KR20230129150A - 결장암에 대한 항궤양 및 화학보호 효과를 갖는 경구 현탁액 및 그의 제조 방법 - Google Patents
결장암에 대한 항궤양 및 화학보호 효과를 갖는 경구 현탁액 및 그의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
위궤양 및 결장암의 예방 및 치료를 위한 경구용 수성 현탁액으로 이루어진 신규 약제학적 조성물 뿐만 아니라, 그의 제조 방법이 개시된다. 이 현탁액은 밀랍에서 정제된 지방 알코올 추출물, 미세결정질 셀룰로오스 및 제약 산업에서 허용되는 부형제를 함유하는 것을 특징으로 한다. 이 현탁액을 제조하는 방법은 지방 알코올 추출물이 1000 rpm 초과에서 유화제의 존재하에 입자 크기를 1.5마이크로미터 미만으로 감소시키고, 상기 활성 성분과 미세결정질 셀룰로오스의 혼합물이 이들이 제형화되는 비율 및 농도로, 이러한 성분들을 상승작용적으로 작용시켜, 이 조성물에 강력한 항궤양 및 화학보호 효과를 부여하는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 경구용 수성 현탁액으로 이루어진 신규 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 그의 제조 방법에 관한 것이다. 이 현탁액은 위 점막에 대한 항궤양 효과와 결장암에 대한 화학보호 효과를 가지며, 기술적 과정에 의해 입자 크기가 1.5마이크로미터 미만으로 감소된 양봉 꿀벌(Apis mellifera bee)의 정제 왁스로부터의 지방 알코올을 갖는 정제된 추출물, 및 미세결정질 셀룰로오스를 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다. 정제된 밀랍 추출물은 지방 알코올 외에, 디올, 파라핀 및 지방산의 칼륨 염을 미량 성분으로 함유한다. 이 신규 조성물은 또한 지방 알코올 추출물의 입자 크기를 감소시키는 단계에서 사용되는 하나 이상의 유화제뿐만 아니라 습윤제, 감미료, 현탁제, 보존제, 향미제 및 물을 포함하여, 제약 산업에서 허용되는 일련의 부형제를 제시한다.
위궤양은 점막층과 때로는 위의 근육층까지 확장되어 주위에 급성 및 만성 염증이 있는 공동을 형성하는 손상이며, 이것이 주요 합병증 중 하나인 소화 출혈의 주요 원인이다(Valley 2002, Sadic 2009). 다른 합병증으로는 천공, 관통 및 폐쇄가 있으며, 이는 모두 환자의 삶의 질에 심각한 손상을 초래한다(Sung 2010). 궤양은 공격적(산분비, 펩신, 헬리코박터 파일로리(H. pylori), 비스테로이드성 항염증제) 인자와 방어적 인자들(점액 및 중탄산염 분비, 혈액 미세순환, 프로스타글란딘, 성장인자) 사이의 불균형에 의해 생성되며, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 비스테로이드성 항염증제의 지속적인 사용이 주요 원인이다(Ramakrishnan 2007). 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 박멸 요법의 현재 발전에도 불구하고, 소화성 궤양 합병증으로 인한 사망률은 안정적이다. 임상 실습에서, 위궤양 치료에 가장 일반적으로 사용되는 약물은 양성자 펌프 억제제와 H2 수용체 길항제이지만, 메스꺼움, 변비, 여성형 유방 및 발기 부전과 같은 다양한 부작용이 있다(Forgerini 2018). 이러한 효과는 사용을 제한하고 항궤양제로 효과적이며 더 높은 안전성 프로파일을 갖는 새로운 약제학적 조성물의 검색 및 사용을 정당화한다. 잠재적인 항궤양 물질 연구를 위해 가장 널리 사용되는 약리학적 모델은 알칼리성 물질인 에탄올로 궤양을 유도하거나 유문을 결찰하여, 평가할 물질이 그의 항궤양 효과를 발휘하는 다양한 가능한 메커니즘을 다루는 방법에 기반한다.
반면에, 암은 전 세계적으로 매년 800만 명 이상이 사망하는 현재 주요 사망 원인 중 하나이며, 결장암은 특히 자원이 부족한 국가에서 증가 추세에 있는 전 세계 5대 사망 원인 중 하나이다(Torre 2015, Chatenoud 2014). 이 질병의 높은 발병률과 그 치료가 일반적으로 외과적이며 화학요법이 뒤따른다는 고려하여, 이러한 유형의 암 또는 소화관의 궤양성 과정(궤양성 대장염, 크론병 및 기타)과 같은 위험 요소가 있는 환자의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 화학보호 약제학적 조성물의 탐색 및 사용이 정당화된다. 이 질환에 대한 잠재적인 화학보호 물질 연구를 위해 가장 널리 사용되는 약리학적 모델은 암 유도제의 사용을 기반으로 한다. 후자 중, 가장 효과적이고 사용되는 것은 1,2-디메틸하이드라진이다. 이 발암물질의 대사는 유도 후 몇 시간 이내에 결장세포에 대한 세포독성 물질을 생성하기 시작한다(Corpet 2003, Reddy 2004).
위궤양과 결장암은 모두 삶의 질에 영향을 미치고 이로 인해 고통받는 사람들의 사망을 초래할 수 있어 전 세계적으로 중요한 건강 문제를 구성한다는 점과 기존의 통상적인 치료법이 그들의 임상 용도를 제한하는 다양한 부작용과 관련되어 있으며, 이들이 항상 이러한 질환의 발병을 치료하거나 예방하는 것은 아니라는 사실을 염두에 두고, 두 가지 의학적 상태에 대한 효과적인 치료제를 찾을 필요성이 있다. 새로운 안전하고 효과적인 항궤양 및 항암 치료 전략의 필요성은 현재 문제이다.
본 발명의 조성물 목적에 사용되는 정제된 밀랍의 정제된 추출물 및 그의 제조 방법은 이전에 특허를 받았으며, 상기 추출물은 위 및 십이지장 궤양 치료를 위한 고위 1가 지방산 알코올의 천연 혼합물로 청구되었으며, 가장 적합한 투여 형태가 정제, 알약 또는 캡슐 형태(CU 22412 A1)인, 즉 완성된 고체 형태인 항염증 활성을 갖는다. 위와 같이, 50 mg의 지방 알코올의 용량으로 표준화된, 이 활성 성분을 갖는 정제는 기능성 식품 또는 대체의학으로 쿠바 및 기타 국가에서 영양 보충제로 등록되었다. 그러나, 이 제형은 많은 양의 부형제와 높은 생산 비용을 초래하는 큰 크기(655 mg); 그의 부형제 중 2 가지 부형제(크로스카르멜로스 나트륨 및 폴리비닐피롤리돈) 사용에 대한 여러 국가의 거부감 증가; 및 함유하는 지방 알코올의 매우 낮은 생체이용률(<10%)과 같은 몇가지 단점들을 갖는다.
항궤양제로서의 상기 정제의 약리학적 효능은 본 발명의 현탁액 대상이 도달하는 효능보다 훨씬 낮다는 점에 유의해야 한다. 지방 알코올 추출물을 특정 유화제의 존재 하에 교반하면서 온도 변화에 의한 전단 또는 침전의 기술적 과정들에 적용하여, 그의 입자 크기를 감소시킨 다음, 후속적으로 수성 현탁액에서 제형화되어, 비율 및 특정 농도로 미세결정질 셀룰로오스와 혼합하여, 그의 약리학적 효능이 상승적으로 향상되며, 이는 당 기술분야에서 공제될 수 없다. 본 발명의 수성 현탁물은 정제 형태의 지방 알코올 추출물과 미세결정질 셀룰로오스 둘 다의 항궤양 효과를 현저히 능가하며, 실시형태 예에서 알 수 있는 바와 같이, 이들 두 물질 모두에 대해 이전에 보고된 바 없었던 결장암에 대한 강력한 화학보호 효과를 가짐을 알 수 있다.
한편, (알파 셀룰로오스로부터 유래된)미세결정질 셀룰로오스는 주로 화장품, 세제용 크림 및 고형 현탁액의 제조에 사용되고, 식품의 안정화제로 사용되었다(Nsor-Atindana, 2017). 제약 산업에서, 압축 및 충전제로서 정제 및 캡슐 제조에 사용되지만, 그의 담즙산 격리 능력도 보고되었으며(Paniagua 1999), 12% 용량에서 항궤양 효과를 갖는 현탁액의 활성 성분으로 사용되었다(Barzaga 2004). 상기 12% 현탁액에 대해 보고된 약리학적 효과는 실시형태 실시예 3에서 알 수 있는 바와 같이, 미세결정질 셀룰로오스의 투여량이 훨씬 더 낮은(≤ 2%) 본 발명에 개시된 현탁액으로 달성된 것보다 훨씬 낮다는 점에 유의해야 한다. 이것은 밀랍에서 정제된 지방 알코올의 추출물과 미세결정질 셀룰로오스가 특정 비율 및 농도로 혼합될 때 나타나는 시너지 효과로, 그의 항궤양 효과를 개선시키고 최신 기술에서 공제할 수 없는 이전 제형에 대해 발견되지 않았던, 결장암에 대한 강력한 화학보호 효과를 조성물이 얻을 수 있게 한 결과이다.
제약 산업에서 정제된 밀랍 및 미세결정질 셀룰로오스의 용도는 지금까지 활성 성분의 제어 방출을 허용하는 제형(Kαllai 2010; Reiner, 2018), 또는 좌약 또는 기타 제형의 불활성 충전제 부형제로서의 둘 다의 용도로 제한되었다(Lee, 2018). 두 물질이 상승적으로 작용하여 조성물에 강력한 항궤양 및 화학보호 효과를 제공하는, 수성 현탁액 중의 밀랍의 지방 알코올 추출물과 미세결정질 셀룰로오스를 공동으로 사용하는 것도 본 발명 이전에 보고된 바 없다. 두 물질을 정제 형태로 사용하는 경우(CU 22412 A1), 실시형태 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 기재된 수성 현탁액에 의해 관찰된 효과도 달성되지 않았다.
본 발명의 약제학적 조성물 목적물을 얻기 위한 과정은: A) 밀랍으로부터 추출된 지방 알코올의 추출물(1-2%)을, 유화제로 사용된 물질인 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 또는 폴리소르베이트(2-4%)와 혼합하고; B) 추출물의 입자 크기를 1.5마이크로미터 미만으로 감소시키는 기술적 과정으로 상기 혼합물을 적용시키고, 이는 입자를 1분 초과 동안 1000 rpm 초과 및 80℃ 초과에서 전단하거나, 상기 혼합물을 1분 초과 동안 교반 속도 1000 rpm 초과 및 80℃ 초과에 적용시킨 다음, 동일한 교반 속도로 60℃ 미만으로 온도를 낮출 수 있는 균질화 장비로 수행할 수 있고, C) 제2 활성 성분(1-2%)으로서 미세결정질 셀룰로오스를, 보존제(0.1-0.6%)로서 메틸 및 프로필 파라벤을, 습윤제(20-30%)로서 글리세린을, 감미제(1-6%)로서 소르비톨 또는 나트륨 사카린을, 현탁제(0.1-1%)로서 카르복시메틸셀룰로오스를, 향미제(0.01-0.05%)로서 에센셜 오일을, 그리고 정제수(50-70%)로 혼입하면서 교반을 유지하는 것을 특징으로 한다. 이 과정의 결과는 활성 성분인, 지방 알코올 추출물과 미세결정질 셀룰로오스가 상승 작용을 하여, 강력한 항궤양 및 화학보호 효과를 제공하는 경구용 수성 현탁액인 것을 특징으로 하는 신규 약제학적 조성물이다.
이러한 신규 약제학적 조성물은 소화관에 대한 그의 보호 성질, 및 결장암에 대한 그의 화학보호 효과를 고려할 때, 궤양성 과정 및 다른 관련 병태들을 예방하거나 치료하기 위한 것이다. 이 약제학적 조성물에 활성 성분이 존재하는 비율은 원하는 약리학적 효과를 보장하는 특정 농도와 비율로 최종 조성물 중의 활성 성분 및 부형제 둘 다의 함량을 표준화하기 위해 수행된 여러 연구들의 결과이며, 이는 그것이 함유하는 활성 성분의 상승 작용의 결과이다. 본 조성물의 강력한 약리학적 효과는 본 조성물에 존재하는 용량보다 더 많은 용량에서도 두 활성 성분을 별도로 투여하는 효과보다 훨씬 높으며, 이는 실시형태 실시예에서 볼 수 있고, 최신 기술에서 공제할 수 없는 상승 효과의 발생을 입증한다.
기존의 다른 조성물에 비해 이 조성물의 이점은 항궤양 효능이 현재 등록된 밀랍 지방 알코올 50 mg의 정제보다 우수하고, 이전에 개발이 보고된 12% 미세결정질 셀룰로오스 현탁액보다 우수하다는 것이고; 다시 말해서, 본 조성물은 활성 성분의 더 낮은 용량으로도 이전의 두 제형보다 훨씬 더 높은 항궤양 효과를 갖는다. 한편, 본 조성물은 실시형태 실시예 6에서 알 수 있는 바와 같이, 유사한 현탁액에서 개별적으로 두 활성 성분보다 유의하게 더 높은, 결장암에 대한 효과적인 화학보호 효과를 갖는 것으로 나타났다. 이러한 효과는 밀랍의 정제된 추출물 또는 미세결정질 셀룰로오스에 대해 이전에 관찰되지 않았으며, 이는 본 발명의 현탁물에서 두 물질의 상승 작용의 결과이다. 또한, 본 현탁액의 산업적 생산은 50 mg의 지방 알코올을 갖는 정제의 생산보다 더 저렴하며, 현재 제약 산업에서 사용하는데 제한이 있는 임의의 부형제를 함유하지 않는다.
본 발명은 산업적 적용이 가능하고, 조성물이 신규하며, 현탁액 자체 및 이의 제조 방법이 모두 독창적인데, 이는 특정 비율 및 농도의 2가지 상이한 항궤양 활성 성분의 혼합물이 어느 쪽도 발암 과정에 대한 화학보호 효과가 입증되지 않았으며, 위궤양에 대한 약리학적 이점과 결장암에 대한 화학보호 효과와 함께 상승 효과를 나타낸다. 본 발명은 얻어진 조성물이 소화관에 대한 유익한 예방 효과로 인해 영양 보충제로 사용될 수 있고, 또한 궤양 및 암 치료를 위한 의약품으로서 사용될 수 있다는 점에서 식품 및 제약 산업에 관한 것이다.
실시예 1.
50 L 용량의 보조 스테인레스-스틸 용기(R1)에, 12 L의 정제수를 첨가하고, 1 kg의 미세결정질 셀룰로오스를 간격을 두고 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 균질한 페이스트가 얻어질 때까지 60 rpm에서 30분 동안 교반하였다. 5 kg의 70% 소르비톨 및 24 kg의 글리세린을 교반하면서 첨가하고, 10분간 계속 교반하여 혼합물 1(M1)을 얻었다. 한편, 300 L 용량의 스테인레스-스틸 반응기에서, 60 L의 물을 90℃로 가열하고, 보조 용기(R2)에서 10리터를 분리하고, 3 kg의 폴리소르베이트 80을 1200 rpm에서 교반하면서 첨가하고, 1200 rpm에서 5분간 교반하였다. 1.2 kg의 정제된 지방 알코올 추출물을 조금씩 간격을 두고 첨가하고, 10분간 교반을 유지하여 혼합물 2(M2)를 얻은 후, 교반을 유지하면서 이 온도를 30±2℃로 낮추었다. 또 다른 용기에서, 0.18 kg의 메틸파라벤 및 0.02 kg의 프로필파라벤을 60 rpm에서 교반하면서 1.5리터의 에탄올에 용해시켰다. 0.2 kg의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 A/V를 습윤시키고, 0.03 kg의 향미제를 혼입하고 5분 동안 교반하여 혼합물 3(M3)을 얻었다.
또 다른 5 L 보조 용기에서, 1 kg의 글리세린을 0.5 L의 에탄올과 혼합하고 60 rpm으로 5분간 교반하여 혼합물 4(M4)를 얻었다. 혼합물 M2가 발견된 반응기에서, M1을 혼입하고, R2에서 분리된 최소량의 물과 함께 잔류물을 드래그하고 60 rpm에서 10분 동안 교반하였다. 이 시간후, M3을 혼입하고, 잔류물을 M4와 함께 드래그하였다. 이후, 현탁액의 잔류물을 R2에 있는 뜨거운 물로 드래그하고 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 교반을 중단하고 혼합물을 10시간 동안 방치하였다. 이 시간 후, 남은 알코올을 현탁액 표면에 뿌리고 물로 표시선까지 채워서 100리터의 현탁액을 완성하였다. 이를 1200 rpm에서 5분 동안 교반하고, 현탁액을 여과하고, 품질 관리를 위해 샘플을 취하였다. 최종 제제는 플라스틱 스크류 캡으로 덮은 앰버 유리 병에 포장하였으며, 병은 실온에서 보관하였다.
실시예 2.
50 L 용량의 보조 스테인레스-스틸 용기(R1)에, 12 L의 정제수를 첨가하고, 1 kg의 미세결정질 셀룰로오스를 간격을 두고 40 rpm에서 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 균질한 페이스트가 얻어질 때까지 30분 동안 교반하였다. 5 kg의 70% 소르비톨 및 24 kg의 글리세린을 교반하면서 첨가하고, 40 rpm에서 10분간 계속 교반하여 혼합물 1(M1)을 얻었다. 한편, 폴리트론형 균질화기 시스템이 장착된 300 L 용량의 스테인레스-스틸 반응기에서, 60 L의 물을 90℃로 가열하고, 10리터를 보조 용기(R2)에서 분리시켜 교반하면서 혼입하였다. 9000 rpm 3 kg의 cremophor RH 40 및 5분 동안 교반하였다. 1.2 kg의 정제된 지방 알코올 추출물을 조금씩 간격을 두고 첨가하고, 10분간 교반을 유지하여 혼합물 2(M2)를 얻은 후, 교반을 유지하면서 이 온도를 30±2℃로 낮추었다. 또 다른 용기에서, 0.18 kg의 메틸파라벤 및 0.02 kg의 프로필파라벤을 40 rpm에서 교반하면서 1.5리터의 에탄올에 용해시켰다. 0.3 kg의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 A/V를 습윤시키고, 0.03 kg의 향미제를 혼입하고 5분 동안 교반하여 혼합물 3(M3)을 얻었다.
또 다른 5 L 보조 용기에서, 1 kg의 글리세린을 0.5 L의 에탄올과 혼합하고 5분간 교반하여 혼합물 4(M4)를 얻었다. 혼합물 M2가 발견된 반응기에서, M1을 혼입하고, R2에서 분리된 최소량의 물과 함께 잔류물을 드래그하고 40 rpm에서 10분 동안 교반하였다. 이 시간 후, M3을 혼입하고, 잔류물을 M4와 함께 드래그하였다. 이후, 현탁액의 잔류물을 R2에 있는 뜨거운 물로 드래그하고, 1000 rpm에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 교반을 중단하고 혼합물을 12시간 동안 방치하였다. 이 시간 후, 남은 알코올을 현탁액 표면에 뿌리고 물로 표시선까지 채워서 100리터의 현탁액을 완성하였다. 이를 1000 rpm에서 5분 동안 교반하고, 현탁액을 여과하고, 품질 관리를 위해 샘플을 취하였다. 최종 제제는 플라스틱 스크류 캡으로 덮은 앰버 유리 병에 포장하였으며, 병은 실온에서 보관하였다.
실시예 3.
실시예 1에서 얻은 조성물(FAMC)을 동물을 대상으로 전임상 시험을 실시하여, 그의 항궤양 효과를 등록된 지방 알코올정(RAT), 및 지방 알코올(FA)과 미세결정질 셀룰로오스(MC)의 현탁액의 항궤양 효과와 각각 비교하였으며, 후자의 2 가지는 FAMC 현탁액 중의 두 물질들의 용량과 동일한 FA 및 MC의 용량으로 제조하였다. 이 실험에 사용된 실험 모델은 수산화나트륨에 의한 래트의 위궤양 유도였다.
수컷 스프라그-덜리(Sprague-Dawley) 래트(250-300 g)를 사용하고, 20-25℃, 상대 습도 60±5%, 12시간의 명암 주기 및 설치류를 위한 물과 표준 사료에 자유롭게 접근할 수 있는 일반적인 실험실 조건에 7일 동안 적응시켰다. 검역 완료 후, 동물을 무작위로 10개의 실험군(10마리 래트/그룹): 비히클만 투여한 음성대조군 및 0.2 N 수산화나트륨으로 궤양을 유도한 9개 그룹, 이들 중 어떠한 항궤양제로도 치료되지 않은 양성 대조군 및 표 1과 같이 평가물질로 치료된 8개 그룹으로 나누었다. 현탁액은 그대로 투여하고, RAT는 아카시아검/물 비히클(1%)로 제조하였다. 음성 대조군(수산화나트륨으로 손상되지 않음), 뿐만 아니라 양성 대조군(손상을 입었고 임의의 물질로 치료되지 않음)을 사용하여 실험 조건에서 모델의 타당성을 확증할 수 있었고, 평가된 물질의 항궤양 효능을 비교하였다.
모든 치료체와 수산화나트륨은 위 내 삽관을 통해 단일 용량으로 경구 투여되었다. 선택된 용량은 이전 예비 경험에서 입증된 유효 용량 범위 내에 있다. 위궤양을 유도하기 위해, 실험 전 24시간 동안 동물을 금식시키고 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 단일 투여량의 비히클 및 다른 치료제를 투여한 지 1시간 후, 각 래트에 위 삽관을 통해 궤양 유도제(1 mL/200 g)를 제공하였다. 1시간 후, 래트를 할로탄 분위기에서 희생시키고 위를 제거하고 더 큰 곡률로 열었다.
위 점막 병변은 2명의 독립적인 맹검 관찰자에 의해 정량화되었다. 병변 점수는 mm2 단위의 병변 크기의 합계로 정의되었다(Ohara 1992). 비모수 Mann Whitney U 테스트를 사용하여 다른 그룹의 평균 궤양 면적 사이의 통계적 비교를 수행하였다. 사전에, α=0.05의 유의 수준을 설정하고 상용 패키지 Statistic for Windows(Release 4.2, StatSoft, Inc USA)를 사용하였다.
표 1에 나타난 바와 같이, NaOH(0.2 N)의 경구 투여는 건강한 동물(음성 대조군)에 비해 양성대조군의 동물에서 위 병변을 생성하여 실험조건에서 모델의 타당성을 입증하였다.
FAMC, FA, 및 RAT를 사용한 경구 투여는 위궤양 지수를 감소시킨 반면, CM은 유의하지 않은 약간의 감소만을 생성하였다. FAMC 현탁액(25 및 200 mg/kg)은 위궤양 지수를 감소시켰는데, 이는 양성 대조군 그룹과 비교했을 뿐만 아니라 동일한 용량의 MC, FA 및 RAT 현탁액과 비교했을 때에도 유의했다. 따라서, FAMC 현탁액에 의해 가장 높은 항-궤양 효능이 달성되었으며, 특히 이는 200 mg/kg의 테스트된 최고 용량으로 위궤양 지수의 약 100%(총) 억제를 생성했기 때문이다.
또한, FAMC 현탁액은 MC 및 FA 현탁액으로 별도로 달성한 것의 합보다 더 높은 억제 백분율을 생성하였으며, 이는 FAMC에서 상승작용을 나타내며, 여기서 나타나는 비율 및 농도로 FA 추출물 및 MC가 존재하면, 더 큰 항-궤양 효능이 촉진된다.
또한 FAMC 현탁액의 항궤양 효과는 12% CM 현탁액에 대해 보고된 효과보다 훨씬 높다는 점에 유의해야 하며(Barzaga 2004), 둘 다 알칼리성 위염 궤양 유도 모델에서 평가되었다. 따라서, 25 및 200 mg/kg의 FAMC 현탁액으로 달성된 억제율(각각, 86.5 및 98.6%)은 MC에 대해 보고된 것보다 높으며, 이는 고용량(356.38 mg/kg)에서 50%였으며(Barzaga 2004), 이는 본 예에서 관찰된 FAMC의 상승 효과와 일치한다.
또한 본 실시예에서, 25 mg/kg의 FAMC 현탁액을 시험한 가장 낮은 용량이 위궤양에 대해 86.5%의 높은 억제율을 생성했다는 점에 주목할 가치가 있으며, 이는 높은 효능 외에도 FAMC 현탁액도 또한 높은 파워를 가지고 있음을 가리킨다.
실시예 4.
실시예 2에서 얻은 조성물(FAMC)을 동물을 대상으로 전임상 시험을 실시하여, 그의 항궤양 효과를 등록된 지방 알코올정(RAT), 및 지방 알코올(FA)과 미세결정질 셀룰로오스(MC)의 현탁액의 항궤양 효과와 비교하였으며, 후자의 2 가지는 FAMC 현탁액 중의 두 물질들의 용량과 동일한 FA 및 MC의 용량으로 제조하였다. 이 실험에 사용된 실험 모델은 에탄올에 의해 위 궤양 유도된 래트이다.
수컷 스프라그-덜리(Sprague-Dawley) 래트(250-300 g)를 사용하고, 20-25℃, 상대 습도 60±5%, 12시간의 명암 주기 및 설치류를 위한 물과 표준 사료에 자유롭게 접근할 수 있는 일반적인 실험실 조건에 7일 동안 적응시켰다. 검역 완료 후, 동물을 무작위로 11개의 실험군(10마리 래트/그룹): 비히클만 투여한 음성 대조군 및 60% 에탄올로 궤양을 유도한 10개 그룹, 이들 중 어떠한 항궤양제로도 치료되지 않은 양성 대조군, 표 2와 같이 평가물질로 치료된 8개 그룹 및 참조 물질로서 오메프라졸(omeprazole)로 치료된 그룹으로 나누었다. 현탁액은 그대로 투여하고, 정제는 1% 아카시아검을 갖는 현탁액으로 제조하였다.
음성 대조군 그룹(에탄올로 손상되지 않음), 뿐만 아니라 양성 대조군 그룹(손상을 입었고 임의의 물질로 치료되지 않음)을 사용하여 모델의 기능을 확인하고 평가된 물질의 항-궤양 효능을 비교할 수 있었다. 모든 치료제와 에탄올은 위 내 삽관을 통해 단일 용량으로 경구 투여되었다. 선택된 용량은 이전 예비 경험에서 확인된 유효 용량 범위 내에 있으며, 오메프라졸의 용량(20 mg/kg)은 또한 이 모델에서 효과적이었다. 위궤양을 유도하기 위해, 실험 전 24시간 동안 동물을 금식시키고 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 단일 투여량의 비히클 및 다른 치료제를 투여한 지 1시간 후, 각 래트에 위 삽관을 통해 궤양 유도제(1 mL/200 g)를 제공하였다. 1시간 후, 래트를 할로탄 분위기에서 희생시키고 위를 제거하고 더 큰 곡률로 열었다. 위궤양 지수의 정량화는 실시예 3에 기재된 바와 같이 수행하였다.
에탄올-유도된 궤양 지수에 대한 결과(표 2)는 에탄올의 경구 투여가 음성 대조군 그룹(건강함)의 동물과 비교하여 양성 대조군 그룹의 동물에서 위 병변의 형성을 야기함을 보여준다. 25 및 200 mg/kg 용량의 FAMC 현탁액으로 치료된 동물들은 손상된 동물(양성 대조군)과 비교하여 더 낮은 궤양 지수를 나타내었다. 상기 현탁액을 사용한 치료는 위궤양 지수를 현저하고 유의하게 감소시켜, 25 및 200 mg/kg의 용량에서 각각 93.95 및 99.85% 억제에 도달하였다. 유사한 용량에서 사용된 다른 치료법의 효과 간의 통계적 비교는 상당한 차이를 보여, FAMC 현탁액이 FA 및 MC 현탁액의 억제율의 합계보다 훨씬 더 높은 최상의 결과를 보여 위 점막의 더 큰 보호를 입증했음을 강조하였다. 사용된 참조 물질(오메프라졸)은 또한 위궤양 지수를 감소시켰는데, 이는 우리 실험 조건에서 얻은 결과의 타당성을 입증한다. 두 물질을 비교하는 것이 연구의 목적이 아니었기 때문에 동일한 용량으로 투여되지는 않았지만, FAMC 현탁액이 오메프라졸보다 우수한 효과를 달성했다는 점은 주목할 만하다.
본 실시예에 제시된 시험의 결론으로서, FAMC 현탁액을 경구 투여하면 래트에서 에탄올에 의해 유도된 위궤양의 형성이 동일한 용량의 등록된 정제 및 현탁액 FA 및 MC로 달성한 효능보다 더 높은 효능으로 현저하고 유의하게 억제되었음을 알 수 있다. 또한, 평가된 두 용량에서 FAMC 현탁액의 효능이 FA 및 MC 현탁액의 효능의 합보다 더 큰 것으로 관찰되었으며, 이는 본 발명의 조성물 물질에서 상승 효과가 존재함을 입증한다.
실시예 5.
실시예 2에서 얻은 조성물(FAMC)을 동물을 대상으로 전임상 시험을 실시하여, 그의 항궤양 효과를 등록된 지방 알코올정(RAT), 및 지방 알코올(FA)과 미세결정질 셀룰로오스(MC)의 현탁액의 항궤양 효과와 비교하였으며, 후자의 2 가지는 FAMC 현탁액 중의 두 물질들의 용량과 동일한 FA 및 MC의 용량으로 제조하였다. 이 실험에 사용된 실험 모델은 이전 실시예에서 제시한 모델과 달리 산-의존적 모델인 유문 결찰(ligation of the pylorus)에 의해 래트의 위궤양을 유도하는 모델이었다.
수컷 스프라그-덜리(Sprague-Dawley) 래트(250-300 g)를 사용하고, 20-25℃, 상대 습도 60±5%, 12시간의 명암 주기 및 설치류를 위한 물과 표준 사료에 자유롭게 접근할 수 있는 일반적인 실험실 조건에 7일 동안 적응시켰다. 검역 완료 후, 동물을 무작위로 11개의 실험군(10마리 래트/그룹): 비히클만 투여한 음성대조군 및 유문 결찰로 궤양을 유도한 10개 그룹, 이들 중 어떠한 항궤양제로도 치료되지 않은 양성 대조군, 표 3과 같이 평가물질로 치료된 8개 그룹 및 참조 물질로서 오메프라졸로 치료된 그룹으로 나누었다. 현탁액은 그대로 투여하고, 1% 아카시아 검을 갖는 현탁액을 제조하여, 정제를 투여하였다. 음성 대조군 그룹(유문 결찰을 하지 않음), 뿐만 아니라 양성 대조군(손상을 입었고 임의의 물질로 치료되지 않음)을 사용하여 모델의 기능을 확인하고 평가된 물질의 항-궤양 효능을 비교할 수 있었다.
모든 치료제는 위 내 삽관을 통해 단일 용량으로 경구 투여되었다. 선택된 용량은 이전 예비 경험에서 확인된 유효 용량 범위 내에 있으며, 오메프라졸의 용량(20 mg/kg)은 또한 이 모델에서 효과적이었다. 위궤양을 유도하기 위해, 실험 전 24시간 동안 동물을 금식시키고 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 단일 투여량의 비히클 및 다른 치료제를 투여한 지 1시간 후, 동물을 나트륨 티오펜탄(35 mg/kg)으로 복강내 주사하여 마취시키고, 복부 선의 앞쪽 1/3에 2 cm-길이로 절개하였다, 2번 실크 봉합사로 위를 정위(locating)하고 유문 괄약근을 결찰하고 복벽을 실크 실로 봉합하였다. 1시간 후, 래트를 할로탄 분위기에서 희생시키고, 위를 제거하고 시험관에 위액을 수집하였다. 후자를 3000 rpm에서 원심분리하고, 상청액을 분리하고 ml로 정량화하였다. 위는 더 큰 곡률을 통해 열렸고, 위궤양 지수는 실시예 3에 기재된 바와 같이 정량화되었다.
유문 결찰에 의해 유도된 궤양 지수에 대한 결과(표 3)는 음성 대조군 그룹(건강함)의 동물과 비교하여, 양성 대조군 그룹의 동물에서 위 병변의 형성이 발생했음을 보여준다. 25 및 200 mg/kg 용량의 FAMC 현탁액으로 치료된 동물은 손상된 동물(양성 대조군)과 비교하여 더 낮은 궤양 지수를 나타내었다. 상기 현탁액을 사용한 치료는 위궤양 지수를 현저하고 유의하게 감소시켜, 25 및 200 mg/kg의 용량에서 각각 76.3 및 99.7% 억제에 도달하였다. 유사한 용량에서 다른 치료법의 효과 간의 통계적 비교는 FAMC 현탁액이 RAT, 및 FA 및 MC 각각의 단독요법 현탁액에 비해 현저히 우수하여, 항-궤양 효능이 가장 큰 것으로 평가된 물질임을 보여주었다. 또한, FAMC 현탁액에 의해 달성된 억제가 MC 및 FA로 개별적으로 달성된 억제의 합보다 더 크다는 사실은 FAMC 현탁액의 혼합물에서의 이 두 성분의 존재의 상승 효과를 입증한다.
한편, 참고 물질인 오메프라졸은 위궤양 지수를 유의하게 감소시켰는데, 이는 우리 실험 조건에서 얻은 결과의 타당성을 입증한다. 위액의 부피는 FAMC, MC, FA 현탁액에 의해, 또는 RAT에 의해 변형되지 않았으며, 이는 이들 물질의 항궤양 작용이 위산 형성에 대한 효과에 의존하지 않음을 시사한다. 오메프라졸만이 이 변수를 감소시켰는데, 이는 항분비 양성자 펌프 억제제로서의 작용 기전과 일치한다.
이 실시예에서 제시된 시험의 결론으로서, FAMC 현탁액을 경구 투여하면 래트의 유문 결찰에 의해 유도된 위궤양의 형성이 현저하고 유의하게 억제되었으며, 동일한 용량의, 등록된 정제 및 FA 및 MC 현탁액으로 달성한 것보다 더 높은 효능을 가졌다고 할 수 있다. 또한, 평가된 두 용량에서 FAMC 현탁액의 효능이 FA 및 MC 현탁액의 효능의 합보다 더 큰 것으로 관찰되었으며, 이는 본 발명의 조성물 연구에서 상승 효과가 존재함을 입증한다.
실시예 6.
실시예 1에서 얻은 조성물(FAMC)을 동물을 대상으로 전임상 시험을 실시하여, 그의 화학보호 효과를 FAMC 조성물에 존재하는 것과 동일한 농도의 등록된 지방 알코올정(RAT), 및 지방 알코올(FA)과 미세결정질 셀룰로오스(MC) 현탁액의 화학보호 효과와 비교하였다. 평가를 위해, 홀츠만(Holtzmann) 래트에게 1,2-디메틸하이드라진(DMH)을 투여하여 결장암을 유도하였다. 생후 3개월 및 250±20 g의 동물을 무작위로 하기 그룹으로 분배하였다: 2 mL/kg의 나트륨 폴리소르베이트; DMH 20 mg/kg; 및 DMH 플러스 FAMC, RAT, FA; 및 MC 현탁액.
pH 6.5에서 안정화제로서 0.4 mg/mL EDTA를 사용하여 증류수에서 DMH를 4 mg/mL로 제조하였다. 18주 동안 20 mg/kg 체중으로 주 1회 피하 투여하였고, 18-주 연구 기간 동안, 현탁액 및 폴리소르베이트를 경구 투여하였다. 예정된 시간 후, 마지막 투여 1시간 후, 래트를 100 mg/kg 펜토바르비탈(pentobarbital)로 희생시키고, 조직병리학적 분석을 위해 결장을 제거하고, 혈액을 제거하기 위해 식염수로 부드럽게 세척하고 조직에 파편을 부착시켰으며; 종양 덩어리 영역을 10% 완충 포르말린 용액에 7일 동안 고정시킨 다음; 3~5 μm의 부분을 선택하고, 파라핀에 고정하고, 헤마톡실린과 에오신으로 염색하였다. 평가는 현미경 관찰을 기반으로 하였다: 신생물 및 이형성. 화학보호 효과를 평가하기 위한 통계적인 분석은 95% 신뢰 수준에서 Shapiro-Wilk 정규성 검정, 비모수 Kruskal Wallis 및 Fisher 검정이었다.
표 4는 연구에 포함된, 결장암으로 유도되고 다른 현탁액으로 치료된 래트의 결장의 조직병리학적 관찰의 백분율을 요약하고 있다. Kruskal Wallis 테스트를 적용할 때, 95%의 신뢰 수준으로, 모든 경우에서 p <0.05가 발견되었으며, 다른 그룹의 결과는 모든 유형의 치료와 암 발달 단계(정상, 이형성 및 신생물) 간에 유의한 차이를 보여준다. DMH(100%)로만 치료된 모든 동물은 이형성 또는 신생물이 발생하여, 모델의 기능을 보여준다. 신생물의 출현이 관찰되지 않은 유일한 그룹은 FAMC 조성물로 치료된 그룹이었으며, 이들 동물의 20%만이 이형성증이 발병했는데, 이는 이들 동물의 80%가 발암제의 적용에 의해 영향을 받지 않았음을 의미한다.
현탁액 FA, MC 및 RAT로 치료한 그룹에서, 각각 20, 10 및 10%의 동물만이 암 유도제에 의해 영향을 받지 않았다. 이러한 방식으로, 본 발명의 목적인, 현탁액에 화학보호 효과를 부여하는 알코올 추출물과 MC 사이의 적절한 상승 효과가 입증되었다. FAMC 현탁액의 화학보호 효과는 이러한 개별 물질의 현탁액의 화학보호 효과보다 훨씬 더 컸다.
결론적으로, 조직병리학적 연구의 지표는 지방 알코올과 미세결정질 셀룰로오스(FAMC)의 혼합물을 함유하는 현탁액이 100% 신생물 억제와 함께 래트에서 디메틸하이드라진에 의해 유도된 결장암에 대한 유의한 항종양 활성을 입증하는 유일한 것임을 밝혔다.
Claims (8)
- 결장암에 대한 항궤양 및 화학보호 효과를 갖는 경구 현탁액으로서,
양봉 꿀벌(Apis mellifera bee)의 정제 왁스로부터의 지방 알코올의 정제된 추출물과 미세결정질 셀룰로오스를 활성 성분으로 함유하는 수성 현탁액인 것을 특징으로 하는, 경구 현탁액. - 제1항에 있어서,
상기 성분들은 하기 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경구 현탁액:
1-2%의 지방 알코올 추출물; 1-2% 미세결정질 셀룰로오스; 2-4% 유화제; 0.1-0.6% 보존제; 20-30% 습윤제; 1-6% 감미료; 0.1-1% 현탁제; 0.01-0.05% 향미제 및 50-70% 정제수. - 제2항에 있어서,
정제된 밀랍에서 정제된 지방 알코올 추출물의 입자 크기는 1.5 마이크로미터 미만인 것을 특징으로 하는, 경구 현탁액. - 제2항 또는 제3항에 있어서,
상기 유화제는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 또는 폴리소르베이트이고, 상기 보존제는 메틸 및 프로필파라벤이고, 상기 습윤제는 글리세린이고, 상기 감미료는 소르비톨 또는 나트륨 사카린이고, 상기 현탁제는 카르복시메틸셀룰로오스이고, 향미제는 에센셜 오일인, 경구 현탁액. - 결장암에 대한 항궤양 및 화학보호 효과를 갖는 수성 현탁액을 수득하는 방법으로서: A) 정제된 지방 알코올 추출물을 하나 이상의 유화제와 혼합하는 단계; B) 추출물의 입자 크기를 1.5마이크로미터 미만으로 감소시키기 위한 기술적 과정에 상기 혼합물을 적용하는 단계; C) 1000 rpm 초과에서 일정하게 교반하면서 상기 혼합물에 미세결정질 셀룰로오스 및 보존제, 습윤제, 감미제, 현탁제, 향미제 및 정제수를 혼입하는 단계를 특징으로 하는, 방법.
- 제5항에 있어서,
상기 지방 알코올 추출물은 양봉 꿀벌의 밀랍에서 추출되고, 정제되는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
지방 알코올 추출물의 입자 크기를 감소시키기 위해 적용되는 기술적 과정은 상기 추출물과 유화제의 혼합물을 1000 rpm 초과의 교반 속도로, 80℃ 초과의 온도에서 1분 초과 동안 균질화 장비를 사용하는 전단 공정에 적용하는 것을 기반으로 하는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
지방 알코올 추출물의 입자 크기를 감소시키기 위해 적용되는 기술적 과정은 상기 추출물과 유화제의 혼합물을 1000 rpm 초과의 교반 속도로, 80℃ 초과의 온도에 1분 초과 동안 적용하고, 그 다음 동일한 교반 속도에서 60℃ 미만의 온도로 낮추는 것을 기반으로 하는 것을 특징으로 하는, 방법.
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