WO2021033871A1 - 피막층 내 사균체를 포함하는 연질캡슐제 - Google Patents

피막층 내 사균체를 포함하는 연질캡슐제 Download PDF

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WO2021033871A1
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dead cells
soft capsule
lactobacillus
coating layer
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양승우
이진교
신형수
유동현
김정아
김은보라
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(주)필인터내셔널
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Definitions

  • the present invention relates to a soft capsule formulation.
  • Soft capsules which are formulation products widely used in pharmaceuticals, cosmetics, and food fields, consist of a coating layer made by molding raw materials such as gelatin and the contents constituting the core into a certain shape.
  • the contents of the soft capsule formulation generally include ingredients having pharmacological activity or functionality, and the pharmacologically active or functional ingredients that may be included in the soft capsule formulation include vitamins, herbal extracts, and functional oils. There are various ingredients such as.
  • An object of the present invention is to provide a soft capsule formulation containing dead cells homogeneously even in trace amounts.
  • the soft capsule according to an aspect of the present invention comprises a soft capsule core capable of accommodating the contents; And a coating layer surrounding the soft capsule core and including dead cells.
  • soft capsule core means an inner portion of a capsule surrounded by a film layer.
  • the soft capsule core may be 100% filled with an inner solution, and may be an empty space not filled with an inner solution.
  • the solution may contain one or more components having pharmacological activity or functionality, but is not limited thereto.
  • the liquid content may be a single liquid material having fluidity, a mixture in which a solid material is dispersed or solubilized in a liquid material constituting a matrix, or a mixture of two or more liquid materials.
  • coating layer used in the present invention means a layer surrounding the soft capsule core.
  • the main material constituting the coating layer may be a polymer material having viscosity.
  • the polymeric material may be an animal material using gelatin or a vegetable material using starch, but is not limited thereto.
  • Any suitable material can be used as a main material for the coating layer.
  • the polymer material forming the coating layer may have high viscosity.
  • the viscosity of the polymer material may be 8,000 to 20,000 cP at 60 °C.
  • the stirrer may be difficult during the stirring process or soft capsule molding may be difficult, and it may be difficult to homogeneously disperse and mix dead cells due to the high viscosity.
  • the viscosity of the polymer material is less than 8,000 cP, it is difficult to maintain the shape due to high fluidity, so that there may be a problem in soft capsule molding. Therefore, for ease of the soft capsule molding process, the viscosity of the polymer material may be 8,000 to 20,000 cP, and preferably, the viscosity of the polymer material may be 10,000 to 15,000 cP.
  • the high-viscosity polymeric material of the coating layer stably maintains the dead cells dispersed in the coating layer, so that even if time elapses, separation and sedimentation of dead cells in the coating layer can be prevented. Therefore, it is possible to ensure the homogeneity of the dead cells in the coating layer until the filling or drying / curing of the inner solution, and accordingly, the present invention can provide a soft capsule formulation in which the dead cells are homogeneously contained in the coating layer.
  • the term "homogeneous or uniform" used in the present invention means that no matter which part is taken in the soft capsule formulation, the ingredients or properties are constant.
  • the fact that the dead cells are homogeneously included in the coating layer means that the dead cells are evenly distributed throughout the coating layer.
  • polymeric material examples include gelatin, modified starch, pectin, and shellac.
  • the polymer material of the coating layer may include gelatin.
  • gelatin may be gelatin or succinate gelatin prepared using pork skin, cow skin, but is not limited thereto, and all gelatin that can be used in pharmaceutical or food production is included in the scope of the present invention.
  • the composition (mass) for forming a film layer using gelatin as a main material has a high viscosity of about 10,000 cP or more at 50° C., and the viscosity decreases as the temperature increases.
  • a composition for forming a film layer using gelatin as a main material it is controlled to have a relatively low viscosity at about 60 to 90°C, and when forming the film layer, it is cooled to about 15 to 30°C to increase viscosity. By raising it, it is possible to ensure good bonding in the molding process.
  • gelatin has a high viscosity at a low temperature of 50° C. or less, when gelatin is used as a main material for the coating layer, the dead cells are not easily separated from the coating layer, so that homogeneity of the dead cells can be secured for a long time.
  • the soft capsule formulation of the present invention may contain other additives within a range that does not harm the property stability of the soft capsule, the disintegration rate, and the homogeneity of the dead cells.
  • a plasticizer such as glycerin and sorbitol liquid and/or purified water to the main material.
  • plasticizer used in the present invention refers to a material applied to facilitate molding and processing of the coating layer at high temperature and to adjust the elastic strength.
  • plasticizers are glycerin, sorbitol, maltitol, mannitol, lactitol, palatinite, xylitol, erythrol, isomalto-oligosaccharide, propylene glycol, polyethylene glycol, polyalkylene glycol, diethylene glycol, 1,2 -Propylene glycol, glycerol monoacetate, glycerol diacetate, glycerol triacetate, sugar alcohol, monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, isomalto-oligosaccharides, inert sugars and corn syrup may be alone or a mixture of two or more, In this case, the plasticizer may be included without limitation, as long as it does not impair the homogeneity of the dead cells contained in the coating layer, as long
  • the soft capsule agent of the present invention may further include a colorant.
  • colorants are organic or inorganic pigments or include colorants licensed for cosmetic use by the CTFA and FDA, such as lakes, iron oxides, iron sulfides or other conventional pigments used in cosmetic preparations, one or more of the above colorants. Can be used, but is not limited thereto.
  • dead cells refers to cells that have been killed or inactivated, and includes a plurality of dead cells.
  • the killing or inactivation of the cells may be performed through various methods such as heat treatment after culturing live cells under certain conditions.
  • the dead cells may include those obtained by separating and extracting effective ingredients from dead cells. Tyndallization is a representative method of killing live cells, and the dead cells included in the film layer according to the present invention can be used by killing live cells or purchasing commercialized dead cells.
  • the cells are insoluble in water and oils, there are not many suitable solubilizing agents due to their characteristics.
  • live cells are unstable to heat, so stability problems may occur due to the presence of a high-temperature process process in the production of the film layer of the soft capsule.
  • the dead cells contained in the film layer of the soft capsule are stabilized by heat, they are simultaneously included with a raw material such as gelatin during the production of the film layer, so that the stability of the dead cells can be secured even through a high-temperature process in the manufacturing process.
  • the dead cells as one of the pharmacologically active ingredients or functional ingredients in the capsule coating layer, it is possible to ensure homogeneity and stability of the dead cells under a high temperature process, as well as the dead cells in the coating layer due to the passage of time. It can prevent the separation or precipitation phenomenon, and can be administered simultaneously with the dead cells without denaturation or destruction of various functional ingredients that may be included in the solution.
  • the dead cells may be lactic acid bacteria dead cells.
  • lactic acid bacteria used in the present invention refers to bacteria that play a beneficial role in the human body as a kind of probiotics. Lactobacillus is a bacterium that produces lactic acid (lactic acid) by fermenting sugars such as carbohydrates. Up to now, more than 400 species have been discovered, and are known to have physiological activity of enhancing immunity, especially gastrointestinal immunity.
  • the soft capsule of the present invention containing lactic acid bacteria dead cells in the film layer has the benefits of the functional ingredients contained in the capsule core, as well as the anti-inflammatory, infection control, anti-cancer and immune-modulating effects of the lactic acid bacteria dead cells contained in the film layer. Can provide.
  • the lactic acid bacteria is Lactobacillus genus (Lactobacillus sp.), Bifidobacterium (Bifidobacterium sp.), Streptococcus genus (Streptococcus sp.), And endo nose kusu genus (Enterococcus sp It may be one or more selected from the group consisting of.
  • the lactic acid bacteria are Lactobacillus casei , Lactobacillus rhamnosus , Lactobacillus plantarum , Lactobacillus acidophilus (Lactobacillus acidophilus), Lactobacillus Bulgaria kusu (Lactobacillus bulgaricus), Lactobacillus salivarius (Lactobacillus salivarius), Lactobacillus ruteri (Lactobacillus reuteri), Bifidobacterium bipyridinium bushes (Bifidobacterium bifidum), Bifidobacterium breather bracket (Bifidobacterium breve ), Bifidobacterium longum , Bifidobacterium animalis , Streptococcus thermophilus , Enterococcus faecium , Enterococcus faecium, Enterococcus faecium Enterococcus faecium Enterococcus
  • the dead cells contained in the film layer of the soft capsule preparation of the present invention may be 0.001 to 100 mg per 1 g of the film layer, and the dead cells may be homogeneously included in the entire film layer.
  • the dead cells contained in the soft capsule preparation of the present invention are 0.001 to 50 mg per 1 g of the coating layer, more preferably 0.001 to 10 mg per 1 g of the coating layer, more preferably 0.001 to 1 mg per 1 g, most preferably For example, 0.001 to 0.1 mg per 1 g may be included.
  • the dead cells contained in the film layer of the soft capsule preparation of the present invention may be contained in an amount of 1.0 x 10 6 or more per 1 g of the film layer, and are uniformly distributed throughout the film layer.
  • the coating layer 1 g 1.0 x 10 7 to 1.0 x 10 12 Dog more preferably a film layer 1 g 1.0 x 10 7 to 1.0 x 10 11 Dog, more preferably from 1.0 x 10 7 to 1.0 x per 1g per per Can be included as 10 or 10.
  • the dead cells of the soft capsule formulation of the present invention may be high-unit dead cells containing at least 1 x 10 10 or more dead cells per 1 g, and preferably 1 x 10 11 or more dead cells per 1 g. It may be a high-unit dead cell. More preferably, the dead cells used when preparing the soft capsule formulation of the present invention may be high-unit dead cells containing 5 x 10 10 dead cells per 1 g.
  • trace amount used in the present invention means that the weight of dead cells is 0.1% by weight or less with respect to 100% of the total weight of the coating layer, for example, the amount of dead cells contained in 0.001 to 1 mg per 1 g of the coating layer It could mean something.
  • the dead cells which are solid active ingredients
  • the soft capsule agent according to the present invention can disperse the dead cells homogeneously throughout the coating layer by including the dead cells in the coating layer of the soft capsule agent rather than in the content solution of the soft capsule core. Can be maintained.
  • the soft capsule containing dead cells in the film layer of the present invention can secure and maintain the homogeneity of the dead cells in the film layer even when the dead cells are included in a trace amount, thereby ensuring both the stability of the soft capsule preparation and the homogeneity of the dead cells. can do.
  • unit area of the coating layer refers to each divided area when the coating layer is divided by the same area, and the soft capsule agent of the present invention can be used at random among the unit areas of a plurality of coating layers. Even if a unit region is selected, the relative standard deviation (RSD) of the dead cell content per unit region may be less than 5%. In this case, the unit area may be divided according to the weight of the coating layer. For example, with respect to 100% by weight of the coating layer, the unit regions may correspond to 1% by weight, and at this time, the relative standard deviation of the content of dead cells included in the unit region may be 0 to less than 5%. Preferably, the relative standard deviation of the dead cell content for each unit area may be 0 to 3%.
  • the soft capsule formulation according to the present invention since the soft capsule formulation according to the present invention includes a coating layer containing dead cells, it has excellent formulation uniformity.
  • Formulation uniformity may mean content uniformity of dead cells between a plurality of soft capsules.
  • the soft capsule formulation of the present invention may have an acceptance value of 15.0 or less in the content uniformity test of the KP or USP Pharmacopoeia for confirming the uniformity of the formulation for dead cells.
  • the inventors of the present invention confirmed through an experiment that a trace amount of high-unit dead cells can be homogeneously distributed in the coating layer (Tables 5, 6 and 4).
  • the film layer contains less than 10% of the total weight of the film layer, the homogenized dead cells through sufficient agitation are not easily separated due to the high viscosity such as gelatin, so homogeneity is secured until capsule molding (filling). Therefore, it is possible to secure the formulation uniformity of the soft capsule formulation of the present invention.
  • the soft capsule formulation of the present invention may contain functional oils as an inner liquid disposed in the soft capsule core.
  • the core of the soft capsule formulation may be entirely or partially filled by functional oils.
  • the functional oils may be included in 30 to 100% by weight when the weight of the content of the soft capsule core is 100% in a state in which the soft capsule core is completely filled with the inner solution, and , Preferably it may be included in 50 to 100% by weight.
  • 100% by weight of functional oils is included means that the soft capsule core is filled only with functional oils without an empty space.
  • pharmacologically active ingredients or additives usable with functional oils may be further included.
  • the heat applied during the process of securing the dead cells may affect the stability of the functional oils, resulting in stability problems.
  • the term “functional oil” used in the present invention refers to an oil that has a certain level of influence upon human consumption due to certain functions such as improving blood circulation, strengthening immunity, and reducing body fat.
  • the functional oil of the present invention examples include EPA and DHA containing fats and oils, gamma-linolenic acid containing fats and the like.
  • the oils containing EPA and DHA which are recognized for their functionality, are fatty acids contained in the lipids of blue fish such as sardines, and are known to have functions that help improve blood circulation and eye health, while gamma-linolenic acid-containing fats and oils are contained in the body.
  • As an essential fatty acid that is not produced it can improve skin conditions due to immune hypersensitivity reactions.
  • Such fatty acids are generally easy to oxidize by exposure to heat and air, and are manufactured and molded to prevent degeneration due to heat during production as a soft capsule formulation. In order to block contact with oxygen, it does not undergo a heating process, and the work is performed under a nitrogen stream.
  • the soft capsule formulation according to the present invention contains dead cells in the film layer and functional substances such as functional oils in the soft capsule core, so when administered to the human body, the benefits of functional oils and anti-inflammatory, intestinal action, and infection due to dead cells Suppressive, anti-cancer or immunomodulatory effects can be obtained simultaneously.
  • Functional oils that can be included in the soft capsule core according to the present invention may be oils that have been recognized as functional raw materials for health functional foods from the Ministry of Food and Drug Safety, but are not limited thereto, and may include all oils commonly known to have certain functions. .
  • the functional oils are vitamin oils (oils containing Vitamin A, oils containing Vitamin D, oils containing Vitamin E, etc.), oils containing gammalinolenic acid (Evening Primrose Oil), barley oil (Borage Oil), etc.), Lecithin Oil containing ⁇ -GPC, Shark Liver Oil containing alkoxyglycerol and squalene, oil containing octacosanol, conjugated linoleic acid, Lutein Oil, saw Saw Palmetto Oil, Phosphatidylserine Containing Oil, Astaxanthin Oil, Cod Liver Oil, Green Lipped Mussel Oil, Salmon Oil ), Tuna oil, Krill Oil, DHA and EPA-containing oil (Fish Oil), Algae (Algal) Oil, Harp Seal Oil, Eel Oil ), Flaxseed Oil, Black Currant Oil, Sea Buckthorn Oil, Safflower Seed Oil, Sunflower Seed Oil, Pumpkin Seed Oil ), Gar
  • the soft capsule agent of the present invention is homogeneously distributed throughout the film layer of dead cells contained in the film layer, and can prevent separation and precipitation of dead cells over time, thereby ensuring homogeneity of dead cells for a long time.
  • the soft capsule agent of the present invention since the soft capsule agent of the present invention includes dead cells in the film layer, homogeneity can be secured even with a very small amount of dead cells that are difficult to secure homogeneity when included in the soft capsule core.
  • the soft capsules of the present invention do not contain dead cells, a heating process required for homogenization of dead cells is not required, so it is possible to secure the safety and stability of functional ingredients contained in the solution.
  • the soft capsule of the present invention has the advantages of the functional ingredients due to the functional ingredients contained in the contents and the dead cells homogeneously contained in the film layer, as well as the anti-inflammatory, anti-inflammatory action, infection control, anti-cancer and immune control by the dead cells.
  • the action and effect can be secured at the same time, and the uniformity of the formulation can be secured during the manufacturing process.
  • the lactic acid bacteria dead cells are Enterococcus faecalis , which is a dead cell containing 5 x 10 12 cells/g of dead cells EC-12 (Metabolite Korea Co., Ltd., referred to as EC-12 below) , Bifidobacterium longum (Bifidobacterium longum) BR-108 (metabolite Korea Co., Ltd., referred to as BR-108 below), which is a dead cell containing 1 x 10 11 cells/g, and 7.5 x 10 12 cells/ Enterococcus faecalis EF-2001 (Enterococcus faecalis) EF-2001, which is a high-unit dead cell containing g of dead cells, was used.
  • Enterococcus faecalis which is a dead cell containing 5 x 10 12 cells/g of dead cells EC-12 (Metabolite Korea Co., Ltd., referred to as EC-12 below)
  • a film mass including EC-12 was prepared using the components and contents shown in Table 1 below. Specifically, 6 g of EC-12, 706.3 g of gelatin (Donpi, 200 Bloom), 214.3 g of glycerol and 79.4 g of sorbitol solution were placed in a glass container with a cover capable of decompression, and then about 500 to 600 g of purified water was added, and about Stir for 10 minutes.
  • the lid of the glass container was closed and heated in a constant temperature water bath at 80° C. for 3 hours to prepare a film mass.
  • the prepared film mass was thinly spread on a flat stainless steel plate to a thickness of about 1 mm, transferred to a drying room having a temperature of 20 to 25°C and a relative humidity of 20 to 25%, and dried for 1 day.
  • a film mass was prepared using the components and contents shown in Table 1 below, and 1 g of a film mass was substantially the same as that of preparing Sample 1 in Example 1, except that 30 g of BR-108 was used as a dead cell.
  • Sample 2 was prepared according to Example 2 containing about 30 mg of dead cells per sugar.
  • a film mass was prepared using the components and contents shown in Table 1 below, and 1 g of a film mass was substantially the same as that of preparing Sample 1 in Example 1, except that 4 g of EF-2001 was used as a dead cell.
  • Sample 3 was prepared according to Example 3 containing about 4 mg of dead cells per sugar.
  • a film mass was prepared using the components and contents shown in Table 2 below, and Samples 4, 5, and 6 were each prepared in substantially the same manner as that of preparing Sample 1 in Example 1.
  • a film mass was prepared using the components and contents shown in Table 3 below, and Samples 7, 8, and 9 were each prepared in substantially the same manner as that for preparing Sample 1 in Example 1.
  • an inner solution was prepared using the components and contents shown in Table 4 below. Specifically, 4 g of EF-2001, 870 g of soybean oil, 70 g of palm oil, 30 g of lecithin and 30 g of white wax were put in a 1L beaker and heated to about 75°C. The mixture was stirred for 10 minutes while heating to prepare an inner solution containing about 0.04 mg of dead cells per 1 g of the inner solution.
  • the absorbance also increased as the concentration of each dead cell increased, and the coefficient of determination (R) through linear regression analysis by the least squares method (Method of least squares) 2 , coefficient of determination) was calculated, and the R 2 values according to each linear equation were 0.9953 and 0.9992, indicating good linearity, and it was confirmed that the correlation of the absorbance according to the concentration of dead cells was close.
  • R coefficient of determination
  • the result of measuring the number of dead cells was expressed as a common logarithmic conversion value, and as a homogeneity index item, the Relative standard deviation (RSD) for 10 samples and the acceptance value (AV) according to the USP's Uniformity of dosage units term was calculated.
  • RSD Relative standard deviation
  • AV acceptance value
  • samples were taken at nine points as shown in FIG. 3 immediately after preparation of the content solution prepared in the comparative example, and the number of dead cells contained in 1 g of the content solution was measured.
  • the result of measuring the number of dead cells was expressed as a common logarithmic conversion value, and as a homogeneity index item, the Relative standard deviation (RSD) for 10 samples and the acceptance value (AV) according to the USP's Uniformity of dosage units term was calculated.
  • RSD Relative standard deviation
  • AV acceptance value
  • the soft capsule containing dead cells in the film layer according to the present invention can secure very excellent homogeneity even if it contains a relatively low concentration of 0.04 mg per 1 g of the film layer. Therefore, the soft capsule formulation containing dead cells in the coating layer according to the present invention can increase the homogeneity of the dead cells in the coating layer.
  • the significance is high in that homogeneity may be further lowered by separation and sedimentation of dead cells over time.
  • the present invention can provide a soft capsule formulation that secures the homogeneity of the dead cells in the film layer even with a small amount of dead cells, and the soft capsule agent of the present invention can provide both functional ingredients and dead cells at the same time.
  • the benefits and the benefits due to the dead cells can be obtained at the same time.

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Abstract

본 발명은 피막층 내 사균체를 포함하는 연질캡슐제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 연질캡슐제는 미량의 사균체로도 피막층 내 사균체의 균질성을 확보할 수 있으며, 기능성 성분 및 사균체를 동시에 투여 가능하므로 기능성 성분으로 인한 이점 및 사균체로 인한 이점을 동시에 얻을 수 있다.

Description

피막층 내 사균체를 포함하는 연질캡슐제
본 발명은 연질캡슐제에 관한 것이다.
약제, 화장품 및 식품 분야에서 널리 사용되는 제형 제품인 연질캡슐제는 코어를 구성하는 내용액 및 젤라틴 등의 원료를 일정한 형상으로 성형하여 만든 피막층으로 이루어져 있다.
연질캡슐제의 코어를 구성하는 내용액은 일반적으로 약리학적 활성 또는 기능성을 가지는 성분을 포함하며, 상기 연질캡슐제 내용액에 포함될 수 있는 약리학적 활성 또는 기능성 성분에는 비타민류, 생약 추출물, 기능성 오일 등 다양한 성분들이 있다.
연질캡슐제의 코어를 구성하는 내용액에 포함되는 약리학적 활성 성분 또는 기능성 성분은 의약품 등이 갖추어야 할 기본요건인 안정성 및 유효성을 위해 제제화 시에 그 함량의 균질성 확보가 중요하다.
종래에는 연질캡슐의 내용액에 약리학적 활성 성분 또는 기능성 성분을 균질하게 포함시키기 위하여 가용화제를 사용하거나 고형분의 경우 현탁화제를 사용하여 분산시킴으로써 균질성을 확보했다. 그러나 물 및/또는 오일류에 불용성인 성분의 경우, 적절한 가용화 조건을 찾기가 쉽지 않으며, 현탁화제로 주로 사용되는 왁스류 등의 고지방 유지는 제제화 시에 60 ℃이상으로 가열하여 액화시킨 후 사용하므로 열에 약한 성분이 파괴 또는 변성되는 등 안정성에 문제가 있다.
특히, 고형의 약리학적 활성 성분 또는 기능성 성분을 미량 첨가하는 경우에는 현탁화제를 이용하더라도 제제에서 상기 주성분들의 균질화가 매우 어려울 뿐만 아니라, 시간 경과에 따라 주성분이 분리 및 침강되어 그 균질성이 저하된다는 문제점이 있다.
본 발명의 목적은 사균체가 미량으로도 균질하게 포함된 연질캡슐제를 제공하는데 있다.
이하 이를 구체적으로 설명한다. 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합은 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기의 구체적인 서술에 의해 본 발명 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 일 양태에 따른 연질캡슐제는 내용액을 수용할 수 있는 연질캡슐 코어; 및 상기 연질캡슐 코어를 둘러싸고, 사균체를 포함하는 피막층;을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “연질캡슐 코어”는 피막층에 둘러싸인 캡슐의내부 부분을 의미한다. 본 발명의 연질캡슐제에 있어서 상기 연질캡슐 코어는 내용액으로 100% 충진된 상태일 수 있고, 내용액으로 충진되지 않은 빈공간일 수 있다.
본 발명에서 내용액은 1종 이상의 약리학적 활성 또는 기능성을 가지는 성분을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 내용액은 유동성을 갖는 액상의 단일물질일 수도 있고, 매트릭스를 구성하는 액상 물질에 고상 물질이 분산 또는 가용화된 혼합물질이거나, 2 이상의 액상 물질의 혼합물질 등일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “피막층”은 상기 연질캡슐 코어를 둘러싸고 있는 층을 의미한다. 상기 피막층을 구성하는 주기재는 점성을 갖는 고분자 물질일 수 있다. 예를 들어, 고분자 물질은 젤라틴 등을 사용하는 동물성 물질 또는 전분 등을 사용하는 식물성 물질일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 연질캡슐의 제조에 있어서 피막층을 형성하는데 충분한 물성을 확보할 수 있고 생체에 적합한 물질이라면 어느 것이든 피막층의 주기재로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 피막층을 형성하는 고분자 물질은 높은 점성을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 고분자 물질의 점도는 60 ℃에서 8,000 내지 20,000 cP일 수 있다. 고분자 물질의 점도 20,000 cP를 초과하는 경우, 교반하는 과정에서 교반기에 무리가 가거나 연질캡슐 성형이 어려울 수 있으며, 높은 점도로 인해 사균체의 균질한 분산 및 혼합이 어려울 수 있다. 또한, 상기 고분자 물질의 점도가 8,000 cP 미만인 경우, 유동성이 높아 형상 유지가 어려워 연질캡슐 성형에 문제가 있을 수 있다. 따라서, 연질캡슐 성형 공정의 용이성을 위해, 상기 고분자 물질의 점도는 8,000 내지 20,000 cP일 수 있으며, 바람직하게는, 상기 고분자 물질의 점도는 10,000 내지 15,000 cP일 수 있다.
또한, 상기 피막층의 고점도의 고분자 물질은 피막층 내 분산된 사균체를 안정적으로 유지시켜, 시간이 경과하더라도 상기 피막층 내에서 사균체의 분리 및 침강 현상이 발생하는 것을 방지할 수 있다. 따라서 내용액 충진이나 건조/경화 시 까지 상기 피막층 내 사균체의 균질성을 확보할 수 있고, 이에 따라 본 발명은 사균체가 피막층 내 균질하게 포함된 연질캡슐제를 제공할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “균질 또는 균일”은 연질캡슐제에서 어느 부분을 취하더라도 성분이나 특성이 일정함을 의미한다. 본 발명에서 사균체가 균질하게 피막층에 포함되어 있다는 것은 사균체가 피막층에 전체적으로 고르게 분포되어 있는 것을 의미한다.
상기 고분자 물질의 예로서는, 젤라틴, 변성전분, 펙틴, 쉘락 등을 들 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 피막층의 고분자 물질은 젤라틴을 포함할 수 있다.
본 발명에서 “젤라틴”은 돈피, 우피를 사용하여 제조한 젤라틴 또는 호박산 젤라틴일 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 의약품 또는 식품 제조 시 사용 가능한 젤라틴은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
젤라틴을 주기재로 하는 피막층 형성용 조성물(매스)은 50 ℃에서 약 10,000 cP 이상의 높은 점도를 가지며, 온도가 높아짐에 따라 그 점도가 낮아지는 성질이 있다. 이러한 성질을 이용하여 젤라틴을 주기재로 한 피막층 형성용 조성물의 제조 및 이송 시에는 약 60 내지 90 ℃에서 상대적으로 낮은 점성을 갖도록 제어하고, 피막층 성형 시에는 약 15 내지 30 ℃로 냉각시켜 점성을 높임으로서 성형 공정에서 접합이 잘 이루어지도록 할 수 있다.
이와 같이 젤라틴은 50 ℃ 이하의 저온에서 높은 점성을 가지므로 피막층의 원료로 젤라틴을 주기재로 사용하는 경우, 피막층으로부터 사균체가 쉽게 분리되지 않아 사균체의 균질성을 장기간 확보할 수 있다.
본 발명의 연질캡슐제는 연질캡슐의 성상 안정성, 붕해 속도, 사균체의 균질성을 해하지 않는 범위 내에서 기타 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 피막층의 제조에 있어서 주기재에 글리세린, 소르비톨액 등의 가소제 및/또는 정제수를 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “가소제”는 고온에서 피막층의 성형 가공을 용이하게 하며 탄성 강도 조절을 위해 가해지는 물질을 의미한다. 예를 들어 가소제는 글리세린, 소르비톨, 말티톨, 만니톨, 락티톨, 팔라티니트, 자일리톨, 에리트리롤, 이소말토-올리고당류, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 글리세롤 모노아세테이트, 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 당 알코올, 단당류, 이당류, 올리고당류, 이소말토-올리고당류, 불활성당류 및 옥수수 시럽의 단독 또는 2 이상의 혼합물 일 수 있으나, 본 발명에 있어서 가소제는 피막층에 포함되는 사균체의 균질성을 해치지 않는 한, 의약품 또는 식품 제조 시 사용 가능한 가소제라면 제한되지 않고 포함될 수 있다.
본 발명의 연질캡슐제는 착색제를 더 포함할 수 있다. 전형적으로 착색제는 유기 또는 무기 안료이거나 또는 레이크, 산화철, 황화철 또는 기타 화장품 제제에 사용되는 통상적인 안료와 같은 CTFA 및 FDA에 의해 화장품 사용에 허가된 착색제를 포함하며, 상기의 착색제 중 1 종 이상의 물질을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 “사균체”는 사멸 또는 불활성화 된 균체를 의미하고, 다수의 사균들을 포함한다. 균체의 사멸 또는 불활성화는 일정한 조건에서 생균 등을 배양한 후 열처리 등의 다양한 방법을 통해 수행될 수 있다. 본 발명에서 사균체는 사균으로부터 유효한 성분을 분리 추출한 것도 포함할 수 있다. 생균을 사균화 하는 방법은 틴달화(tyndallization)가 대표적이며, 본 발명에 따라 피막층에 포함되는 사균체는 생균을 사균화하여 사용하거나 제품화된 사균체를 구입하여 사용하는 것이 가능하다.
균체는 물 및 오일류에 불용성으로 그 특성상 적합한 가용화제가 많지 않고, 특히, 생균의 경우 열에 불안정하므로 연질캡슐제의 피막층 제조에 있어서 고온 공정 과정이 존재함에 따라 안정성에 문제가 발생할 수 있다. 그러나 본 발명에 있어서 연질캡슐제의 피막층 내 포함되는 사균체는 열에 안정화되어 있으므로 피막층 제조 시 젤라틴 등과 같은 원료와 동시에 포함되어 제조 과정에서 고온 공정 과정을 거치더라도 사균체의 안정성을 확보할 수 있다.
즉, 본 발명에 따르면, 약리학적 활성 성분 또는 기능성 성분 중 하나인 사균체를 캡슐 피막층에 포함시킴으로써 고온 공정 하에서 사균체의 균질성 및 안정성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라, 시간 경과로 인한 피막층에서 사균체의 분리 또는 침전 현상을 방지할 수 있으며, 내용액에 포함될 수 있는 다양한 기능성 성분들의 변성 또는 파괴 없이 사균체와 동시에 투여 가능하다.
본 발명의 일 양태에 따르면 상기 사균체는 유산균 사균체일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “유산균”은 프로바이오틱스의 한 종류로써 인체 내에서 유익한 역할을 하는 세균을 의미한다. 유산균은 탄수화물과 같은 당을 발효시켜 유산(젖산)을 생성하는 세균으로, 현재까지 400여 종이 발견되었으며, 면역 증강, 특히 위장관 면역 증강의 생리활성을 가진다고 알려져 있다.
일반적으로 종래의 유산균 제품은 생균을 사용하나, 대표적인 유산균인 L. rhamnosus GG의 열처리 사균에 의한 아토피 피부염 예방 효과가 규명되는 등 사균 역시 면역 조절자로서 역할을 할 수 있음이 보고되어 있다.
따라서 피막층 내 유산균 사균체가 포함된 본 발명의 연질캡슐제는 캡슐 코어에 포함된 기능성 성분이 가지는 이점과 더불어 피막층에 포함된 유산균 사균체에 의한 항염, 감염억제, 항암 및 면역 조절 작용 효과를 동시에 제공할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 유산균은 락토바실러스 속( Lactobacillus sp.), 비피도박테리움 속( Bifidobacterium sp.), 스트렙토코쿠스 속( Streptococcus sp.), 및 엔도코쿠스 속( Enterococcus sp.)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 일 구체예에 따르면, 상기 유산균은 락토바실러스 카제이( Lactobacillus casei), 락토바실러스 람노서스( Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 플란타룸( Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 아시도필러스( Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 불가리쿠스( Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 살리바리우스( Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 루테리( Lactobacillus reuteri), 비피도박테리움 비피덤( Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 브레브( Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 롱검( Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 아나말리스( Bifidobacterium animalis), 스트렙토코쿠스 써모필러스( Streptococcus thermophilus), 엔테로코쿠스 페슘( Enterococcus faecium), 엔테로코쿠스 페칼리스( Enterococcus faecalis), 락토코쿠스 락티스( Lactococcus lactis), 락토바실러스 파라카제이( Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 헬베티쿠스( Lactobacillus helveticus), 락토바실러스 가세리( Lactobacillus gasseri) 및 락토바실러스 퍼멘텀( Lactobacillus fermentum)으로부터 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 다만, 이에 한정되는 것은 아니며 유익한 활성이 있는 유산균이라면 본 발명의 범주에 포함될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 본 발명의 연질캡슐제의 피막층에 포함되는 사균체는 피막층 1 g 당 0.001 내지 100 mg일 수 있고, 상기 사균체가 피막층 전체에 균질하게 포함될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 연질캡슐제에 포함되는 사균체는 피막층 1 g 당 0.001 내지 50 mg, 보다 바람직하게는 피막층 1 g 당 0.001 내지 10 mg, 더 바람직하게는 1g 당 0.001 내지 1 mg, 가장 바람직하게는 1 g 당 0.001 내지 0.1 mg 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 있어서, 본 발명의 연질캡슐제의 피막층에 포함되는 사균은 피막층 1 g 당 1.0 x 10 6 개 이상으로 포함될 수 있고, 피막층에 전체적으로 균질하게 분포된다. 바람직하게는 피막층 1 g 당 1.0 x 10 7 내지 1.0 x 10 12 개, 보다 바람직하게는 피막층 1 g 당 1.0 x 10 7 내지 1.0 x 10 11 개, 더 바람직하게는 1g 당 1.0 x 10 7 내지 1.0 x 10 10 개로 포함될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 연질캡슐제의 사균체는 1g 당 적어도 1 x 10 10 개 이상의 사균을 포함하는 고단위 사균체일 수 있으며, 바람직하게는 1g 당 1 x 10 11 개 이상의 사균을 포함하는 고단위 사균체일 수 있다. 보다 바람직하게는 본 발명의 연질캡슐제를 제조할 때 사용되는 사균체는 1g 당 5 x 10 10개의 사균을 포함하는 고단위 사균체일 수 있다.
캡슐 성형 시 캡슐 형성 조성물 내 조성물 전체 중량 100%에 대하여 사균체의 함량이 10% 보다 높은 경우(초과인 경우) 성형 공정 중의 접합 부위의 결합력이 떨어져 내용물이 용출되는 등의 문제가 발생할 수 있다. 따라서 피막층 내 포함되는 고형분은 피막층 전체에서 조성물 전체 중량에 대해 10% 이하인 경우 안정적인 캡슐을 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “미량”은 피막층 전체 중량 100%에 대해서 사균체의 중량이 0.1 중량% 이하인 것을 의미하며, 예를 들어, 피막층 1 g 당 0.001 내지 1 mg으로 포함되는 사균체의 양을 의미하는 것일 수 있다.
고형의 활성 성분인 사균체를 연질캡슐 코어의 내용액에 포함시키는 경우, 예를 들어, 내용액 전체 중량 100%에 대해서 0.1 중량% 이하로 포함시키는 경우에는 활성성분을 내용액에 균질하게 분산시키거나 활성성분이 균질하게 분산된 상태를 유지하기 어렵다. 그러나 본 발명에 따른 연질캡슐제는 사균체를 연질캡슐 코어의 내용액에 포함시키는 것이 아닌 연질캡슐제의 피막층에 포함시킴으로써 고단위의 사균체를 피막층에 전체적으로 균질하게 분산시킬 수 있으며, 균질성을 장기간 유지시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 피막층 내 사균체를 포함하는 연질캡슐제는 사균체를 미량으로 포함시키는 경우에도 피막층 내 사균체의 균질성 확보 및 유지가 가능하여 연질캡슐제의 안정성 및 사균체의 균질성을 모두 확보할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “피막층의 단위영역”은 피막층을 동일한 면적으로 나누어 구분할 때, 각각의 구분된 영역을 의미하는 것으로, 본 발명의 연질캡슐제는 다수의 피막층의 단위영역들 중에서 무작위로 어떠한 단위영역을 선택하더라도 단위영역별 사균체 함량의 상대표준편차(RSD)가 5% 미만일 수 있다. 이때, 단위영역은 피막층의 중량에 따라 구분될 수 있다. 예를 들어, 피막층의 중량 100%에 대해서 단위영역들은 1 중량%에 해당하는 영역일 수 있고, 이때 단위영역에 포함된 사균체의 함량의 상대표준편차가 0 내지 5% 미만일 수 있다. 바람직하게는 단위영역 별 사균체 함량의 상대표준편차는 0 내지 3% 일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 연질캡슐제는 사균체를 함유하는 피막층을 포함하고 있기 때문에 제제 균일성이 우수하다. 제제 균일성은 다수의 연질캡슐제들 사이의 사균체의 함량 균일성을 의미할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 연질캡슐제는 사균체에 대한 제제 균일성 확인을 위한 KP 또는 USP의 약전 공정서의 함량균일성시험 시 판정값(acceptance value)이 15.0 이하일 수 있다.
본 발명의 발명자들은 미량의 고단위 사균체를 피막층에 균질하게 분포시킬 수 있음을 실험을 통해 확인하였다(표 5, 6 및 도 4).
또한, 피막층 제조 시 피막층 전체 중량에 대해서 10% 미만의 사균체를 포함하더라도 충분한 교반을 통해 균질화 된 사균이 젤라틴 등의 높은 점성으로 인해 쉽게 분리되지 않아 캡슐 성형(충전)시까지 균질성이 확보된다. 따라서 본 발명의 연질캡슐제의 제제 균일성을 확보할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면 본 발명의 연질캡슐제는 연질캡슐 코어에 배치된 내용액으로서 기능성 오일류를 포함할 수 있다. 상기 연질캡슐제의 코어는 기능성 오일류에 의해 전부 또는 일부 충진될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면 상기 기능성 오일류는 연질캡슐제 코어가 내용액으로 완전히 충진된 상태에서의 연질캡슐제 코어의 내용액 중량을 100%라고 할 때, 30 내지 100 중량%로 포함될 수 있고, 바람직하게는 50 내지 100 중량%로 포함될 수 있다. 여기서 기능성 오일류가 100 중량%로 포함된다는 것은 연질캡슐제 코어가 빈 공간 없이 기능성 오일류로만 충진된 상태를 의미한다. 기능성 오일류가 100 중량%로 포함되지 않는 경우, 기능성 오일류와 함께 사용 가능한 약리학적 활성성분 또는 첨가제를 더 포함할 수 있다. 열에 불안정한 기능성 오일류를 사균체와 함께 내용액에 함유시키는 경우, 사균체 균질성 확보를 위한 과정에서 가해지는 열에 의해 기능성 오일류의 안정성에 영향을 미쳐 안정성 문제가 발생할 수 있으나, 본 발명에서는 사균체를 피막층에 포함시킴으로써 사균체의 균질성을 확보하면서도 내용액에는 열에 의한 영향을 미치지 않아 기능성 오일류의 안정성을 동시에 확보할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “기능성 오일”은 혈행 개선, 면역 강화, 체지방 감소 등 일정한 기능으로 인해 인체 섭취 시 일정 수준의 영향을 미치는 오일을 의미한다.
본 발명의 기능성 오일의 예로서는, EPA 및 DHA 함유 유지, 감마-리놀렌산 함유 유지 등을 들 수 있다. 대표적으로 기능성이 인정된 EPA 및 DHA 함유 유지는 정어리 등의 등 푸른 생선의 지질에 포함된 지방산으로 혈행 개선 및 눈 건강에 도움을 주는 기능성을 가지고 있는 것으로 알려져 있으며, 감마-리놀렌산 함유 유지는 체내에서 생산되지 않는 필수 지방산으로 면역 과민반응에 의한 피부 상태를 개선 시킬 수 있다.이와 같은 지방산은 일반적으로 열 및 공기 중 노출에 산화되기 쉬워 연질캡슐 제형으로 생산 시에는 열에 의한 변성을 막기 위해 제조 및 성형에 있어서 가온 공정을 거치지 않으며, 산소와의 접촉을 차단하기 위해 질소기류 하에서 작업이 이루어진다.
따라서 기능성 오일은 균질화가 어려운 사균체와 같이 내용액에 포함될 경우 사균체 균질화를 위한 현탁화제 등의 사용 과정에서의 가온 과정으로 인해 기능성 오일의 안정성에 문제가 생길 수 있으나, 본 발명에 따른 연질캡슐제는 사균체가 피막층 내 포함되므로 기능성 오일에 직접적으로 열을 가하는 과정을 포함하지 않으므로 기능성 오일의 안정성을 확보할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 연질캡슐제는 피막층에 사균체를 포함하고 연질캡슐 코어에 기능성 오일류 등과 같은 기능성 물질을 포함하므로 인체에 투여 시 기능성 오일류에 의한 이점 및 사균체로 인한 항염, 정장작용, 감염억제, 항암 또는 면역 조절 작용 효과를 동시에 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 연질캡슐 코어에 포함될 수 있는 기능성 오일은 식품의약품안전처로부터 건강기능식품 기능성 원료로 인정된 오일일 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 일정한 기능성을 가지는 것으로 통상적으로 알려진 모든 오일을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 기능성 오일류는 비타민 오일(Vitamin A 함유 오일, Vitamin D 함유 오일, Vitamin E 함유 오일, 등), 감마리놀렌산 함유 오일(달맞이꽃유(Evening Primrose Oil), 보리지오일(Borage Oil), 등), α-GPC를 함유하는 레시틴 오일(Lecithin Oil), 알콕시글리세롤 및 스쿠알렌 함유 상어간 오일(Shark Liver Oil), 옥타코사놀 함유 오일, 공액리놀레산, 루테인 오일(Lutein Oil), 쏘팔메토 열매 추출 오일(Saw Palmetto Oil), 포스파티딜세린 함유 오일, 아스타잔틴 오일(Astaxanthin Oil), 대구간 오일(Cod Liver Oil), 초록입 홍합 오일(Green Lipped Mussel Oil), 연어 오일(Salmon Oil), 참치 오일(Tuna oil), 크릴 오일(Krill Oil), DHA 및 EPA 함유 오일(Fish Oil), 해조 오일(Algae(Algal) Oil), 하프물범 오일(Harp Seal Oil), 장어 오일(Eel Oil), 아마씨 오일(Flaxseed Oil), 블랙커런트 오일(Black Currant Oil), 산자나무 오일(Sea Buckthorn oil), 홍화씨 오일(Safflower Seed Oil), 해바라기씨 오일(Sunflower Seed Oil), 호박씨 오일(Pumpkin Seed Oil), 마늘 오일(Garlic Oil), 침엽 오일(Pine Needle Oil), 송종자 오일(Pine Nut Oil), 월넛 오일(Walnut Oil), 대마종자 오일(Hemp Seed Oil), 포도씨 오일(Grape Seed Oil), 올리브 오일(Olive Oil), 아보카도 오일(Avocado Oil), 코코넛 오일(Coconut Oil), 들기름(Perilla Oil), 참기름(Sesame Oil), 밀배아유(Wheat Germ Oil), 미강유(Rice Bran Oil), 파슬리오일(Parsely Oil)을 포함할 수 있으나, 생활용품, 퍼스널 케어, 식품 등에서 요구되는 유용한 기능성 오일로써 캡슐화가 가능하다면 상기 열거된 물질에 한정되지 않는다. 이들은 단독으로 또는 2 이상의 오일을 혼합하여 이용할 수 있다.
본 발명의 연질캡슐제는 피막층 내 포함되는 사균체가 피막층에 전체적으로 균질하게 분포되어 있으며, 시간 경과에 따른 사균체의 분리 및 침전 현상을 방지할 수 있어 장시간 사균체의 균질성을 확보할 수 있다.
또한, 본 발명의 연질캡슐제는 피막층 내 사균체를 포함함으로써 연질캡슐 코어에 포함될 경우 균질성을 확보하기 어려운 미량의 고단위 사균체로도 균질성의 확보가 가능하다.
또한, 본 발명의 연질캡슐제는 사균체가 내용액에 포함되지 않아 사균체의 균질화를 위해 필요한 가온 과정 등이 요구되지 않으므로 내용액에 포함되는 기능성 성분의 안전성 및 안정성 확보가 가능하다.
또한, 본 발명의 연질캡슐제는 내용액에 포함되는 기능성 성분 및 피막층에 균질하게 포함되는 사균체로 인하여 기능성 성분이 가지는 이점과 더불어 사균체에 의한 항염, 정작작용, 감염억제, 항암 및 면역 조절 작용 효과를 동시에 확보할 수 있고, 제조공정 시 제제의 균일성을 확보할 수 있다.
도 1은 EC-12 사균체 농도에 따른 흡광도 결과 값의 직선성을 나타낸다.
도 2는 BR-108 사균체 농도에 따른 흡광도 결과 값의 직선성을 나타낸다.
도 3은 비교예에서 제조한 샘플의 사균체 균질성 평가를 위한 추출 위치를 나타낸다.
도 4는 실시예 3, 6, 9 및 비교예의 사균체 균질성의 상대표준편차(RSD)를 나타낸다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 명세서에서 특별히 정의되지 않은 용어들에 대해서는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 실시예에서 유산균 사균체는 5 x 10 12 개/g의 사균을 포함하고 있는 사균체인 엔테로코쿠스 페칼리스( Enterococcus faecalis) EC-12 (메타볼라이트코리아㈜, 하기 EC-12로 지칭함), 1 x 10 11 개/g의 사균을 포함하고 있는 사균체인 비피도박테리움 롱검( Bifidobacterium longum) BR-108 (메타볼라이트 코리아㈜, 하기 BR-108로 지칭함) 및 7.5 x 10 12 개/g의 사균을 포함하고 있는 고단위 사균체인 엔테로코쿠스 페칼리스( Enterococcus faecalis) EF-2001 (한국베름㈜, 하기 EF-2001로 지칭함)을 사용하였다.
실시예 1 내지 3: 샘플 1 내지 3의 제조
실시예 1. EC-12를 포함하는 샘플 1의 제조
(1) 필름 매스(film mass)의 제조
EC-12를 포함하는 필름 매스를 제조하기 위하여 하기 표 1에 기재된 성분 및 함량을 사용하여 필름 매스를 제조하였다. 구체적으로, EC-12 6 g, 젤라틴 (돈피, 200 Bloom) 706.3 g, 글리세롤 214.3 g 및 소르비톨액 79.4 g을 감압이 가능한 덮개가 있는 유리 용기에 넣은 후, 정제수 약 500 내지 600 g을 첨가하고 약 10분간 교반하였다.
그 후, 기포 제거를 위해 유리 용기의 덮개를 닫고 80 ℃의 항온수조에서 3시간 동안 가열하여 필름 매스를 제조하였다.
(2) 샘플 1의 제조
상기 제조한 필름 매스를 평평한 스테인레스 판에 약 1 mm 두께로 얇게 펴고 온도 20 내지 25 ℃, 상대습도 20 내지 25 %인 건조실로 옮겨 1일 간 건조하였다.
그 후, 건조된 필름 매스를 가로 및 세로가 각각 약 2 ㎝인 정사각형이 되도록 가위로 절개하여 필름 1 g 당 약 6 mg 의 사균체를 포함하는 실시예 1에 따른 샘플 1을 제조하였다.
실시예 2. BR-108을 포함하는 샘플 2의 제조
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량을 사용하여 필름 매스를 제조하였으며, 사균체로서 BR-108 30 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서 샘플 1을 제조한 것과 실질적으로 동일한 방법을 통해 1 g 당 약 30 mg의 사균체를 포함하는 실시예 2에 따른 샘플 2를 제조하였다.
실시예 3. EF-2001을 포함하는 샘플 3의 제조
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량을 사용하여 필름 매스를 제조하였으며, 사균체로서 EF-2001 4 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1에서 샘플 1을 제조한 것과 실질적으로 동일한 방법을 통해 1 g 당 약 4 mg의 사균체를 포함 하는 실시예 3에 따른 샘플 3을 제조하였다.
Figure PCTKR2020005920-appb-img-000001
실시예 4 내지 6: 샘플 4 내지 6의 제조
하기 표 2에 기재된 성분 및 함량을 사용하여 필름 매스를 제조하였으며, 실시예 1에서 샘플 1을 제조한 것과 실질적으로 동일한 방법으로 샘플 4, 샘플 5 및 샘플 6 각각을 준비하였다.
Figure PCTKR2020005920-appb-img-000002
실시예 7 내지 9: 샘플 7 내지 9의 제조
하기 표 3에 기재된 성분 및 함량을 사용하여 필름 매스를 제조하였으며, 실시예 1에서 샘플 1을 제조한 것과 실질적으로 동일한 방법으로 샘플 7, 샘플 8 및 샘플 9 각각을 준비하였다.
Figure PCTKR2020005920-appb-img-000003
비교예. 내용액에 사균체가 포함되는 샘플의 제조
사균체를 포함하는 내용액을 제조하기 위하여, 하기 표 4에 기재된 성분 및 함량을 사용하여 내용액을 제조하였다. 구체적으로 EF-2001 4 g, 대두 오일(Soybean oil) 870 g, 팜 오일(Palm oil) 70 g, 레시틴(Lecithin) 30 g 및 백랍(White wax) 30 g을 1L 용량 비이커에 넣고 약 75℃로 가온하면서 10분간 교반하여 내용액 1 g 당 약 0.04 mg의 사균체를 포함하는 내용액을 제조하였다.
Figure PCTKR2020005920-appb-img-000004
실험예 1. 흡광도 측정에 의한 균질성의 평가
본 실험예에서는 UV 분광광도계(Spectrophotometer)를 사용하여 필름 내 사균체가 균질하게 함유되어 있는지를 평가하였다.
구체적으로, 상기 실시예 1에 따라 제조한 샘플 1의 다수 개 중에서 무작위로 10개를 채취한 후, 채취된 건조필름 5 g 및 정제수 5 g을 약 70 ℃로 가온하여 녹이면서 혼합하여 검액을 제조하였으며, UV 분광광도계를 사용하여 파장 660 nm에서 흡광도를 측정하였다. 공시험액은 사균체가 함유되지 않은 건조필름을 사용하여 검액과 동일한 방법을 통해 제조하였다. 균질성 지표 항목으로는 10개의 샘플에 대한 상대표준편차 (Relative standard deviation, RSD) 및 USP의 Uniformity of dosage units 항에 의한 판정 값 (Accptance value, AV)을 계산하였다. 실시예 2 내지 9에 따라 제조한 샘플 2 내지 9 각각에 대해서도 상기와 같이 동일한 과정을 통해서 검액을 제조하여 흡광도를 측정하였고, 판정값을 계산하였다.
상기 흡광도 측정 결과는 하기 표 5에 나타내었으며, 사균체 농도에 따른 흡광도 결과 값의 직선성은 도 1 및 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2020005920-appb-img-000005
(판정값은 표준편차 값에 판정계수 (n=10일 경우 2.4)를 곱하여 산출함)
상기 표 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 샘플 1, 4 및 7 (EC-12 사균체를 포함하는 샘플)의 경우, RSD 값이 각각 약 1.70 %, 3.80 % 및 3.09 %으로 나타났으며, 샘플 2, 5 및 8 (BR-108 사균체를 포함하는 샘플)의 경우, RSD 값이 각각 약 1.23 %, 1.90 % 및 3.63 %로 나타났다. 또한, 각 샘플의 AV 값은 15 이하의 판정값을 가지므로 함량균일성을 확보한 것을 확인할 수 있었다. 상기 결과는 무작위로 선정된 샘플에서 필름에 포함된 사균체의 차이가 크지 않음을 입증하는 것이며, 이에 따라서, 본 발명에 따라 실시예에서 제조된 사균체가 포함된 필름은 사균체가 필름 전체에 걸쳐 균질하게 분포되어 있는 것을 확인하였다.
또한, 도 1 및 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 각각의 사균체 농도가 증가함에 따라 흡광도 또한 증가하였으며, 최소 이승법(최소 자승법, Method of least squares)에 의한 선형회귀분석을 통해 결정계수(R 2, coefficient of determination)를 계산한 결과, 각각의 직선식에 의한 R 2값은 0.9953 및 0.9992로 양호한 직선성을 나타내어 사균체 농도에 따른 흡광도의 상관관계가 밀접함을 확인하였다. 이는 UV 분광광도계를 이용한 사균체의 함량을 측정하는 방법이 타당한 방법임을 의미하며, 상기 표 5에서 확인된 RSD 값은 본 발명에 따라 제조된 필름에 사균체가 필름 전체에 균질하게 분포되어 있음을 확인한 것이다.
실험예 2. 사균 수 측정에 의한 균질성 평가
본 실험예에서 사균 수의 측정은 정확한 측정을 위하여 Real-Time PCR (Polymerase Chain Reaction)을 이용하였다.
상기 실시예 3, 6 및 9에 따라 제조한 샘플 다수개 중 각각 무작위로 10개씩 채취하여 필름 1 g 중 포함된 사균 수를 측정하였다.
사균 수 측정 결과는 상용로그 전환값으로 나타냈으며, 균질성 지표 항목으로 10개의 샘플에 대한 상대표준편차(Relative standard deviation, RSD) 및 USP의 Uniformity of dosage units 항에 의한 판정값(Acceptance value, AV)을 계산하였다.
샘플 3, 6 및 9의 사균 수 측정 결과는 하기 표 6에 나타낸 바와 같다.
Figure PCTKR2020005920-appb-img-000006
또한, 상기 비교예에서 제조한 내용액을 제조 즉시 도 3에서와 같이 9개의 포인트에서 샘플을 채취하여 내용액 1 g 중 포함된 사균 수를 측정하였다.
사균 수 측정 결과는 상용로그 전환값으로 나타냈으며, 균질성 지표 항목으로 10개의 샘플에 대한 상대표준편차(Relative standard deviation, RSD) 및 USP의 Uniformity of dosage units 항에 의한 판정값(Acceptance value, AV)을 계산하였다.
비교예의 사균 수 측정 결과는 하기 표 7과 같으며, 비교예의 RSD 값의 그래프는 샘플 3, 6 및 9의 RSD 값과 함께 도 4에 나타내었다.
Figure PCTKR2020005920-appb-img-000007
상기 표 6, 표 7 및 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 샘플 3, 6 및 9의 경우, RSD 값이 각각 약 1.62 %, 2.61 % 및 2.73 %로 사균체가 필름 전체에 걸쳐 균질하게 분포되어 있는 것을 확인할 수 있었고, 사균체가 내용액에 포함된 비교예 대비 각각의 샘플에서 모두 균질성이 높았다. 특히, 피막층 또는 내용액 1 g 당 0.04 mg의 사균체를 포함하도록 제조된 샘플 9 및 비교예의 경우, RSD가 샘플 9는 2.73 %, 비교예는 26.52 %로 그 차이가 더욱 극명함을 확인할 수 있는데, 이는 본 발명에 따른 피막층 내 사균체를 포함하는 연질캡슐제는 피막층 1g 당 0.04 mg의 상대적으로 저농도 사균체를 포함시키더라도 매우 우수한 균질성을 확보할 수 있음을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 피막층에 사균체를 포함하는 연질캡슐제는 피막층 내 사균체의 균질성을 높일 수 있다.
또한, 내용액에 사균체를 포함시키는 경우, 시간 경과에 따라 사균체의 분리 및 침강이 일어나 균질성이 더욱 낮아질 수 있다는 점에서 그 유의성이 크다.
즉, 본 발명은 미량의 사균체로도 피막층 내 사균체의 균질성이 확보되는 연질캡슐제를 제공할 수 있으며, 본 발명의 연질캡슐제는 기능성 성분 및 사균체를 동시에 제공 가능하므로 기능성 성분으로 인한 이점 및 사균체로 인한 이점을 동시에 얻을 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 연질캡슐제의 제제 간 균일성을 확보할 수 있다.

Claims (12)

  1. 내용액을 수용하는 연질캡슐 코어; 및
    상기 연질캡슐 코어를 둘러싸고, 사균체를 포함하는 피막층;을 포함하는 연질캡슐제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 피막층은 피막층 전체 영역에서 상기 사균체가 균질하게 분포된 것인 연질캡슐제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 피막층은 피막층 1 g 당 포함된 사균의 개수에 대한 상대표준편차(RSD)가 0 내지 5%인 연질캡슐제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 피막층은 피막층 1g 당 사균체 0.001 내지 100 mg 포함하는 것인 연질캡슐제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 피막층은 피막층 1g 당 사균체 0.001 내지 0.1 mg 포함하는 것인 연질캡슐제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 피막층은 젤라틴을 포함하는 것인 연질캡슐제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사균체는 유산균 사균체인 연질캡슐제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 유산균은 락토바실러스 속(Lactobacillus sp.), 비피도박테리움 속(Bifidobacterium sp.), 스트렙토코쿠스 속(Streptococcus sp.) 및 엔도코쿠스 속(Enterococcus sp.)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 연질캡슐제.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 유산균은 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 브레브(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 아나말리스(Bifidobacterium animalis), 스트렙토코쿠스 써모필러스(Streptococcus thermophilus), 엔테로코쿠스 페슘(Enterococcus faecium), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) 및 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum)으로부터 군에서 선택된 1종 이상인 연질캡슐제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 내용액은 기능성 오일류를 포함하는 것인 연질캡슐제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 기능성 오일류는 내용액 대비 50 내지 100 중량%로 포함되는 것인 연질캡슐제.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 기능성 오일류는 비타민 오일(Vitamin Oil), 감마리놀렌산 함유 오일, 레시틴 오일(Lecithin Oil), 상어간 오일(Shark Liver Oil), 옥타코사놀 함유 오일, 공액리놀레산, 루테인 오일(Lutein Oil), 쏘팔메토 열매 추출 오일(Saw Palmetto Oil), 포스파티딜세린 함유 오일, 아스타잔틴 오일(Astaxanthin Oil), 대구간 오일(Cod Liver Oil), 초록입 홍합 오일(Green Lipped Mussel Oil), 연어 오일(Salmon Oil), 참치 오일(Tuna oil), 크릴 오일(Krill Oil), DHA 및 EPA가 함유 오일(Fish Oil류), 해조 오일(Algal or Algae Oil), 하프물범 오일(Harp Seal Oil), 장어 오일(Eel Oil), 아마씨 오일(Flaxseed Oil), 블랙커런트 오일(Black Currant Oil), 산자나무 오일(Sea Buckthorn oil), 홍화씨 오일(Safflower Seed Oil), 해바라기씨 오일(Sunflower Seed Oil), 호박씨 오일(Pumpkin Seed Oil), 마늘 오일(Garlic Oil), 침엽 오일(Pine Needle Oil), 송종자 오일(Pine Nut Oil), 월넛 오일(Walnut Oil), 대마종자 오일(Hemp Seed Oil), 포도씨 오일(Grape Seed Oil), 올리브 오일(Olive Oil), 아보카도 오일(Avocado Oil), 코코넛 오일(Coconut Oil), 들기름(Perilla Oil), 참기름(Sesame Oil), 밀배아유(Wheat Germ Oil), 미강유(Rice Brn Oil), 및 파슬리오일(Parsely Oil)으로부터 군에서 선택된 1종 이상인 연질캡슐제.
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