WO2021155871A1 - Suspensión oral con efecto antiulceroso y quimioprotector sobre el cáncer de colon y método para su preparación - Google Patents
Suspensión oral con efecto antiulceroso y quimioprotector sobre el cáncer de colon y método para su preparación Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention reveals a new pharmaceutical composition consisting of an oral aqueous suspension for the prevention and treatment of gastric ulcers and colon cancer, as well as the process for preparing it.
- This suspension is characterized by containing a purified extract with the fatty alcohols of beeswax, microcrystalline cellulose and excipients accepted by the pharmaceutical industry.
- This invention is related to a new pharmaceutical composition, consisting of an oral aqueous suspension, as well as its method of obtaining it.
- Said suspension has antiulcer effects on the gastric mucosa and chemoprotective effects against colon cancer, and is characterized by containing, as active ingredients, a purified extract with fatty alcohols from refined beeswax Apis mellifera, which has been reduced by means of a technological procedure its particle size at ⁇ 1.5 microns, and microcrystalline cellulose.
- the purified extract of beeswax in addition to fatty alcohols, contains diols, paraffins and potassium salts of fatty acids as minor components.
- This new composition also presents a series of excipients accepted by the pharmaceutical industry, among these: one or more emulsifying agents, used in the step of reducing the particle size of the fatty alcohol extract, as well as wetting, sweetening, suspending, and preservative agents. , flavorings and water.
- one or more emulsifying agents used in the step of reducing the particle size of the fatty alcohol extract, as well as wetting, sweetening, suspending, and preservative agents. , flavorings and water.
- Gastric ulcer is a lesion that extends to the mucous layer and sometimes to the muscular layer of the stomach, forming a cavity with acute and chronic inflammation around it, this being the main cause of digestive bleeding, one of its main complications (Valle 2002, Sadic 2009). Other complications are perforation, penetration and obstruction, all of which lead to a significant impact on the patient's quality of life (Sung 2010).
- the ulcer is produced by an imbalance between aggressive factors (acid secretion, pepsin, H. pylori, non-steroidal anti-inflammatory) and defensive factors (mucus and bicarbonate secretion, blood microcirculation, prostaglandins, growth factors), being the infection by H.
- cancer is one of the main current causes of death, with more than 8 million deaths annually worldwide, with colon cancer being one of the five main causes of death worldwide with a trend increasing, especially in countries with fewer resources (Torre 2015, Chatenoud 2014).
- chemoprotective pharmaceutical compositions that can be used in the prevention and treatment of patients with this type of cancer or with risk factors for suffering it, such as ulcerative processes in the digestive tract (ulcerative colitis, Crohn's disease and others).
- the present invention reveals a new pharmaceutical composition consisting of an oral aqueous suspension for the prevention and treatment of gastric ulcers and colon cancer, as well as the process for preparing it.
- This suspension is characterized by containing a purified extract with the fatty alcohols of beeswax, microcrystalline cellulose and excipients accepted by the pharmaceutical industry.
- the method of preparing this suspension is characterized in that the fatty alcohol extract is subjected to a particle size reduction process to ⁇ 1.5 microns in the presence of an emulsifying agent at> 1000 rpm; the mixture of said active ingredient with microcrystalline cellulose in the proportion and concentration in which they are formulated, makes these components act synergistically, conferring powerful antiulcer and chemoprotective effects to this composition.
- this formulation has several drawbacks such as: a large size (655 mg) that leads to a high mass of excipients and high production costs; growing rejection in different countries of the use of two of its excipients (croscarmellose sodium and polyvinylpyrrolidone); and very low bioavailability of the fatty alcohols it contains ( ⁇ 10%).
- the pharmacological potency, as an antiulcer, of said tablet is much lower than the potency reached by the suspension object of the present invention.
- the fatty alcohol extract is subjected to technological processes of shearing or precipitation due to temperature change with stirring, in the presence of specific emulsifying agents, to reduce its particle size, and later be formulated in an aqueous suspension, mixed with microcrystalline cellulose in specific proportions and concentrations, its pharmacological efficacy is synergistically enhanced, which was not deductible from the state of the art.
- the aqueous suspension object of this invention significantly exceeds the antiulcer effect, both of the fatty alcohol extract in the form of tablets, and of the microcrystalline cellulose, and presents a powerful chemoprotective effect on colon cancer that had not been previously reported for either of these two substances, which can be seen in the examples of realization.
- microcrystalline cellulose (derived from alphacellulose) has been used mainly in the manufacture of creams and solid suspensions for cosmetics, detergents and as a stabilizer in food (Nsor-Atindana, 2017).
- it is used for the preparation of tablets and capsules, as a compression and filling agent, although its bile acid sequestering capacity has also been reported (Paniagua 1999) and it has been used as an active ingredient in a suspension with antiulcer effect. at a dose of 12% (Barzaga 2004).
- the procedure for obtaining the pharmaceutical composition object of the present invention is characterized by: A) mixing an extract of fatty alcohols extracted from beeswax (1-2%), with polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polysorbate (2-4%), substances used as emulsifying agents; B) subjecting said mixture to a technological process to reduce the particle size of the extract to ⁇ 1.5 microns, which can be done with a homogenizing equipment capable of shearing the particles at> 1000 rpm and> 80 ° C for> 1 minute , or subjecting said mixture to a stirring speed> 1000 rpm and> 80 ° C for> 1 minute and then reducing the temperature to ⁇ 60 ° C with the same stirring speed; C) keeping stirring, incorporate microcrystalline cellulose as second active ingredient (1-2%), methyl and propyl parabens as preservatives (0.1-0.6%), glycerin as wetting agent (20-30 %), sorbitol or sodium saccharin as sweetening agents (1-6%), carboxymethylcellulose as
- This new pharmaceutical composition is intended to prevent or treat ulcerative processes and other related conditions, given its protective nature on the digestive tract, and its chemoprotective effects on colon cancer.
- the proportion in which the active ingredients are present in this pharmaceutical composition is the result of several studies carried out with a view to standardizing the contents of both active ingredients and excipients in the final composition at specific concentrations and proportions that guarantee the desired pharmacological effects. which are the result of a synergistic action of the active ingredients it contains.
- potent pharmacological effects of the present composition are far superior to those of effects of separately administering both active ingredients, even at doses higher than the doses in which they are present in the present composition, which can be appreciated in the Exemplary Executives and demonstrates the occurrence of a non-deductible synergistic effect of the state of the art.
- composition obtained in example 1 was subjected to a preclinical test with animals, in which its antiulcer effect was compared with the antiulcer effects of the registered fatty alcohol tablet (TAR), and of alcohol suspensions Fatty (FA) and microcrystalline cellulose (CM), respectively, the latter two prepared with doses of FA and CM equal to the doses of both substances in AGCM suspension.
- the experimental model used in this trial was the induction of gastric ulcers in rats by sodium hydroxide.
- mice Male Sprague-Dawley rats (250-300 g) were used which were adapted for 7 days to the usual laboratory conditions at 20-250C, relative humidity of 60 ⁇ 5%, light / dark cycles of 12 hours. and with free access to water and I think standard for rodents. After completing the quarantine, the animals were randomly distributed into 10 experimental groups (10 rats / group): a negative control that only received the vehicle and 9 groups that were induced to ulcer with 0.2 N sodium hydroxide, between These were a positive control not treated with any antiulcer agent and 8 groups treated with the substances to be evaluated as shown in table 1. The suspensions were administered as is, while the ART was prepared in acacia gum / water vehicle (1%) .
- Lesion score was defined as the sum total of lesion size in mm2 (Ohara 1992).
- CM Microcrystalline cellulose suspension AG: Fatty alcohol suspension
- TAR Fatty alcohol tablet registered as nutritional supplement I inhibition, Data as Mean ⁇ SEM (standard error of the mean)
- the MCFA suspension (25 and 200 mg / kg) produced a reduction in the ulcer index, which was significant not only compared to the positive control, but also with respect to the same doses of the MC, AG and ART suspensions. Therefore, the highest anti-ulcer efficacy was achieved with the MCFA suspension, especially since it produced a ⁇ 100% inhibition, that is, total, of the gastric ulcer index with the highest dose tested of 200 mg / kg.
- the AGCM suspension produced percentages of inhibition higher than the sum of those achieved with the CM and AG suspensions separately, showing a synergism of the AGCM, where the presence of the AG extract and the CM in the proportions and concentrations in which they appear promotes the greatest anti-ulcer efficacy.
- the lowest dose tested of 25 mg / kg of the MCFA suspension produced a high percentage of inhibition of 86.5% on gastric ulcers, which indicates that in addition to a high efficiency, the AGCM suspension also has high power.
- Example 2 The composition obtained in Example 2 (MCFA) was subjected to a preclinical test with animals, in which its antiulcer effect was compared with the antiulcer effects of the registered fatty alcohol tablet (TAR), and alcohol suspensions Fatty (AG) and microcrystalline cellulose (CM), the latter two prepared with doses of AG and CM equal to the doses of both substances in the AGCM suspension.
- the experimental model used in this trial was the induction of gastric ulcers in rats by ethanol.
- mice Male Sprague-Dawley rats (250-300 g) were used which were adapted for 7 days to the usual laboratory conditions at 20-250C, relative humidity of 60 ⁇ 5%, light / dark cycles of 12 hours. and with free access to water and I think standard for rodents. After completing the quarantine, the animals were randomly distributed into 11 experimental groups (10 rats / group): a negative control that only received the vehicle and 10 groups in which the ulcer was induced with 60% ethanol, among these a control positive not treated with any antiulcer agent, 8 groups treated with the substances to be evaluated and one group treated with Omeprazole as a reference substance, as shown in Table 2.
- 11 experimental groups (10 rats / group): a negative control that only received the vehicle and 10 groups in which the ulcer was induced with 60% ethanol, among these a control positive not treated with any antiulcer agent, 8 groups treated with the substances to be evaluated and one group treated with Omeprazole as a reference substance, as shown in Table 2.
- the suspensions were administered as is, while to administer the tablet a suspension with 1% acacia gum was prepared.
- a negative control group not subjected to damage with ethanol
- a positive control subjected to damage and without treatment with any substance
- All treatments and ethanol were administered orally, as a single dose, by intragastric intubation.
- the selected doses are within the range of effective doses verified in previous preliminary experiments and the dose of omeprazole (20 mg / kg) has also been effective in this model.
- the animals were subjected to a 24-hour fast prior to the experiment, with free access to water.
- each rat received the ulcer-inducing agent (1 mL / 200 g) by gastric intubation.
- the rats were sacrificed in a halothane atmosphere, the stomachs were removed and opened by the greater curvature.
- the quantification of the gastric ulcer index was carried out as described in example 3.
- TAR Fatty alcohol tablet registered as nutritional supplement I inhibition, Data as Mean ⁇ SEM (standard error of the mean)
- composition obtained in example 2 was subjected to a preclinical test with animals, in which its antiulcer effect was compared with the antiulcer effects of the registered fatty alcohol tablet (TAR), and alcohol suspensions Fatty (AG) and microcrystalline cellulose (CM), the latter two prepared with doses of AG and CM equal to the doses of both substances in the AGCM suspension.
- the experimental model used in this trial was the induction of gastric ulcers in rats by pyloric ligation, which is a model acid dependent, unlike the model presented in the previous example.
- mice Male Sprague-Dawley rats (250-300 g) were used, which were adapted for 7 days to the usual laboratory conditions at 20-250C, relative humidity of 60 ⁇ 5%, light / dark cycles of 12 hours and with free access to water and standard feed for rodents. After completing the quarantine, the animals were randomly distributed into 11 experimental groups (10 rats / group): a negative control that only received the vehicle and 10 groups that were induced to ulcer by pyloric ligation, including a positive control. not treated with any antiulcer agent, 8 groups treated with the substances to be evaluated and one group treated with Omeprazole as a reference substance, as shown in Table 3.
- the suspensions were administered as is, while a suspension was prepared to administer the tablet with 1% acacia gum.
- a negative control group not subjected to pyloric ligation
- a positive control subjected to damage and without treatment with any substance
- All treatments were administered orally, as a single dose, by intragastric intubation.
- the selected doses are within the range of effective doses verified in previous preliminary experiments and the dose of omeprazole (20 mg / kg) has also been effective in this model.
- the animals were subjected to a 24-hour fast prior to the experiment, with free access to water.
- the AGCM suspension is the substance evaluated that has the highest anti-ulcer efficacy, since it was significantly superior to ART, and to suspensions with the respective monotherapies of GA and CM, respectively. Furthermore, the fact that the inhibition achieved by the AGCM suspension was greater than the sum of those achieved individually with CM and AG, demonstrates the synergistic effect of the presence of these two components in the AGCM suspension mixture.
- MCFA Suspension of fatty alcohols plus microcrystalline cellulose
- CM Microcrystalline cellulose suspension AG: Fatty alcohol suspension
- TAR Fatty alcohol tablet registered as nutritional supplement I inhibition, Data as Mean ⁇ SEM (standard error of the mean)
- Example 1 The composition obtained in Example 1 (MCFA) was subjected to a preclinical test with animals, in which its chemoprotective effect was compared with the chemoprotective effects of the registered fatty alcohol tablet (TAR), and of alcohol suspensions Fatty (AG) and microcrystalline cellulose (CM), the latter two prepared with doses of AG and CM equal to the doses of both substances in the AGCM suspension.
- TAR registered fatty alcohol tablet
- CM microcrystalline cellulose
- colon cancer was induced in 45 Holtzmann rats with 1,2-dimethylhydrazine (DMH).
- the animals three months old and 250 ⁇ 20 g; they were randomly distributed into the following groups: sodium polysorbate at 2 mL / kg; DMH 20 mg / kg; DMH plus AGCM suspension; DMH plus suspension AG; DMH plus CM suspension.
- DMH was prepared at 4 mg / mL in distilled water, with 0.4 mg / mL of EDTA as a stabilizer at pH 6.5. 20 mg / kg of body weight was administered subcutaneously once a week for 18 weeks and the suspensions and polysorbate were administered orally for the 18 weeks that the study lasted. After the expected time, one hour after the last administration, the rats were sacrificed with pentobarbital 100 mg / kg, and the colon was extracted for the histopathological analysis, it was gently washed with saline solution to remove the blood and adhered debris.
- the areas of tumor mass were fixed in 10% formaldehyde solution, buffered for 7 days; then, parts of 3-5 um were selected and fixed in paraffin, later they were stained with hematoxylin and eosin.
- the evaluation was based on microscopic observations: neoplasia and dysplasia.
- the statistical analysis to evaluate the chemoprotective effect was the Shapiro-Wilk normality test and, later, the Krustal Wallis non-parametric test with a 95% confidence level.
- Table 4 summarizes the percentage of histopathological observations of the colon of rats induced with colon cancer by DMH and that received the different suspensions.
- PS 3% sodium polysorbate.
- This invention has industrial application, the composition is novel, and both the suspension itself and its production process are inventive, as it is not deductible from the state of the art that the mixture of two different antiulcer active ingredients, in proportions and Specific concentrations, none of which have a demonstrated chemoprotective effect on carcinogenic processes, show a synergistic effect with pharmacological benefits on gastric ulcers and a chemoprotective effect on colon cancer.
- the present invention is related to the food and pharmaceutical industries, since the composition obtained can be used as a nutritional supplement, due to its beneficial preventive effects on the digestive tract, and also as a medicine for the treatment of ulcers and cancer.
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Abstract
Se revela una nueva composición farmacéutica consistente en una suspensión acuosa oral para la prevención y tratamiento de las úlceras gástricas y el cáncer de colón, así como el procedimiento para prepararla. Esta suspensión se caracteriza por contener un extracto purificado con los alcoholes grasos de la cera de abejas, celulosa microcristalina y excipientes aceptados por la industria farmacéutica. El método de preparación de esta suspensión se caracteriza porque el extracto de alcoholes grasos se somete a un proceso de disminución de tamaño de partícula a < 1,5 micrómetros en presencia de un agente emulsionante a > 1000 rpm; la mezcla de dicho ingrediente activo con celulosa microcristalina en la proporción y concentración en que se formulan, hace que estos componentes actúen de forma sinérgica, confiriéndole potentes efectos antiulcerosos y quimioprotectores a esta composición.
Description
Descripción
TÍTULO DE LA INVENCIÓN: SUSPENSIÓN ORAL CON EFECTO ANTIULCEROSO Y QUIMIOPROTECTOR SOBRE EL CÁNCER DE COLON Y MÉTODO PARA SU
PREPARACIÓN
[0001] En la presente invención se revela una nueva composición farmacéutica consistente en una suspensión acuosa oral para la prevención y tratamiento de las úlceras gástricas y el cáncer de colón, así como el procedimiento para prepararla. Esta suspensión se caracteriza por contener un extracto purificado con los alcoholes grasos de la cera de abejas, celulosa microcristalina y excipientes aceptados por la industria farmacéutica.
Sector técnico
[0002] Esta invención está relacionada con una nueva composición farmacéutica, consistente en una suspensión acuosa oral, así como con su procedimiento de obtención. Dicha suspensión presenta efectos antiulcerosos sobre la mucosa gástrica y efectos quimioprotectores frente al cáncer de colon, y se caracteriza por contener, como ingredientes activos un extracto purificado con los alcoholes grasos de la cera refinada de abejas Apis mellifera, al cual se le ha disminuido mediante un procedimiento tecnológico su tamaño de partícula a <1 ,5 micrómetros, y celulosa microcristalina. El extracto purificado de cera de abejas, además de los alcoholes grasos, contiene dioles, parafinas y sales potásicas de ácidos grasos como componentes minoritarios. Esta nueva composición presenta además una serie de excipientes aceptados por la industria farmacéutica, entre estos: uno o varios agentes emulsionantes, empleados en el paso de disminución del tamaño de partícula del extracto de alcoholes grasos, así como agentes humectantes, edulcorantes, suspendentes, preservantes, saborizantes y agua.
Técnica anterior
[0003] La úlcera gástrica es una lesión que se extiende a la capa mucosa y en ocasiones a la capa muscular del estómago, formando una cavidad con inflamación aguda y crónica a su alrededor, siendo esta la principal causa de sangrado digestivo, una de sus principales complicaciones (Valle 2002, Sadic 2009). Otras complicaciones son perforación, penetración y obstrucción, y todas conducen a una afectación importante de la calidad de vida del paciente (Sung 2010). La úlcera se produce por un desequilibrio entre factores agresivos (secreción ácida, pepsina, H. pylori, anti inflamatorios no esteroidales) y defensivos (secreción de mucus y bicarbonato, microcirculación sanguínea, prostaglandinas, factores de crecimiento), siendo la infección por H. pylori y el uso continuado de antiinflamatorios no esteroidales los principales causantes (Ramakrishnan 2007). A pesar de los avances actuales en la terapia de erradicación del H. pylori, la tasa de mortalidad por complicaciones de la úlcera péptica permanece estable. En la práctica clínica, los fármacos más empleados para el tratamiento de las úlceras gástricas son los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del receptor H2, aunque estos presentan diversos efectos adversos como náuseas, estreñimiento, ginecomastia e impotencia (Forgerini 2018), los cuales limitan su uso y justifican la búsqueda y empleo de nuevas composiciones farmacéuticas, efectivas como antiulcerosas, y con mayores perfiles de seguridad. Los modelos farmacológicos más empleados para el estudio de sustancias potencialmente antiulcerosas se basan en inducir las úlceras con sustancias alcalinas, etanol, o por ligadura de píloro, como una forma de cubrir diferentes posibles mecanismos por el que la sustancia a evaluar ejerza su efecto antiulceroso.
[0004] Por otra parte, el cáncer es una de las principales causas actuales de muerte, con más de 8 millones de defunciones anuales a nivel mundial, siendo el cáncer de colon una de las cinco principales causas de muerte en todo el mundo con tendencia al incremento, sobre todo en los países con menos recursos (Torre 2015, Chatenoud 2014). Teniendo en cuenta la alta incidencia de esta enfermedad, así como el hecho de que su tratamiento es por lo general quirúrgico, seguido de quimioterapia, se justifica la búsqueda y el empleo de composiciones farmacéuticas quimioprotectoras que puedan
ser utilizadas en la prevención y tratamiento de los pacientes con este tipo de cáncer o con factores de riesgo para padecerlo, como son los procesos ulcerosos en las vías digestivas (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y otras). Los modelos farmacológicos más empleados para el estudio de sustancias potencialmente quimioprotectoras frente a esta enfermedad se basan en emplear agentes inductores de cáncer. Entre estos últimos, uno de los más efectivos y empleados es la 1 ,2-dimetilhidrazina, la cual induce cáncer del colon en más del 80% de las ratas con más de 5 meses de tratamiento. El metabolismo de este carcinógeno comienza a generar sustancias citotóxicas para los colonocitos a las pocas horas de la inducción (Corpet 2003, Reddy 2004).
Breve descripción de la invención
[0005] En la presente invención se revela una nueva composición farmacéutica consistente en una suspensión acuosa oral para la prevención y tratamiento de las úlceras gástricas y el cáncer de colón, así como el procedimiento para prepararla. Esta suspensión se caracteriza por contener un extracto purificado con los alcoholes grasos de la cera de abejas, celulosa microcristalina y excipientes aceptados por la industria farmacéutica. El método de preparación de esta suspensión se caracteriza porque el extracto de alcoholes grasos se somete a un proceso de disminución de tamaño de partícula a < 1 ,5 micrómetros en presencia de un agente emulsionante a > 1000 rpm; la mezcla de dicho ingrediente activo con celulosa microcristalina en la proporción y concentración en que se formulan, hace que estos componentes actúen de forma sinérgica, confiriéndole potentes efectos antiulcerosos y quimioprotectores a esta composición
Problema técnico
[0006] Teniendo en cuenta que tanto la úlcera gástrica como el cáncer de colon afectan la calidad de vida y pueden provocar la muerte de quienes la padecen, constituyendo importantes problemas de salud a escala mundial, así como el hecho de que las terapias convencionales existentes se asocian a diversos efectos adversos que limitan su uso clínico y no siempre logran
curar ni evitar la incidencia de dichas enfermedades, se hace necesario buscar agentes terapéuticos efectivos para ambas condiciones médicas. La necesidad de nuevas estrategias terapéuticas anti-ulcerosas y anticancerígenas seguras y eficaces constituye una problemática actual.
Solución al problema
[0007] El extracto purificado de cera refinada de abejas empleado en la composición objeto de la presente invención, así como su proceso de obtención, fueron previamente patentados, habiéndose reivindicado dicho extracto como una mezcla natural de alcoholes alifáticos primarios superiores para el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales, con actividad antiinflamatoria, cuya forma más adecuada de administración era en forma de tabletas, grageas o cápsulas (CU 22412 A1), o sea en formas terminadas sólidas. En consonancia con lo anterior, una tableta con este ingrediente activo, estandarizada a una dosis de 50 mg de alcoholes grasos, fue registrada como suplemento nutricional en Cuba y en otros países como alimento funcional o medicina alternativa. Sin embargo, esta formulación presenta varios inconvenientes como: un gran tamaño (655 mg) que conlleva a una elevada masa de excipientes y altos costos de producción; rechazo creciente en diferentes países al empleo de dos de sus excipientes (croscarmelosa sódica y polivinilpirrolidona); y muy baja biodisponibilidad de los alcoholes grasos que contiene (<10%).
[0008] Debe señalarse que la potencia farmacológica, como antiulceroso, de dicha tableta, es muy inferior a la potencia que alcanza la suspensión objeto de la presente invención. Al ser sometido el extracto de alcoholes grasos a procesos tecnológicos de cizallamiento o precipitación por cambio de temperatura con agitación, en presencia de agentes emulsionantes específicos, para disminuir su tamaño de partícula, y posteriormente ser formulado en una suspensión acuosa, mezclado con celulosa microcristalina en proporciones y concentraciones específicas, se potencia sinérgicamente su eficacia farmacológica, lo cual no resultaba deducible del estado del arte. La suspensión acuosa objeto de esta invención supera de forma significativa el efecto antiulceroso, tanto del extracto de alcoholes grasos en forma de tabletas, como de la celulosa microcristalina, y presenta
un potente efecto quimioprotector sobre el cáncer de colon que no se había reportado previamente para ninguna de estas dos sustancias, lo cual podrá ser apreciado en los ejemplos de realización.
[0009] Por otra parte, la celulosa microcristalina (derivado de la alfacelulosa) se ha empleado fundamentalmente en la fabricación de cremas y suspensiones sólidas para cosméticos, detergentes y como estabilizador en alimentos (Nsor-Atindana, 2017). En la industria farmacéutica se utiliza para la preparación de tabletas y cápsulas, como agente de compresión y de relleno, aunque también ha sido reportada su capacidad secuestradora de ácidos biliares (Paniagua 1999) y se ha empleado como ingrediente activo de una suspensión con efecto antiulceroso en una dosis del 12 % (Barzaga 2004). Debe señalarse que el efecto farmacológico reportado para dicha suspensión al 12% es muy inferior al que se logra con la suspensión que se revela en la presente invención, cuya dosis de celulosa microcristalina es mucho menor (< 2%), según puede apreciarse en el ejemplo de realización número 3. Lo anterior es resultado del efecto sinérgico que ocurre al mezclar en proporciones y concentraciones específicas la celulosa microcristalina con el extracto purificado de alcoholes grasos de la cera de abejas, lo cual potencia su efecto antiulceroso y hace que la composición adquiera un potente efecto quimioprotector frente al cáncer de colon no encontrado para las formulaciones previas, lo cual no resultaba deducible del estado del arte.
[0010] El empleo de la cera refinada de abejas y de la celulosa microcristalina en la industria farmacéutica se ha limitado hasta el presente a la formulación de medicamentos sólidos cuyas formulaciones permiten una liberación controlada del ingrediente activo (Kállai 2010; Reiner, 2018), o al uso de ambos como excipientes inertes de relleno en supositorios u otras formulaciones (Lee, 2018). El empleo conjunto de un extracto de alcoholes grasos de la cera de abejas y celulosa microcristalina en una suspensión acuosa, donde ambas sustancias actúan de forma sinérgica aportando potentes efectos antiulcerosos y quimioprotectores a la composición, tampoco aparece reportado con anterioridad a la presente invención. Al emplear ambas sustancias en forma de tabletas (CU 22412 A1) tampoco se logran los efectos observados con la suspensión acuosa descrita en la
presente invención, según se puede apreciar en los Ejemplos de Realización.
[0011] El procedimiento para la obtención de la composición farmacéutica objeto de la presente invención se caracteriza por: A) mezclar un extracto de alcoholes grasos extraído de la cera de abejas (1-2%), con aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado o polisorbato (2-4%), sustancias empleadas como agentes emulsionantes; B) someter dicha mezcla a un proceso tecnológico para disminuir el tamaño de partícula del extracto a <1 ,5 micrómetros, lo cual puede hacerse con un equipo homogeneizador capaz de cizallar las partículas a > 1000 rpm y >80°C durante > 1 minuto, o sometiendo dicha mezcla a una velocidad de agitación > 1000 rpm y >80°C durante > 1 minuto para luego disminuir la temperatura a < 60°C con igual velocidad de agitación; C) manteniendo la agitación, incorporar a la mezcla la celulosa microcristalina como segundo ingrediente activo (1-2%), metil y propil parabenos como agentes preservantes (0,1 -0,6%), glicerina como agente humectante (20-30%), sorbitol o sacarina sódica como agentes edulcorantes (1-6%), carboximetilcelulosa como agente suspendente (0,1 - 1%), aceites esenciales como agentes saborizantes (0,01-0,05%) y agua purificada (50-70%). El resultado de este procedimiento es una nueva composición farmacéutica, caracterizada por ser una suspensión acuosa para uso oral, cuyos ingredientes activos: extracto de alcoholes grasos y celulosa microcristalina actúan de forma sinérgica, confiriéndole potentes efectos antiulcerosos y quimioprotectores.
[0012] Esta nueva composición farmacéutica está destinada a prevenir o tratar procesos ulcerativos y otras afecciones relacionadas, dado su carácter protector sobre las vías digestivas, y sus efectos quimioprotectores sobre el cáncer de colon. La proporción en que se encuentran presentes los ingredientes activos en esta composición farmacéutica es el resultado de varios estudios realizados con vistas a estandarizar los contenidos de ambos ingredientes activos y excipientes en la composición final a concentraciones y proporciones específicas que garantizan los efectos farmacológicos deseados, los cuales son el resultado de una acción sinérgica de los ingredientes activos que contiene. Los potentes efectos farmacológicos de la presente composición son muy superiores a los
efectos de administrar separadamente ambos ingredientes activos, incluso a dosis superiores a las dosis en que se encuentran presentes en la presente composición, lo cual puede ser apreciado en los Ejemplos de Realización y demuestra la ocurrencia de un efecto sinérgico no deducible del estado del arte.
Efectos ventajosos de la invención
[0013] La ventaja de esta composición sobre otras existentes es que su eficacia antiulcerosa es superior a la de las tabletas con 50 mg de alcoholes grasos de cera de abejas registradas en la actualidad, e igualmente superior a la de la suspensión de celulosa microcristalina al 12%, cuyo desarrollo fue reportado previamente; o sea, que la presente composición presenta efectos antiulcerosos muy superiores a los de ambas formulaciones previas, aun con menores dosis de los ingredientes activos. Por otra parte, se ha demostrado que la presente composición presenta un efecto quimioprotector eficaz sobre el cáncer de colon, significativamente superior al de ambos ingredientes activos por separado en suspensiones similares, según puede apreciarse en el Ejemplo de Realización número 6. Este efecto no había sido demostrado antes para el extracto purificado de la cera de abejas ni para la celulosa microcristalina, siendo resultado de una acción sinérgica de ambas sustancias en la suspensión objeto de la presente invención. Adicionalmente, la producción industrial de esta suspensión resulta más económica que la producción de las tabletas con 50 mg de alcoholes grasos y no contiene ningún excipiente con limitaciones de uso en la industria farmacéutica actual.
Ejemplos de realización de la invención
Ejemplo 1.
[0014] En un recipiente auxiliar de acero inoxidable con 50 L de capacidad (R1), se adicionaron 12 L de agua purificada y se incorporó poco a poco, a intervalos y con agitación 1 kg de celulosa microcristalina. Se agitó a 60 rpm durante 30 minutos, hasta obtener una pasta homogénea. Se adicionó con agitación 5 kg de sorbitol al 70 % y 24 kg de glicerina y se continuó la
agitación durante 10 minutos para obtener la Mezcla 1 (M1). Por otra parte, en un reactor de acero inoxidable de 300 L de capacidad, se calentaron 60 L de agua hasta 90QC, se separaron 10 Litros en un recipiente auxiliar (R2), se incorporaron con agitación de 1200 rpm 3 kg de polisorbato 80 y se agitó durante 5 minutos a 1200 rpm. Se adicionó poco a poco y a intervalos 1 ,2 kg del extracto purificado de alcoholes grasos y se mantuvo la agitación durante 10 minutos para obtener la Mezcla 2 (M2), después de lo cual se disminuyó la temperatura hasta 30 ± 2 QC, manteniendo la agitación. En otro recipiente se disolvieron con agitación a 60 rpm 0,18 kg de metilparabeno y 0,02 kg de propilparabeno en 1 ,5 litros de etanol. Se humectaron 0,2 kg de carboximetilcelulosa sódica A/V, se incorporaron 0,03 kg de saborizante y se agitó por 5 minutos para obtener la Mezcla 3 (M3). En otro recipiente auxiliar de 5 L, se mezcló 1 kg de glicerina con 0,5 L de etanol y se agitó durante 5 minutos a 60 rpm para obtener la Mezcla 4 (M4). En el reactor donde se encontraba la mezcla M2 se incorporó M1 , arrastrando los restos con la mínima cantidad de agua separada en R2 y se agitó durante 10 minutos a 60 rpm. Transcurrido este tiempo, se incorporó M3 y se arrastraron los restos con M4. Posteriormente, se arrastró lo que quedó de la suspensión con el agua caliente que se encontraba en R2 y se agitó por 10 minutos. Luego se detuvo la agitación y se dejó reposar por 10 horas. Transcurrido este tiempo, se roció sobre la superficie de la suspensión el alcohol restante y se enrasó con agua para completar 100 litros de suspensión. Se agitó por 5 minutos a 1200 rpm, se filtró la suspensión y se tomó una muestra para control de calidad. La preparación final se envasó en frascos de vidrio ámbar que se taparon con tapas plásticas de rosca y los frascos se almacenaron a temperatura ambiente.
Ejemplo 2.
[0015] En un recipiente auxiliar de acero inoxidable con 50 L de capacidad (R1), se adicionaron 12 L de agua purificada y se incorporó poco a poco, a intervalos y con agitación a 40 rpm 1 kg de celulosa microcristalina. Se agitó durante 30 minutos, hasta obtener una pasta homogénea. Se adicionó con agitación 5 kg de sorbitol al 70 % y 24 kg de glicerina y se agitó a 40 rpm durante 10 minutos para obtener la Mezcla 1 (M1). Por otra parte, en un
reactor de acero inoxidable de 300 L de capacidad, equipado con un sistema homogenizador del tipo Polytron, se calentaron 60 L de agua hasta 90QC, se separaron 10 Litros en un recipiente auxiliar (R2), se incorporaron con agitación de 9000 rpm 3 kg de cremophor RH 40 y se agitó durante 5 minutos. Se adicionó poco a poco y a intervalos 1 ,2 kg del extracto purificado de alcoholes grasos y se mantuvo la agitación durante 10 minutos para obtener la Mezcla 2 (M2), después de lo cual se disminuyó la temperatura hasta 30 ± 2 QC, manteniendo la agitación. En otro recipiente se disolvieron con agitación a 40 rpm 0,18 kg de metilparabeno y 0,02 kg de propilparabeno en 1,5 litros de etanol. Se humectaron 0,3 kg de carboximetilcelulosa sódica A/V, se incorporaron 0,03 kg de saborizante y se agitó por 5 minutos para obtener la Mezcla 3 (M3). En otro recipiente auxiliar de 5 L, se mezcló 1 kg de glicerina con 0,5 L de etanol y se agitó durante 5 minutos para obtener la Mezcla 4 (M4). En el reactor donde se encontraba la mezcla M2 se incorporó M1 , arrastrando los restos con la mínima cantidad de agua separada en R2 y se agitó durante 10 minutos a 40 rpm. Transcurrido este tiempo, se incorporó M3 y se arrastraron los restos con M4. Posteriormente, se arrastró lo que quedó de la suspensión con el agua caliente que se encontraba en R2 y se agitó por 10 minutos a 1000 rpm. Luego se detuvo la agitación y se dejó reposar por 12 horas. Transcurrido este tiempo, se roció sobre la superficie de la suspensión el alcohol restante y se enrasó con agua para completar 100 litros de suspensión. Se agitó por 5 minutos a 1000 rpm, se filtró la suspensión y se tomó una muestra para control de calidad. La preparación final se envasó en frascos de vidrio ámbar que se taparon con tapas plásticas de rosca y los frascos se almacenaron a temperatura ambiente.
Ejemplo 3.
[0016] La composición obtenida en el ejemplo 1 (AGCM) fue sometida a un ensayo preclínico con animales, en el que se comparó su efecto antiulceroso con los efectos antiulcerosos de la tableta de alcoholes grasos registrada (TAR), y de suspensiones de Alcoholes Grasos (AG) y de celulosa microcristalina (CM), respectivamente, estas dos últimas preparadas con dosis de AG y CM iguales a las dosis de ambas sustancias
en la suspensión AGCM. El modelo experimental utilizado en este ensayo fue el de la inducción de úlceras gástricas en ratas mediante hidróxido de sodio.
[0017] Se utilizaron ratas Sprague-Dawley machos (250-300 g) las cuales fueron adaptadas durante 7 días a las condiciones habituales del laboratorio a 20-250C, humedad relativa de 60 ± 5 %, ciclos de luz/oscuridad de 12 horas y con libre acceso al agua y a pienso estándar para roedores. Tras culminar la cuarentena, los animales se distribuyeron aleatoriamente en 10 grupos experimentales (10 ratas/grupo): un control negativo que solo recibió el vehículo y 9 grupos a los que se les indujo la úlcera con hidróxido de sodio 0,2 N, entre estos un control positivo no tratado con ningún agente antiulceroso y 8 grupos tratados con las sustancias a evaluar según se aprecia en la tabla 1. Las suspensiones se administraron tal cual, mientras que la TAR se preparó en vehículo goma acacia/agua (1%). El empleo de un grupo control negativo (no sometido a daño con hidróxido de sodio), así como el de un control positivo (sometido a daño y sin tratamiento con ninguna sustancia) permitió corroborar la validez del modelo en las condiciones experimentales, y comparar la eficacia anti-ulcerosa de las sustancias evaluadas. Todos los tratamientos y el hidróxido de sodio se administraron por vía oral, como dosis única, mediante entubación intragástrica. Las dosis seleccionadas se encuentran dentro del rango de dosis efectivas comprobadas en experiencias preliminares previas. Para inducir la úlcera gástrica, los animales fueron sometidos a un ayuno de 24 horas previas al experimento, con libre acceso al agua. Una hora después de la administración de dosis únicas del vehículo, y los diferentes tratamientos, cada rata recibió el agente inductor de úlcera (1 mL/200 g) mediante entubación gástrica. Una hora después, las ratas se sacrificaron en atmósfera de halotano, los estómagos fueron extraídos y se abrieron por la curvatura mayor.
[0018] Las lesiones en la mucosa gástrica se cuantificaron por dos observadores independientes a ciegas. El puntaje de la lesión se definió como la suma total del tamaño de las lesiones en mm2 (Ohara 1992). La comparación estadística entre los promedios de las áreas de úlcera en los diferentes grupos se realizó mediante el test no paramétrico de la U de
Mann Whitney. A priori se fijó un nivel de significación a = 0,05 y se utilizó el paquete comercial Statistic para Windows (Release 4.2, StatSoft, Inc USA). [0019] [Tabla 1 ]. Efectos de las suspensiones AGCM, CM, AG, y la TAR sobre la ulcera gástrica inducida por hidróxido de sodio en ratas.
CM: Suspensión de celulosa microcristalina AG: Suspensión de alcoholes grasos
TAR: Tableta de alcoholes Grasos registrada como suplemento nutricional I inhibición, Datos como Media ± EEM (error estándar de la media)
* p <0.05, ** p <0.01 , *** p <0.0001 , comparación vs control positivo D p< 0.05, ° p <0.0001 comparación vs similar dosis de AG, a p <0.0001 comparación vs similares dosis de CM b p <0.0001 comparación vs similares dosis de TAR [0020] Como se aprecia en la tabla 1 , la administración de NaOH (0,2 N) por vía oral produjo lesiones gástricas en los animales del grupo control positivo respecto a los animales sanos (control negativo), lo que demuestra la validez del modelo en las condiciones experimentales.
[0021] La administración oral con AGCM, AG y TAR redujo el índice de ulceras gástricas, mientras que la CM solo produjo ligeras reducciones que no resultaron significativas.
[0022] La suspensión AGCM (25 y 200 mg/kg) produjo una reducción del índice de úlceras, que fue significativo no solo comparado con el control positivo, sino además respecto a iguales dosis de las suspensiones de CM, AG y TAR. Por tanto, la mayor eficacia anti-ulcerosa se alcanzó con la suspensión de AGCM, máxime que produjo una inhibición ~ 100%, o sea total, del índice de ulceras gástricas con la mayor dosis ensayada de 200 mg/kg.
[0023] Además, la suspensión AGCM produjo porcentajes de inhibición superiores a la sumatoria de los alcanzados con las suspensiones de CM y AG por separado, mostrando un sinergismo de la AGCM, donde la presencia del extracto de AG y la CM en las proporciones y concentraciones en que aparecen promueve la mayor eficacia anti-ulcerosa.
[0024] Debe señalarse además que el efecto antiulceroso de la suspensión AGCM es muy superior al efecto reportado para la suspensión de CM al 12% (Barzaga 2004), ambas evaluadas en modelos de inducción de úlceras por gastritis alcalina. Así, los porcentajes de inhibición alcanzados con 25 y 200 mg/kg de la suspensión AGCM (86,5 y 98,6%, respectivamente) son superiores al reportado para la CM que fue de 50% a una dosis mayor (356,38 mg/kg) (Barzaga 2004), lo cual está en correspondencia con el efecto sinérgico de la AGCM observada en este ejemplo.
[0025] Vale señalar además que, en el presente ejemplo, la dosis más baja ensayada de 25 mg/kg de la suspensión AGCM produjo un elevado porcentaje de inhibición de 86,5% sobre las ulceras gástricas, lo que indica que además de una alta eficacia, la suspensión AGCM presenta también una elevada potencia.
Ejemplo 4.
[0026] La composición obtenida en el ejemplo 2 (AGCM) fue sometida a un ensayo preclínico con animales, en el que se comparó su efecto antiulceroso con los efectos antiulcerosos de la tableta de alcoholes grasos registrada (TAR), y de suspensiones de Alcoholes Grasos (AG) y de
celulosa microcristalina (CM), estas dos últimas preparadas con dosis de AG y CM iguales a las dosis de ambas sustancias en la suspensión AGCM. El modelo experimental utilizado en este ensayo fue el de la inducción de úlceras gástricas en ratas mediante etanol.
[0027] Se utilizaron ratas Sprague-Dawley machos (250-300 g) las cuales fueron adaptadas durante 7 días a las condiciones habituales del laboratorio a 20-250C, humedad relativa de 60 ± 5 %, ciclos de luz/oscuridad de 12 horas y con libre acceso al agua y a pienso estándar para roedores. Tras culminar la cuarentena, los animales se distribuyeron aleatoriamente en 11 grupos experimentales (10 ratas/grupo): un control negativo que solo recibió el vehículo y 10 grupos a los que se les indujo la úlcera con etanol al 60%, entre estos un control positivo no tratado con ningún agente antiulceroso, 8 grupos tratados con las sustancias a evaluar y un grupo tratado con Omeprazol como sustancia de referencia, según se aprecia en la tabla 2.
Las suspensiones se administraron tal cual, mientras para administrar la tableta se preparó una suspensión con goma acacia al 1%. El empleo de un grupo control negativo (no sometido a daño con etanol), así como el de un control positivo (sometido a daño y sin tratamiento con ninguna sustancia) permitió comprobar el funcionamiento del modelo y comparar la eficacia anti-ulcerosa de las sustancias evaluadas. Todos los tratamientos y el etanol se administraron por vía oral, como dosis única, mediante entubación intragástrica. Las dosis seleccionadas se encuentran dentro del rango de dosis efectivas comprobadas en experiencias preliminares previas y la dosis de omeprazol (20 mg/kg), también ha resultado efectiva en este modelo. Para inducir la úlcera gástrica, los animales fueron sometidos a un ayuno de 24 horas previas al experimento, con libre acceso al agua. Una hora después de la administración de dosis únicas del vehículo, y los diferentes tratamientos, cada rata recibió el agente inductor de úlcera (1 mL/200 g) mediante entubación gástrica. Una hora después las ratas se sacrificaron en atmósfera de halotano, los estómagos fueron extraídos y se abrieron por la curvatura mayor. La cuantificación del índice de úlceras gástricas se realizó según lo descrito en el ejemplo 3.
[0028] Los resultados sobre el índice de úlcera inducida por etanol (tabla 2) muestran que la administración oral de etanol produjo la formación de
lesiones gástricas en los animales del grupo control positivo respecto a los animales del grupo control negativo (sanos). Los animales tratados con la suspensión AGCM a las dosis de 25 y 200 mg/kg fueron los que mostraron un índice de úlcera menor respecto a los animales con daño (control positivo). El tratamiento con dicha suspensión disminuyó marcada y significativamente el índice de úlcera gástrica, alcanzando un 93,95 y 99,85% de inhibición a las dosis de 25 y 200 mg/kg, respectivamente. Las comparaciones estadísticas entre los efectos de los diferentes tratamientos empleados, a dosis similares, demostró diferencias significativas, destacando que la suspensión AGCM mostró los mejores resultados, incluso superiores a la suma de los porcentajes de inhibición de las suspensiones AG y CM, demostrando una mayor protección de la mucosa gástrica. La sustancia de referencia empleada (Omeprazol), también disminuyó el índice de úlceras, lo cual corrobora la validez de los resultados obtenidos en nuestras condiciones experimentales. Es de destacar, que la suspensión AGCM alcanzó efectos superiores a los del Omeprazol, si bien no se encuentran administrados a las mismas dosis, ya que no era objetivo del estudio comparar ambas sustancias.
[0029] [Tabla 2] Efectos de las suspensiones AGCM, CM, AG, y la TAR sobre la ulcera gástrica inducida por etanol en ratas.
AGCM: Suspensión de alcoholes grasos más celulosa microcristalina CM: Suspensión de celulosa microcristalina AG: Suspensión de Alcoholes grasos
TAR: Tableta de alcoholes Grasos registrada como suplemento nutricional I inhibición, Datos como Media ± EEM (error estándar de la media)
* p <0.05, ** p <0.01 , *** p <0.0001 , comparación vs control positivo D p< 0.05, ° p <0.0001 comparación vs similar dosis de AG, a p <0.0001 comparación vs similares dosis de CM b p <0.0001 comparación vs similares dosis de TAR (Test de la U de Mann Whitney)
[0030] Como conclusión del ensayo presentado en este ejemplo, se puede plantear que la administración oral con la suspensión AGCM inhibió marcada y significativamente la formación de ulcera gástrica inducida por etanol en ratas, con una eficacia superior a la alcanzada con la tableta registrada y con las suspensiones AG y CM a las mismas dosis. Adicionalmente se apreció que la eficacia de la suspensión AGCM fue superior a la suma de las eficacias de las suspensiones AG y CM en ambas dosis evaluadas, lo que demuestra la existencia de un efecto sinérgico en la composición objeto de la presente invención.
Ejemplo 5.
[0031] La composición obtenida en el ejemplo 2 (AGCM) fue sometida a un ensayo preclínico con animales, en el que se comparó su efecto antiulceroso con los efectos antiulcerosos de la tableta de alcoholes grasos registrada (TAR), y de suspensiones de Alcoholes Grasos (AG) y de celulosa microcristalina (CM), estas dos últimas preparadas con dosis de AG y CM iguales a las dosis de ambas sustancias en la suspensión AGCM. El modelo experimental utilizado en este ensayo fue el de la inducción de úlceras gástricas en ratas por ligadura de píloro, el cual es un modelo
dependiente de ácido, a diferencia del modelo presentado en el ejemplo anterior.
[0032] Se utilizaron ratas Sprague-Dawley machos (250-300 g), las cuales fueron adaptadas durante 7 días a las condiciones habituales del laboratorio a 20-250C, humedad relativa de 60 ± 5 %, ciclos de luz/oscuridad de 12 horas y con libre acceso al agua y a pienso estándar para roedores. Tras culminar la cuarentena, los animales se distribuyeron aleatoriamente en 11 grupos experimentales (10 ratas/grupo): un control negativo que solo recibió el vehículo y 10 grupos a los que se les indujo la úlcera por ligadura de píloro, entre estos un control positivo no tratado con ningún agente antiulceroso, 8 grupos tratados con las sustancias a evaluar y un grupo tratado con Omeprazol como sustancia de referencia, según se aprecia en la tabla 3. Las suspensiones se administraron tal cual, mientras para administrar la tableta se preparó una suspensión con goma acacia al 1%. El empleo de un grupo control negativo (no sometido a ligadura de píloro), así como el de un control positivo (sometido a daño y sin tratamiento con ninguna sustancia) permitió comprobar el funcionamiento del modelo y comparar la eficacia anti-ulcerosa de las sustancias evaluadas. Todos los tratamientos se administraron por vía oral, como dosis única, mediante entubación intragástrica. Las dosis seleccionadas se encuentran dentro del rango de dosis efectivas comprobadas en experiencias preliminares previas y la dosis de omeprazol (20 mg/kg), también ha resultado efectiva en este modelo. Para inducir la úlcera gástrica, los animales fueron sometidos a un ayuno de 24 horas previas al experimento, con libre acceso al agua. Una hora después de la administración de dosis únicas del vehículo, y los diferentes tratamientos, los animales se anestesiaron por inyección intraperitoneal con tiopental sódico (35 mg/kg), se les realizó una incisión de 2cm de longitud en el tercio anterior de la línea media abdominal, localizándose el estómago y ligando el esfínter pilórico con hilo de sutura de seda número 2 y la pared abdominal se suturó con hilo de seda.
[0033] Una hora después las ratas se sacrificaron en atmósfera de halotano, los estómagos fueron extraídos y el jugo gástrico recolectado en tubos de ensayo. Este último fue centrifugado a 3000 rpm, el sobrenadante separado y cuantificado en mL. Los estómagos se abrieron por la curvatura
mayor, el índice de úlceras gástricas se cuantificó según lo descrito en el ejemplo 3.
[0034] Los resultados sobre el índice de úlcera inducida por ligadura de píloro (tabla 3) muestran que se produjo la formación de lesiones gástricas en los animales del grupo control positivo respecto a los animales del grupo control negativo (sanos). Los animales tratados con la suspensión AGCM a las dosis de 25 y 200 mg/kg fueron los que mostraron un índice de úlcera menor respecto a los animales con daño (control positivo). El tratamiento con dicha suspensión disminuyó marcada y significativamente el índice de úlcera gástrica, alcanzando un 76,3 y 99,7 % de inhibición a las dosis de 25 y 200 mg/kg, respectivamente. Las comparaciones estadísticas entre los efectos de los diferentes tratamientos a dosis similares, demostró que la suspensión AGCM es la sustancia evaluada que presenta mayor eficacia anti-ulcerosa, ya que resultó significativamente superior a la TAR, y a las suspensiones con las monoterapias respectivas de AG y CM, respectivamente. Además, el hecho de que la inhibición alcanzada por la suspensión AGCM fuera superior a la suma de las alcanzadas individualmente con CM y AG, demuestra el efecto sinérgico de la presencia de estos dos componentes en la mezcla de la suspensión AGCM.
[0035] Por su parte, el Omeprazol, sustancia de referencia, disminuyó significativamente el índice de ulceras, lo cual corrobora la validez de los resultados obtenidos en nuestras condiciones experimentales.
[0036] El volumen de jugo gástrico no fue modificado por las suspensiones de AGCM, CM, AG, ni por la TAR, lo que sugiere que la acción antiulcerosa de estas sustancias no depende de un efecto sobre la formación del ácido gástrico. Solo el omeprazol redujo esta variable, lo cual está en consonancia con su mecanismo de acción como anti-secretor inhibidor de la bomba de protones.
[0037] [Tabla 3]. Efectos de las suspensiones AGCM, CM, AG, y la TAR sobre la ulcera gástrica inducida por ligadura de píloro en ratas.
AGCM: Suspensión de alcoholes grasos más celulosa microcristalina
CM: Suspensión de celulosa microcristalina AG: Suspensión de alcoholes grasos
TAR: Tableta de alcoholes Grasos registrada como suplemento nutricional I inhibición, Datos como Media ± EEM (error estándar de la media)
* p <0.05, ** p<0.01 , *** p <0.0001 , comparación vs control positivo ° p <0.0001 comparación vs similar dosis de AG, a p <0.0001 comparación vs similares dosis de CM b p <0.0001 comparación vs similares dosis de TAR (Test de la U de Mann Whitney)
[0038] Como conclusión del ensayo presentado en este ejemplo, se puede plantear que la administración oral con la suspensión AGCM inhibió marcada y significativamente la formación de ulcera gástrica inducida por ligadura de píloro en ratas, con una eficacia superior a la alcanzada con la tableta registrada y con las suspensiones AG y CM a las mismas dosis. Adicionalmente se apreció que la eficacia de la suspensión AGCM fue superior a la suma de las eficacias de las suspensiones AG y CM en ambas dosis evaluadas, lo que demuestra la existencia de un efecto sinérgico en la composición objeto de la presente invención.
Ejemplo 6.
[0039] La composición obtenida en el ejemplo 1 (AGCM) fue sometida a un ensayo preclínico con animales, en el que se comparó su efecto quimioprotector con los efectos quimioprotectores de la tableta de alcoholes grasos registrada (TAR), y de suspensiones de Alcoholes Grasos (AG) y de celulosa microcristalina (CM), estas dos últimas preparadas con dosis de AG y CM iguales a las dosis de ambas sustancias en la suspensión AGCM. Para la evaluación se indujo el cáncer de colon a 45 ratas Holtzmann con 1 ,2- dimetilhidrazina (DMH). Los animales, con tres meses de edad y 250 ± 20 g; se distribuyeron aleatoriamente en los siguientes grupos: polisorbato de sodio a 2 mL/kg; DMH 20 mg/kg; DMH más suspensión AGCM; DMH más suspensión AG; DMH más suspensión CM.
[0040] La DMH fue preparada a 4 mg/mL en agua destilada, con 0,4mg/ml de EDTA como estabilizante a pH 6,5. Se administró 20 mg/kg de peso corporal por vía subcutánea una vez a la semana, durante 18 semanas y las suspensiones y el polisorbato se administraron por via oral las 18 semanas que duró el estudio. Transcurrido el tiempo previsto, una hora después de la última administración, las ratas fueron sacrificadas con pentobarbital 100 mg/kg, y se les extrajo el colon para el análisis histopatológico, este fue lavado suavemente con solución salina para remover la sangre y los detritos adheridos al tejido; las zonas de masa tumoral fueron fijadas en solución de formol al 10%, tamponado por 7 días; luego, se seleccionó partes de 3-5 um y fijadas en parafina, posteriormente fueron teñidas con hematoxilina y eosina. La evaluación se basó en las observaciones microscópicas:
neoplasia y displasia. El análisis estadístico para evaluar el efecto quimioprotector fue la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk y, posteriormente, la prueba no paramétrica de Krustal Wallis con un 95 % de nivel de confianza.
[0041] En la Tabla 4 se resume el porcentaje de las observaciones histopatológicas del colon de ratas inducidas con cáncer de colon por DMH y que recibieron las diferentes suspensiones. Al aplicar la prueba de Krustal Wallis, con un nivel de confianza de 95% se encontró un p <0,05 en todos los casos y al analizar los resultados de los diferentes grupos hubo una diferencia significativa entre los tipos de tratamiento y la fase de desarrollo de cáncer (normal, displasia y neoplasia). El 100% de los animales tratados solamente con DMH desarrolló displasias o neoplasias, lo cual evidencia el funcionamiento del modelo, y solamente en los grupos tratados con la suspensión AGCM, no se observó neoplasia y solo un 20% de estos animales desarrolló displasia, lo que implica que el 80% de los animales tratados con la suspensión AGCM no se vio afectado por la aplicación del agente cancerígeno. En el grupo tratado con la suspensión AG solo el 20% no se vio afectado por el agente inductor de cáncer, mientras que en el grupo tratado con la suspensión CM solo quedó protegido del agente cancerígeno el 10% de los animales. De esta manera, demostramos que hay un relevante efecto sinérgico entre el extracto de alcoholes grasos y la celulosa microcristalina, el cual le aporta un efecto quimioprotector a la suspensión objeto de la presente invención muy superior al efecto quimioprotector de las suspensiones con dichas sustancias por separado.
[0042] [Tabla 4] Resultados histopatológicos en colon de ratas tratadas con dimetilhidrazina (DMH) y que recibieron las diferentes suspensiones (porcentaje de frecuencia)
PS: polisorbato de sodio al 3%. La evaluación estadística se realizó mediante la prueba de Kruskal- Wallis, para determinar la distribución en cada grupo de etapa de cáncer respecto a las categorías de tratamiento; nivel de significancia de 0,05. Normal (p=0,01), displasia (p=0,049), neoplasia (p=0,01)
[0043] En conclusión, se puede plantear que los indicadores de estudio histopatológico revelaron que solo la suspensión que contenía la mezcla de alcoholes grasos y celulosa microcristalina (AGCM) demostró actividad antitumoral significativa en el cáncer de colon inducido por dimetilhidrazina en ratas con 100% de inhibición de neoplasia.
Aplicabilidad industrial
[0044] Esta invención tiene aplicación industrial, la composición es novedosa, y tanto la propia suspensión como su proceso de obtención tienen carácter inventivo, al no ser deducible del estado del arte que la mezcla de dos ingredientes activos antiulcerosos diferentes, en proporciones y
concentraciones específicas, ninguno de los cuales tiene demostrado un efecto quimioprotector sobre procesos cancerígenos, muestre un efecto sinérgico con beneficios farmacológicos sobre las úlceras gástricas y un efecto quimioprotector sobre el cáncer de colon. La presente invención se relaciona con la industria alimenticia y con la farmacéutica, pues la composición obtenida puede ser utilizada como suplemento nutricional, por sus efectos beneficiosos preventivos sobre las vías digestivas, y también como un medicamento para el tratamiento de las úlceras y el cáncer.
Claims
[Reivindicación 1] Suspensión oral con efecto antiulceroso y quimioprotector sobre el cáncer de colon, caracterizada por ser una suspensión acuosa que contiene como ingredientes activos un extracto purificado de alcoholes grasos de la cera refinada de abejas Apis mellifera y celulosa microcristalina.
[Reivindicación 2] Suspensión oral según reivindicación 1 caracterizado porque los ingredientes se encuentran en la proporción siguiente: 1-2% del extracto de alcoholes grasos; 1-2% de celulosa microcristalina; 2-4% de agentes emulsionantes; 0,1 -0,6% de agentes preservantes; 20-30% de humectantes; 1-6% de edulcorantes; 0,1-1% de suspendentes; 0,01 - 0,05% de saborizantes y 50-70% de agua purificada.
[Reivindicación 3] Suspensión oral según reivindicación 2 caracterizada porque el tamaño de partícula del extracto purificado de alcoholes grasos de la cera refinada de abejas es menor que 1 ,5 micrómetros.
[Reivindicación 4] Suspensión oral según reivindicaciones 2 y 3 caracterizada porque el agente emulsionante es aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado o polisorbato, los agentes preservantes son metil y propilparabenos, el agente humectante es la glicerina, los edulcorantes son el sorbitol o sacarina sódica, el suspendente es carboximetilcelulosa y el saborizante es un aceite esencial.
[Reivindicación 5] Procedimiento para la obtención de una suspensión acuosa con efecto antiulceroso y quimioprotector sobre el cáncer de colon, caracterizado por: A) mezclar un extracto purificado de alcoholes grasos con uno o varios agentes emulsionantes; B) someter dicha mezcla a un proceso tecnológico para disminuir el tamaño de partícula del extracto a <1 ,5 micrómetros; C) incorporar a la mezcla con agitación constante a > 1000 rpm celulosa microcristalina y agentes preservantes, humectantes, edulcorantes, suspendentes, saborizantes y agua purificada.
[Reivindicación 6] Procedimiento para la obtención de una suspensión acuosa, según la reivindicación 5, caracterizado porque el extracto de alcoholes grasos es extraído y purificado a partir de la cera de abejas Apis mellifera.
[Reivindicación 7] Procedimiento para la obtención de una suspensión acuosa, acorde con las reivindicaciones 5 y 6, caracterizado porque el proceso tecnológico aplicado para disminuir el tamaño de partícula del extracto de alcoholes grasos se basa en someter la mezcla de dicho extracto y el agente emulsionante a un proceso de cizallamiento con un equipo homogeneizador a una velocidad de agitación > 1000 rpm, a una temperatura > 80°C durante > 1 minuto.
[Reivindicación 8] Procedimiento para la obtención de una suspensión acuosa, acorde con la reivindicación 5 y 6, caracterizado porque el proceso tecnológico aplicado para disminuir el tamaño de partícula del extracto de alcoholes grasos se basa en someter la mezcla de dicho extracto y el agente emulsionante a una velocidad de agitación > 1000 rpm a una temperatura > 80°C durante > 1 minuto para luego disminuir la temperatura a < 60°C con igual velocidad de agitación.
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