amount sufficient to exhibit the desired effect (that is, an effective amount).
  • the interferon production promoter may be Clostridium butyricum or its culture itself, and may be prepared as an oral or parenteral preparation in accordance with a conventional method using additives acceptable for formulation. From the viewpoint of simplicity, the interferon production promoter is preferably an oral formulation.
  • Additives acceptable for formulation include, for example, excipients, stabilizers, preservatives, wetting agents, emulsifiers, lubricants, sweeteners, colorants, flavors, buffers, antioxidants, pH Modifiers, binders, thickeners, dispersing agents, suspending agents, disintegrating agents, bacteriostatic agents, surfactants and the like can be mentioned.
  • the dosage form is not particularly limited and may be set as appropriate. They include injections, infusions, external preparations, suppositories, patches, and the like.
  • the agent for promoting interferon production according to the present invention can be administered to mammals and birds, preferably mammals and birds suffering from or possibly suffering from the viral infections described below.
  • mammals include primates such as humans, monkeys, gorillas, chimpanzees and orangutans, and non-human animals such as mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, pigs, cows, horses, sheep, camels and goats. It includes both human mammals.
  • Birds include chickens, quails, and pigeons. Among these, humans are preferred.
  • One aspect of the invention is a method of promoting interferon production comprising administering to a subject an effective amount of Clostridium butyricum or a culture thereof.
  • effective amount means the amount of the active ingredient (that is, Clostridium butyricum or its culture) required at least to exhibit the effect of promoting interferon production.
  • the "subject” is not particularly limited, but is a mammal or bird, preferably a mammal or bird suffering from or possibly suffering from the viral infection described below. Descriptions of mammals and birds are omitted because they are the same as those described for the agent for promoting interferon production according to the present invention.
  • the subject is preferably human.
  • Clostridium butyricum or a culture thereof can be administered orally, intravenously, intramuscularly, intrathecally, intraperitoneally, transdermally (for example, as an ointment) or by inhalation.
  • Clostridium butyricum or its culture may be prepared as an oral preparation or a parenteral preparation according to each of these administration forms, in combination with an additive acceptable for formulation, according to a conventional method.
  • Additives acceptable for formulation are the same as those described for the agent for promoting interferon production according to the present invention, and thus description thereof is omitted.
  • One aspect of the present invention is a prophylactic and/or therapeutic agent for viral infections containing the above-described interferon production-enhancing agent as an active ingredient.
  • an interferon production-enhancing agent containing Clostridium butyricum or a culture thereof as an active ingredient promotes the production of type I interferon and type III interferon, particularly IFN- ⁇ , IFN- ⁇ and IFN- ⁇ .
  • the interferon production promoter of the present invention increases the IgA concentration in lung tissue and blood (see Examples). Therefore, the agent for promoting interferon production according to the present invention can exert an antiviral effect (for example, an anti-influenza virus effect) by containing Clostridium butyricum or its culture as an active ingredient.
  • Viral infections include infections such as influenza virus, coronaviruses including SARS-CoV-2, hepatitis C virus (HCV), herpes virus, papilloma virus, respiratory syncytial virus, norovirus, and rotavirus.
  • the interferon production promoter according to the present invention can exhibit preventive and/or therapeutic effects particularly against influenza virus infection.
  • prophylactic and/or therapeutic agent for viral infections may be administered by any administration route considered appropriate to those skilled in the art.
  • prophylactic and/or therapeutic agents for viral infections can be administered orally, intravenously, intramuscularly, intrathecally, intraperitoneally, transdermally (eg, as an ointment), or by inhalation.
  • Prophylactic and/or therapeutic agents for viral infections contain pharmacologically acceptable carriers according to each of these dosage forms. Examples of pharmacologically acceptable carriers include, but are not limited to, excipients such as lactose and starch; binders such as dextrin and cellulose; solvents such as water and organic solvents; Examples include bases such as paraffin.
  • the prophylactic and/or therapeutic agent for viral infections preferably contains an interferon production promoter in an appropriate amount so as to contain the active ingredient of the interferon production promoter, ie, an effective amount of Clostridium butyricum or its culture.
  • the blending ratio is, for example, 0.001 to 50% by mass of the interferon production-enhancing agent with respect to the total preventive and/or therapeutic agent for viral infections.
  • a prophylactic and/or therapeutic agent for viral infections comprising Clostridium butyricum or a culture thereof as an active ingredient; use of Clostridium butyricum or a culture thereof for use as a prophylactic and/or therapeutic agent for viral infections; Use of Clostridium butyricum or its culture for the production of a prophylactic and/or therapeutic agent for viral infections.
  • the prophylactic and/or therapeutic agent for viral infections according to the present invention can contain other auxiliary ingredients as necessary.
  • Other auxiliary ingredients include antibiotics, vitamins (eg, vitamin C, vitamin E), amino acids, peptides, minerals (eg, zinc, iron, copper, manganese, etc.), nucleic acids, polysaccharides, fatty acids. , herbal medicines, etc.
  • the dosage and administration of the prophylactic and/or therapeutic agent for viral infections according to the present invention may be appropriately changed depending on the symptoms to be treated, pathological condition, age, etc., and is, for example, 0.1 to 1000 mg/kg body weight of the active ingredient. .
  • the subject of the preventive and/or therapeutic agent for viral infections according to the present invention is mammals and birds, preferably mammals and birds suffering from or possibly suffering from the above-mentioned viral infections. Descriptions of mammals and birds are omitted because they are the same as those described for the agent for promoting interferon production according to the present invention. In this aspect, the subject is preferably human.
  • One aspect of the present invention is a method for preventing and/or treating viral infections, comprising administering an effective amount of the interferon production-enhancing agent described above to a subject in need thereof.
  • the "subject” and “viral infection” are the same as those described in the prophylactic and/or therapeutic agents for viral infections, so the description is omitted.
  • the term "effective amount” refers to the active ingredient of the interferon production-enhancing agent (i.e., Clostridium butyricum or culture means the amount of
  • a method for preventing and/or treating viral infections comprising administering an effective amount of Clostridium butyricum or a culture thereof to a subject in need thereof.
  • the dosage and administration of the interferon production-enhancing agent can be changed as appropriate depending on the symptoms to be treated, pathological condition, age, etc.
  • One aspect of the present invention is a food or drink containing the interferon production promoter described above.
  • the food or drink according to the present invention preferably contains an interferon production promoter in an appropriate amount so as to contain the active ingredient of the interferon production promoter, that is, an effective amount of Clostridium butyricum or its culture.
  • the term "effective amount" means that an active ingredient is contained in such an amount as to exhibit its effect as an active ingredient as a result of ingesting the amount of food or drink that is normally eaten.
  • the food and drink according to the present invention are those prepared as food and drink by adding commonly used additive components such as stabilizers to interferon production promoters, and further blending various proteins, sugars, fats, trace elements, vitamins, etc. , liquid, semi-liquid or solid, paste, or general food and drink to which the interferon production promoter is added.
  • commonly used additive components such as stabilizers to interferon production promoters
  • various proteins, sugars, fats, trace elements, vitamins, etc. liquid, semi-liquid or solid, paste, or general food and drink to which the interferon production promoter is added.
  • the “food and drink” is anything other than pharmaceuticals, and is not particularly limited as long as it is in a form that can be orally ingested by mammals. turbidity, etc.), semi-liquid, powder, or solid formulation.
  • the food and drink may be in the form of, for example, a beverage, or may be in the form of tablets of dietary supplements such as supplements.
  • foods and drinks include instant noodles, retort foods, canned foods, microwave foods, instant soups/miso soups, instant foods such as freeze-dried foods; soft drinks, fruit juice drinks, vegetable drinks, soy milk drinks, and coffee.
  • Beverages such as beverages, tea drinks, powdered drinks, concentrated drinks, nutritional drinks, and alcoholic beverages; Wheat flour products such as bread, pasta, noodles, cake mixes, fried chicken powder, and bread crumbs; Candies, caramel, chewing gum, chocolate, cookies, Confectionery such as biscuits, cakes, pies, snacks, crackers, Japanese sweets, and desserts; sauces, processed tomato seasonings, flavor seasonings, cooking mixes, sauces, dressings, sauces, curry and stew ingredients, etc.
  • fats and oils such as processed oil, butter, margarine and mayonnaise
  • dairy products such as milk drinks, yogurts, lactic acid beverages, ice creams and creams
  • Processed livestock products such as hams and sausages
  • processed agricultural products such as canned agricultural products, jams, marmalades, pickles, boiled beans and cereals; frozen foods;
  • “food and drink” includes categories such as health food, functional food, food for specified health use, nutritional supplement, food with disease risk reduction labeling, and food for sick people. be done. Furthermore, the term “food and drink” can be used to include feed when used for mammals other than humans and birds.
  • ingredients having other functions may be added.
  • the active ingredient of the present invention is added to foods, health foods, functional foods, and supplements (for example, foods containing one or more kinds of minerals such as calcium and magnesium, and vitamins such as vitamin K) that are ingested in daily life.
  • supplements for example, foods containing one or more kinds of minerals such as calcium and magnesium, and vitamins such as vitamin K
  • the mixing ratio of the interferon production promoter in the food and drink is not particularly limited, but for example, the interferon production promoter is 0.001 to 50% by mass based on the dry weight of the food and drink.
  • mice ⁇ Preparation of Influenza Virus Infected Model Mouse> Balb/c mice (9-10 weeks old, female, purchased from Charles River Laboratories Japan, Inc.) were subjected to a 7-day quarantine/acclimation period. Confirmed and tested. Mice were given food and water ad libitum in a rearing environment of 12 hours of lighting, temperature of 20-26°C and humidity of 30-70%.
  • Influenza virus-infected mouse model 1 was prepared by intranasally infecting mice with influenza virus H3N2 (1.8 ⁇ 10 5 pfu/mL). In addition, mice were nasally infected with influenza virus H3N2 (1.8 ⁇ 10 4 pfu/mL) to prepare influenza virus-infected mouse model 2 (see FIG. 1).
  • CBM588 is a CS liquid containing Clostridium butyricum miyairi 588 at 2.0 (w/v)% cornstarch, 2.0 (w/v)% amino acid liquid and 0.75 (w/v)% calcium carbonate. It is a dried product of the residue obtained by centrifuging the culture medium after stationary culture using the medium at 37° C. for 48 hours.
  • mice While observing the health condition of the mice, they were bred for 12 hours in a rearing environment of lighting, temperature of 20-26°C, and humidity of 30-70% with free access to food and water. and body weight changes were compared. The results are shown in FIG.
  • ⁇ Test Example 2 Measurement of influenza virus amount in lung tissue>
  • mice were bred while observing their health condition.
  • mice were euthanized on the second day after administration. After lung tissue was harvested and homogenized, the supernatant was used for plaque assay to measure viral load. The results are shown in FIG.
  • ⁇ Test Example 3 Measurement of interferon concentration in alveolar lavage fluid>
  • mice were bred while observing their health condition.
  • mice were euthanized on the 1st, 2nd, 4th, or 7th day after administration.
  • the mouse trachea was dissected and the lungs were washed with PBS to obtain alveolar lavage fluid (BALF) samples.
  • BALF alveolar lavage fluid
  • IFN- ⁇ , ⁇ and ⁇ in BALF samples were measured by ELISA using the following kits: IFN- ⁇ : VeriKine TM IFN- ⁇ measurement ELISA kit (mouse), manufactured by PBL, #42120-1 IFN- ⁇ : Mouse IFN-beta Quantikine ELISA Kit, manufactured by RSD, #MIFNB0 INF- ⁇ : Mouse IL-28 ELISA Kit, manufactured by abcam, #ab100708.
  • ⁇ Test Example 4 Measurement of secretory IgA concentration in BALF and blood>
  • mice were bred while observing their health condition.
  • mice were euthanized on the 1st, 2nd, 3rd, 4th, or 7th day after administration.
  • the mouse trachea was dissected and the lungs were washed with PBS to obtain alveolar lavage fluid (BALF) samples. Blood samples were also collected by cardiac puncture.
  • BALF alveolar lavage fluid
  • IgA concentrations in BALF and blood were measured by ELISA using the following kits: IgA: IgA Mouse ELISA kit, manufactured by Thermofisher, #EMIGA.

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Abstract

【課題】新規なインターフェロン産生促進剤を提供する。 【解決手段】クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を有効成分として含む、Ｉ型および／またはＩＩＩ型のインターフェロン産生促進剤。

Description

インターフェロン産生促進剤
　本発明は、インターフェロン産生促進剤に関する。
　インターフェロン（ＩＦＮ）は、生体内でリンパ球、線維芽細胞など様々な細胞が産生する生理活性タンパク質である。インターフェロンは、タンパク質構造および受容体複合体の認識に基づき、Ｉ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロンおよびＩＩＩ型インターフェロンに分類される。インターフェロンは、抗ウイルス作用、抗がん作用など様々な生理活性を示し、なかでも、抗ウイルス作用については、Ｉ型およびＩＩＩ型のインターフェロンによる作用であることが知られている。
　これまでに、Ｉ型およびＩＩＩ型のインターフェロンの産生促進を目的として、細菌やその培養物を含む組成物が検討されている。例えば、国際公開第２０１２／０９１０８１号には、乳酸菌またはその培養物を有効成分として含むＩＦＮ産生誘導剤が開示されている。
　本発明は、新規なＩ型および／またはＩＩＩ型のインターフェロン産生促進剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、驚くべきことに、クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）がインターフェロンの産生を促進することを見出した。そして、この知見に基づき、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明の一形態によれば、クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を有効成分として含む、Ｉ型および／またはＩＩＩ型のインターフェロン産生促進剤が提供される。
実施例における試験の模式図を示す。 ＣＢＭ５８８投与群およびコントロール群における生存期間および体重変化の結果をしめすグラフである。 ＣＢＭ５８８投与群およびコントロール群における肺組織中のインフルエンザウイルス量の測定結果を示す。 ＣＢＭ５８８投与群およびコントロール群における肺胞洗浄液中のインターフェロンα、インターフェロンβおよびインターフェロンλ濃度の測定結果を示す。 ＣＢＭ５８８投与群およびコントロール群における肺胞洗浄液中および血中の分泌型ＩｇＡ濃度の測定結果を示す。
　以下、本発明の一形態に係る実施の形態を説明する。本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
　本明細書において、範囲を示す「Ｘ～Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０～２５℃）／相対湿度４０～５０％ＲＨの条件で測定する。
　＜インターフェロン産生促進剤＞
　本発明の一形態は、クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を有効成分として含む、Ｉ型および／またはＩＩＩ型のインターフェロン産生促進剤である。
　本明細書において、「Ｉ型および／またはＩＩＩ型のインターフェロン産生促進剤」を単に「インターフェロン産生促進剤」とも称する。
　インターフェロン（ＩＦＮ）は、リンパ球、線維芽細胞など様々な細胞が生産する生理活性タンパク質である。インターフェロンは、タンパク質構造および受容体複合体の認識に基づき、Ｉ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロンおよびＩＩＩ型インターフェロンに分類される。Ｉ型インターフェロンは、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－ω、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－κなどを含む。ＩＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ－γのみからなる。ＩＩＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ－λを含む。
　Ｉ型および／またはＩＩＩ型のインターフェロン産生促進とは、ｉｎ　ｖｉｖｏ（例えば、肺胞洗浄液中）でのＩ型およびＩＩＩ型の少なくとも一方のインターフェロンの産生を促進できることを意味する。
　一実施形態において、本発明に係るインターフェロン産生促進剤は、Ｉ型インターフェロンおよびＩＩＩ型インターフェロンの少なくとも一方の産生を促進することができ、特にＩＦＮ－α、ＩＦＮ－βおよびＩＦＮ－λからなる群から選択される少なくとも１つの産生を促進することができる。
　クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）とは、栄養のバランスがとれている間は分裂増殖を繰り返す（栄養細胞）が、そのバランスが崩れると菌体内に胞子を生じる芽胞形成性かつ嫌気性のグラム陽性桿菌である。嫌気性細菌に限らず、多くの細菌は、栄養細胞の形態を有する際には、乾燥状態で放置されると容易に死滅する。しかしながら、芽胞は休止細胞であるため、乾燥、熱や化学薬品などの様々な外的環境に対して強い抵抗性を有し、保存には好都合である。
　また、上述したように、クロストリジウム・ブチリカムは芽胞形成性であり、芽胞の状態にある際には、様々な外的環境に対して抵抗性を有する。このため、クロストリジウム・ブチリカムが芽胞の形態で人や動物に経口投与されると、胃酸、腸液や胆汁酸などの消化液と接しても、クロストリジウム・ブチリカムは完全には死滅せずに小腸下部から大腸に至るまでの発酵部位にも到達し増殖することが可能となる。
　さらに、クロストリジウム・ブチリカムは、生菌剤、飼料添加物や食品として広く市販されており、人や家畜などの哺乳動物に長期間にわたって投与しても全く副作用を認めず、高い安全性が保証されている。
　クロストリジウム・ブチリカムのなかでも、クロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ、クロストリジウム・ブチリカム・ＮＩＰ１０２０（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＮＩＰ１０２０）、クロストリジウム・ブチリカム・ＮＩＰ１０２１（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＮＩＰ１０２１）、クロストリジウム・ブチリカム（ＦＥＲＭ　Ｐ－１１８６８）、クロストリジウム・ブチリカム（ＦＥＲＭ　Ｐ－１１８６８）、クロストリジウム・ブチリカム（ＦＥＲＭ　Ｐ－１１８６９）、及びクロストリジウム・ブチリカム（ＦＥＲＭ　Ｐ－１１８７０）、クロストリジウム・ブチリカム・ＡＴＣＣ８５９（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＡＴＣＣ８５９）、クロストリジウム・ブチリカム・ＮＢＲＣ３３１５（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＮＢＲＣ３３１５）、クロストリジウム・ブチリカム・ＡＴＣＣ８６０（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＡＴＣＣ８６０）またはクロストリジウム・ブチリカム・ＡＴＣＣ１９３９８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＡＴＣＣ１９３９８）が好ましい。より好ましくはクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＭＩＹＡＩＲＩ　５８８、ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９）、クロストリジウム・ブチリカム　ミヤイリ　５８５（ＦＥＲＭ　ＢＰ－０６８１５）、クロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ５９５（ＦＥＲＭ　ＢＰ－０６８１６）及びクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ６３０（ＦＥＲＭ　ＢＰ－０６８１７）からなる群より選択される１種以上であり、さらに好ましくはクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＭＩＹＡＩＲＩ　５８８、ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９）である。なお、クロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８株は、１９８１年５月１日付で通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所（現在の独立行政法人　製品評価技術基盤機構　特許生物寄託センター）（〒２９２－０８１８　日本国千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８）にＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９として寄託され、１９９０年３月６日付で、ブダペスト条約に基づく国際寄託機関に移管され、受託番号ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９として寄託されている。
　クロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリは生菌剤としてミヤリサン製薬株式会社から市販されており、人や動物に長期に投与しても全く副作用の無いものであるため、本発明における使用にとって特に好適である。なお、有効成分であるクロストリジウム・ブチリカムとしては、１種のみが単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。
　本発明において、クロストリジウム・ブチリカムの培養物は、クロストリジウム・ブチリカムを培養した培養液、前記培養液を遠心分離して得られる菌を含む残渣および前記残渣の乾燥物を意味する。
　クロストリジウム・ブチリカムの培養物は、既知の微生物の培養方法、例えば、特開平０８－２５２０８８号に開示された方法により得られる。その一実施態様を下記に示す：クロストリジウム・ブチリカムを１．０（ｗ／ｖ）％ ペプトン、１．０（ｗ／ｖ）％ 酵母エキス、１．０（ｗ／ｖ）％コーンスターチおよび０．２（ｗ／ｖ）％沈降炭酸カルシウムを含む培地に１０5～１０6個／ｍＬになるように接種し、３７℃にて４８時間静置培養することにより、「クロストリジウム・ブチリカムの培養液」を得る。次に、得られた培養液を遠心分離（２，０００～６，０００ｇ×１０～３０分）して、「培養液を遠心分離して得られる菌を含む残渣」を分離し、この残渣を、０～８０℃、好ましくは１０～２０℃で、１～２４時間、好ましくは５～１８時間風乾等による乾燥処理または０～８０℃、好ましくは１０～２０℃、０．０５～５００Ｔｏｒｒ（７Ｐａ～６６．７ｋＰａ）、好ましくは１～１００Ｔｏｒｒ（１３３Ｐａ～１３．３ｋＰａ）で、１～２４時間、好ましくは２～１５時間減圧乾燥処理することなどにより、「残渣の乾燥物」を得る。乾燥物を得るためには、スプレードライ、フリーズドライなどを用いてもよい。
　本発明に係るクロストリジウム・ブチリカムの培養に使用する培地は、使用する菌株の種類等によっても異なるが、使用するクロストリジウム・ブチリカムが資化しうる炭素源、適量の窒素源、無機塩およびビタミン類などのその他の栄養素を含有する培地であれば、合成培地または天然培地のいずれでもよい。
　例えば、本発明による培地中で使用される炭素源の例として、使用する菌株が資化できる炭素源であれば特に制限されない。炭素源としては、必ずしも糖に制限されないが、菌体の増殖を考慮すると、使用する細菌が利用可能な糖または糖を含むものが好ましく使用される。使用できる炭素源の具体例としては、資化性を考慮して、セロビオース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ラクトース、マルトース、マンノース、メリビオース、ラフィノース、サリシン、スターチ、スクロース、トレハロース、キシロース、デキストリン、および糖蜜等が挙げられる。これらの炭素源のうち、スターチ、グルコース、フルクトース、スクロースおよび糖蜜が好ましく使用される。上記した炭素源を、使用するクロストリジウム・ブチリカムを考慮して、１種または２種以上選択して使用してもよい。この際、炭素源の添加濃度は、使用するクロストリジウム・ブチリカムや炭素源の種類および使用する培地の炭素源以外の培地組成等によっても異なるが、通常０．５～５（ｗ／ｖ）％、好ましくは２～４（ｗ／ｖ）％である。
　また、窒素源およびビタミン類としては、例えば、肉エキス、ペプトン、酵母エキス、味液等の大豆および小麦の加水分解物、大豆粉末、ミルクカゼイン、カザミノ酸、各種アミノ酸、コーンスティープリカー、その他の動物、植物、微生物の加水分解物等の有機窒素化合物および硫酸アンモニウムなどのアンモニウム塩が挙げられる。これらの窒素源のうち、ペプトン、酵母エキス、肉エキス、コーンスティープリカーおよび味液が好ましく使用される。上記した窒素源およびビタミン類を、使用するクロストリジウム・ブチリカムの生育を向上させるために、１種または２種以上選択して使用してもよい。この際、上記窒素源の添加濃度は、使用する菌株や窒素源の種類および使用する培地の窒素源以外の培地組成等によっても異なるが、窒素源を多く含むペプトンを使用する際には、通常０．５～４（ｗ／ｖ）％、好ましくは１～３（ｗ／ｖ）％であり、窒素源およびビタミン類を多く含む味液やコーンスティープリカーを使用する際には、通常０．５～５（ｗ／ｖ）％、好ましくは１～４（ｗ／ｖ）％であり、さらに、ビタミン類を多く含む酵母エキスあるいは肉エキスを使用する際には、通常０．５～４（ｗ／ｖ）％、好ましくは１～３（ｗ／ｖ）％である。
　さらに、無機塩としては、マグネシウム、マンガン、カルシウム、ナトリウム、カリウム、モリブデン、ストロンチウム、ホウ素、銅、鉄、スズおよび亜鉛などのリン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩および酢酸塩等から選ばれた１種または２種以上を使用することができる。また、培地中に、必要に応じて、消泡剤、植物油、界面活性剤、血液および血液成分、抗生物質などの薬剤、植物または動物ホルモンなどの生理活性物質等を適宜添加してもよい。
　本発明において行われる培養の条件は、本発明に使用するクロストリジウム・ブチリカムの生育の範囲（ｐＨや温度等）等の生理学的性質によって異なるが、クロストリジウム・ブチリカムは偏性嫌気性であるため、通気しない、または窒素もしくは炭酸ガスを通気しながら、または培地中に還元剤を加えることにより酸化還元電位を下げるなどによって嫌気的条件下培養されることが必要である。その際の培養条件は、使用される菌株の生育の範囲、培地の組成や培養法によって適宜選択され、本菌株が増殖できる条件であれば特に制限されない。具体的には、培養温度は、通常２０～４２℃、好ましくは３５～４０℃である。
　また、本発明において、クロストリジウム・ブチリカムの培養は、培養中に産生される酸をアルカリで中和することにより増殖が促進されるため、予め培地に炭酸カルシウムを添加することが好ましい。この際、炭酸カルシウムの添加量は、通常０．１～４（ｗ／ｖ）％、好ましくは０．２～２．５（ｗ／ｖ）％である。または、上記中和工程を、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ水溶液によって培地のｐＨを設定ｐＨの範囲内に抑えながら行うことも好ましい。なお、アルカリ水溶液を使用する場合には、「設定ｐＨ」とは、培養期間中に予め設定されている培地のｐＨを意味し、「設定ｐＨの範囲」とは、培養期間中に許容されるｐＨの範囲であり、一般的には、設定ｐＨ±許容差で表わす。本発明によると、設定ｐＨは、通常５．０～７．５、好ましくは５．５～６．５の範囲内で設定され、設定ｐＨの範囲は、設定ｐＨ±０．５、望ましくは設定ｐＨ±０．２である。
　なお、本発明において、培養を行う間の培地のｐＨは、菌の接種時では中性付近、より好ましくは６．５～７．５とする。なお、アルカリ水溶液を使用する場合には、酸素が混入しないように緩やかに攪拌しながら設定ｐＨの範囲内に入るよう維持することが好ましい。このように菌の接種時および菌の増殖時のｐＨを制御することによって、菌密度を飛躍的に増大させることができる。
　本発明による培養において、クロストリジウム・ブチリカムの初期培養濃度は、クロストリジウム・ブチリカムが生育できる範囲であれば特に制限されず、通常、クロストリジウム・ブチリカムの培養で行われるものと同様である。具体的には、通常１０4～１０7個／ｍＬ、好ましくは１０5～１０6個／ｍＬである。
　このようにして得られたクロストリジウム・ブチリカムの培養物、特にクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＭＩＹＡＩＲＩ　５８８、ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９）の培養物は、高いインターフェロン産生促進能を有する。
　後述の実施例に示すように、本発明に係るクロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物により、Ｉ型インターフェロンおよびＩＩＩ型インターフェロン、特にＩＦＮ－α、ＩＦＮ－βおよびＩＦＮ－λの産生が促進される。インターフェロンの産生が促進されることにより、生体内の抗ウイルス作用が増強されうると考えられる。インターフェロン産生促進作用は、クロストリジウム・ブチリカムが有する効果としては、これまで知られていない作用である。
　本発明の他の形態は、インターフェロン産生促進剤として使用するためのクロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物である。
　本発明の他の形態は、インターフェロン産生促進剤の製造のための、クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物の使用である。
　本発明に係るインターフェロン産生促進剤は、所望の効果を発揮するのに十分な量（すなわち、有効量）のクロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を含む。インターフェロン産生促進剤は、クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物そのものでもよく、製剤化のために許容されうる添加剤を併用して、常法に従い、経口製剤または非経口製剤として調製されてもよい。インターフェロン産生促進剤は、簡易性の観点から、好ましくは経口製剤である。製剤化のために許容されうる添加剤としては、例えば、賦形剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味料、着色料、香料、緩衝剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、結合剤、増粘剤、分散剤、懸濁化剤、崩壊剤、制菌剤、界面活性剤などを挙げることができる。剤形は特に制限されず、適宜設定すればよいが、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、徐放剤、溶液、懸濁液、乳濁液、ローション剤、注射剤、点滴剤、外用剤、坐剤、貼付剤などである。
　本発明に係るインターフェロン産生促進剤は、哺乳動物や鳥類、好ましくは後述のウイルス感染症に罹患しているまたはその可能性がある哺乳動物や鳥類に投与することができる。ここで、哺乳動物は、ヒト、サル、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン等の霊長類、ならびにマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ラクダ、ヤギなどの非ヒト哺乳動物双方を包含する。鳥類としては、ニワトリ、ウズラ、ハトなどが挙げられる。これらのうち、好ましくはヒトである。
　＜インターフェロンの産生を促進する方法＞
　本発明の一形態は、有効量のクロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を対象に投与することを有する、インターフェロンの産生を促進する方法である。
　「クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物」は、上記インターフェロン産生促進剤と同じであるため、説明を省略する。
　本形態において、「有効量」とは、インターフェロン産生を促進するという効果を発揮するうえで少なくとも必要とされる有効成分（すなわち、クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物）の量を意味する。
　本形態において、「対象」とは、特に制限するものではないが、哺乳動物や鳥類であり、好ましくは後述のウイルス感染症に罹患しているまたはその可能性がある哺乳動物や鳥類である。哺乳動物および鳥類としては、本発明に係るインターフェロン産生促進剤において説明した事項と同じであるため、説明を省略する。本形態において、対象は、好ましくはヒトである。
　本形態において、クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物は、経口、経静脈、筋肉内、髄腔内、腹腔内、経皮（例えば塗り薬として）または吸入投与されうる。クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物は、これらの各投与形態に応じて、製剤化のために許容されうる添加剤を併用して、常法に従い、経口製剤または非経口製剤として調製されてもよい。製剤化のために許容されうる添加剤としては、本発明に係るインターフェロン産生促進剤において説明した事項と同じであるため、説明を省略する。
　＜ウイルス感染症の予防および／または治療剤＞
　本発明の一形態は、上述のインターフェロン産生促進剤を有効成分として含む、ウイルス感染症の予防および／または治療剤である。
　上述のとおり、クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を有効成分として含むインターフェロン産生促進剤によって、Ｉ型インターフェロンおよびＩＩＩ型インターフェロン、特にＩＦＮ－α、ＩＦＮ－βおよびＩＦＮ－λの産生が促進される。さらに、後述の実施例に示すように、本発明に係るインターフェロン産生促進剤により、肺組織および血液中のＩｇＡ濃度が上昇する（実施例参照）。そのため、本発明に係るインターフェロン産生促進剤は、クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を有効成分として含むことにより、抗ウイルス作用（例えば、抗インフルエンザウイルス作用）を発揮することができる。
　ウイルス感染症としては、インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むコロナウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、ＲＳウイルス、ノロウイルス、ロタウイルスなどの感染症が挙げられる。本発明に係るインターフェロン産生促進剤は、特にインフルエンザウイルス感染症に対して予防および／または治療効果を発揮することができる。
　ウイルス感染症の予防および／または治療剤の形態は、当業者に適切と考えられるいずれの投与経路によって投与されても良い。例えば、ウイルス感染症の予防および／または治療剤は、経口、経静脈、筋肉内、髄腔内、腹腔内、経皮（例えば塗り薬として）または吸入投与されうる。ウイルス感染症の予防および／または治療剤は、これらの各投与形態に応じて、薬理学的に許容される担体を含む。薬理学的に許容される担体としては、特に限定されるものではないが、例えば、乳糖、デンプン等の賦形剤；デキストリン、セルロース等のバインダー；水、有機溶剤等の溶剤；ワセリン、ミツロウ、パラフィン等の基剤等が挙げられる。
　ウイルス感染症の予防および／または治療剤における有効成分の配合割合は、特に限定されない。ウイルス感染症の予防および／または治療剤は、インターフェロン産生促進剤の有効成分、すなわち有効量のクロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を含むようにインターフェロン産生促進剤を適切な量で含むことが好ましい。前記配合割合は、ウイルス感染症の予防および／または治療剤全体に対して、インターフェロン産生促進剤が例えば０．００１～５０質量％である。
　なお、本形態は、以下の実施形態を含む：
　クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を有効成分として含む、ウイルス感染症の予防および／または治療剤；
　ウイルス感染症の予防および／または治療剤として使用するためのクロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物の使用；
　ウイルス感染症の予防および／または治療剤の製造のためのクロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物の使用。
　本発明に係るウイルス感染症の予防および／または治療剤は、必要に応じて他の補助成分を含むことができる。他の補助成分としては、抗生物質、ビタミン類（例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ）、アミノ酸類、ペプチド類、ミネラル類（例えば、亜鉛、鉄、銅、マンガンなど）、核酸、多糖類、脂肪酸類、生薬等が挙げられる。
　本発明に係るウイルス感染症の予防および／または治療剤の用法用量は、処置すべき症状や病態、年齢等によって適宜変更すればよいが、例えば有効成分として０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。
　本発明に係るウイルス感染症の予防および／または治療剤の対象は、哺乳動物や鳥類であり、好ましくは上述のウイルス感染症に罹患しているまたはその可能性がある哺乳動物や鳥類である。哺乳動物および鳥類としては、本発明に係るインターフェロン産生促進剤において説明した事項と同じであるため、説明を省略する。本形態において、対象は、好ましくはヒトである。
　＜ウイルス感染症の予防および／または治療方法＞
　本発明の一形態は、上述のインターフェロン産生促進剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ウイルス感染症の予防および／または治療方法である。
　本形態において、「対象」および「ウイルス感染症」は、ウイルス感染症の予防および／または治療剤において説明した事項と同じであるため、説明を省略する。
　本形態において、「有効量」とは、ウイルス感染症の予防および／または治療といった所望の効果を発揮するうえで少なくとも必要とされるインターフェロン産生促進剤の有効成分（すなわち、クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物）の量を意味する。
　なお、本形態は、以下の実施形態を含む。
　クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ウイルス感染症の予防および／または治療方法。
　本形態において、インターフェロン産生促進剤の用法用量は、処置すべき症状や病態、年齢等によって適宜変更することができる。
　＜飲食品＞
　本発明の一形態は、上述のインターフェロン産生促進剤を含む、飲食品である。
　本発明に係る飲食品は、インターフェロン産生促進剤の有効成分、すなわち有効量のクロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を含むようにインターフェロン産生促進剤を適切な量で含むことが好ましい。本形態において、「有効量」とは、個々の飲食品を通常喫食される量摂取した結果、有効成分としての効果を発揮しうるような量で有効成分を含有することを意味する。
　本発明に係る飲食品は、インターフェロン産生促進剤に安定剤等の慣用の添加成分を加えて飲食品として調製したもの、各種タンパク質、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類等を、それらにさらに配合して調製したもの、液状、半液体状もしくは固体状にしたもの、ペースト状にしたもの、または、一般の飲食品へインターフェロン産生促進剤を添加したものであってもよい。
　本発明において、「飲食品」は、医薬以外のものであって、哺乳動物などが経口摂取可能な形態のものであれば特に制限はなく、その形態も液状物（溶液、懸濁液、乳濁液など）、半液体状物、粉末、または固体成形物のいずれのものであってもよい。このため飲食品は、例えば飲料の形態であってもよく、また、サプリメントのような栄養補助食品の錠剤形態であってもよい。
　飲食品として具体的には、例えば、即席麺、レトルト食品、缶詰、電子レンジ食品、即席スープ・みそ汁類、フリーズドライ食品などの即席食品類；清涼飲料、果汁飲料、野菜飲料、豆乳飲料、コーヒー飲料、茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、栄養飲料、アルコール飲料などの飲料類；パン、パスタ、麺、ケーキミックス、唐揚げ粉、パン粉などの小麦粉製品；飴、キャラメル、チューイングガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、デザート菓子などの菓子類；ソース、トマト加工調味料、風味調味料、調理ミックス、たれ類、ドレッシング類、つゆ類、カレー・シチューの素類などの調味料；加工油脂、バター、マーガリン、マヨネーズなどの油脂類；乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料、アイスクリーム類、クリーム類などの乳製品；魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品などの水産加工品；畜肉ハム・ソーセージなどの畜産加工品；農産缶詰、ジャム・マーマレード類、漬け物、煮豆、シリアルなどの農産加工品；冷凍食品；栄養食品などが挙げられる。
　本発明において「飲食品」には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、疾病リスク低減表示が付された食品、または、病者用食品のような分類のものも包含される。さらに「飲食品」という用語は、ヒト以外の哺乳動物および鳥類を対象として使用される場合には、飼料を含む意味で用いられうる。
　本発明の飲食品においては、上述した有効成分に加えて、他の機能を有する成分をさらに添加してもよい。また例えば、日常生活で摂取する食品、健康食品、機能性食品、サプリメント（例えば、カルシウム、マグネシウム等のミネラル類、ビタミンＫ等のビタミン類を１種以上含有する食品）に本発明の有効成分を配合することにより、本発明による効果に加えて、他の成分に基づく機能を併せ持つ飲食品を提供することができる。
　飲食品におけるインターフェロン産生促進剤の配合割合は、特に限定されるものではないが、飲食品乾燥質量に対して、インターフェロン産生促進剤が例えば０．００１～５０質量％である。
　以下に具体例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。なお、特記しない限り、作業は室温（２５℃）で行った。
　マウスを用いた動物実験に関しては、愛知医科大学の設置した倫理委員会である動物実験委員会の承認（承認番号：２０２０－３８）を得て実施した。
　＜インフルエンザウイルス感染モデルマウスの作製＞
　Ｂａｌｂ／ｃマウス（９～１０週齢、雌、日本チャールス・リバー株式会社より購入）に対し、７日間の検疫・馴化期間を設け、全個体健康状態に異常がなく体重減少を認めないことを確認して、試験に供した。マウスには、１２時間照明、温度２０～２６℃、湿度３０～７０％の飼育環境で、餌および水を自由摂取させた。
　マウスにインフルエンザウイルスＨ３Ｎ２（１．８×１０5ｐｆｕ／ｍＬ）を経鼻的に感染させて、インフルエンザウイルス感染モデルマウス１を作製した。また、マウスにインフルエンザウイルスＨ３Ｎ２（１．８×１０4ｐｆｕ／ｍＬ）を経鼻的に感染させて、インフルエンザウイルス感染モデルマウス２を作製した（図１参照）。
　＜試験例１：生存期間および体重変化の評価＞
　ＣＢＭ５８８投与群では、インフルエンザウイルス感染モデルマウス１に生理食塩水へ懸濁したクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＭＩＹＡＩＲＩ　５８８、ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９）の培養物（以下、単に「ＣＢＭ５８８」とも称する）を５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように経口投与した（ｎ＝５）。ＣＢＭ５８８中の菌量は、３．３×１０10ｃｆｕ／ｇであった。なお、ＣＢＭ５８８は、クロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８をコーンスターチ２．０（ｗ／ｖ）％、アミノ酸液２．０（ｗ／ｖ）％および炭酸カルシウム０．７５（ｗ／ｖ）％を含むＣＳ液体培地を用いて３７℃で４８時間静置培養した後、培養液を遠心分離して得られた残渣の乾燥物である。
　コントロール群では、インフルエンザウイルス感染モデルマウス１に生理食塩水を０．４ｍＬ／ｄａｙ経口投与した（ｎ＝５）。
　マウスの健康状態を観察しながら、１２時間照明、温度２０～２６℃、湿度３０～７０％の飼育環境で、餌および水を自由摂取させて飼育し、ＣＢＭ５８８投与群およびコントロール群との生存期間および体重変化を比較した。結果を図２に示す。
　図２に示すように、コントロール群と比較して、ＣＢＭ５８８投与群では、生存期間の延長と体重減少の抑制効果とが認められた。
　＜試験例２：肺組織中のインフルエンザウイルス量の測定＞
　ＣＢＭ５８８投与群では、インフルエンザウイルス感染モデルマウス２に生理食塩水へ懸濁したＣＢＭ５８８を５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように経口投与した（ｎ＝５）。コントロール群では、インフルエンザウイルス感染モデルマウス２に生理食塩水を０．４ｍＬ／ｄａｙ経口投与した（ｎ＝５）。
　試験例１と同様に、マウスの健康状態を観察しながら飼育した。
　投与後２日目においてマウスを安楽死させた。肺組織を採取してホモジネートした後、上清を用いてプラークアッセイを実施してウイルス量を測定した。結果を図３に示す。
　図３に示すように、コントロール群と比較して、ＣＢＭ５８８投与群では、肺組織中のインフルエンザウイルス量の有意な減少が認められた。
　＜試験例３：肺胞洗浄液中のインターフェロン濃度の測定＞
　ＣＢＭ５８８投与群では、インフルエンザウイルス感染モデルマウス２に生理食塩水へ懸濁したＣＢＭ５８８を５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように経口投与した（ｎ＝５）。コントロール群では、インフルエンザウイルス感染モデルマウス２に生理食塩水を０．４ｍＬ／ｄａｙ経口投与した（ｎ＝５）。
　試験例１と同様に、マウスの健康状態を観察しながら飼育した。
　投与後１日目、２日目、４日目または７日目においてマウスを安楽死させた。マウスの気管を切開し、ＰＢＳで肺を洗浄したものを肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）サンプルとした。
　ＢＡＬＦサンプル中のＩＦＮ－α、β及びλの濃度は、以下のキットを使用して、ＥＬＩＳＡ法により測定した：
　ＩＦＮ－α：ＶｅｒｉＫｉｎｅTM　ＩＦＮ－α　測定ＥＬＩＳＡキット（マウス）、ＰＢＬ製、＃４２１２０－１
　ＩＦＮ－β：Ｍｏｕｓｅ　ＩＦＮ－ｂｅｔａ　Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ　ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ、ＲＳＤ製、＃ＭＩＦＮＢ０
　ＩＮＦ－λ：Ｍｏｕｓｅ　ＩＬ－２８　ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ、ａｂｃａｍ製、＃ａｂ１００７０８。
　結果を図４に示す。
　図４に示すように、コントロール群と比較して、ＣＢＭ５８８投与群では、インターフェロン濃度が増加したことが分かる。
　＜試験例４：ＢＡＬＦ中および血中の分泌型ＩｇＡ濃度の測定＞
　ＣＢＭ５８８投与群では、インフルエンザウイルス感染モデルマウス２に生理食塩水へ懸濁したＣＢＭ５８８を５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように経口投与した（ｎ＝５）。コントロール群では、インフルエンザウイルス感染モデルマウス２に生理食塩水を０．４ｍＬ／ｄａｙ経口投与した（ｎ＝５）。
　試験例１と同様に、マウスの健康状態を観察しながら飼育した。
　投与後１日目、２日目、３日目、４日目または７日目においてマウスを安楽死させた。マウスの気管を切開し、ＰＢＳで肺を洗浄したものを肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）サンプルとした。また、心穿刺にて血液サンプルを採取した。
　ＢＡＬＦ中および血中の分泌型ＩｇＡ濃度は、以下のキットを使用して、ＥＬＩＳＡ法により測定した：
　ＩｇＡ：ＩｇＡ　Ｍｏｕｓｅ　ＥＬＩＳＡ　ｋｉｔ、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ製、＃ＥＭＩＧＡ。
　結果を図５に示す。
　図５に示すように、コントロール群と比較して、ＣＢＭ５８８投与群では、分泌型ＩｇＡ濃度が増加したことが分かる。

Claims (10)

  1. 　クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を有効成分として含む、Ｉ型および／またはＩＩＩ型のインターフェロン産生促進剤。
  2. 　前記クロストリジウム・ブチリカムがクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＭＩＹＡＩＲＩ　５８８、ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９）である、請求項１に記載のインターフェロン産生促進剤。
  3. 　前記インターフェロンがＩＦＮ－α、ＩＦＮ－βおよびＩＦＮ－λからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１または２に記載のインターフェロン産生促進剤。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項に記載のインターフェロン産生促進剤を有効成分として含む、ウイルス感染症の予防および／または治療剤。
  5. 　前記ウイルス感染症がインフルエンザウイルス感染症である、請求項４に記載のウイルス感染症の予防および／または治療剤。
  6. 　請求項１～３のいずれか１項に記載のインターフェロン産生促進剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ウイルス感染症の予防および／または治療方法。
  7. 　有効量のクロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を対象に投与することを有する、インターフェロンの産生を促進する方法。
  8. 　インターフェロン産生促進剤として使用するためのクロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物。
  9. 　インターフェロン産生促進剤の製造のためのクロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物の使用。
  10. 　請求項１～３のいずれか１項に記載のインターフェロン産生促進剤を含む、飲食品。
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