KR20240026947A - 살아있는 미생물의 캡슐화 - Google Patents

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KR20240026947A
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대니 골드스타인
샤허 두치
아크람 하조우지
레비탈 쉬머링
로야 슈쿠르
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타그라 바이오테크놀로지스 리미티드
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Abstract

살아있는 미생물을 포함하는 내부 코어를 벽 형성 고분자 물질로 형성된 외부 쉘로 둘러싼 마이크로캡슐이 제공된다. 마이크로캡슐의 제조방법 및 이를 함유하는 제품도 제공된다.

Description

살아있는 미생물의 캡슐화
관련 출원
본 출원은 2021년 5월 27일에 출원된 미국 가특허 출원번호63/193,703호의 35 USC §119(e)에 따라 우선권을 주장하며, 그 내용 전체는 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 일부 실시예에서 캡슐화에 관한 것이며, 더 구체적으로, 살아있는 미생물을 캡슐화한 마이크로캡슐, 이를 제조하는 과정 및 식품, 의약품, 화장품, 농산물 및/또는 이를 함유하는 제제에 관한 것이지만 이에 국한되지는 않는다.
프로바이오틱스는 숙주에게 건강상의 이점을 제공하는 ‘살아있는 미생물’ 또는 ‘살아있는 미생물 사료 보충제’이며, 특히 락토바실러스(Lactobacillus) 및 비피도박테리움(Bifidobacterium) 속의 박테리아를 포함한다. 프로바이오틱스로 사용되는 예로 락토바실러스 종에는 L. delbreuckii 아종 불가리쿠스(L. delbreuckii subspecies bulgaricus), L. 유산균(L. acidophilus), L. 카세이(L. casei), L. 게르멘툼(L. germentum), L. 플란타룸(L. plantarum), L. 브레비스(L. brevis), L. 셀로비우스(L. cellobious), L. 락티스(L. lactis) 및 L. 루테리(L. reuteri)가 포함된다.
식품 및 경구 제제에서 프로바이오틱스는 일반적으로 특히 위장관에서 미생물 균형을 회복하기 위한 수단으로 사용된다. 이러한 접근법은 장내 미생물군이 생리적 균형과 장 발달 및 숙주 면역의 성숙에 관여하기 때문에 특히 중요해 보인다.
지난 몇 년 동안 국소 및 전신 수준에서 면역체계를 조절할 수 있는 특정 균주를 사용하여 염증 및 알레르기 질환을 치료하기 위해 섭취된 프로바이오틱스의 사용 가능성에 대한 관심이 증가했다. 최근에는 프로바이오틱스가 피부과에 미치는 영향이 제시되었다. 실제로, 노화의 외부 징후, 여드름, 장미증, 효모 및 박테리아 감염, 건선 및 피부염을 포함한 피부 상태를 예방하고 치료하는데 도움이 되는 새로운 접근방식에 국소 프로바이오틱스 제형에 대한 시장이 성장하는 것에서 알 수 있듯이 피부 관리 및 노화 방지 효과에 국소 프로바이오틱스로 대표된다. 피부 프로바이오틱스의 잠재적 이점은 건강하거나 손상된 피부에 특정한 영향을 미치는 특정한 메커니즘으로 각 종 또는 균주가 어떻게 선택하는지에 따라 달라지는 것으로 여겨진다.
임상 및 실험 연구에서는 장 기능에 유익한 영향을 미치는 프로바이오틱스 이점을 넘어 피부 수준에서도 효능을 발휘할 수 있다는 사실이 광범위하게 기록되었다.
과학적이고 증거에 기반한 보고서는 특정 프로바이오틱스가 피부 미생물, 지질 장벽 및 피부 면역 체계를 조절하여 피부 항상성을 보존하는데 기여할 수 있다는 가정이 강화되었다. 따라서 살아있는 미생물을 사용하여 피부질환을 예방하고 치료하기 위한 국소 접근법을 기반으로 하는 새로운 전략이 모색되고 있다. 의료 및 미용 치료에서 프로바이오틱 박테리아 및 이의 용해물의 용도는 예를 들어, WO 2012/150269 및 WO 2013/153358에 기재되어 있다.
또한, 최근에는 농약 종자 처리에 대한 매력적인 대안으로 농업용 생물학적 제제가 고려되고 있다. 미생물 제제는 식물 성장 및/또는 해충 잡초 방제를 촉진하는 것으로 밝혀진 자연 발생 미생물을 포함하는 농업 생물학적 제제의 한 부류이다. 농약 사용으로 인한 영향이 더 많이 확인됨에 따라, 농생물학은 환경에서의 자연적 잠복기 때문에 더욱 매력적이게 되었다.
이러한 장점에도 불구하고 농업용 생물학적 제제는 안정성과 효능이 떨어져 사용에 한계가 있다. 이들은 살아있는 유기체로서, 농약보다 덜 강력하다. 이들의 효능은 긴 저장시간, 온도와 습도의 변화, 일반적인 종자처리 과정의 급속한 건조 등 여러 요인에 의해 변경될 수 있으며, 이러한 요인에 대해 미생물 농업 생물학을 안정화할 수 있는 제제가 모색되었다.
프로바이오틱스는 다양한 환경 조건에 민감하며 일반적으로 “고산성” 제형 제제(감귤주스, 토마토소스 등의 식품 및 음료제품, 화장품)에서 장기간 생존하는 능력이 부족하다. 예를 들어, 수성 화장품에서 프로바이오틱스는 낮은 pH, 높은 산 함량, 높은 수분 활성도, 열, 공기, 빚, 폴리페놀의 고유 존재 및 기타 환경 영향을 포함한 다양한 조건에 민감하다. 따라서 프로바이오틱스가 보충된 제품 내에서 생존력(집략 형성 단위 또는 CFU로 측정)과 그에 따른 효능이 종종 실질적으로 크게 감소한다.
캡슐화 또는 마이크로캡슐화는 담체(일반적으로 고체 담체) 물질 내에 물질(예: 활성제)을 포집하는 과정이다.
마이크로캡슐화 방법은 재료에 물질을 포집하여 수 마이크론에서 수 밀리미터 직경의 입자를 생성하는 물리화학적 또는 기계적 공정을 의미한다. 마이크로캡슐은 코팅이나 쉘로 둘러싸인 활성제나 코어 물질을 포함하는 작은 입자이다. 캡슐화 쉘 재료에는 보호할 코어 재료에 따라 다양한 폴리머, 탄수화물, 지방 및 왁스가 포함된다.
마이크로캡슐화는 살아 있는 미생물을 식품, 제약, 화장품, 농업 제제 등에 통합하여 보호하고, 저장 수명을 연장하며, 편리한 사용을 위해 분말 형태로 변환하는 데 유용한 도구이다. 살아있는 미생물을 캡슐화하면 방출 조절을 촉진하고 작용 부위로의 전달을 최적화하여 각 균주의 효능을 강화할 수 있다. 이 공정은 또한 미적 및 감각적 특성을 변화시킬 수 있는 제제 내 미생물의 증식을 방지할 수 있다.
모두 본 출원인에 의한 미국 특허 제6,932,984호 미국 특허 번호 7,838,037, WO 2009/138978, WO 2015/132791, WO 2015/132792 및 WO 2017/037716에서는 피부 상에서 문지르거나 누르는 것과 같은 약간의 기계적 작용에 의해 파열되어 캡슐화된 내용물을 즉시 방출하도록 설계된 마이크로캡슐을 개시하고 있다. 이들 마이크로캡슐은 비염소화 유기용매를 사용하여 용매제거법으로 제조된 마이크로캡슐이다.
캡슐화된 미생물의 대부분은 단백질 및/또는 알지네이트 및 키토산과 같은 다당류를 포함하는 겔화된 캡슐에 중점을 둔다(EP 특허 출원 공개 번호 0152898; WO 2017/087939; 미국 특허 번호 2018/0360707; 및 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0263826).
프로바이오틱스와 같은 살아 있는 미생물에 대한 최고의 캡슐화 기술을 선택할 때는 캡슐화 과정, 보관 조건 및 적용 중에 미생물의 생존을 보장할 뿐만 아니라 특정 원하는 적용영역에서의 방출 메커니즘을 보장하기 위한 다양한 측면을 고려해야 한다. 프로바이오틱스 캡슐화에서 직면하게 되는 가장 문제가 되는 문제는 일반적으로 제조 및 보관 중에 미생물을 살아 있게 유지하는 것과 효능을 유지하면서 미생물을 현장에서 방출하는 것이다.
생존 가능한 박테리아를 점막의 수분에 장기간 노출 시 박테리아를 방출하도록 고안된 겔화 물질에 캡슐화했다(WO 1996/038159). 프로바이오틱스의 생존을 향상시키기 위해 아크릴/메타크릴산 에스테르 공중합체 및 Eudragit™과 같은 물질로 의 추가 코팅이 제안되었다.
WO 2015/019307은 생체고분자와 식물성 단백질 쉘을 포함하고, 온도, pH 또는 특정 효소에 대한 노출과 같은 외부 자극에 의해 촉발되면 그 내용물을 위장관으로 방출하도록 설계된 프로바이오틱 마이크로캡슐을 개시한다.
미국 특허 출원 공개 번호 2020/0108105는 지질, 왁스 및/또는 실리콘 매트릭스로 만들어진 프로바이오틱 마이크로캡슐을 개시하며, 이는 다양한 재료로 추가로 쉘을 형성할 수 있다. 캡슐은 20~43℃ 범위의 녹거나 연화되는 온도를 가지도록 설계되어 대상의 피부 및/또는 점막에 접촉하면 미생물이 방출될 수 있다.
미국 특허 제10,548,844호에는 위장관 내의 낮은 pH에 노출 시 미생물을 방출하도록 고안된 점막부착성 고분자(예: 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체)를 포함하는 캡슐화된 미생물 제제가 개시되어 있다. 마이크로캡슐은 키토산과 알지네이트의 3개 이중층으로 제조되었다.
추가 배경 기술로 다음을 포함한다: Dixit Y, Wagle A, Vakil B (2016) Patents in the Field of Probiotics, Prebiotics, Synbiotics: A Review. J Food Microbiol Saf Hyg 1 미국 특허 번호 8,142,831 및 10,479,963; 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0266069; EP 특허 번호 3210612; WO 2006/136196; 및 WO 2011/022790.
산업적 및 생리학적 조건 하에서 미생물의 높은 생존력과 안정성을 유지할 수 있는 프로바이오틱스 조성물/제품에 대한 충족되지 않은 요구가 있다.
본 발명자들은 캡슐화된 미생물의 생존력과 활성을 유지하면서 유기 용매의 존재 하에서 프로바이오틱 미생물과 같은 살아있는 미생물을 캡슐화하는 새로운 방법을 설계하고 성공적으로 실시하였다.
본 발명의 일부 실시양태의 측면에 따르면, 벽 형성 고분자 물질로 형성된 외부 쉘에 의해 둘러싸인 내부 코어를 포함하는 마이크로캡슐이 제공되며, 내부 코어는 살아있는 미생물을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 마이크로캡슐은 (a) 벽 형성 고분자 물질은 양의 LogP 값을 갖고; 및/또는 (b) 마이크로캡슐은 사람의 손으로 문지르거나 누르는 기계적 작용에 의해 파열될 수 있으며; 및/또는 (c) 상기 벽 형성 고분자 물질은 상기 미생물과 상용성이고 부분적으로 수혼화성인 유기용매에 리터당 100g 이상의 농도로 용해될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 마이크로캡슐은 (a), (b) 및 (c)를 특징으로 한다.
본 명세서에 기술된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 외부 쉘은 지방 물질을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 왁스, 지질 및/또는 오일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 자연 발생 및/또는 생체적합성 지방 물질이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 천연 왁스이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 대두 왁스를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 또는 약 5 내지 약 15 중량% 범위이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 10 내지 약 95, 또는 약 20 내지 약 80, 또는 약 20 내지 약 50 중량% 범위이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 살아있는 미생물의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 1 내지 약 30, 약 5 내지 약 25, 또는 약 10 내지 약 20 중량% 범위이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 외부 쉘은 가소제를 더 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 가소제는 자연 발생 및/또는 생체적합성 가소제이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 가소제는 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate), 트리카프릴린(카프릴산 트리글리세라이드)(tricaprylin (caprylic triglyceride)), 트리라우린(trilaurin), 트리팔미틴(tripalmitin), 트리아세틴(triacetin), 아세틸트리에틸 시트레이트(acetyltriethyl citrate), 파라핀 오일(paraffin oil) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 가소제는 카프릴산 트리글리세라이드(caprylic triglyceride)이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자는 자연 발생 고분자 및/또는 생체적합성 고분자를 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자는 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 저분자량 폴리(메틸 메타크릴레이트)-co-(메타크릴산)((poly(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid))(예: 1:0.16), 폴리(에틸 아크릴레이트)-co-(메틸 메타크릴레이트)-co-(트리메틸암모늄-에틸 메타크릴레이트 클로라이드)(poly(ethyl acrylate)-co-(methyl methacrylate)-co-(trimethylammmonium-ethyl methacrylate chloride))(예: 1:2:0.1)(Eudragit® RSPO로도 알려짐), 폴리(부틸 메타크릴레이트)-co-( 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트)-co-(메틸 메타크릴레이트)(poly(butyl methacrylate)-co-(2-dimethylaminoethyl methacrylate)-co-(methyl methacrylate))(예: 1:2:1), 폴리(스티렌)-co-(말레산 무수물)(poly(styrene)-co-(maleic anhydride)), 옥틸아크릴아미드(octylacrylamide) 공중합체, 셀룰로오스 에테르(cellulose ethers), 셀룰로오스 에스테르(cellulose esters), 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜)(poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol)), PLA(폴리(락트산)(poly(lactic acid)), PGA(폴리(글리콜라이드)(poly(glycolide)), PLGA(폴리(락타이드)-co-폴리(글리콜라이드)(PLGA (poly(lactide)-co-poly(glycolide)) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자는 셀룰로스 에스테르를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 셀룰로오스 에스테르는 1 내지 10%의 유리 하이드록시 그룹을 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트이거나 이를 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트가 10 내지 50% 부티릴기를 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자 물질이 2 내지 20, 또는 2 내지 10 범위의 log P 값을 갖는다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자 물질은 리터당 100g 내지 1,000g, 또는 리터당 100g 내지 800g의 농도로 에틸 아세테이트에 용해될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 살아있는 미생물은 프로바이오틱 미생물을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 프로바이오틱 미생물은 의약품에 사용하기에 유익하고 바실러스 코아귤런스 GBI-30, 6086 (Bacillus coagulans GBI-30, 6086), 바실러스 서브틸리스 바르 나트(Bacillus subtilis var natt), 바실러스 sp.(Bacillus sp.), 비피도박테리움 라프티®™ B94(Bifidobacterium Lafti®™ B94), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 비피덤 로셀-71(Bifidobacterium bifidum rosell-71), 비피도박테리움 브레브(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 브레브 로셀-70(Bifidobacterium breve Rosell-70), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 롱검 로즈-175(Bifidobacterium longum Rose-175), 비피도박테리움 애니멀리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 BB-12(Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 HN019(Bifidobacterium animalis subsp. lactis HN019), 비피도박테리움 인판티스 35624(Bifidobacterium infantis 35624), 에쉬리키아 콜라이 M-17(Escherichia coli M-17), 에쉬리키아 콜리아 니슬 1917(Escherichia coli Nissle 1917), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 아시도필루스 Lafti®™ L10(Lactobacillus acidophilus Lafti®™ L10), 락토바실러스 카세이 Lafti®™ L26(Lactobacillus casei Lafti®™ L26), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 루테리 ATTC 55730(락토바실러스 루테리 SD2112)(Lactobacillus reuteri ATTC 55730 (Lactobacillus reuteri SD2112)), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 델브루에키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토코쿠스 락티스; 락토코커스 락티스 아 spp.(Lactococcus lactis; Lactococcus lactis subsp), 락토코커스 락티스 로셀-1058(Lactococcus lactis Rosell-1058), 락토바실러스 파라카세이 St11(Lactobacillus paracasei St11), 락토바실러스 파라카세이 NCC2461(Lactobacillus paracasei NCC2461), 락토바실러스 포티스(Lactobacillus fortis), 락토바실러스 존소니 La1(Lactobacillus johnsonii La1), 락토바실러스 람노서스 로셀-11(Lactobacillus rhamnosus Rosell-11), 락토바실러스 아시도필루스 로셀-52(Lactobacillus acidophilus Rosell-52), 스트렙토코쿠스 서모필루스(Streptococcus thermophilus), 스트렙토코쿠스 sp.(Streptococcus sp.), 디아세틸락티스 spp.(Diacetylactis spp.), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 엔테로코커스 spp.(Enterococcus spp.), 페디오코커스종 spp.(Pediococcus spp.), 프로피오니박테리움 spp.(Propionibacterium spp.), 펩토셉토코커스 spp.(Peptosteptococcus spp.), 및 이들의 임의의 조합 또는 유전자 변형된 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기술된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 프로바이오틱 미생물은 화장품에 사용하기에 유익하고 비피도박테리움 spp.(Bifidobacterium spp.), 락토바실러스 sp.(Lactobacillus sp.), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 바실러스종 spp.(Bacillus spp.), 스트렙토코쿠스 spp.(Streptococcus spp.), 마이크로코커스 spp.(Micrococcus spp.), 시카로미세스 sp.(Saccharomyces sp.), 시카로미세스 보울라디(Saccharomyces boulardii), 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermidis), 스타필코커스 살리바리우스(Staphylococcus salivarius), 락토코커스 sp. HY449(Lactococcus sp. HY449), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophiles), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 이들의 임의의 조합 또는 유전적으로 변형된 변종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 프로바이오틱 미생물은 화장품 제품에 사용하기에 유익하고, 스타필로코커스 애피터미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 살리바리우스(Staphylococcus salivarius), 락토코커스 HY449(Lactococcus sp. HY449), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophiles), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 및 이들의 임의의 조합 또는 유전적으로 변형된 변종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 프로바이오틱 미생물은 식품에 사용하기에 유익하고 바실러스 코아귤런스 GBI-30, 6080(Bacillus coagulans GBI-30, 6080), 바실러스 서브틸리스 낫토(Bacillus subtilis var. natto), 비피도박테리움 라프티®™ B94(Bifidobacterium Lafti®™ B94), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 비피덤 로셀-71(Bifidobacterium bifidum rosell-71), 비피도박테리움 브레브(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 브레브 로셀-70(Bifidobacterium breve Rosell-70), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 롱검 로즈-175(Bifidobacterium longum Rose-175), 비피도박테리움 롱검 BB 536(Bifidobacterium longum BB 536), 비피도박테리움 애니멀리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 애니멀리스(Bifidobacterium animalis subsp. animalis), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 BB-12(Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 HN019(Bifidobacterium animalis subsp. lactis HN019), 비피도박테리움 인판티스 35624(Bifidobacterium infantis 35624), 에쉬리키아 콜라이 M-17(Escherichia coli M-17), 에쉬리키아 콜라이 니슬 1917(Escherichia coli Nissle 1917), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 아시도필루스 LA5(Lactobacillus acidophilus LA5), 락토바실러스 아시도필루스 로셀-52(Lactobacillus acidophilus Rosell-52), 락토바실러스 아시도필루스 Lafti®™ L10(Lactobacillus acidophilus Lafti®™ L10), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 카세이 Lafti®™ L26(Lactobacillus casei Lafti®™ L26), 락토바실러스 카제이 L19(Lactobacillus casei L19), 락토바실러스 카세이 F19(Lactobacillus casei F19), 락토바실러스 카세이 431(Lactobacillus casei 431), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 플란타룸 299v(Lactobacillus plantarum 299v), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 루테리 ATTC 55730(Lactobacillus reuteri ATTC 55730), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 람노서스 로셀-11(Lactobacillus rhamnosus Rosell-11), 락토바실러스 람노서스 LGG(Lactobacillus rhamnosus LGG), 락토바실러스 람노서스 LB21(Lactobacillus rhamnosus LB21), 락토바실러스 람노서스 271(Lactobacillus rhamnosus 271), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 델브루에키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토코커스 락티스(Lactococcus lactis), 락토코커스 락티스 subsp. 락티스 L1A(Lactococcus lactis subsp. lactis L1A), 락토코커스 락티스 로셀-1058(Lactococcus lactis Rosell-1058), 락토바실러스 파라카세이 St11(Lactobacillus paracasei St11), 락토바실러스 파라카세이 NCC2461(Lactobacillus paracasei NCC2461), 락토바실러스 포티스(Lactobacillus fortis), 락토바실러스 존스니이(Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 존소니 La1(Lactobacillus johnsonii La1), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 스트렙토코쿠스 서모필루스(Streptococcus thermophilus), 디아세틸락티스(Diacetylactis), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 및 이들의 임의의 조합 또는 유전적으로 변형된 변종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 프로바이오틱 미생물은 농산물에 사용하기에 유익하고 알칼리게네스 패칼리스(Alcaligenes faecalis), 바실러스 sp.(Bacillus sp.), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 메가테리움(Bacillus megaterium), 바실러스 벨레젠시스(Bacillus velezensis), 바실러스 오켄시스(Bacillus okhensis), 바실러스 폴리믹사(Bacillus polymyxa), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 엑소피알라 sp.(Exophiala sp.), 푸사리움 쿨모룸(Fusarium culmorum), 할로모나스 sp.(Halomonas sp.), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 노보스핑고비움 sp.(Novosphingobium sp.), 페니실리움 미니루테움(Penicillium minioluteum), 페니실리움 sp.(Penicillium sp.), 포마 글로메라타(Phoma glomerata), 슈도모나스 sp.(Pseudomonas sp.), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 멘도시나(Pseudomonas mendocina), 슈도모나스 spp.(Pseudomonas spp.), 판토에아 sp.(Pantoea sp.), 시노리조븀 멜릴로티(Sinorhizobium meliloti), 트리코더마 롱기브라키아툼(Trichoderma longibrachiatum), 트리코데르마 하르지아눔(Trichoderma harzianum), 트리코데르마 하르지아늄 subsp. T22(Trichoderma harzianum subsp. T22), 엔테로박터 sp.(Enterobacter sp.), 아트로박터 sp.(Arthrobacter sp.), 엔테로박터 루드위기이(Enterobacter ludwigii), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 암펠로미세스 퀴스쿠알리스 M-10(Ampelomyces quisqualis M-10), 아조스피릴룸 리포페룸(Azospirillum lipoferum), 아조스피릴룸 spp.(Azospirillum spp.), 바실러스 서브틸리스 GB03(Bacillus subtilis GB03), 브래디리조비움 자포니쿰(Bradyrhizobium japonicum), 바실러스 푸밀러스 GB34(Bacillus pumilus GB34), 코니오티리움 미니탄스(Coniothyrium minitans), 델프티아 애시도보란스(Delftia acidovorans), 플레바이옵시스 자이안티안(Phlebiopsis gigantean), 스트렙토마이세스 그리세오비리디스 K61(Streptomyces griseoviridis K61), 랄스토니아 sp.(Ralstonia sp.), 에쉬리키아 페르구소니(Escherichia fergusonii), 아시네토박터 칼코아세트산(Acinetobacter calcoaceticus), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 브레비바실러스 초시넨시스(Brevibacillus choshinensis), 펙토박테리움 카로토보룸(Pectobacterium carotovorum), 마이크로박테리움 테스타세움(Microbacterium testaceum), 마이코박테리움 프레이(Mycobacterium phlei), 세디세아 다비새(Cedecea davisae), 커토박테리움 M84(Curtobacterium M84), 아르트로박터 옥시던스 BB1(Arthrobacter oxidans BB1), 리조비움 spp.(Rhizobium spp.), 아세토박터 spp.(Acetobacter spp.), 아조토박터 spp.(Azotobacter spp.), 콜레토트리쿰 spp.(Colletotrichum spp.), 아그로박테리움 투메파시엔스(Agrobacterium tumefaciens), 징겔리우엘라 spp.(Zhinguelliuella spp.), 브라키박테리움 사우라슈트렌세(Brachybacterium saurashtrense), 비브리오 spp.(Vibrio spp.), 브레비박테리움 카세이(Brevibacterium casei), 헤레로할로박터 spp.(Haererohalobacter spp.), 아조토박터 크로오코쿰 W5(Azotobacter chroococcum W5), 메소리조비움 시세리 F75(Mesorhizobium ciceri F75), 슈도모나스 스트리아타 P27(Pseudomonas striata P27), 세라티아 마르세센스 L11(Serratia marcescens L11), 아나바에나 토루로사(Anabaena torulosa), 슈도모나스 GGRJ21(Pseudomonas GGRJ21), 바실러스 세레우스 Pb25(Bacillus cereus Pb25), 바실러스 아밀로리퀘파시엔스 RWL-1(Bacillus amyloliquefaciens RWL-1) 및 이들의 임의의 조합 또는 유전적으로 변형된 변종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 살아있는 미생물의 생존율 및/또는 활성은 동일한 실험 조건하에서 시험하였을 때 상기 살아있는 미생물의 유리(free), 캡슐화 되지 않은 형태에 비해 적어도 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 마이크로캡슐은 단층 마이크로캡슐이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 외부 쉘은 지방 물질 및 가소제를 추가로 포함하고, 벽 형성 고분자 물질은 자연 발생 고분자를 포함하며, 지방 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 1 내지 약 20 중량% 범위이다;
벽 형성 고분자 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 10 내지 약 95 중량% 범위이고; 살아있는 미생물의 양은 상기 마이크로캡슐 총 중량의 약 1 내지 약 30 중량% 범위이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 외부 쉘은 왁스 및 가소제를 추가로 포함하고; 벽 형성 고분자 재료는 셀룰로오스 에스테르를 포함하고; 지방 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 5 내지 약 15 중량%이고; 벽 형성 고분자 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 15 내지 약 80 중량% 범위이고; 살아있는 미생물의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 5 내지 약 25 중량% 범위이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 외부 쉘은 대두 왁스 및 카프릴산 트리글리세라이드를 추가로 포함하고; 벽 형성 고분자 재료는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하고; 지방 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 5 내지 약 10 중량% 범위이고; 벽 형성 고분자 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 20 내지 약 50 중량% 범위이고; 살아있는 미생물의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 10 내지 약 20 중량% 범위이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 마이크로캡슐을 포함하는 조성물이 제공되며, 마이크로캡슐의 적어도 일부 또는 각각은 각각의 실시예 중 임의의 것 및 이들의 임의의 조합에서 본원에 기술된 바와 같은 마이크로캡슐이다. 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 조성물은 분말 형태이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 각 실시예 중 임의의 것에서 본 명세서에 기술된 조성물을 포함하는 제품이 제공된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 제품은 치료 효과를 갖는 미생물을 포함하는 의약품, 미용 효과를 갖는 미생물을 포함하는 화장품, 화장품 효과를 갖는 미생물을 포함하는 화장품 제품, 유익한 생리학적 효과를 갖는 미생물을 포함하는 식품, 및 농업적 효과를 갖는 미생물을 포함하는 농산물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 실시예에 따르면, 각각의 응용 분야에서 본 명세서에 설명된 제품의 용도가 제공된다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 의약품은 각각의 치료 효과를 갖는 미생물에 의해 치료될 수 있는 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 것이다. 본 원에 기술된 화장품 또는 약용화장품은 각각의 미생물에 의해 치료될 수 있는 피부 또는 점막 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다. 본원에 기술된 농산물은 작물의 성장을 조절하는데 사용하기 위한 것이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 살아있는 미생물을 포함하는 마이크로캡슐을 제조하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 공정은 마이크로캡슐을 제조하는 용매 제거 방법을 기반으로 한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 방법은 각각의 실시양태 중 임의의 것에서 본원에 기재된 바와 같은 마이크로캡슐을 제조하기 위한 것이다.
본 명세서에 기술된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 프로세스는 다음을 포함한다: (a) 상기 부분적으로 수혼화성인 유기 용매, 상기 벽 형성 고분자, 상기 살아있는 미생물 및 유화제를 포함하는 유기상을 부분적으로 수혼화성인 유기 용매로 포화된 수성 연속상과 접촉시켜 에멀젼을 얻는 단계; 및 (b) 상기 에멀젼으로부터 부분적으로 수혼화성인 유기 용매의 추출을 개시하는 양의 물을 에멀젼에 첨가하여 살아있는 미생물을 캡슐화하는 마이크로캡슐을 얻는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 부분적으로 수혼화성인 유기 용매는 미생물과 상용성이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 부분적으로 수혼화성인 유기 용매는 에틸 아세테이트이거나 이를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 유기상은 지방 물질을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 왁스, 지질 및/또는 오일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 생체적합성 지방 물질이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 천연 왁스이거나 이를 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 대두 왁스이거나 이를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 유기상은 가소제를 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 방법은 마이크로캡슐을 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 방법은 마이크로캡슐을 세척하고 체질하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 방법은 마이크로캡슐을 탈수시켜 탈수된 마이크로캡슐을 얻는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 탈수는 동결 건조, 열 건조, 진공 건조 또는 이들의 임의의 조합에 의해 수행된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 탈수된 마이크로캡슐은 분말 형태이다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및/또는 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 발명의 실시예의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및/또는 재료가 아래에 기술된다. 충돌이 발생할 경우 정의를 포함한 특허 사양이 우선한다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 예시일 뿐 반드시 제한하려는 의도는 아니다.
본 발명의 일부 실시예는 첨부된 도면을 참조하여 예로서 설명된다. 이제 도면을 구체적으로 참조하면, 도시된 세부사항은 예시로서 그리고 본 발명의 실시예에 대한 예시적인 설명을 위한 것임을 강조한다. 이와 관련하여, 도면과 함께 취해진 설명은 본 발명의 실시예가 어떻게 실시될 수 있는지를 당업자에게 명백하게 한다.
도면에서:
도 1A-B는 건조된 마이크로캡슐(도 1A) 및 추출 단계 동안의 마이크로캡슐(도 1B)의 광학 현미경 사진이다.
도 2는 유리 프로바이오틱 미생물을 함유하는 수용액과 이를 함유하는 마이크로캡슐의 캡슐화 및 파손 후 프로바이오틱 미생물을 함유하는 수용액의 시간 경과에 따른 pH 변화를 보여주는 비교 그래프이다.
도 3은 에틸 아세테이트로 30초간 볼텍싱(vortexing)하고나서 10분간 배양한 후 L. 플란타룸 및 L. 아시도필루스의 생존력을 나타내는 표이다.
도 4는 MRS 한천 및 Tween®80과 함께 2시간 동안 인큐베이션한 L. Plantarum 샘플이 담긴 플레이트 사진이다. 상기 샘플은 그램 마이크로캡슐당 93188 CFU를 함유하였다.
도 5A 및 5B는 L. Plantarum이 로딩된 마이크로캡슐 분말의 주사전자현미경(SEM) 분석으로 촬영한 사진이다.
본 발명은 일부 실시예에서 캡슐화에 관한 것이며, 더 구체적으로는 미생물을 캡슐화하는 마이크로캡슐, 미생물을 캡슐화하는 마이크로캡슐, 이를 제조하는 방법, 식품, 의약품, 화장품 및 농산물과 같은 제품 및/또는 이를 함유하는 제제에 관한 것이지만 이에 국한되지는 않는다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예를 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 하기 설명에 제시되거나 실시예에 의해 예시된 세부사항에 대한 적용이 반드시 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 다른 실시예가 가능하거나 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다.
본 발명자들은 살아 있는 미생물을 예를 들어 식품, 의약품, 화장품 및 농업용 제제에 포함시키고, 미생물을 보호하고, 저장 수명을 연장하며, 편리한 사용을 위해 분말 형태로 변환하기 위한 도구로서 마이크로캡슐화를 사용하는 것을 고안했다. 살아있는 미생물의 캡슐화는 또한 방출 조절 및 작용 부위로의 최적화된 전달을 촉진하여 각 균주(예: 프로바이오틱 균주)의 효능을 강화할 수 있다. 이 공정은 또한 미적 및 감각적 특성을 변화시킬 수 있는 제제에서 미생물이 증식하는 것을 방지할 수 있다. 프로바이오틱스와 같은 살아 있는 미생물에 대한 최고의 캡슐화 기술을 선택하려면 캡슐화 과정, 보관 조건 및 적용 중에 미생물의 생존을 보장할 뿐만 아니라 원하는 특정 적용 영역에서의 방출 메커니즘을 보장하기 위한 다양한 측면을 고려해야 한다. 프로바이오틱스 캡슐화에서 직면하게 되는 가장 문제가 되는 문제는 일반적으로 제조 및 보관 중에 미생물을 살아 있게 유지하는 것과 효능을 유지하면서 미생물을 현장에서 방출하는 것이다. 본 발명자들은 제조 및 보관 중에 미생물의 생존력을 성공적으로 유지하면서 살아있는 미생물을 캡슐화하기 위한 새로운 방법을 설계하고 성공적으로 실시했다. 설계된 방법론은 부분적으로 수혼화성인 유기 용매를 활용하는 알려진 용매 제거 방법을 기반으로 한다. 본 발명자들은 놀랍게도 설계된 공정 조건 하에서 이러한 용매에서 미생물의 생존력이 유지된다는 사실을 밝혀냈다(도 3 참조). 살아있는 미생물의 호환성과 생존력 유지를 더욱 보장하기 위해 공정 매개변수와 재료를 조정했다. 예를 들어, 제조 과정에서 미생물이 수화되는 것을 방지하기 위해 지방성 물질을 제제에 포함시켰다. 벽 형성 물질, 가소제 및 기타 모든 물질은 미생물과 호환되는 물질로 선택되었다.
이에, 본 발명자들은 공지된 무생물 캡슐화 방법에 기초한 공정을 이용하여 살아있는 미생물을 성공적으로 캡슐화할 수 있었으며(도 1 및 도 2 참조), 캡슐화된 미생물이 생존력을 유지함을 입증하였다(예를 들어, 도 3 참조). 살아있는 미생물의 캡슐화는 환경 조건으로부터 미생물을 적절하게 보호했다(도 4 및 5A-B 참조).
선택된 벽 형성 고분자 및 선택적으로 지방 물질의 물리화학적 특성은 획득된 마이크로캡슐로부터 살아있는 미생물의 방출 메커니즘을 결정할 수 있고, 이들 성분의 선택은 그에 따라 이루어질 수 있다.
마이크로캡슐은 최종 제제 또는 제품에서 구조적 완전성을 유지하기 위해 수불용성이다. 최종 제제 또는 제품은 화장품 제제, 식품 매트릭스 등일 수 있다. 마이크로캡슐은 단일층, 이중층, 삼중층 등일 수 있다. 마이크로캡슐은 추가 물질로 추가 코팅하여 이중막을 제공하여 보관 중 산소 노출을 더욱 방지하고 극한 조건에 대한 살아있는 미생물의 저항성을 향상시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시예는 살아있는 미생물을 포함하는 내부 코어와 선택된 벽 형성 물질 및 선택적으로 지방 물질 및/또는 가소제로 만들어진 외부 쉘로 구성된 신규한 마이크로캡슐, 이를 제조하는 방법, 및 이를 함유한 제품에 적용된다.
마이크로캡슐:
본 실시양태에 의해 제공되는 마이크로캡슐은 캡슐화된(외피된, 포획된) 살아있는(살아있는) 미생물을 함유하는 일반적으로 폐쇄된 구조인 입자(예를 들어, 일반적으로 구형 입자)이다. 마이크로캡슐은 일반적으로 코어-쉘 구조적 특징을 가지며, 즉 각 마이크로캡슐은 고분자 쉘과 살아있는 미생물을 포함하는 코어로 구성되거나 쉘에 의해 둘러싸인 살아있는 미생물로 구성될 수 있다.
마이크로캡슐의 쉘은 일반적으로 벽 형성 물질로 적용되며 캡슐화된 미생물의 막 역할을 한다.
외부 쉘은 경도를 제어하기 위해 가소제를 추가로 포함할 수 있으며, 일반적으로 인간의 손 힘 또는 등가 전단력을 사용하여 피부 또는 기타 생물 기질을 문지르거나 누르는 경우 마이크로캡슐이 파열될 수 있도록 설계된다.
일부 실시양태에서, 마이크로캡슐은 기계적 압력을 가하면 파열될 수 있다.
일부 실시양태에서, 기계적 압력의 적용은 예를 들어 인간 손에 의한 마찰 작용(예를 들어, 피부 조직과 같은 표면과 접촉하는 마이크로캡슐에 대한 하나 이상의 원형 운동(들)의 적용)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 바람직하게는 적어도 40%, 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 또는 예를 들어 인간 손에 의한 원 운동(예를 들어, 하나 이상 또는 둘 이상의 원 운동)에 의해 마찰되면 마이크로캡슐의 100%를 포함하여 그 이상이 파열된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 마이크로캡슐은 내부 코어를 둘러싸는 단일 외부 쉘을 포함하는 단일층 마이크로캡슐이다.
일부 다른 실시양태에서, 마이크로캡슐은 내부 코어를 둘러싸는 쉘 층을 둘러싸는 추가의 하나 이상의 층을 포함하는 이중층, 삼중층, 또는 다층 마이크로캡슐이다.
본 원에 기재된 바와 같이, 여려층으로 이루어진 마이크로캡슐은 미생물을 함유하는 코어를 포함하고, 내부 코어 마이크로캡슐은 제1 벽 형성 물질로 구성된 제1 쉘에 의해 둘러싸여 있는 것을 특징으로 하며, 본 원에 기재된 바와 같이 상기 제1 쉘을 둘러싸는 제2 벽 형성 물질로 구성된 적어도 하나의 추가 쉘을 포함하며, 이는 단일층 마이크로캡슐(미생물을 함유하는 내부 코어 및 제1 벽 형성 물질의 제1쉘로 구성됨)을 둘러싸는 것으로 간주될 수 있다.
다층 마이크로캡슐의 각 쉘은 일반적으로 벽 형성 물질(예를 들어, 각각 제1, 제2, 제3 등 외부 쉘을 형성하는 제1, 제2, 제3 등의 벽 형성 물질)로 독립적으로 적용되며 캡슐화된 물질의 막 역할을 한다. 첫 번째, 두 번째, 선택적으로 세 번째, 네 번째 등의 벽 형성 고분자는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 실시양태의 마이크로캡슐은 다른 용도 중에서도 국소, 예를 들어 화장품, 약용화장품 및 약제학적(예를 들어 피부과) 적용에 포함되기에 적합하다. 마이크로캡슐은 피부에 도포 시 피부를 문지르거나 누르는 등의 전단력이 가해지면 파열될 수 있으나, 도포 전의 제형 자체, 수성, 유성, 실리콘계 제형, 에멀젼 제형에서는 그대로 유지된다. 마이크로캡슐은 분리/여과, 건조, 체질 등의 생산 공정 및/또는 저장 중에 쉘이 파괴되지 않고 내용물이 구현되는 것을 방지할 수 있을 만큼 충분히 단단하다.
본 실시양태에 따른 마이크로캡슐은 또한 본원에서 미생물-캡슐화 마이크로캡슐 또는 살아있는 또는 살아 있는 미생물을 캡슐화하는 마이크로캡슐로서 지칭된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 미생물을 캡슐화하는 마이크로캡슐은 본원에 기술되고 다음의 실시예 섹션에 예시된 바와 같은 용매 제거 방법에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 마이크로캡슐의 평균 크기는 사이의 임의의 중간 값 또는 하위 범위를 포함하여 약 10 μm 내지 약 400 μm, 또는 약 10μm 내지 약 300μm, 또는 약 10μm 내지 약 200μm, 또는 약 10μm 내지 약 100μm, 또는 약 50 μm 내지 약 100 μm의 범위 내에 있다.
"크기"는 마이크로캡슐의 적어도 하나의 단면의 크기, 바람직하게는 마이크로캡슐의 직경을 의미한다.
본 명세서 전체에서, "평균" 직경은 마이크로캡슐의 평균 크기를 의미한다. 마이크로캡슐의 크기는 예를 들어 레이저 분포 크기 방법, 특히 D[50] 및 D[90] 값을 측정하여 측정할 수 있다.
D50은 마이크로캡슐의 50%가 초과하지 않는 크기(마이크로캡슐의 50%가 초과된다)를 의미하고, D90은 마이크로캡슐의 90%가 초과하지 않는 크기(마이크로캡슐의 10%는 초과한다)를 의미한다.
본 명세서에 기술된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 외부 쉘은 본 명세서에 기술된 바와 같이 벽 형성 물질 이외에 지방 물질 및/또는 가소제를 포함한다.
본 발명의 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 본 명세서에 기술된 마이크로캡슐은 피부에 도포될 때 파열되거나 깨질 수 있다; 즉, 본원에 기술된 마이크로캡슐은 이를 함유하는 제제 내에서 그리고 산업적 공정 동안 온전하게 유지되지만, 피부에 누르거나 문지르면 쉽게 부서진다. 국소 적용 전 마이크로캡슐의 깨지지 않음은 실온 및 40℃에서 5-10분 동안 낮은 전단 혼합, 예컨대, 40-600 (또는 80-100) rpm의 낮은 전단 혼합에 적용할 때 기본 크림 또는 로션 내의 마이크로캡슐이 그들의 크기와 모양을 유지하는 능력을 (예컨대, 광학 현미경을 이용하여) 모니터링함으로써 통상적으로 평가된다. 마이크로캡슐 크기의 10% 미만 변화는 통상적인 산업 공정에서 마이크로캡슐이 깨지지 않음을 나타낸다.
본원에 제공된 마이크로캡슐은 다음 실시예 섹션에서 입증된 바와 같이 살아있는 미생물에 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려진 조건 하에서 탁월한 안정성을 나타냈다.
내부 코어:
본원에 기술된 마이크로캡슐의 내부 코어는 살아있는 미생물을 포함한다. 본 명세서 및 당해 분야에 사용된 용어 "미생물"은 전형적으로 현미경적(사람의 눈으로 볼 수 없을 정도로 너무 작음) 및/또는 단세포인 유기체를 기술한다. 미생물은 매우 다양하며 박테리아, 곰팡이, 고세균, 원생생물 등이 포함된다. 미세한 식물(녹조류라고 함); 플랑크톤, 플라나리아, 아메바 등의 동물도 있다.
미생물에는 특히 프로바이오틱스, 프리바이오틱스 및 포스트바이오틱스가 포함된다.
용어 "프로바이오틱"은 대상체에게 잠재적인 건강상의 이점을 갖는 유기체, 전형적으로 본원에 정의되고 당업계에 공지된 미생물을 지칭하기 위해 사용된다. "프로바이오틱 미생물" 및 "프로바이오틱스"라는 용어는 예를 들어 프로바이오틱 박테리아, 프로바이오틱 진균 및 프로바이오틱 효모를 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에 따른 프로바이오틱 유기체는 박테리아 균주, 곰팡이 균주 또는 효모 균주이다. 일부 실시예에 따르면, 프로바이오틱 유기체는 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus) 또는 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei)와 같은 락토바실러스 균주, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 락토바실러스 균주이다. 프로바이오틱 유기체는 비피도박테리움(Bifidobacterium) 균주일 수도 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시예를 나타낸다.
프로바이오틱 미생물의 예로는 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 마이크로코커스 spp.(Micrococcus spp.), 시카로미세스(Saccharomyces sp.), 시카로미세스 보울라디(Saccharomyces boulardii), 스타필코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 살리바리우스(Staphylococcus salivarius), 락토코커스 sp. HY449(Lactococcus sp. HY449), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 알칼리게네스 패칼리스(Alcaligenes faecalis), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 메가테리움(Bacillus megaterium), 바실러스 벨레젠시스(Bacillus velezensis), 바실러스 오켄시스(Bacillus okhensis), 바실러스 폴리믹사(Bacillus polymyxa), 바실러스 서브틸리스 GB03(Bacillus subtilis GB03), 바실러스 푸밀러스 GB34(Bacillus pumilus GB34), 엑소피알라 sp.(Exophiala sp.), 푸사리움 쿨모룸(Fusarium culmorum), 할로모나스(Halomonas sp.), 노보스핑고비움 sp.(Novosphingobium sp.), 페니실리움 sp.(Penicillium sp.), 페니실리움 미니루테움(Penicillium minioluteum), 슈도모나스 sp.(Pseudomonas sp.), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 클로로라피스(Pseudomonas chlororaphis), 슈도모나스 멘도시나(Pseudomonas mendocina), 슈도모나스 spp.(Pseudomonas spp.), 판토에아 sp.(Pantoea sp.), 시노리조븀 멜릴로티(Sinorhizobium meliloti), 트리코더마 롱기브라키아툼(Trichoderma longibrachiatum), 트리코데르마 하르지아눔(Trichoderma harzianum), 트리코데르마 하르지아늄 subsp. T22(Trichoderma harzianum subsp. T22), 엔테로박터sp. (Enterobacter sp.), 아트로박터 sp.(Arthrobacter sp.), 엔테로박터 루드위기이(Enterobacter ludwigii), 암펠로미세스 퀴스쿠알리스(Ampelomyces quisqualis), 아조스피릴룸 리포페룸(Azospirillum lipoferum), 아조스피릴룸 spp.(Azospirillum spp.), 브래디리조비움 자포니쿰(Bradyrhizobium japonicum), 델프티아 애시도보란스(Delftia acidovorans), 스트렙토마이세스 그리세오비리디스 K61(Streptomyces griseoviridis K61), 랄스토니아 sp.(Ralstonia sp.), 에쉬리키아 페르구소니(Escherichia fergusonii), 아시네토박터 칼코아세트산(Acinetobacter calcoaceticus), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 브레비바실러스 초시넨시스(Brevibacillus choshinensis), 펙토박테리움 카로토보룸(Pectobacterium carotovorum), 마이크로박테리움 테스타세움(Microbacterium testaceum), 마이코박테리움 프레이(Mycobacterium phlei), 세디세아 다비새(Cedecea davisae), 커토박테리움 M84(Curtobacterium M84), 아르트로박터 옥시던스 BB1(Arthrobacter oxidans BB1), 리조비움 spp.(Rhizobium spp.), 아세토박터 spp.(Acetobacter spp.), 콜레토트리쿰 spp.(Colletotrichum spp.), 아그로박테리움 투메파시엔스(Agrobacterium tumefaciens), 징겔리우엘라 spp.(Zhinguelliuella spp.), 브라키박테리움 사우라슈트렌세(Brachybacterium saurashtrense), 비브리오 spp.(Vibrio spp.), 브레비박테리움 카세이(Brevibacterium casei), 바실러스 서브틸리스 낫토(Bacillus subtilis var. natto), 바실러스 sp.(Bacillus sp.), 비피도박테리움 라프티®™ B94(Bifidobacterium Lafti®™ B94), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 비피덤 로셀-71(Bifidobacterium bifidum rosell-71), 비피도박테리움 브레브(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 브레브 로셀-70(Bifidobacterium breve Rosell-70), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 롱검 로즈-175(Bifidobacterium longum Rose-175), 비피도박테리움 애니멀리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 BB-12(Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 HN019(Bifidobacterium animalis subsp. lactis HN019), 비피도박테리움 인판티스 35624(Bifidobacterium infantis 35624), 에쉬리키아 콜라이 M-17(Escherichia coli M-17), 에쉬리키아 콜라이 니슬 1917(Escherichia coli Nissle 1917), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 아시도필루스 Lafti®™ L10(Lactobacillus acidophilus Lafti®™ L10), 락토바실러스 카세이 F19(Lactobacillus casei F19 락토바실러스 카세이 L19 (Lactobacillus casei L19), 락토바실러스 카세이 431(Lactobacillus casei 431), 락토바실러스 카세이 Lafti®™ L26 (Lactobacillus casei Lafti®™ L26.),
락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 루테리 ATTC 55730(락토바실러스 루테리 SD2112)(Lactobacillus reuteri ATTC 55730 (Lactobacillus reuteri SD2112)), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 델브루에키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토코쿠스 락티스; 락토코커스 락티스 아spp.(Lactococcus lactis; Lactococcus lactis subsp), 락토코커스 락티스 로셀-1058(Lactococcus lactis Rosell-1058), 락토코커스 락티스 락티스 subsp. L1A(Lactococcus lactis subsp. lactis L1A), 락토바실러스 파라카세이 St11(Lactobacillus paracasei St11), 락토바실러스 파라카세이 NCC2461(Lactobacillus paracasei NCC2461), 락토바실러스 포티스(Lactobacillus fortis), 락토바실러스 존스니이(Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 존소니 La1(Lactobacillus johnsonii La1), 락토바실러스 존소니 NCC 533(Lactobacillus johnsonii NCC 533), 락토바실러스 람노서스 로셀-11(Lactobacillus rhamnosus Rosell-11), 락토바실러스 람노서스 LGG(Lactobacillus rhamnosus LGG), 락토바실러스 람노서스 LB21(Lactobacillus rhamnosus LB21), 락토바실러스 람노서스 271(Lactobacillus rhamnosus 271), 락토바실러스 아시도필루스 로셀-52(Lactobacillus acidophilus Rosell-52), 스트렙토코쿠스 서모필루스(Streptococcus thermophilus), 스트렙토코쿠스 sp.(Streptococcus sp.), 디아세틸락티스 spp.(Diacetylactis spp.), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 엔테로코커스 spp.(Enterococcus spp.), 페디오코커스 spp.(Pediococcus spp.), 프로피오니박테리움 spp.(Propionibacterium spp.), 펩토셉토코커스 spp.(Peptosteptococcus spp.)가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
본 명세서 및 당업계에서 사용되는 용어 "살아 있는 미생물"은 본 명세서에 기술된 바와 같이 대사 기능을 나타내고/거나 생존력 및/또는 활성을 결정하는 것으로 알려진 적어도 하나의 기술에 의해 생존 가능한 미생물로서 성공적으로 자격을 갖춘 미생물을 기술한다.
생존력 평가 기술(생존/사멸 결정)의 예로는 배양, 막 완전성, 등온 미세열량계, 단백질체학, BONCAT(생물직교 비정규 아미노산 태깅), RNA 기반 방법, 생존력 PCR, 동위원소 라벨링이 포함되며, 이들은 Emerson et al. Microbiome(2017) 5:86에 기술되어 있다..
본 명세서에 사용된 용어 "CFU"는 "콜로니 형성 단위"를 의미하며, 콜로니가 단일 전구 세포로부터 유래된 세포의 집합체를 나타내는 생존 세포의 척도이다.
"미생물군집" 또는 "미생물군"이라는 용어는 상호교환적으로 사용되며 인간과 같은 고등 유기체와 관련하여 발견되는 미생물 전체를 집합적으로 지칭한다. 인간의 미생물군에 속하는 유기체는 일반적으로 박테리아, 고세균, 효모, 단세포 진핵생물뿐만 아니라 기생충과 같은 다양한 기생충으로 분류될 수 있다.
"프로바이오틱스"라는 용어는 세계보건기구(WHO)가 2001년 정의한 "적절한 양을 투여했을 때 숙주에게 건강상의 이점을 제공하는 살아있는 미생물"에 대한 정의를 활용한 것이다. 프로바이오틱스는 투여 시 살아 있어야 하며, 생체 내 결과, 사용 및 보관 중에 생존력과 재현성을 가져야 한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 살아있는 미생물은 박테리아이다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 살아있는 미생물은 유산균이다.
일부 실시양태에서, 살아있는 미생물은 젖산균일 수 있다. "유산균"은 일반적인 대사 및 생리학적 특성과 관련된 그람 양성, 낮은 GC, 내산성, 비포자성, 무호흡 막대 또는 구균을 의미한다. 일반적으로 분해되는 식물과 젖산 제품에서 발견되는 이 박테리아는 탄수화물 발효의 주요 대사 최종 산물로 젖산을 생성한다. 유산균은 예를 들어 락토바실러스(Lactobacillus), 류코노스톡(Leuconostoc), 페디오코커스(Pediococcus), 락토코커스(Lactococcus) 및 스트렙토코커스(Streptococcus) 속에 속할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 살아있는 미생물은 프로바이오틱 미생물이다.
본 발명의 미생물은 마이크로캡슐을 포함하는 제품의 의도된 용도에 따라 선택될 수 있다.
의약품에 사용하기에 유익한 예시적인 프로바이오틱 미생물에는 바실러스 코아귤런스 GBI-30, 6086 (Bacillus coagulans GBI-30, 6086), 바실러스 서브틸리스 바르 나트(Bacillus subtilis var natt), 바실러스(Bacillus sp), 비피도박테리움라프티®™ B94(Bifidobacterium Lafti®™ B94), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 비피덤 로셀-71(Bifidobacterium bifidum rosell-71), 비피도박테리움 브레브(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 브레브 로셀-70(Bifidobacterium breve Rosell-70), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 롱검 로즈-175(Bifidobacterium longum Rose-175), 비피도박테리움 애니멀리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 BB-12(Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 HN019(Bifidobacterium animalis subsp. lactis HN019), 비피도박테리움 인판티스 35624(Bifidobacterium infantis 35624), 에쉬리키아 콜라이 M-17(Escherichia coli M-17), 에쉬리키아 콜라이 니슬 1917(Escherichia coli Nissle 1917), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 아시도필루스 Lafti®™ L10(Lactobacillus acidophilus Lafti®™ L10), 락토바실러스 카세이 Lafti®™ L26(Lactobacillus casei Lafti®™ L26), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 루테리 ATTC 55730(락토바실러스 루테리 SD2112)(Lactobacillus reuteri ATTC 55730 (Lactobacillus reuteri SD2112)), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 델브루에키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토코쿠스 락티스; 락토코커스 락티스 subsp(Lactococcus lactis; Lactococcus lactis subsp), 락토코커스 락티스 로셀-1058(Lactococcus lactis Rosell-1058), 락토바실러스 파라카세이 St11(Lactobacillus paracasei St11), 락토바실러스 파라카세이 NCC2461(Lactobacillus paracasei NCC2461), 락토바실러스 포티스(Lactobacillus fortis), 락토바실러스 존소니 La1(Lactobacillus johnsonii La1), 락토바실러스 람노서스 로셀-11(Lactobacillus rhamnosus Rosell-11), 락토바실러스 아시도필루스 로셀-52(Lactobacillus acidophilus Rosell-52), 스트렙토코쿠스 서모필루스(Streptococcus thermophilus), 스트렙토코쿠스 sp.(Streptococcus sp.), 디아세틸락티스 spp.(Diacetylactis spp.), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 엔테로코커스 spp.(Enterococcus spp.), 페디오코커스 spp.(Pediococcus spp.), 프로피오니박테리움 spp.(Propionibacterium spp.), 펩토셉토코커스 spp.(Peptosteptococcus spp.), 및 이들의 임의의 조합 또는 유전자 변형된 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되거나 이에 제한되지는 않는다.
화장품에 사용하기에 유익한 예시적인 프로바이오틱 미생물에는 비피도박테리움 spp.(Bifidobacterium spp.), 락토바실러스 sp.(Lactobacillus sp.), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 바실러스 spp.(Bacillus spp.), 스트렙토코쿠스 spp.(Streptococcus spp.), 마이크로코커스 spp.(Micrococcus spp.), 시카로미세스 sp.(Saccharomyces sp.), 시카로미세스 보울라디(Saccharomyces boulardii), 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermidis), 스타필코커스 살리바리우스(Staphylococcus salivarius), 락토코커스 sp. HY449(Lactococcus sp. HY449), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophiles), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 이들의 임의의 조합 또는 (예를 들어, 유전자 변형) 변종이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
화장품 제품에 사용하기에 유익한 예시적인 프로바이오틱 미생물에는 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 살리바리우스(Staphylococcus salivarius), 락토코커스 HY449(Lactococcus sp. HY449), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophiles), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 및 이들의 임의의 조합 또는 (예를 들어, 유전적으로 변형된) 변종이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
식품 또는 기타 식용 제품에 사용하기에 유익한 예시적인 프로바이오틱 미생물에는 바실러스 코아귤런스 GBI-30, 6080(Bacillus coagulans GBI-30, 6080), 바실러스 서브틸리스 낫토(Bacillus subtilis var. natto), 비피도박테리움 라프티®™ B94(Bifidobacterium Lafti®™ B94), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 비피덤 로셀-71(Bifidobacterium bifidum rosell-71), 비피도박테리움 브레브(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 브레브 로셀-70(Bifidobacterium breve Rosell-70), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 롱검 로즈-175(Bifidobacterium longum Rose-175), 비피도박테리움 롱검 BB 536(Bifidobacterium longum BB 536), 비피도박테리움 애니멀리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 애니멀리스 애니멀리스 subsp. 애니멀리스(Bifidobacterium animalis subsp. animalis), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 BB-12(Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 HN019(Bifidobacterium animalis subsp. lactis HN019), 비피도박테리움 인판티스 35624(Bifidobacterium infantis 35624), 에쉬리키아 콜라이 M-17(Escherichia coli M-17), 에쉬리키아 콜라이 니슬 1917(Escherichia coli Nissle 1917), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 아시도필루스 LA5(Lactobacillus acidophilus LA5), 락토바실러스 아시도필루스 로셀-52(Lactobacillus acidophilus Rosell-52), 락토바실러스 아시도필루스 Lafti®™ L10(Lactobacillus acidophilus Lafti®™ L10), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 카세이 Lafti®™ L26(Lactobacillus casei Lafti®™ L26), 락토바실러스 카제이 L19(Lactobacillus casei L19), 락토바실러스 카세이 F19(Lactobacillus casei F19), 락토바실러스 카세이 431(Lactobacillus casei 431), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 플란타룸 299v(Lactobacillus plantarum 299v), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 루테리 ATTC 55730(Lactobacillus reuteri ATTC 55730), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 람노서스 로셀-11(Lactobacillus rhamnosus Rosell-11), 락토바실러스 람노서스 LGG(Lactobacillus rhamnosus LGG), 락토바실러스 람노서스 LB21(Lactobacillus rhamnosus LB21), 락토바실러스 람노서스 271(Lactobacillus rhamnosus 271), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 델브루에키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토코커스 락티스(Lactococcus lactis), 락토코커스 락티스 subsp. 락티스 L1A(Lactococcus lactis subsp. lactis L1A), 락토코커스 락티스 로셀-1058(Lactococcus lactis Rosell-1058), 락토바실러스 파라카세이 St11(Lactobacillus paracasei St11), 락토바실러스 파라카세이 NCC2461(Lactobacillus paracasei NCC2461), 락토바실러스 포티스(Lactobacillus fortis), 락토바실러스 존스니이(Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 존소니 La1(Lactobacillus johnsonii La1), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 스트렙토코쿠스 서모필루스(Streptococcus thermophilus), 디아세틸락티스(Diacetylactis), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 및 이들의 임의의 조합 또는 (예를 들어, 유전자 변형) 변종이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
농산물에 사용하기에 유익한 예시적인 프로바이오틱 미생물에는 알칼리게네스 패칼리스(Alcaligenes faecalis), 바실러스 sp.(Bacillus sp.), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 메가테리움(Bacillus megaterium), 바실러스 벨레젠시스(Bacillus velezensis), 바실러스 오켄시스(Bacillus okhensis), 바실러스 폴리믹사(Bacillus polymyxa), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 엑소피알라 sp.(Exophiala sp.), 푸사리움 쿨모룸(Fusarium culmorum), 할로모나스(Halomonas sp.), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 노보스핑고비움 sp.(Novosphingobium sp.), 페니실리움 미니루테움(Penicillium minioluteum), 페니실리움 sp.(Penicillium sp.), 포마 글로메라타(Phoma glomerata), 슈도모나스 sp.(Pseudomonas sp.), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 멘도시나(Pseudomonas mendocina), 슈도모나스 spp.(Pseudomonas spp.), 판토에아 sp.(Pantoea sp.), 시노리조븀 멜릴로티(Sinorhizobium meliloti), 트리코더마 롱기브라키아툼(Trichoderma longibrachiatum), 트리코데르마 하르지아눔(Trichoderma harzianum), 트리코데르마 하르지아늄 subsp. T22(Trichoderma harzianum subsp. T22), 엔테로박터 sp.(Enterobacter sp.), 아트로박터 sp.(Arthrobacter sp.), 엔테로박터 루드위기이(Enterobacter ludwigii), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 암펠로미세스 퀴스쿠알리스 M-10(Ampelomyces quisqualis M-10), 아조스피릴룸 리포페룸(Azospirillum lipoferum), 아조스피릴룸 spp.(Azospirillum spp.), 바실러스 서브틸리스 GB03(Bacillus subtilis GB03), 브래디리조비움 자포니쿰(Bradyrhizobium japonicum), 바실러스 푸밀러스 GB34(Bacillus pumilus GB34), 코니오티리움 미니탄스(Coniothyrium minitans), 델프티아 애시도보란스(Delftia acidovorans), 플레바이옵시스 자이안티안(Phlebiopsis gigantean), 스트렙토마이세스 그리세오비리디스 K61(Streptomyces griseoviridis K61), 랄스토니아(Ralstonia sp.), 에쉬리키아 페르구소니(Escherichia fergusonii), 아시네토박터 칼코아세트산(Acinetobacter calcoaceticus), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 브레비바실러스 초시넨시스(Brevibacillus choshinensis), 펙토박테리움 카로토보룸(Pectobacterium carotovorum), 마이크로박테리움 테스타세움(Microbacterium testaceum), 마이코박테리움 프레이(Mycobacterium phlei), 세디세아 다비새(Cedecea davisae), 커토박테리움 M84(Curtobacterium M84), 아르트로박터 옥시던스 BB1(Arthrobacter oxidans BB1), 리조비움 spp.(Rhizobium spp.), 아세토박터 spp.(Acetobacter spp.), 아조토박터 spp.(Azotobacter spp.), 콜레토트리쿰 spp.(Colletotrichum spp.), 아그로박테리움 투메파시엔스(Agrobacterium tumefaciens), 징겔리우엘라 spp.(Zhinguelliuella spp.), 브라키박테리움 사우라슈트렌세(Brachybacterium saurashtrense), 비브리오 spp.(Vibrio spp.), 브레비박테리움 카세이(Brevibacterium casei), 헤레로할로박터 spp.(Haererohalobacter spp.), 아조토박터 크로오코쿰 W5(Azotobacter chroococcum W5), 메소리조비움 시세리 F75(Mesorhizobium ciceri F75), 슈도모나스 스트리아타 P27(Pseudomonas striata P27), 세라티아 마르세센스 L11(Serratia marcescens L11), 아나바에나 토루로사(Anabaena torulosa), 슈도모나스 GGRJ21(Pseudomonas GGRJ21), 바실러스 세레우스 Pb25(Bacillus cereus Pb25), 바실러스 아밀로리퀘파시엔스 RWL-1(Bacillus amyloliquefaciens RWL-1), 및 이들의 임의의 조합 또는 (예를 들어, 유전적으로 변형된) 변종이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
내부 코어는 상호 활성을 제공하고 생존력과 활성이 유지되는 한 하나 이상의 유형의 살아있는 미생물을 포함할 수 있다. 즉, 내부 코어에 2종 이상의 미생물이 포함되어 있는 경우에는 여기서 정의한 바와 같이 서로 상용성이 있어야 한다. 당업자는 원하는 효과를 생성하기 위해 미생물의 조합을 선택하는 방법을 알 것이다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 마이크로캡슐의 내부 코어를 구성하는 살아있는 미생물의 양은 마이크로캡슐 전체 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 90% 또는 약 1% 내지 약 50%, 또는 약 1% 내지 약 30%, 또는 약 5% 내지 약 50%, 또는 약 5% 내지 약 25%, 또는 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 30%(중량), 또는 약 10% 내지 약 20% 범위 내이며, 다음을 포함한다: 모든 하위 범위와 그 사이의 중간 값.
벽 형성 재료:
벽 형성 물질은 본 실시양태의 마이크로캡슐의 외부 쉘(들)을 형성하고, 캡슐화된 물질(살아 있는 미생물)을 위한 막 역할을 한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 외부 쉘(들)을 형성하는 벽 형성 재료는 벽 형성 고분자 또는 공중합체를 포함한다.
본원에서 "벽 형성 고분자 물질"로도 지칭되는 문구 "벽 형성 고분자"는 고분자 물질(예를 들어 고분자 또는 공중합체) 또는 본원에 정의된 바와 같은 2개 이상의 상이한 고분자 물질의 조합을 지칭하며, 이는 단층 마이크로캡슐의 외부 벽, 층 또는 쉘, 또는 다층 마이크로캡슐의 경우 추가로 내부 코어와 외부(가장 바깥쪽) 층 사이의 하나 이상의 중간 쉘의 구성요소를 형성한다. 단일층 마이크로캡슐의 맥락에서, 용어 "폴리머 쉘"은 내부 코어를 둘러싸는 벽 형성 폴리머(들)로 구성된 폴리머 층을 의미한다. 다층 마이크로캡슐과 관련하여, 용어 "폴리머 쉘"은 내부 코어를 둘러싸거나 앞선 폴리머 층을 둘러싸는 임의의 폴리머 층을 의미한다.
일부 실시양태에서, 벽 형성 고분자는 산업 공정에서 배합되는 동안 가해지는 전단력을 유지하도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 벽 형성 고분자는 산업 공정에서 배합되는 동안 적용되는 전단력을 유지하지만 그럼에도 불구하고 피부에 적용(예를 들어, 문지르거나 누르는 경우)되는 경우 파열될 수 있는 마이크로캡슐을 제공하도록 선택된다.
총 마이크로캡슐 중량에 대한 외부 쉘의 벽 형성 고분자 물질(들)의 양(중량/중량)은 임의의 하위 범위 및 그 사이의 임의의 중간 값을 포함하여 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 또는 약 10% 내지 약 95%, 또는 약 10% 내지 약 80%, 또는 약 20% 내지 약 80%, 또는 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 20% 내지 약 50% 범위 이내일 수 있다.
다층 마이크로캡슐과 관련된 실시양태에서, 본 명세서(예를 들어, 내부 코어의 제1 벽 형성 재료, 내부 코어를 둘러싸는 제1 외부 쉘의 제2 벽 형성 재료, 선택적으로 제1 외부 쉘을 둘러싸는 제2 외부 쉘의 제3 벽 형성 재료 등)에 기술된 마이크로캡슐의 각각의 외부 쉘의 벽 형성 물질은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자는 양의 LogP 값을 갖는 것을 특징으로 한다.
"LogP"라는 용어는 분배 계수인 P의 밑수 10에 대한 로그를 나타낸다. 유기 화합물의 소수성 정도는 옥탄올/물 분배 계수 P와 상관관계가 있다. 화합물의 옥탄올/물 분배 계수는 옥탄올과 물의 평형 농도 사이의 비율이다. 분배 계수 P가 더 큰 유기 화합물은 더 소수성이고 수용액과 덜 섞이고 유기 용매와 더 잘 섞이는 것으로 간주된다. 반대로, 분배 계수 P가 더 작은 유기 화합물은 친수성이 더 높거나 수용액과 더 잘 섞이는 것으로 간주된다. 유기 화합물의 분배 계수는 일반적으로 높은 값을 갖기 때문에 밑이 10인 로그(LogP) 형태로 더 편리하게 제공된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자 물질은 사이의 임의의 중간 값 및 하위 범위를 포함하여 2 내지 20, 2 내지 10, 또는 4 내지 10 범위의 log P 값을 갖는다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자 물질은 살아있는 미생물과 상용성인 부분적으로 수혼화성인 유기 용매(예를 들어, 내부 코어에 있는 선택된 미생물)에 리터당 100g 이상의 농도(중량으로 최소 10%)로 용해될 수 있다.
본원에 사용된 "용해성"이란 용액(예를 들어, 본원에 기술된 유기 용매)과 접촉 시 표시된 물질의 10% 이상, 또는 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 바람직하게는 80% 이상 또는 90% 이상이 용해되는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 접촉의 온도 및 다른 조건들 및 형성된 경화된 물질의 크기 및 형상에 따라, 수 분 내지 수 시간 동안, 표시된 물질의 적어도 50% 이상 또는 80% 이상이 (예: 유기농) 용액과 접촉할 때 용해된다. 일부 실시예에서, 표시된 물질의 50% 이상 또는 80% 이상이 (예를 들어, 유기) 용액과 접촉 시 실온 및 대기압에서 8시간의 기간 동안 용해된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자 물질은 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의의 중간체를 포함하여 리터당 약 100그램(예를 들어, 내부 코어에 있는 선택된 미생물) 내지 리터당 약 1000그램(100%) 또는 리터당 약 200그램(중량 기준으로 20% 이상) 내지 리터당 약 1000그램(100%), 리터당 약 300그램(중량 기준으로 최소 10%) 내지 리터당 약 1000그램(100%) 또는 리터당 약 400그램(적어도 40중량%) 내지 약 1000그램/리터(100%), 또는 리터당 약 500그램(적어도 10중량%) 내지 약 1000그램/리터(100%) %), 또는 리터당 약 100그램(중량 기준으로 10% 이상) 내지 리터당 약 800그램(80%), 또는 리터당 약 500그램(중량 기준으로 50% 이상) 내지 리터당 약 1000그램 (100%), 또는 리터당 약 500그램(적어도 10중량%) 내지 리터당 약 800그램(80%)의 농도로 용해될 수 있다. 본원에 정의된 살아있는 미생물(중량으로 최소 10%)과 상용성인 부분적으로 수혼화성인 유기 용매에서 값과 그 사이의 하위 범위.
본원에서사용된 "수혼화성"이라는 문구는 물에 용해성 및/또는 분산성인 유기 용매를 의미한다(예: 실온에서 동일한 부피로 혼합하는 경우, 즉 물에 대한 용해도가 부피 기준으로 최소 50%인 경우). 용매 분자의 구조에 내재된 몇 가지 요인(예: 탄소 사슬의 길이 및 그 안에 있는 작용기 유형)이 물에서 유기 용매의 혼화성에 영향을 미칠 수 있다.
"부분적으로 수혼화성인 유기 용매"라는 문구는 실온에서 50% 미만, 예를 들어 부피 기준으로 약 10 내지 약 50%의 부피 농도에서 물에 용해되는 유기 용매를 의미한다. 이러한 용매의 예로는 에틸 아세테이트, 에탄올과 같은 알코올 및 에틸 포르메이트가 포함된다.
"생체적합성"이라는 용어는 일반적으로 대사산물 또는 분해 산물과 함께 수용자에게 일반적으로 무독성이며 수용자에게 심각한 부작용을 일으키지 않는 물질을 의미한다. 일반적으로 생체적합성 물질은 살아 있는 대상과 접촉했을 때 심각한 염증 또는 면역 반응을 유발하지 않는 물질이다.
"미생물과 상용성"이라는 문구는 선택된 미생물과 접촉했을 때 세포 사멸이나 미생물에 대한 기타 부작용을 일으키지 않는 물질 또는 용매를 설명한다. 미생물과 상용성인 물질이나 용매는 미생물과 접촉해도 생존력에 영향을 미치지 않는 물질이다. 미생물과의 상용성을 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 일부는 다음 실시예 섹션에 예시되어 있다.
살아있는 미생물과 용매의 상용성은 미생물 생존력을 결정하기 위해 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 예시적인 분석은 다음 실시예 섹션에 제공된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태들 중 일부에 따르면, 부분적으로 수혼화성 유기 용매는 에틸 아세테이트이거나 이를 포함하고, 벽 형성 고분자 물질은 임의의 중간 값 및 그 사이의 하위 범위를 포함하여 각각의 실태양태 중 어느 하나에 본 명세서에 기재된 바와 같이 리터당 적어도 100g 이상, 또는 100그램에서 1000그램, 또는 리터당 500그램에서 1000그램의 농도로 에틸 아세테이트에 용해 가능하다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자는 각각의 실시양태 중 어느 것에서 본 명세서에 기재된 바와 같이 양의 LogP 값을 갖는 것을 특징으로 하며, 살아있는 미생물과 호환되는 부분적으로 수혼화성인 유기용매(예: 에틸 아세테이트)에 리터당 100 이상, 200 이상, 300 이상, 400 이상, 500g 이상의 농도로 용해될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자는 생체적합성 고분자를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자는 본원에 정의된 바와 같이 캡슐화된 미생물과 상용성인 것으로 선택된다.
살아있는 미생물과의 벽 형성제의 상용성은 미생물 생존력을 결정하기 위해 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 고분자는 자연 발생 고분자를 포함하며, 즉 벽 형성 고분자는 천연 공급원(예를 들어 식물, 광물 등)에서 발견될 수 있거나 추출될 수 있다. 자연 발생 고분자는 천연 공급원에서 추출되거나 합성으로 제조될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 물질은 본원에 정의된 바와 같은 자연 발생 고분자이고, 본원에 정의된 바와 같은 미생물과 상용성이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 물질은 본 명세서에 정의된 바와 같은 자연 발생 고분자이고, 본 명세서에 정의된 바와 같은 미생물과 상용성이며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 양성 LogP를 갖는다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 물질은 본원에 정의된 바와 같은 자연 발생 고분자이고, 본원에 정의된 바와 같은 미생물과 상용성이고, 본원에 정의된 바와 같이 미생물과 상용성인 부분 수혼화성 유기 용매에 용해가능하다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 물질은 본원에 정의된 바와 같은 자연 발생 고분자이고, 본원에 정의된 바와 같은 미생물과 상용성이며, 본원에 정의된 바와 같은 양성 LogP를 가지며, 본원에 정의된 미생물과 상용성인 부분적으로 수혼화성인 유기 용매.
일부 실시양태에서, 외부 쉘(들)을 형성하는 벽 형성 고분자 재료 중 하나 이상 또는 각각은 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 셀룰로오스 에테르 또는 에스테르, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 실시예의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 벽 형성 고분자 물질은 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 저분자량 폴리(메틸 메타크릴레이트)-co-(메타크릴산)((poly(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid))(예: 1:0.16), 폴리(에틸 아크릴레이트)-co-(메틸 메타크릴레이트)-co-(트리메틸암모늄-에틸 메타크릴레이트 클로라이드)(poly(ethyl acrylate)-co-(methyl methacrylate)-co-(trimethylammmonium-ethyl methacrylate chloride))(예: 1:2:0.1)(Eudragit® RSPO로도 알려짐), 폴리(부틸 메타크릴레이트)-co-( 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트)-co-(메틸 메타크릴레이트)(poly(butyl methacrylate)-co-(2-dimethylaminoethyl methacrylate)-co-(methyl methacrylate))(예: 1:2:1), 폴리(스티렌)-co-(말레산 무수물)(poly(styrene)-co-(maleic anhydride)), 옥틸아크릴아미드(octylacrylamide) 공중합체, 셀룰로오스 에테르(cellulose ethers), 셀룰로오스 에스테르(cellulose esters), 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜)(poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol)), PLA(폴리(락트산)(poly(lactic acid)), PGA(폴리(글리콜라이드)(poly(glycolide)), PLGA(폴리(락타이드)-co-폴리(글리콜라이드)(PLGA (poly(lactide)-co-poly(glycolide)) 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기술된 고분자 및 공중합체의 임의의 조합은 본원에 기술된 벽 형성 물질로 고려된다.
일부 실시예에서, 외부 쉘의 벽 형성 고분자 물질은 셀룰로스 에테르 또는 셀룰로스 에스터, 예를 들어 이에 제한되지는 않지만 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
셀룰로오스 에테르 또는 에스테르가 고분자 물질에 사용되는 경우, 이는 바람직하게는 자유롭게 수소 결합(예를 들어, 알킬화되거나 아실화되지 않은 수산기)을 형성하는 약 1-20, 1-10 또는 1-5% 히드록실기를 함유한다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 벽 형성 물질은 셀룰로스 에스테르이거나 이를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 셀룰로스 에스터는 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 또는 3% 이하의 유리 하이드록시기를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 실시양태 중 일부에서, 셀룰로스 에스터 내의 에스테르화 기의 %(함량)는 10 내지 60, 또는 10 내지 50, 또는 10 내지 40% 범위이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 셀룰로스 에스터는 셀룰로스 아세테이트이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에서, 셀룰로스 에스터는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 본원에 기재된 벽 형성 고분자(예를 들어, 셀룰로스 에스테르)의 평균 분자량(Mn)은 1,000 내지 100,000g/mol, 또는 1,000 내지 50,000 범위이거나, 또는 1,000에서 30,000, 또는 10,000에서 100,000, 또는 10,000에서 50,000, 또는 10,000에서 40,000, 또는 5,000에서 50,000, 또는 5,000에서 40,000, 또는 5,000에서 30,000, 또는 10,000 ~ 30,000, 그램/몰, 이의 임의의 중간 값과 그 사이의 하위 범위를 포함한다.
사용 목적에 따라 벽 형성 물질은 생분해성으로 선택된다. 이러한 벽 형성 물질은 예를 들어 신체 투여용 의약품에 포함되도록 의도된 마이크로캡슐에 사용 가능하다.
"생분해성"이라는 용어는 일반적으로 생리학적 조건 하에서 효소 작용 및/또는 가수분해에 의해 대상에 의해 대사, 제거 또는 배설될 수 있는 더 작은 단위 또는 화학종으로 분해되거나 침식되는 고분자를 의미한다. 분해 시간은 고분자 구성, 다공성, 입자 크기 및 환경과 같은 형태에 따라 달라진다.
생분해성 벽 형성 고분자는 예를 들어 본 명세서에 기술된 바와 같은 의약품, 농산물 및 식품에 사용하기에 적합하며, 또한 본 명세서에 기술된 일부 화장품 또는 화장품 제품에도 사용하기에 적합하다.
지방 물질:
"유성 물질" 및 "지방 물질"이라는 문구는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에 기술된 임의의 실시예 중 일부에 따르면, 외부 쉘은 지방 물질을 추가로 포함한다.
"지방 물질"이라는 용어는 실온(25 ℃) 및 대기압(760 mmHg)에서 고체 또는 액체일 수 있는 수불혼화성 비수성 물질을 의미한다.
예시적인 지방 물질에는 왁스, 지질, 지방산, 지방 에스테르, 지방 알코올, 식물(식물성) 오일, 미네랄 오일 및 특정 유형의 트리글리세리드가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 본원에 정의된 바와 같은 생체적합성 지방 물질이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 자연 발생 지방 물질이다. 즉, 지방 물질은 천연 공급원(예를 들어, 식물, 미네랄 등)에서 발견되거나 추출될 수 있다.
자연적으로 발생하는 지방 물질은 천연 자원에서 추출하거나 합성하여 제조할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 본원에 정의된 바와 같은 자연 발생 지방 물질이고, 본원에 정의된 바와 같은 미생물과 상용성이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 본원에 기재된 바와 같이 부분적으로 수혼화성인 유기 용매에 용해가능하다.
본 명세서에 기술된 실시양태 중 일부에서, 지방 물질은 사이의 임의의 중간 값과 하위 범위를 포함하여, 리터당 100g 이상의 농도 또는 리터당 최소 200, 300, 400 또는 500g, 또는 리터당 100g ~ 1,000g, 또는 리터당 200g ~ 1,000g, 또는 리터당 300g ~ 1,000g, 또는 400g ~ 1,000g 리터당 그램, 또는 리터당 500그램에서 1,000그램, 또는 리터당 100그램에서 800그램으로 본 명세서에 기술된 부분 수혼화성 유기 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트)에 용해될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 실온 및 주변 압력에서 고체이다. 이들 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 본 명세서에 기술된 바와 같이 부분적으로 수혼화성인 유기 용매에 용해 가능하고 전단력 하에서 더욱 점성이 높아지는 전단 박화 또는 요변성 물질이며, 예를 들어 본 명세서에 설명된 프로세스 매개변수는 다음과 같다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 본 명세서에 정의된 바와 같은 자연 발생 물질이고, 본 명세서에 기재된 바와 같이 부분적으로 수혼화성인 유기 용매에 용해될 수 있다.
이들 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 본 명세서에 기술된 바와 같이 부분적으로 수혼화성인 유기 용매에 용해 가능하고/거나 본 명세서에 기술된 바와 같이 전단 박화 또는 요변성 물질이다. 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 본원에 정의된 바와 같은 자연 발생 물질이고 미생물과 상용성이다. 이들 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 본 명세서에 기술된 바와 같이 부분적으로 수혼화성인 유기 용매에 용해 가능하고/거나 본 명세서에 기술된 바와 같이 전단 박화 또는 요변성 물질이다. 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 본원에 정의된 바와 같은 자연 발생 물질이고, 본원에 기재된 바와 같은 부분 수혼화성 유기 용매에 용해가능하며 미생물과 상용성이다. 이들 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 본 명세서에 기술된 바와 같이 부분적으로 수혼화성인 유기 용매에 용해 가능하고/거나 본 명세서에 기술된 바와 같이 전단 박화 또는 요변성 물질이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 왁스, 지질 및/또는 미네랄 오일 및 식물(식물성) 오일을 포함하는 오일이다.
예시적인 미네랄 오일에는 실리콘 오일, 화이트 오일, 화이트 미네랄 오일, 액체 바셀린, 액체 파라핀 또는 화이트 파라핀 오일이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 미네랄 오일은 선택적으로 미네랄 오일 대체물을 포함할 수 있다. 미네랄 오일 대체품에는 탄소 원자가 10개 이상인 알칸(예: 이소헥사데칸), 벤조에이트 에스테르, 지방족 에스테르, 비코모도제닉 에스테르, 휘발성 실리콘 화합물(예: 사이클로메티콘) 및 휘발성 실리콘 대체물이 포함된다. 벤조에이트 에스테르의 예에는 C12C15알킬 벤조에이트, 이소스테아릴 벤조에이트, 2-에틸 헥실 벤조에이트, 디프로필렌 글리콜 벤조에이트, 옥틸도데실 벤조에이트, 스테아릴 벤조에이트 및 베헤닐 벤조에이트가 포함된다. 지방족 에스테르의 예에는 C12C15알킬 옥토노에이트 및 디옥틸 말레에이트가 포함된다. 비코모도제닉 에스테르의 예에는 이소노닐 이소노나노에이트, 이소데실 이소노나노에이트, 디이소스테아릴 이량체 디리놀리에이트, 아라키딜 프로피오네이트 및 이소트리데실 이소노나노에이트가 포함된다. 휘발성 실리콘 대체물의 예에는 이소헥실 데카노에이트, 옥틸 이소노나노에이트, 이소노닐 옥타노에이트 및 디에틸렌 글리콜 디옥타노에이트가 포함된다. 휘발성 실리콘 대체물의 예에는 이소헥실 데카노에이트, 옥틸 이소노나노에이트, 이소노닐 옥타노에이트 및 디에틸렌 글리콜 디옥타노에이트가 포함된다.
예시적인 식물성 오일에는 이에 제한되는 것은 아니나, 올리브유, 카놀라유, 코코넛유, 유채씨유, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 사프란유, 홍화유, 참기름, 대두유, 팜유, 해바라기유 및 이들의 조합을 포함한다.
추가의 예로 식물성 오일에는 견과류 오일, 이에 제한되지 않으나, 예를 들어, 아몬드 오일, 너도밤나무 오일, 브라질 너트 오일, 캐슈넛 오일, 헤이즐넛 오일, 마카다미아 오일, 몽공고 너트 오일(또는 만케티 오일), 피칸 오일, 잣 오일, 피스타치오 오일, 호두 오일 오일, 및 호박씨 오일을 포함한다.
추가의 예로 식물성 오일에는 감귤류 오일, 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 자몽씨 오일, 레몬 오일 및 오렌지 오일을 포함한다.
추가의 예시적인 식물성 오일은 멜론 및 조롱박 종자로부터 유래되며, 시트룰러스, 여주 씨앗에서 추출한 쓴 박 오일, 조롱박(Lagenaria siceraria) 씨앗에서 추출한 병 박 오일, 여러해살이 덩굴풀(Cucurbita foetidissima) 씨앗에서 추출한 버팔로 박 오일, 호박(Cucurbita moschata), 에구시(Egusi) 씨앗에서 추출한 버터넛 스쿼시 씨 오일 큐커머랍시스 매니아이노딘(Cucumeropsis mannii naudin)의 씨앗에서 추출한 오일, 호박씨 오일, 불가리스(Citrullus vulgaris) 종자로부터 압착된 수박 종자유를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 예시적인 식물성 오일에는 아사이(Acai) 오일, 블랙 씨드 오일, 블랙커런트 씨 오일, 보라지 씨 오일, 달맞이꽃 오일, 아마씨 오일(Flaxseed oil)(아마씨 오일(linseed oil)이라고도 함), 아마란스 오일, 살구 오일, 사과 씨 오일, 아르간 오일, 아보카도 오일, 바바수 오일, 벤 오일, 보르네오 탤로우 너트 오일, 케이프체스트넛오일, 캐롭꼬투리오일(알가로바오일), 코코아버터, 도꼬리오일, 코훈오일, 고수씨오일, 대추씨오일, 디카오일, 아마씨오일, 포도씨오일, 대마오일, 카폭씨오일, 케나프 종자유, 랄레만티아 오일, 마푸라 오일, 마룰라 오일, 메도우폼씨 오일, 머스타드 오일 니제르 종자 오일, 육두구 버터, 오크라 종자 오일, 파파야 종자 오일, 들깨 오일, 감씨 오일, 페키 오일, 필리 너트 오일, 석류 종자 오일, 양귀비씨 오일, 프라작시 오일, 자두씨 오일, 퀴노아 오일, 람틸 오일, 쌀겨 오일, 로일 오일, 사차인치 오일, 사포테 오일, 세제 오일, 쉐어 버터, 타라미라 오일, 차씨 오일(동백 오일), 엉겅퀴 오일 오일, 타이거넛 오일(또는 견과씨유(nut-sedge oil)), 담배씨 오일, 토마토씨 오일, 밀배아 오일이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "지질"은 3-30개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 잔기를 기술한다. 자연 발생 화합물에서 인지질과 글리세로지질의 지질은 지방산에서 파생되므로 O-아실(에스테르) 결합을 통해 골격에 부착된다. 지질 부분은 에테르 또는 에스테르 결합을 통해 백본에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 인지질 또는 글리세로지질과 관련하여 "모노-에스테르화된" 및 "디-에스테르화된"이라는 용어는 산화되거나 산화되지 않은 인지질 또는 글리세로지질을 나타내며, 여기서 지질 부분 중 하나 또는 두 개가 각각 부착되어 있다. 에스테르(예: O-지방 아실) 결합을 통해 글리세롤 백본에 결합된다.
본원에서 사용된 인지질 또는 글리세로지질과 관련하여 "모노에테르화된" 및 "디에테르화된"이라는 용어는 산화되거나 산화되지 않은 인지질 또는 글리세로지질을 나타내며, 여기서 지질 부분 중 하나 또는 두 개가 각각 부착되어 있다. 에테르 결합을 통해 글리세롤 백본에 연결된다.
"포스포글리세롤"이라는 용어는 글리세롤 골격과 그 한 위치에 인산염 그룹이 부착된 화합물을 설명한다.
"포스포글리세리드"라는 용어는 글리세롤 골격, 1개 또는 2개의 지질 부분 및 이에 부착된 인산염 부분을 갖는 화합물을 설명한다.
"모노에테르화된 포스포글리세리드"라는 용어는 지질 부분이 에테르 결합을 통해 글리세롤 골격에 부착된 포스포글리세리드를 의미한다.
여기서 "왁스"는 일반적으로 실온에서 고체인 소수성 물질을 의미한다. 왁스는 광물이나 식물에서 추출되거나 합성으로 제조될 수 있다. 왁스는 전형적으로 각각 독립적으로 탄소 원자 길이가 20개 이상, 바람직하게는 30개 이상, 또는 40개 이상의 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬인 하나 이상의 화합물을 포함한다.
일부 실시예에서, 탄화수소는 탄소와 수소 원자로 구성된다. 일부 실시양태에서, 탄화수소의 길이는 30, 32, 34, 36, 38, 40개 이상의 탄소 원자이다.
여기서 "파라핀 왁스"는 일반적으로 석유 분획을 동결하거나 용매 탈랍한 후 탈유 및 정제하여 얻는 미네랄 왁스를 의미한다. 파라핀 왁스는 전형적으로 포화 및/또는 불포화, 선형 및/또는 분지형, 전형적으로 이들의 혼합물일 수 있으며, 예를 들어 길이가 20개 이상, 바람직하게는 30개 이상, 또는 40개 이상의 탄소 원자를 갖는 긴 알킬렌 사슬(들)로 주로 구성된다.
본 명세서에서 "식물성 왁스"는 하나 이상의 식물로부터 유래된 천연 왁스 물질을 의미한다. "식물성 왁스"는 본 명세서에서 "천연 왁스"라고도 하며, 식물로부터 얻을 수 있는 왁스 물질, 또는 다른 왁스 물질과의 혼합물, 및/또는 이들의 합성 유사체를 포함한다.
미네랄 왁스의 예에는 몬탄 왁스, 이탄 왁스 및 바셀린 왁스, 파라핀 왁스, 오조케라이트 및 세레신 왁스와 같은 석유 왁스가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
천연 왁스의 예에는 밀랍과 같은 동물성 왁스, 소이 왁스, 카르나우바 왁스, 호호바 왁스, 칸데릴라 왁스, 쌀겨 왁스, 사탕수수 왁스 및 베이베리 왁스와 같은 식물 왁스가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 식물성(천연) 왁스이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 식물성 왁스는 미생물과 상용성이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 식물성 왁스는 본 명세서에 기술된 바와 같이 부분적으로 수혼화성인 유기 용매에 용해 가능하고/거나 본 명세서에 기술된 바와 같이 전단 담화 또는 요변성 물질이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 식물성(천연) 왁스는 소이 왁스이거나 이를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질은 대두 왁스이거나 이를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 지방 물질의 양은 사이의 임의의 중간 값 및 하위 범위를 포함하여 마이크로캡슐의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10, 또는 약 5 내지 약 15 중량%의 범위이다.
가소제:
본 발명의 임의의 실시양태의 일부 실시양태에서, 마이크로캡슐의 외부 쉘은 가소제를 추가로 포함한다.
본 명세서 및 당해 분야에서, "가소제"는 조성물의 가소성 또는 유동성을 증가시키는 물질을 의미한다. 본 실시예의 맥락에서, 마이크로캡슐 외부 쉘의 물리적 특성 및 탄성 수준을 제어하기 위해 벽 형성 물질에 가소제가 첨가된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 가소제는 본원에 정의된 생체적합성 가소제이고, 일부 실시양태에서는 본원에 정의된 미생물과 상용성이다.
예시적인 가소제에는 트리에틸 시트레이트, 트리카프릴린, 트리라우린, 트리팔미틴, 트리아세틴, 아세틸트리에틸 시트레이트, 파라핀 오일 및 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 실시양태에서, 가소제는 트리카프릴린(카프릴산 트리글리세라이드)이다.
가소제의 양은 임의의 하위 범위 및 사이의 임의의 중간 값을 포함하여, 마이크로캡슐의 총 중량의 약 0.5% 내지 약 70%, 또는 약 5% 내지 약 70%, 또는 약 10% 내지 약 70%, 또는 약 20% 내지 약 70%, 또는 약 30% 내지 약 70%, 또는 약 50 중량% 범위 이내일 수 있다.
예시적인 마이크로캡슐:
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 마이크로캡슐은 벽 형성 고분자 물질로 형성된 외부 쉘로 둘러싸인 내부 코어를 포함하고, 내부 코어는 본 명세서의 각 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 살아있는 미생물을 포함하며, 마이크로캡슐은 특징은 다음과 같다:
(a) 각각의 실시예 중 어느 하나에서 본 명세서에 기술된 바와 같이, 양의 log P 값을 갖는 벽 형성 고분자 재료; 및/또는
(b) 마이크로캡슐은 본 명세서의 각 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같이 사람 손으로 문지르거나 누르는 기계적 작용에 의해 파열될 수 있으며; 및/또는
(c) 벽 형성 고분자 물질은 본원의 각 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바와 같이, 미생물과 상용성인 부분적으로 수혼화성인 유기 용매에 리터당 100g 이상의 농도로 용해될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 마이크로캡슐은 벽 형성 고분자 물질로 형성된 외부 쉘로 둘러싸인 내부 코어를 포함하고, 내부 코어는 본 명세서의 각 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 살아있는 미생물을 포함하며, 마이크로캡슐은 적어도 (a)를 특징으로 한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 마이크로캡슐은 벽 형성 고분자 물질로 형성된 외부 쉘로 둘러싸인 내부 코어를 포함하고, 내부 코어는 본 명세서의 각 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 살아있는 미생물을 포함하며, 마이크로캡슐은 적어도 (b)를 특징으로 한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 마이크로캡슐은 벽 형성 고분자 물질로 형성된 외부 쉘로 둘러싸인 내부 코어를 포함하고, 내부 코어는 본 명세서의 각 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 살아있는 미생물을 포함하며, 마이크로캡슐은 적어도 (c)를 특징으로 한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 마이크로캡슐은 벽 형성 고분자 물질로 형성된 외부 쉘로 둘러싸인 내부 코어를 포함하고, 내부 코어는 본 명세서의 각 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 살아있는 미생물을 포함하며, 마이크로캡슐은 최소한 (a)와 (b)를 특징으로 한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 마이크로캡슐은 벽 형성 고분자 물질로 형성된 외부 쉘로 둘러싸인 내부 코어를 포함하고, 내부 코어는 본 명세서의 각 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 살아있는 미생물을 포함하며, 마이크로캡슐은 적어도 (a)와 (c)를 특징으로 한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 마이크로캡슐은 벽 형성 고분자 물질로 형성된 외부 쉘로 둘러싸인 내부 코어를 포함하고, 내부 코어는 본 명세서의 각 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 살아있는 미생물을 포함하며, 마이크로캡슐은 적어도 (b)와 (c)를 특징으로 한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 마이크로캡슐은 벽 형성 고분자 물질로 형성된 외부 쉘로 둘러싸인 내부 코어를 포함하고, 내부 코어는 본 명세서의 각 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 살아있는 미생물을 포함하며, 마이크로캡슐은 최소한 (a), (b), (c)를 특징으로 한다.
이들 실시양태 중 일부에 따르면, 외부 층은 각각의 실시양태 중 어느 하나에 기술된 바와 같이 지방 물질 및/또는 가소제를 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 물질, 및 지방 물질 및/또는 존재하는 경우 가소제는 모두 생체 적합성, 미생물과 상용성 및/또는 자연 발생 물질로서 선택된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 벽 형성 물질, 및 지방 물질 및/또는 존재하는 경우 가소제는 모두 공정 매개변수에 따라 선택되어, 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같이 모두 미생물과 상용성이 있고 캡슐화 공정에 적합한 부분적으로 수혼화성인 유기 용매에 용해될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 일부에 따르면, 마이크로캡슐은 동일한 실험 조건 하에서 시험될 때 살아있는 미생물의 자유, 캡슐화되지 않은 형태에 대하여 살아있는 미생물의 생존력 및/또는 활성이 적어도 50 또는 적어도 60, 또는 적어도 70, 또는 적어도 80, 또는 적어도 90%이 되도록 하는 것인, 마이크로캡슐. 슐화된 미생물의 생존성 및/또는 활성을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 일부는 다음 실시예 섹션에 예시되어 있다. 예를 들어, 캡슐화된 미생물의 생존성은 마이크로캡슐(예를 들어, 마이크로캡슐을 부수거나 파열시킴으로써)로부터 캡슐화된 내용물의 방출을 촉발하고 당업계에 공지된 방법에 의해 생존성 또는 활성을 결정함으로써 결정될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 마이크로캡슐은 단층 마이크로캡슐이다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 마이크로캡슐은 외부 쉘을 코팅하는 코팅층을 추가로 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 코팅층은 각각의 실시양태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 생체적합성 고분자, 자연 발생 고분자 및/또는 벽 형성 물질을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 외부 쉘은 지방 물질 및 가소제를 추가로 포함하며, 벽 형성 고분자 재료는 자연 발생 고분자를 포함하고, 지방 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 1 내지 약 20 중량%이고; 벽 형성 고분자 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 10 내지 약 95 중량% 범위이고; 살아있는 미생물의 양은 마이크로캡슐 전체 중량의 약 1 내지 약 30 중량% 범위이다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 외부 쉘은 왁스(예를 들어, 본 명세서에 기술된 천연 왁스) 및 가소제를 추가로 포함하고; 벽 형성 고분자 물질은 셀룰로오스 에스테르를 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 외부 쉘은 왁스(예를 들어, 본 명세서에 기술된 천연 왁스) 및 가소제를 추가로 포함하고; 벽 형성 고분자 물질은 셀룰로오스 에스테르를 포함하고; 지방 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 5 내지 약 15 중량%이고; 벽 형성 고분자 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 15 내지 약 80 중량% 범위이고; 살아있는 미생물의 양은 마이크로캡슐 전체 중량의 약 5 내지 약 25 중량% 범위이다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 외부 쉘은 대두 왁스 및 카프릴산 트리글리세라이드를 추가로 포함하고; 벽 형성 고분자 물질은 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 외부 쉘은 대두 왁스 및 카프릴산 트리글리세라이드를 추가로 포함하고; 벽 형성 고분자 재료는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하고; 지방 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 5 내지 약 10 중량%이고; 벽 형성 고분자 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 20 내지 약 50 중량% 범위이고; 살아있는 미생물의 양은 마이크로캡슐 전체 중량의 약 10 내지 약 20 중량% 범위이다.
마이크로캡슐 구성:
본 발명의 일부 실시예의 측면에 따르면, 복수의 마이크로캡슐을 포함하는 조성물이 제공되며, 마이크로캡슐의 적어도 일부는 이는 본 명세서에 기술된 바와 같이 살아있는 미생물을 포함하는 내부 코어, 및 본 명세서에 기술된 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같이 내부 코어를 둘러싸는 벽 형성 고분자 물질로 구성된 외부 쉘(또는 두 개 이상의 외부 쉘)을 포함하고 마이크로캡슐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도80%, 적어도 90%, 조성물 중 복수의 마이크로캡슐 중 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 또는 실질적으로 모두는 본원에 기술된 실시양태 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 마이크로캡슐이다.
본 명세서에 사용된 "조성물"은 동일하거나 상이할 수 있는 복수의 마이크로캡슐을 의미하며, 이는 상이할 경우 복수의 또는 다양한 특징을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 실시양태에 따르면, 복수의 마이크로캡슐 중 적어도 일부는 그 실시양태 중 어느 하나에서 본 명세서에 기술된 바와 같은 미생물-캡슐화 마이크로캡슐을 특징짓는 모든 기술적 특징을 나타낸다.
이들 실시예의 맥락에서 사용된 "조성물"은 각각의 실시예 중 임의의 것에서 본원에 기술된 바와 같은 제품을 구성하기 위한 원료로서 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예의 측면에 따르면, 복수의 마이크로캡슐이 제공되며, 마이크로캡슐의 적어도 일부는 마이크로캡슐이다. 이는 본명세서에 기술된 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 살아있는 미생물을 포함하는 내부 코어를 포함한다.
복수의 마이크로캡슐은 또한 본원에서 복수의 마이크로캡슐을 포함하는 혼합물로서 상호교환적으로 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, 복수의 마이크로캡슐 중 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 또는 실질적으로 모든 마이크로캡슐은 본원에 기술된 실시양태 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 마이크로캡슐이다.
용어 "적어도 일부"는 본원의 각 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바와 같이 마이크로캡슐의 20% 이상, 적어도 50%, 적어도 70%, 적어도 60%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 전부가 단일층, 코어-쉘 미생물-캡슐화 마이크로캡슐인 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 복수의 마이크로캡슐은 동일할 수 있거나, 예를 들어 내부에 캡슐화된 미생물 및/또는 지방 물질의 존재, 부재 또는 유형 및/또는 외부 쉘을 포함하는 벽 형성 고분자 물질의 유형 및/또는 가소제의 존재 또는 부재 및/또는 외부 쉘의 수에 의해 서로 상이할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 살아있는 미생물을 함유하는 마이크로캡슐로 구성된 마이크로캡슐 함유 조성물 또는 혼합물에 대해 본원에 기재된 일부 실시양태에서, 마이크로캡슐의 평균 크기는 약 10 마이크론 내지 약 400 마이크론 또는 약 10 마이크론 내지 약 300 마이크론, 또는 약 10 마이크론 내지 약 200 마이크론, 또는 약 10 마이크론 내지 약 100 마이크론, 또는 약 50 마이크론 내지 약 100 마이크론의 범위 내, 그리고 그 사이의 임의의 하위 범위 및 중간값을 포함한다.
"마이크론" 및 "마이크로미터"라는 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
공정:
본 발명의 실시예에 따른 마이크로캡슐의 제조에 사용되는 공정은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,932,984 및 7,838,037 및 WO 2012/156965에 개시된 마이크로캡슐화 용매 제거 방법의 변형이며, 이는 마치 본원에 완전히 기재된 것처럼 참조로 포함된다. 이 기술에 따르면 활성 성분은 마이크로캡슐의 코어에서 발견된다. 이 기술은 생산 중 그리고 장기간 보관하는 동안 화학적 및 교차 결합 반응, 분해, 색상 변화 또는 효능 손실로부터 각 마이크로 캡핑된 성분을 밀봉한다.
용매 제거 공정은 다음과 같은 4가지 주요 단계를 기반으로 한다:
(i) 물에 부분적으로 혼화성인 유기 용매에 캡슐화된 제제(살아 있는 미생물), 벽 형성 고분자 물질, 선택적으로 지방 물질 및/또는 가소제)를 포함하는 (바람직하게는 균질한) 유기 용액을 제조하는 단계, 본원에 정의된 바와 같음;
(ii) 유화제를 함유하고 유기 용액과 동일한 유기 용매로 포화된 수성 연속상을 제조하는 단계;
(iii) 균질한 유기 용액을 수성 에멀젼과 고전단 교반 하에 혼합하여 에멀젼을 형성하는 단계; 및
(iv) 단계(iii)에서 형성된 에멀젼에 에멀젼으로부터 유기용매의 추출이 개시되는 양의 물을 첨가하여 유기용매를 추출함으로써 마이크로캡슐을 얻는 단계.
다층(예를 들어 이중층 및 삼중층) 마이크로캡슐의 경우, 먼저 단계(i)-(iv)에 따라 형성된 단층 마이크로캡슐의 표면을 개질한 후, 내부 코어 마이크로캡슐이 벽 형성 물질과 함께 유기용액에서 분산될 때 표면 개질된 내부코어 마이크로캡슐을 1회 이상의 단계(i)-(iv) 사이클을 거쳐 마이크로캡슐을 형성한다.
일부 실시예에서, 본 실시예에 따른 마이크로캡슐은 다음 단계를 포함하는 용매 제거 방법으로 제조될 수 있다:
(a) 살아있는 미생물, 본원에 기술된 벽 형성 고분자 및 부분적으로 수혼화성인 유기 용매를 포함하는 유기상을 유기 용매로 포화되고 유화제를 포함하는 수용액과 접촉시켜 에멀젼을 얻는 단계; 및
(b) 형성된 에멀젼에 에멀젼으로부터 유기용매의 추출을 개시하는 양의 물을 첨가하여 마이크로캡슐을 얻는 단계.
추가 단계에서, 단계 (b) 후에 마이크로캡슐을 단리하고, 건조시키고, 체질하여 마이크로캡슐의 자유 유동 분말을 얻는다.
이러한 단계는 다음과 같이 더 자세히 설명된다.
단계 (a)에서 제조된 균질 용액은 물과 부분적으로 혼화성이고 다음을 수행할 수 있는 유기 용매 중에서, 본원에 기술된 각각의 실시양태 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 벽 형성 고분자 물질의 유기 용액 또는 분산액을 제조함으로써 획득된다. 벽 형성 고분자를 용해 또는 분산시키는 단계. 예시적인 실시양태에서, 유기 용매는 미생물과 상용성인 유기 용매이다. 예시적인 실시양태에서, 유기 용매는 에틸 아세테이트이다.
벽 형성 고분자 재료는 본 명세서에 기술된 각각의 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 유기상은 지방 물질을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 유기상은 가소제를 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 유기상은 지방 물질 및 가소제를 추가로 포함한다.
지방 물질은 본 명세서에 기술된 각각의 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같다.
가소제는 본 명세서에 기술된 각각의 실시예 중 어느 하나에 기술된 바와 같다.
균질하고 선택적으로 투명한 용액, 현탁액 또는 분산액이 얻어질 때까지 유기상의 성분을 혼합/교반한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 부분적으로 수혼화성인 유기 용매 및 벽 형성 고분자는 완전히 용해될 때까지 약 200 내지 약 600rpm, 또는 약 300 내지 약 500rpm, 또는 약 400rpm의 속도로 혼합된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 부분적으로 수혼화성인 유기 용매 및 벽 형성 고분자는 완전히 용해될 때까지 약 10 내지 약 35℃ 또는 약 15℃ 내지 약 25℃, 또는 약 20℃의 온도에서 혼합된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 부분적으로 수혼화성인 유기 용매, 벽 형성 고분자 및 살아있는 미생물은 실온에서 약 100 내지 약 500rpm 또는 약 150 내지 약 350rpm, 또는 약 250rpm의 속도로 혼합된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 부분 수혼화성 유기 용매, 벽 형성 고분자 및 살아있는 미생물은 1분 이상, 3분 이상, 또는 약 5분 동안 혼합된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 에멀젼은 약 100 내지 약 500rpm, 또는 약 150 내지 약 350rpm, 또는 약 250rpm의 속도로 혼합된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 에멀젼은 30초 이상, 1분 이상, 또는 2분 이상 동안 혼합된다.
수성 연속상은 유기 용액을 형성하는 유기 용매로 포화되며, 일반적으로 유화제를 포함한다.
유기 용액 또는 분산액과 수성 연속상을 낮은 전단 교반 하에 혼합하여 에멀젼을 형성한다.
물을 첨가하면 분산된 프로바이오틱 미생물을 함유한 오일 방울이 표면 내에서 응고된다.
(b) 단계에서는 (a)에서 제조된 에멀젼에 일정량의 물을 첨가하여 유기용매를 추출하여 마이크로캡슐을 형성한다. 이 단계에서 유기 용매는 외부 수상으로 이동하고 고체 마이크로캡슐이 얻어진다. 마이크로캡슐은 완전한 침강을 위해 방치된다.
본 발명의 실시양태의 맥락에서, "낮은 전단 교반"이라는 용어는 약 100-800rpm, 바람직하게는 약 300-600rpm에서의 혼합을 의미한다.
일부 실시양태에서, 마이크로캡슐이 다층 마이크로캡슐인 경우, 공정은 다음을 추가로 포함한다: (c) 선택적으로 두 번째, 세 번째 등의 유기상 및 수성 연속상을 사용하여 단계 (a) 및 (b)를 반복하여 다층 마이크로캡슐을 얻는다.
그 다음, 얻은 마이크로캡슐을 세척하고 여과하여 용매 잔류물을 제거한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태 중 일부에 따르면, 방법은 마이크로캡슐을 탈수시켜 탈수된 마이크로캡슐을 얻는 단계를 추가로 포함한다.
탈수는 예를 들어 동결 건조, 열 건조, 진공 건조 또는 이들의 임의의 조합에 의해 수행될 수 있다.
얻어진 탈수 마이크로캡슐은 분말형태이다.
일부 실시예에 따르면, 탈수는 동결건조(동결건조)에 의해 수행된다. 이 건조 기술은 제품을 동결시킨 다음 주변 압력을 감소시켜 동결된 물이 고체상에서 기체상으로 직접 승화되도록 하는 탈수 공정이다. 이 공정은 캡슐화된 미생물(예: 프로바이오틱스)을 담체 물질이 있는 상태에서 저온에서 동결시킨 후 진공 하에서 물을 승화시켜 수상 전이 및 산화를 방지함으로써 수행된다. 동결건조 시 미생물(예: 프로바이오틱스) 활성을 향상시키고 보관 중에 안정화시키기 위해 동결 방지제를 첨가할 수 있다.
마이크로캡슐의 최종 수분 함량은 필요에 따라 미리 결정될 수 있다. 수분 함량이 높을수록 건조 공정 후 생존율이 높아지며, 수분 함량이 낮을수록 보관 중 불활성화율이 낮아진다.
제품 및 용도:
본원에 기술된 바와 같이, 미생물 함유 마이크로캡슐은 캡슐화된 미생물의 활성으로부터 이익을 얻을 수 있는 다양한 제품에 혼입될 수 있다.
이러한 제품에는 본원에 기술된 치료 효과가 있는 미생물을 포함하는 의약품; 본원에 기술된 바와 같은 미용 효과를 갖는 미생물을 포함하는 화장품; 본 명세서에 기술된 바와 같은 약용화장품 효과를 갖는 미생물을 포함하는 약용화장품 제품; 본원에 기술된 바와 같이 유익한 생리학적 효과를 갖는 미생물을 포함하는 식품; 및 본원에 기술된 바와 같은 농업적 효과를 갖는 미생물을 포함하는 농산물을 포함한다.
본원에 기술된 임의의 실시양태중 일부에 따르면, 본원에 기술된 미생물-캡슐화 마이크로캡슐은 국소 제제 및 제품에 포함시키기 위해 사용 가능하다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 본원에 기술된 마이크로캡슐을 포함하는 피부 관리 제제, 메이크업 또는 피부과 또는 기타 국소 제약 제제와 같은 화장품, 약용 화장품 또는 제약 제제에 사용된다. 제형은 임의로 및 바람직하게는 담체, 및 임의로 추가 활성제 및/또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "제형"은 생리학적으로 허용되는 담체 및 부형제 및 선택적으로 화장품, 약용화장품 또는 약제(예: 약물)와 같은 다른 화학 성분과 함께 본 명세서에 기술된 미생물-캡슐화 마이크로캡슐을 포함하는 에멀젼, 로션, 크림, 젤, 파우더 등 형태의 비히클을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "생리학적으로 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 동물, 더욱 특히 인간에 사용하기 위해 등재된 것을 의미한다.
본 명세서에서, "생리학적으로 적합한 담체"라는 문구는 유기체에 심각한 자극을 일으키지 않고 가능한 활성제의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 승인된 담체 또는 희석제를 의미한다.
본 명세서에서 "부형제"라는 용어는 활성 성분의 공정 및 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화장품 또는 약용 약품 제제는 적용 부위(예를 들어, 얼굴 피부)에 국소 적용하기에 적합한 형태로 제제화된다.
하기에 상세히 설명되는 바와 같이, 적절한 담체 및 선택적으로 조성물에 포함될 수 있는 다른 성분을 선택함으로써, 본 실시양태의 조성물은 국소 적용을 위해 일반적으로 사용되는 임의의 형태로 제제화될 수 있다.
국소 적용을 위한 "적절한 담체"는 색상, 냄새 및 기분 좋은 느낌을 갖고 허용할 수 없는 불편함(따끔거림, 팽팽함 또는 발적)을 유발하지 않는 케라틴 기질과 상용성인 모든 매체를 의미한다.
"케라틴 물질" 또는 "케라틴 기질"이라는 어구는 피부, 특히 얼굴, 뺨, 손, 신체, 다리, 눈 주위, 눈꺼풀 및 입술과 같은 부위를 의미한다.
제형은 수성, 유성, 에멀젼 기반(유중수, 수중유, 수중유중수 및 유중수중유 에멀젼 포함)또는 실리콘 기반일 수 있다.
본 명세서에 기술된 제제는 예를 들어 피부 관리 제품, 메이크업 제품(아이섀도우, 메이크업, 립스틱, 래커 등 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 제품 포함)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 기술된 제제는 크림, 연고, 페이스트, 젤, 로션, 우유, 오일, 현탁액, 용액, 에어로졸, 스프레이, 폼, 분말(예: 압축 파우더 또는 루스 파우더), 또는 무스 형태이다.
연고는 일반적으로 바셀린이나 석유 파생물을 기반으로 하는 반고형 제제이다. 사용되는 특정 연고 베이스는 주어진 제형에 대해 선택된 활성제에 대한 최적의 전달을 제공하고, 바람직하게는 다른 원하는 특성(예를 들어 연화성)도 제공하는 것이다. 다른 담체 또는 운반체와 마찬가지로 연고 베이스는 불활성이고 안정적이며 자극이 없고 민감하지 않아야 한다. 레밍턴에서 설명했듯이: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Easton, Pa.: Mack Publishing Co.(1995), pp. 1399-1404, 연고 베이스는 4가지 클래스로 분류될 수 있다: 유성 베이스; 유화 가능한 염기; 에멀젼 베이스; 및 수용성 염기. 유지성 연고 베이스에는 예를 들어 식물성 오일, 동물에서 얻은 지방, 석유에서 얻은 반고체 탄화수소가 포함된다. 흡수성 연고 베이스로도 알려진 유화성 연고 베이스는 물을 거의 또는 전혀 함유하지 않으며, 예를 들어 하이드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린 및 친수성 바셀린을 포함한다. 에멀젼 연고 베이스는 유중수(W/O) 에멀젼 또는 수중유(O/W) 에멀젼이며, 예를 들어 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된다.
로션은 마찰 없이 피부 표면에 바르는 제제이다. 로션은 일반적으로 자외선 차단제 함유 마이크로캡슐을 포함한 고체 입자가 물 또는 알코올 베이스에 존재하는 액체 또는 반액체 제제이다. 로션은 일반적으로 보다 유동적인 조성물을 적용하기 쉽기 때문에 넓은 신체 부위를 덮거나 보호하는 데 선호된다. 로션은 일반적으로 고체 현탁액이며 종종 수중유 유형의 액체 유성 에멀젼으로 구성된다. 일반적으로 로션의 불용성 물질은 잘게 나누어질 필요가 있다. 로션은 전형적으로 더 나은 분산액을 생성하기 위한 현탁화제뿐만 아니라 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸-셀룰로오스 등과 같이 활성제를 피부와 접촉하도록 국소화하고 유지하는 데 유용한 화합물을 함유한다.
크림은 수중유 또는 유중수의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 일반적으로 물 세척이 가능하며 오일상, 유화제 및 수용성상을 포함한다. "내부" 상이라고도 불리는 오일 상은 일반적으로 바셀린 및/또는 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 구성된다. 반드시 그런 것은 아니지만 수성상은 일반적으로 부피가 오일상을 초과하고 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 추가 정보는 위의 Remington: The Science and Practice of Pharmacy를 참조할 수 있다.
페이스트는 생리활성제가 적합한 베이스에 현탁되어 있는 반고형 투여 형태이다. 베이스의 특성에 따라 페이스트는 지방 페이스트와 단일상 수성 젤로 만든 페이스트로 구분된다. 지방 페이스트의 베이스는 일반적으로 바셀린, 친수성 바셀린 등이다. 단일상 수성겔로 만든 페이스트는 일반적으로 카르복시메틸셀룰로오스 등을 베이스로 포함한다. 자세한 내용은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy를 참조할 수 있다.
겔 제제는 반고체 현탁액형 시스템이다. 단일상 겔은 캐리어 액체 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유하며, 이는 일반적으로 수성이지만 또한 바람직하게는 알코올 및 선택적으로 오일을 함유한다. 바람직한 유기 거대분자, 즉 겔화제는 카르보머 고분자 계열, 예를 들어 상표명 Carbopol™으로 상업적으로 얻을 수 있는 카르복시폴리알킬렌과 같은 가교결합된 아크릴산 고분자이다. 이와 관련하여 바람직한 고분자의 다른 유형은 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올과 같은 친수성 고분자; 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 고분자; 트라가칸스, 잔탄검 등의 검; 알긴산나트륨; 그리고 젤라틴. 균일한 겔을 제조하기 위해 알코올, 글리세린 등의 분산제를 첨가할 수도 있고, 분쇄, 기계적 혼합, 교반 또는 이들의 조합을 통해 겔화제를 분산시킬 수도 있다.
스프레이는 일반적으로 전달을 위해 피부에 분사할 수 있는 수성 및/또는 알코올성 용액으로 활성제를 제공한다. 이러한 스프레이에는 전달 후 투여 부위에 활성제 용액의 농도를 제공하도록 제제화된 것들이 포함되며, 예를 들어 스프레이 용액은 주로 알코올 또는 활성제가 용해될 수 있는 다른 유사한 휘발성 액체로 구성될 수 있다. 피부에 전달되면 담체는 증발하여 투여 부위에 농축된 활성제를 남긴다.
폼 조성물은 전형적으로 단상 또는 다중상 액체 형태로 제제화되고, 선택적으로 용기로부터 조성물의 배출을 용이하게 하여 도포 시 폼으로 변형시키는 추진제와 함께 적절한 용기에 보관된다. 다른 폼 형성 기술에는 예를 들어 "Bag-in-a-can" 제형 기술이 포함된다. 이렇게 제형화된 조성물은 전형적으로 저비점 탄화수소, 예를 들어 이소프로판을 함유한다. 체온에서 이러한 조성물을 적용하고 교반하면 가압 에어로졸 발포 시스템과 유사한 방식으로 이소프로판이 기화되고 발포체가 생성된다. 폼은 수성 또는 하이드로알코올성일 수 있지만 일반적으로 사용자의 피부에 바르면 빠르게 증발하여 활성 성분이 피부 상부층을 통해 치료 부위로 이동하는 높은 알코올 함량으로 제형화된다.
제제의 제조는 미생물 봉입 마이크로캡슐을 제외한 모든 성분을 혼합 및 균질화한 후, 마지막에 미생물 봉입 마이크로캡슐을 첨가한 후 저전단 혼합함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 미생물-캡슐화 마이크로캡슐은 예를 들어 피부과용 또는 경피 적용용 약학적 활성제를 포함하는 국소 적용용 약학 조성물에 사용될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 제제에는 추가 제제 및/또는 첨가제가 포함될 수 있다. 이러한 제제 및/또는 첨가제는 캡슐화되거나 캡슐화되지 않을 수 있다.
일부 실시예에서, 이들 제제 및/또는 첨가제 중 하나 이상이 캡슐화된다.
이들 실시예 중 일부에서, 제제 및/또는 첨가제는 미국 특허 번호 6,932,984 및 7,838,037, 및 WO 2009/138978 중 어느 하나에 기술된 바와 같이 마이크로캡슐을 사용하여 캡슐화된다.
첨가제 및/또는 제제의 일부 비제한적인 대표적인 예에는 보습제, 탈취제, 발한 억제제, 자외선 차단제(예: UV 차단제, UV 필터), 햇빛이 없는 태닝제, 헤어 컨디셔닝제, pH 조절제, 킬레이트제, 방부제, 유화제, 폐쇄제, 연화제, 증점제, 가용화제, 침투 강화제, 항자극제, 착색제, 추진제 및 계면활성제가 포함된다.
보습제의 대표적인 예에는 구아니딘, 글리콜산 및 글리콜산염 염(예: 암모늄 슬레이트 및 4차 알킬 암모늄 염), 다양한 형태의 알로에 베라(예: 알로에 베라 겔), 알란토인, 우라졸, 소르비톨, 글리세롤, 헥산트리올, 프로필렌글리콜과 같은 폴리하이드록시 알코올, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜 등, 폴리에틸렌 글리콜, 당 및 전분, 설탕 및 전분 유도체(예: 알콕시화 포도당), 히알루론산, 락타미드 모노에탄올아민, 아세트아미드 모노에탄올아민 및 이들의 조합이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
적합한 pH 조절제에는 예를 들어 아디프산, 글리신, 시트르산, 수산화칼슘, 메타규산알루미늄마그네슘, 완충제 또는 이들의 조합 중 하나 이상이 포함된다.
탈취제의 대표적인 예에는 세틸-트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 디이소부틸 페녹시 에톡시 에틸 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 나트륨 N-라우릴 사르코신, 나트륨 N-팔미틸 사르코신, 라우로일 사르코신, N-미리스토일 글리신, 칼륨 N-라우릴 사르코신, 스테아릴, 트리메틸 염화암모늄, 나트륨 알루미늄 클로로히드록시 젖산염, 트리세틸메틸 암모늄 염화물, 2,4,4'-트리클로로-2'-히드록시 디페닐 에테르, L-라이신 헥사데실 아미드와 같은 디아미노알킬 아미드, 구연산염, 살리실산염 및 피록토스의 중금속 염, 특히 아연 염 및 이의 산, 피리티온의 중금속 염, 특히 아연 피리티온 및 아연 페놀황산염과 같은 4차 암모늄 화합물이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 다른 탈취제에는 탄산염 및 중탄산염, 예. 알칼리 금속 탄산염 및 중탄산염, 암모늄 및 테트라알킬암모늄 탄산염 및 중탄산염, 특히 나트륨 및 칼륨 염, 또는 이들의 조합과 같은 냄새 흡수 물질이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
발한 억제제는 가용화된 형태 또는 미립자 형태로 본 발명의 조성물에 혼입될 수 있고, 예를 들어 알루미늄 또는 지르코늄 수렴성 염 또는 복합체를 포함한다.
햇빛 없는 태닝제의 대표적인 예에는 디히드록시아세톤, 글리세르알데히드, 인돌 및 이들의 유도체가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 무광 태닝제는 자외선 차단제와 함께 사용할 수 있다.
킬레이트제는 방부제 또는 방부제 시스템을 향상시키기 위해 제제에 선택적으로 첨가된다. 바람직한 킬레이트제는 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), EDTA 유도체 또는 이들의 임의의 조합과 같은 순한 제제이다.
적합한 보존제는 제한 없이 하나 이상의 알칸올, 디아졸린디닐 우레아와 같은 우레아 유도체, 디소듐 EDTA(에틸렌디아민 테트라아세테이트), EDTA 염, EDTA 지방산 접합체, 이소티아졸리논, 파라벤(예: 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 프로필렌글리콜, 소르베이트, 우레아 유도체(예: 디아졸린디닐 우레아), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
적합한 유화제에는 예를 들어 하나 이상의 소르비탄, 알콕시화 지방 알코올, 알킬폴리글리코사이드, 비누, 알킬 설페이트, 모노알킬 및 디알킬 포스페이트, 알킬 설포네이트, 아실 이소티오네이트, 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
적합한 폐쇄제에는 예를 들어 바셀린, 미네랄 오일, 밀랍, 실리콘 오일, 라놀린 및 지용성 라놀린 유도체, 베헤닐알코올 등의 포화 및 불포화 지방알코올, 스쿠알란 등의 탄화수소류, 아몬드 오일, 땅콩 오일, 밀 배아 오일 등 각종 동식물 오일, 아마씨유, 호호바오일, 살구씨유, 호두, 팜넛, 피스타치오넛, 참깨, 유채씨유, 케이드유, 옥수수유, 복숭아씨유, 양귀비씨유, 소나무유, 피마자유, 대두유, 아보카도유, 잇꽃 오일, 코코넛 오일, 헤이즐넛 오일, 올리브 오일, 포도씨유 및 해바라기씨유가 포함된다.
적합한 연화제는 예를 들어 도데칸, 스쿠알란, 콜레스테롤, 이소헥사데칸, 이소노닐 이소노나노에이트, PPG 에테르, 바셀린, 라놀린, 홍화유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 팜핵유, 팜유, 땅콩유, 대두유, 폴리올 카르복실산 에스테르, 이의 유도체 및 이의 혼합물을 포함된다.
적합한 증점제에는 예를 들어 히드록시에틸셀룰로오스(상표 Natrosol® 250 또는 350으로 상업적으로 이용 가능)와 같은 비이온성 수용성 고분자, Polyquat 37(상표 Synthalen® CN으로 상업적으로 이용 가능)와 같은 양이온성 수용성 고분자, 지방 알코올, 지방산 및 이들의 알칼리 염 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 맥락에서 사용할 수 있는 가용화제의 대표적인 예에는 시트르산, 에틸렌디아민-테트라아세테이트, 나트륨 메타-포스페이트, 숙신산, 우레아, 시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 디에틸암모늄-오르토-벤조에이트와 같은 복합체 형성 가용화제와 같은 복합체 형성 가용화제, 및 TWEENS 및 스팬스(예: TWEEN®80)와 같은 미셀 형성 가용화제가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 다른 가용화제는 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 n-알킬 에테르, n-알킬 아민 n-옥사이드, 폴록사머, 유기 용매, 인지질 및 사이클로덱스트린이다.
적합한 침투 강화제는 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸 포름아미드(DMF), 알란토인, 우라졸, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 데실메틸술폭시드(C10 MSO), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트(PEGML), 프로필렌글리콜(PG), 프로필렌글리콜 모노라우레이트(PGML), 글리세롤 모노라우레이트 (GML), 레시틴, 1-치환된 아자시클로헵탄-2-온, 특히 1-n-도데실시클라자시클로헵탄-2-온(버지니아주 리치몬드 소재 Whitby Research Incorporated로부터 상표명 Azone®으로 구입 가능), 알코올 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 침투 강화제는 식물성 오일일 수도 있다.
이러한 오일에는 예를 들어 홍화유, 면실유 및 옥수수유가 포함된다. 적합한 항자극제는 예를 들어 스테로이드 및 비스테로이드성 항염증제 또는 알로에 베라, 카모마일, 알파-비사보롤, 콜라 니티다 추출물, 녹차 추출물, 티트리 오일, 감초 추출물, 알란토인, 카페인 또는 기타 크산틴, 글리시리진산 및 그 유도체를 포함한다.
본 발명의 이러한 실시양태에 따른 예시적인 추가 활성제에는 항생제, 항균제, 항여드름제, 노화방지제, 주름완화제, 피부미백제, 피지감소제, 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 스테로이드성 항염증제, 비스테로이드성 항염증제, 마취제, 항소양제, 항원충제, 항산화제, 항종양제, 면역조절제, 인터페론, 항우울제, 항히스타민제, 비타민, 호르몬 및 항비듬제 중 하나 이상 또는 임의의 조합이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
본원에 기술된 임의의 실시양태 중 일부에서, 국소 제제는 본원에 기술된 바와 같은 살아있는 미생물을 캡슐화하는 마이크로캡슐에 더하여, 본원에 기술된 바와 같이 캡슐화된 추가 제제를 포함한다. 일부 이들 실시양태에서, 국소 제제는 추가 제제를 캡슐화하는 추가 유형의 마이크로캡슐을 포함한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 추가적인 유형의 마이크로캡슐은 본 명세서에 기술된 살아있는 미생물 제제를 캡슐화하는 마이크로캡슐과 상용성이 있는 것으로 선택된다.
이러한 마이크로캡슐의 예는 미국 특허 번호 6,932,984 및 7,838,037 및 WO 2012/156965에 기술된 마이크로캡슐이다. 보다 구체적인 예에는 착색제 캡슐화 마이크로캡슐용으로 Tagra가 상표명 TagraCap1TM, TagraCap3TM 및 CameleonCapsTM으로 시판하는 마이크로캡슐; UV 필터를 캡슐화하는 마이크로캡슐용 SunCapsTM; 비타민 캡슐화 마이크로캡슐용 TagravitTM 및 CelluCapTM; 에센셜 오일 캡슐화 마이크로캡슐을 위한 TagrolTM 및 CelluOilTM.
대안적으로 또는 추가로, 본원에 기술된 미생물-캡슐화 마이크로캡슐은 의약품, 즉 제약 조성물 또는 약물을 구성하는 데 사용할 수 있다. 약제학적 제품 또는 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 국소 제제로 제제화되거나 전신 또는 국소 투여를 위해 제제화될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "약제 조성물"은 생리학적으로 적합한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분과 함께 본 명세서에 기술된 하나 이상의 활성 성분의 제제를 의미한다. 약제학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진하는 것이다.
본 명세서에서 "활성 성분"이라는 용어는 생물학적 효과를 담당하는 제제 또는 물질을 의미한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분 또는 제제는 본원에 기술된 미생물-캡슐화 마이크로캡슐이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과를 나타내는 추가 제제가 제약 조성물 또는 제품에 포함된다.
이하, "생리학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 담체"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 유기체에 심각한 자극을 일으키지 않고 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다. 화합물. 이 문구 아래에는 보조제가 포함되어 있다.
본 명세서에서 용어 "부형제"는 활성 성분의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
약물의 제제화 및 투여 기술은 본 명세서에 참고로 포함된 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판에서 찾을 수 있다.
적합한 투여 경로는 예를 들어 경구, 직장, 국소, 경점막, 특히 근육내, 피하 및 골수내 주사뿐만 아니라 척추강내, 직접 심실내, 심장내, 예를 들어 우심실 또는 좌심실강, 총관상동맥으로의 주사를 포함하는 비강, 장 또는 비경구, 정맥 내, 복강 내, 비강내 또는 안구내 주사를 포함할 수 있다.
대안적으로, 전신 방식보다는 국소 방식으로, 예를 들어 환자의 조직 부위에 직접적으로 제약 조성물을 주사함으로써 제약 조성물을 투여할 수 있다.
이라는 용어는 기능을 수행하도록 설계된 세포로 구성된 유기체의 일부를 의미한다. 예에는 뇌 조직, 망막, 피부 조직, 간 조직, 췌장 조직, 뼈, 연골, 결합 조직, 혈액 조직, 근육 조직, 심장 조직 뇌 조직, 혈관 조직, 신장 조직, 폐 조직, 생식선 조직, 조혈 조직이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
본 발명의 일부 실시예의 약제학적 조성물은 당업계에 널리 공지된 공정, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일부 실시예에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 성분을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택한 투여 경로에 따라 달라진다.
국소 투여를 위해, 본원에 기술된 임의의 국소 제형이 고려된다.
주사를 위해, 약제학적 조성물의 활성 성분은 수용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액 또는 생리학적 염 완충액과 같은 생리학적으로 적합한 완충액으로 제제화될 수 있다. 경점막투여의 경우에는 투과되는 장벽에 적합한 침투제를 제제에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 경구 투여의 경우, 활성 화합물을 당업계에 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 약학적 조성물을 쉽게 제제화할 수 있다. 이러한 담체는 약제학적 조성물이 환자의 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약리학적 제제는 고체 부형제를 사용하여 제조할 수 있으며, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히 유당, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 등의 셀룰로스 제제; 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 생리학적으로 허용되는 고분자. 원할 경우, 가교 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 이의 염과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
드라제(Dragee) 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 선택적으로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 설탕 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 확인하거나 특성화하기 위해 염료 또는 색소를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다. 경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물에는 젤라틴으로 만들어진 푸시핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐이 포함된다. 푸시핏 캡슐은 활성 성분을 유당과 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 및 선택적으로 안정제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우 활성 성분은 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한 안정제가 첨가될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 선택한 투여 경로에 적합한 용량이어야 한다.
구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
비강 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 일부 실시양태에 따라 사용하기 위한 활성 성분은 적합한 추진제를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 예를 들어 디스펜서에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하도록 제제화될 수 있다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 선택적으로 방부제가 첨가된 다회 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼일 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성 제제의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 성분의 현탁액은 적절한 유성 또는 수성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레이트, 트리글리세리드 또는 리포솜과 같은 합성 지방산 에스테르가 포함된다. 수성 주사 현탁액에는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질이 포함될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 발열원이 없는 수계 용액으로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 일부 실시양테의 약제학적 조성물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제를 사용하여 좌제 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예와 관련하여 사용하기에 적합한 약학 조성물은 활성 성분이 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 더욱 구체적으로, 치료 유효량은 장애의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료받는 대상의 생존을 연장하는데 효과적인 활성 성분의 양을 의미한다.
치료 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시 내용을 고려하여 당업자의 능력 내에 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 임의의 제제에 대해, 치료 유효량 또는 용량은 시험관내 및 세포 배양 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다.
본원에 기술된 활성 성분의 독성 및 치료 효능은 시험관내, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 이러한 시험관 내 및 세포 배양 분석과 동물 연구에서 얻은 데이터는 인간에게 사용할 수 있는 다양한 용량을 공식화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 시험관 내 및 세포 배양 분석과 동물 연구에서 얻은 데이터는 인간에게 사용할 수 있는 다양한 용량을 공식화하는 데 사용될 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 복용량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사가 선택할 수 있다. (예를 들어, Fingl, et al., 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1 참조).
치료할 상태의 중증도 및 반응성에 따라, 투여는 단일 또는 복수 투여일 수 있으며, 치료 과정은 수일에서 수주까지 또는 치료가 이루어지거나 질병 상태가 감소될 때까지 지속된다.
투여될 조성물의 양은 물론 치료 대상, 고통의 심각도, 투여 방식, 처방 의사의 판단 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 일부 실시예의 조성물은 원하는 경우 활성 성분을 함유하는하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 FDA 승인 키트와 같은 팩 또는 디스펜서 장치에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩이나 디스펜서 장치에는 투여 지침이 첨부될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 공지에 의해 수용될 수 있으며, 이 공지는 해당 기관에 의한 조성물 형태 또는 인간 또는 수의학 투여 형태의 승인을 반영한다. 예를 들어, 그러한 통지는 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 처방약에 대한 라벨링 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체에 제형화된 본 발명의 제제를 포함하는 조성물은 위에 추가로 상세히 설명된 바와 같이 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 상태의 치료를 위해 라벨링될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 포유동물, 바람직하게는 병리학을 앓고 있는 모든 연령의 인간을 포함한다. 바람직하게는, 이 용어는 병리가 발생할 위험이 있는 개체를 포함한다.
대안적으로 또는 추가적으로, 본 실시양태의 미생물-캡슐화 마이크로캡슐은 식품 또는 임의의 다른 식용 제품에 포함될 수 있고, 마이크로캡슐은 식품에 유익한 효과를 갖는 살아있는 미생물을 캡슐화한다.
본 명세서에 사용된 "식품"이라는 문구는 본질적으로 단백질, 탄수화물 및/또는 지방으로 구성된 식용 제품을 의미하며, 이는 유기체의 체내에서 성장, 복구 및 필수 과정을 유지하고 에너지를 공급하는 데 사용된다.
식품에는 미네랄, 비타민, 조미료와 같은 보충 물질이 포함될 수도 있다. Merriam-Webster's Collegiate Dictionary, 10판, 1993을 참조. 본 명세서에 사용된 문구 "식품"은 인간 또는 동물 소비에 적합한 음료를 추가로 포함한다. 미생물-캡슐화 마이크로캡슐을 함유하는 식품은 또한 예를 들어 항산화제, 감미료, 향료, 색소, 방부제, 효소, 비타민 및 미네랄과 같은 영양 첨가제, 유화제, 산미료, 하이드로콜로이드, 소포제 및 이형제와 같은 pH 조절제, 밀가루 개선제 또는 강화제, 팽창제 또는 팽창제, 가스 및 킬레이트제와 같은 추가 첨가제를 포함할 수 있으며, 그 유용성 및 효과는 당업계에 잘 알려져 있다.
미생물-캡슐화 마이크로캡슐은 또한 농작물 또는 작물의 성장을 촉진하거나 보호하는 데 사용할 수 있는 제품 또는 제제와 같은 농산물 또는 제제에 포함될 수 있으며, 이는 예를 들어 당업계에서 농약으로도 지칭되며, 예를 들어, 살충제, 비료, 호르몬 및 기타 화학적 성장제를 포함한다. 마이크로캡슐은 해당 제품에 유익한 효과를 갖는 살아있는 미생물을 캡슐화한다.
농약은 일반적으로 농업적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
농업적으로 허용되는 담체 및 제제의 예는 미국 특허 출원 공개 번호 2018/0271088, 2009/0148399, 2015/0257378에 개시되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
농업용 제제는 액체(예: 균질 액체 또는 에멀젼), 반고체(예: 페이스트, 젤) 또는 고체(예: 고무, 유리, 졸-겔)의 형태일 수 있다.
예시적인 담체에는 오일, 유중수 에멀젼 또는 수중유 에멀젼이 포함되며; 섬유(예를 들어, 면 섬유, 펠트)와 같은 고체 기재; 고분자(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메타크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 고무질 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리올레핀(예를 들어, 폴리프로필렌), 폴리(우레탄), 실리콘, 락트산 및 글리콜산계 고분자, 및 이들의 공중합체); 젤; 그리고 도자기. 예시적인 오일에는 식물성 오일 및 견과류 오일과 같은 식물 유래 오일, 또는 미네랄 오일과 같은 비식물 유래 오일이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 이는 널리 사용 가능하고 비용 효율적이다. 제제에는 카놀라유, 면실유, 팜유, 홍화유, 대두유, 옥수수유, 올리브유, 땅콩유, 해바라기유, 참기름, 견과류유 및 코코넛유와 같은 오일이 포함될 수 있다. 너트 오일에는 아몬드 오일, 캐슈넛 오일, 헤이즐넛 오일, 마카다미아 오일, 몽공고 너트 오일, 피칸 오일, 잣 오일, 피스타치오 오일, 사차인치 오일 및 호두 오일이 포함되지만 이에 국한되지는 않다.오일은 그 자체로 사용될 수 있거나 수성상과 함께 에멀젼 형태로 사용될 수 있다.
농산물은 각각의 마이크로캡슐에 더하여 추가적인 활성제(예를 들어, 본 명세서에 기술된 추가적인 농약)를 포함할 수 있다.
본 출원에서 만료되는 특허 기간 동안 많은 관련 프로바이오틱스가 개발될것으로 예상되며 프로바이오틱스라는 용어의 범위는 그러한 모든 신기술을 선험적으로 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "약"은 ±10% 또는 ±5%를 의미한다.
"구성하다", "구성", "포함하다", "포함", "가지고 있는", 이라는 용어와 이들의 결합형은 "포함하지만 이에 국한되지 않음"을 의미한다.
"구성된"이라는 용어는 "포함하고 제한되는"을 의미한다.
"본질적으로 구성되는"이라는 용어는 조성물, 방법 또는 구조가 추가 성분, 단계 및/또는 부분을 포함할 수 있지만, 추가 성분, 단계 및/또는 부분이 청구범위 구성요소, 방법 또는 구조의 기본적이고 신규한 특성을 실질적으로 변경하지 않는 경우에만 해당함을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나의", "한개의" 및 "그"는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 예를 들어, "화합물" 또는 "적어도 하나의 화합물"이라는 용어는 이들의 혼합물을 포함하여 복수의 화합물을 포함할 수 있다.
본 출원 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 실시예가 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의와 간결성을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안 된다는 점을 이해해야 한다. 따라서, 범위에 대한 기술은 가능한 모든 하위 범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치도 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위에 대한 기술은 1 내지 3, 1에서 4, 1에서 5, 2에서 4, 2에서 6, 3에서 6 등 과 같은 하위 범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 번호(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 및 6)를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
본 명세서에 수치 범위가 표시될 때마다, 이는 표시된 범위 내에 인용된 임의의 숫자(분수 또는 적분)를 포함한다는 의미이다. 제1 표시 숫자를 "범위/범위내"하고 제2 표시 숫자를"범위/범위로부터"하고 제1 표시 숫자를 제2 표시 숫자"까지" "범위화"하는 문구는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며 첫 번째 및 두 번째 표시 숫자와 모든 분수 및 정수 숫자를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "방법"이라는 용어는 주어진 작업을 달성하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 의미하며, 이는 공지된 방식으로 알려져 있거나 그로부터 쉽게 개발되는 또는 화학, 약리학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 전문가가 알려진 방식, 수단, 기술 및 절차를 포함하되 이에 국한되지 않는다.
명확성을 위해 별도의 실시예와 관련하여 설명된 본 발명의 특정 특징은 단일 실시예에서 조합하여 제공될 수도 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간략화를 위해 단일 실시예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징은 별도로 제공되거나 임의의 적절한 하위 조합으로 또는 본 발명의 임의의 다른 설명된 실시예에 적합하게 제공될 수도 있다. 다양한 실시예의 맥락에서 설명된 특정 특징은 실시예가 해당 요소 없이 작동하지 않는 한 해당 실시예의 필수 특징으로 간주되지 않는다.
위에 설명되고 아래 청구범위 부분에 청구된 바와 같은 본 발명의 다양한실시예 및 측면은 다음 실시예에서 실험적 뒷받침을 찾는다.
실시예
이제 위의 설명과 함께 비제한적인 방식으로 본 발명의 일부 실시예를 예시하는 다음 실시예를 참조한다.
실시예 1
미세캡슐화
부티릴 함량 17%, 하이드록실 함량 1.5%, 또는 부티릴 함량 37%, 아세틸 함량 13%, 하이드록실 함량 1.5% 및 분자량(Mn) 약 20,000g/mol을 갖는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 고분자는 다음과 같이 사용되었다.
다른 시약은 상업용 공급업체로부터 구입했다.
하기 표 1은 50g의 미생물 함유 마이크로캡슐을 형성하는데 사용된 예시적인 원료를 요약한 것이다.
유기상 에멀젼 추출
성분 % 양(그램) 성분 % 양(그램) 성분 % 양(그램)
에틸아세테이트 200 물 512 물 5900
셀룰로오스아세테이트 부티레이트 30 15 에틸아세테이트 10 65 PVA (4%) 0.2 347
마이크로바이옴균주 15 7.5 PVA (4%) 0.5 73 에멀젼 900
소이왁스 5 2.5 유기상 250
카프릴산트리글리세리드 50 25
벽 형성 고분자인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB)를 400rpm의 패들 믹서를 사용하여 20℃에서 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 완전히 용해될 때까지 소이 왁스 및 카프릴산 트리글리세라이드를 첨가했다. 그런 다음 프로바이오틱 균주의 분말을 첨가하고 추가로 5분간 혼합했다.5분 후, 5분 동안 250rpm으로 혼합하면서 유기상을 10% 에틸 아세테이트를 함유하는 수성상으로 옮겼다. 그런 다음 65g의 물을 에멀젼에 첨가하여 표면 내 응고 과정을 시작했다. 2분 동안 추가로 혼합한 후, 240rpm에서 15분 동안 혼합하면서 완전한 고화를 위해 에멀젼을 물 5900g에 첨가했다. 얻어진 마이크로캡슐을 10℃에서 3시간 동안 침강시킨 후 여과하였다.그런 다음 마이크로캡슐을 최대 온도 25℃에서 48시간 동안 동결 건조했다.
실시예 2
특성화 및 활동
형태 및 입자 크기:
도 1A-B에 도시된 바와 같이, 건조된 마이크로캡슐은 중앙 입자 크기(median particle size)가 약 60 마이크론인 구형 모양을 나타낸다.
마이크로바이옴 활성:
캡슐화 후 프로바이오틱 미생물의 수명과 활성을 입증하기 위해, 획득된 건조 마이크로캡슐을 수분이 함유된 플라스틱 튜브에 옮겼다. 캡슐화되지 않은 프로바이오틱 샘플에서도 동일한 작업이 수행되었다.
프로바이오틱스는 결국 젖산을 생성하므로 pH 감소를 관찰해야 한다.
시간에 따른 pH(샘플을 물에 첨가한 직후)를 시간 0의 pH와 비교하여 측정했다.
도 2에서 볼 수 있듯이, 유리(free) 프로바이오틱 미생물을 물에 첨가하면 pH가 즉시 2.5단위 감소하였다.
캡슐화된 형태의 프로바이오틱스는 시간이 지나도 pH에 어떠한 변화도 일으키지 않았다. 마이크로캡슐이 파손을 일으키는 조건(균질화기, 소용돌이 및 Tween®80 사용)에 노출되었을 때 수용액의 pH가 4일에 걸쳐 감소했는데, 이는 프로바이오틱 미생물이 캡슐화 과정 동안 생존 가능하고 활성을 유지했음을 나타낸다.
균질화, 볼텍스 및 Tween®20을 사용하여 파손 후 캡슐화된 프로바이오틱스 샘플을 한천 플레이트에 심었고 새로운 콜로니의 발달이 관찰되었으며, 이는 캡슐화 과정 이후에도 프로바이오틱스 미생물의 생존력이 유지되었음을 추가로 입증했다.
실시예 3
마이크로캡슐화된 프로바이오틱스의 생존 가능성
마이크로캡슐화 공정에 사용된 예시적인 유기 용매에서 프로바이오틱 미생물의 적합성을 조사하기 위해, 2개의 예시적인 프로바이오틱 균주인 L. Plantarum 및 L. Acidofulus의 생존성을 에틸 아세테이트에서 결정했다.
각 프로바이오틱스 균주를 에틸 아세테이트 용액에 첨가하고 30초 동안 볼텍싱 후 추가로 10분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음 샘플을 희석하여 농도를 평가하고 MRS 한천에 부어 플레이팅하였다. 플레이트를 혐기성 조건 하에 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
생존 가능한 세포 수는 마이크로캡슐 그램당 콜로니 형성 단위(CFU/g)로 표시된다. 놀랍게도, 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, L. Plantarum 및 L. Acidofulus 둘 다 에틸 아세테이트 처리 후 높은 생존력을 나타냄을 보여준다.
캡슐화 공정 후 캡슐화된 프로바이오틱스의 생존 가능성과 마이크로캡슐의 내구성을 추가로 조사하기 위해, Tween®80 존재 하에 L. Plantarum이 로딩된 마이크로캡슐에서 L. Plantarum의 생존 가능성을 측정했다.
50mL 플라스틱 튜브에 10mL의 MRS 한천 배지와 500μL Tween®80을 첨가했다. 샘플을 진탕시키면서 40℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, L. Plantarum이 로딩된 마이크로캡슐 2g을 첨가하고 40℃에서 추가로 2시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 그런 다음 샘플을 희석하여 농도를 평가하고 MRS 한천에 부어 플레이팅하였다. 플레이트를 혐기성 조건 하에 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 도 4에 나타난 바와 같이, 마이크로캡슐 1g에는 약 93,000 CFU의 L. Plantarum이 함유되어 있는 것으로 나타났으며, 이는 마이크로캡슐의 보호 효과를 입증한다.
마이크로캡슐화된 프로바이오틱스의 모양과 로딩은 SEM 분석을 사용하여 모니터링되었으며, 도 5A 및 5B에 제시된 바와 같이, L. Plantarum이 로딩된 마이크로캡슐 분말 원료는 구형 형태를 나타내며, 어떠한 유리(free-from) L. Plantarum도 포함하지 않는다.
전반적으로, 프로바이오틱 균주는 캡슐화 공정에 사용된 예시적인 유기 용매와 상용성이 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 특정 실시예와 관련하여 설명되었지만, 당업자에게는 많은 대안, 수정 및 변형이 명백할 것이 분명하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 정신과 넓은 범위에 속하는 모든 대안, 수정 및 변형을 포괄하려는 의도이다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전체가 참조로 명세서에 포함된다는 것이 출원인의 의도이다. 마치 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조 시 여기에 참조로 포함된다는 것이 구체적이고 개별적으로 언급된 것처럼 보인다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 마치 각 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 언급된 것처럼 참조로 전체가 명세서에 포함되는 것이 출원인의 의도이다. 또한, 본 출원의 참고문헌의 인용 또는 식별은 그러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용 가능하다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 섹션 제목이 사용되는 정도까지는 반드시 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 본 출원의 우선권 문서(들)는 그 전체가 참고로 본 문서에 포함된다.

Claims (50)

  1. 벽 형성 고분자 물질로 형성된 외부 쉘로 둘러싸인 내부 코어를 포함하는 마이크로캡슐로서, 상기 내부 코어는 살아있는 미생물을 포함하며, 다음을 특징으로 하는 마이크로캡슐:
    (a) 상기 벽 형성 고분자 물질은 양의 LogP 값을 갖고; 및/또는
    (b) 마이크로캡슐은 사람의 손으로 문지르거나 누르는 기계적 작용에 의해 파열될 수 있으며; 및/또는
    (c) 상기 벽 형성 고분자 물질은 상기 미생물과 상용성이고 부분적으로 수혼화성인 유기용매에 리터당 100g 이상의 농도로 용해될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (a), (b) 및 (c)를 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 외부 쉘은 지방 물질을 추가로 포함하는 마이크로캡슐.
  4. 제3항에 있어서, 상기 지방 물질이 왁스, 지질 및/또는 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로캡슐.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 지방 물질은 자연 발생 및/또는 생체적합성 지방 물질인 마이크로캡슐.
  6. 제5항에 있어서, 상기 지방 물질은 천연 왁스인 마이크로캡슐.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방 물질이 대두 왁스를 포함하는 마이크로캡슐.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 또는 약 5 내지 약 15 중량% 범위인 마이크로캡슐.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벽 형성 고분자 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 10 내지 약 95, 또는 약 20 내지 약 80, 또는 약 20 내지 약 50 중량% 범위인 마이크로캡슐.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 살아있는 미생물의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 1 내지 약 30, 약 5 내지 약 25, 또는 약 10 내지 약 20 중량% 범위인 마이크로캡슐.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외부 쉘은 가소제를 더 포함하는 것인 마이크로캡슐.
  12. 제11항에 있어서, 상기 가소제는 자연 발생 및/또는 생체적합성 가소제인 마이크로캡슐.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate), 트리카프릴린(카프릴산 트리글리세라이드)(tricaprylin (caprylic triglyceride)), 트리라우린(trilaurin), 트리팔미틴(tripalmitin), 트리아세틴(triacetin), 아세틸트리에틸 시트레이트(acetyltriethyl citrate), 파라핀 오일(paraffin oil) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로캡슐.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제는 카프릴산 트리글리세라이드(caprylic triglyceride)인 마이크로캡슐.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벽 형성 고분자는 자연 발생 고분자 및/또는 생체적합성 고분자를 포함하는 마이크로캡슐.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벽 형성 고분자가 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 저분자량 폴리(메틸 메타크릴레이트)-co-(메타크릴산)((poly(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid))(예: 1:0.16), 폴리(에틸 아크릴레이트)-co-(메틸 메타크릴레이트)-co-(트리메틸암모늄-에틸 메타크릴레이트 클로라이드)(poly(ethyl acrylate)-co-(methyl methacrylate)-co-(trimethylammmonium-ethyl methacrylate chloride))(예: 1:2:0.1)(Eudragit® RSPO로도 알려짐), 폴리(부틸 메타크릴레이트)-co-( 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트)-co-(메틸 메타크릴레이트)(poly(butyl methacrylate)-co-(2-dimethylaminoethyl methacrylate)-co-(methyl methacrylate))(예: 1:2:1), 폴리(스티렌)-co-(말레산 무수물)(poly(styrene)-co-(maleic anhydride)), 옥틸아크릴아미드(octylacrylamide) 공중합체, 셀룰로오스 에테르(cellulose ethers), 셀룰로오스 에스테르(cellulose esters), 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜)(poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol)), PLA(폴리(락트산)(poly(lactic acid)), PGA(폴리(글리콜라이드)(poly(glycolide)), PLGA(폴리(락타이드)-co-폴리(글리콜라이드)(PLGA (poly(lactide)-co-poly(glycolide)) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로캡슐.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벽 형성 고분자가 셀룰로오스 에스테르를 포함하는 마이크로캡슐.
  18. 제17항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에스테르는 1 내지 10%의 유리 하이드록시 그룹을 포함하는 마이크로캡슐.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 벽 형성 고분자가 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트이거나 이를 포함하는 마이크로캡슐.
  20. 제19항에 있어서, 상기 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트가 10 내지 50% 부티릴기를 포함하는 마이크로캡슐.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벽 형성 고분자 물질이 2 내지 20, 또는 2 내지 10 범위의 log P 값을 갖는 마이크로캡슐.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벽 형성 고분자 물질은 리터당 100g 내지 1,000g, 또는 리터당 100g 내지 800g의 농도로 에틸 아세테이트에 용해될 수 있는 마이크로캡슐.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 살아있는 미생물은 프로바이오틱 미생물을 포함하는 마이크로캡슐.
  24. 제23항에 있어서, 상기 프로바이오틱 미생물은 의약품에 사용하기에 유익하고 바실러스 코아귤런스 GBI-30, 6086 (Bacillus coagulans GBI-30, 6086), 바실러스 서브틸리스 바르 나트(Bacillus subtilis var natt), 바실러스 sp.(Bacillus sp), 비피도박테리움라프티®™ B94(Bifidobacterium Lafti®™ B94), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 비피덤 로셀-71(Bifidobacterium bifidum rosell-71), 비피도박테리움 브레브(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 브레브 로셀-70(Bifidobacterium breve Rosell-70), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 롱검 로즈-175(Bifidobacterium longum Rose-175), 비피도박테리움 애니멀리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 BB-12(Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12), 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 subsp. HN019(Bifidobacterium animalis subsp. lactis HN019), 비피도박테리움 인판티스 35624(Bifidobacterium infantis 35624), 에쉬리키아 콜라이 M-17(Escherichia coli M-17), 에쉬리키아 콜라이 니슬 1917(Escherichia coli Nissle 1917), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 아시도필루스 Lafti®™ L10(Lactobacillus acidophilus Lafti®™ L10), 락토바실러스 카세이 Lafti®™ L26(Lactobacillus casei Lafti®™ L26), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 루테리 ATTC 55730(락토바실러스 루테리 SD2112)(Lactobacillus reuteri ATTC 55730 (Lactobacillus reuteri SD2112)), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 델브루에키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토코쿠스 락티스; 락토코커스 락티스 subsp(Lactococcus lactis; Lactococcus lactis subsp), 락토코커스 락티스 로셀-1058(Lactococcus lactis Rosell-1058), 락토바실러스 파라카세이 St11(Lactobacillus paracasei St11), 락토바실러스 파라카세이 NCC2461(Lactobacillus paracasei NCC2461), 락토바실러스 포티스(Lactobacillus fortis), 락토바실러스 존소니 La1(Lactobacillus johnsonii La1), 락토바실러스 람노서스 로셀-11(Lactobacillus rhamnosus Rosell-11), 락토바실러스 아시도필루스 로셀-52(Lactobacillus acidophilus Rosell-52), 스트렙토코쿠스 서모필루스(Streptococcus thermophilus), 스트렙토코쿠스 sp.(Streptococcus sp.), 디아세틸락티스 spp.(Diacetylactis spp.), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 엔테로코커스 spp.(Enterococcus spp.), 페디오코커스 spp.(Pediococcus spp.), 프로피오니박테리움 spp.(Propionibacterium spp.), 펩토셉토코커스 spp.(Peptosteptococcus spp.), 및 이들의 임의의 조합 또는 유전자 변형된 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로캡슐.
  25. 제23항에 있어서, 상기 프로바이오틱 미생물은 화장품에 사용하기에 유익하고 비피도박테리움 spp.(Bifidobacterium spp.), 락토바실러스 sp.(Lactobacillus sp.), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 바실러스 spp.(Bacillus spp.), 스트렙토코쿠스 spp.(Streptococcus spp.), 마이크로코커스 spp.(Micrococcus spp.), 시카로미세스 sp.(Saccharomyces sp.), 시카로미세스 보울라디(Saccharomyces boulardii), 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermidis), 스타필코커스 살리바리우스(Staphylococcus salivarius), 락토코커스 sp. HY449(Lactococcus sp. HY449), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophiles), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 이들의 임의의 조합 또는 유전적으로 변형된 변종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로캡슐.
  26. 제23항에 있어서, 상기 프로바이오틱 미생물은 화장품 제품에 사용하기에 유익하고, 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 살리바리우스(Staphylococcus salivarius), 락토코커스 HY449(Lactococcus sp. HY449), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophiles), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 및 이들의 임의의 조합 또는 유전적으로 변형된 변종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로캡슐.
  27. 제23항에 있어서, 상기 프로바이오틱 미생물은 식품에 사용하기에 유익하고 바실러스 코아귤런스 GBI-30, 6080(Bacillus coagulans GBI-30, 6080), 바실러스 서브틸리스 낫토(Bacillus subtilis var. natto), 비피도박테리움 라프티®™ B94(Bifidobacterium Lafti®™ B94), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 비피덤 로셀-71(Bifidobacterium bifidum rosell-71), 비피도박테리움 브레브(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 브레브 로셀-70(Bifidobacterium breve Rosell-70), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 롱검 로즈-175(Bifidobacterium longum Rose-175), 비피도박테리움 롱검 BB 536(Bifidobacterium longum BB 536), 비피도박테리움 애니멀리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 애니멀리스 (Bifidobacterium animalis subsp. animalis), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 BB-12(Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12), 비피도박테리움 애니멀리스 subsp. 락티스 HN019(Bifidobacterium animalis subsp. lactis HN019), 비피도박테리움 인판티스 35624(Bifidobacterium infantis 35624), 에쉬리키아 콜라이 M-17(Escherichia coli M-17), 에쉬리키아 콜라이 니슬 1917(Escherichia coli Nissle 1917), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 아시도필루스 LA5(Lactobacillus acidophilus LA5), 락토바실러스 아시도필루스 로셀-52(Lactobacillus acidophilus Rosell-52), 락토바실러스 아시도필루스 Lafti®™ L10(Lactobacillus acidophilus Lafti®™ L10), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 카세이 Lafti®™ L26(Lactobacillus casei Lafti®™ L26), 락토바실러스 카제이 L19(Lactobacillus casei L19), 락토바실러스 카세이 F19(Lactobacillus casei F19), 락토바실러스 카세이 431(Lactobacillus casei 431), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 플란타룸 299v(Lactobacillus plantarum 299v), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 루테리 ATTC 55730(Lactobacillus reuteri ATTC 55730), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 람노서스 로셀-11(Lactobacillus rhamnosus Rosell-11), 락토바실러스 람노서스 LGG(Lactobacillus rhamnosus LGG), 락토바실러스 람노서스 LB21(Lactobacillus rhamnosus LB21), 락토바실러스 람노서스 271(Lactobacillus rhamnosus 271), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 델브루에키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토코커스 락티스(Lactococcus lactis), 락토코커스 락티스 subsp. 락티스 L1A(Lactococcus lactis subsp. lactis L1A), 락토코커스 락티스 로셀-1058(Lactococcus lactis Rosell-1058), 락토바실러스 파라카세이 St11(Lactobacillus paracasei St11), 락토바실러스 파라카세이 NCC2461(Lactobacillus paracasei NCC2461), 락토바실러스 포티스(Lactobacillus fortis), 락토바실러스 존스니이(Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 존소니 La1(Lactobacillus johnsonii La1), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 스트렙토코쿠스 서모필루스(Streptococcus thermophilus), 디아세틸락티스(Diacetylactis), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 및 이들의 임의의 조합 또는 유전적으로 변형된 변종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로캡슐.
  28. 제23항에 있어서, 상기 프로바이오틱 미생물은 농산물에 사용하기에 유익하고 알칼리게네스 패칼리스(Alcaligenes faecalis), 바실러스 sp.(Bacillus sp.), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 메가테리움(Bacillus megaterium), 바실러스 벨레젠시스(Bacillus velezensis), 바실러스 오켄시스(Bacillus okhensis), 바실러스 폴리믹사(Bacillus polymyxa), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 엑소피알라 sp.(Exophiala sp.), 푸사리움 쿨모룸(Fusarium culmorum), 할로모나스 sp.(Halomonas sp.), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 노보스핑고비움 sp.(Novosphingobium sp.), 페니실리움 미니루테움(Penicillium minioluteum), 페니실리움 sp.(Penicillium sp.), 포마 글로메라타(Phoma glomerata), 슈도모나스 sp.(Pseudomonas sp.), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 멘도시나(Pseudomonas mendocina), 슈도모나스 spp.(Pseudomonas spp.), 판토에아 sp.(Pantoea sp.), 시노리조븀 멜릴로티(Sinorhizobium meliloti), 트리코더마 롱기브라키아툼(Trichoderma longibrachiatum), 트리코데르마 하르지아눔(Trichoderma harzianum), 트리코데르마 하르지아늄 subsp. T22(Trichoderma harzianum subsp. T22), 엔테로박터 sp.(Enterobacter sp.), 아트로박터 sp.(Arthrobacter sp.), 엔테로박터 루드위기이(Enterobacter ludwigii), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 암펠로미세스 퀴스쿠알리스 M-10(Ampelomyces quisqualis M-10), 아조스피릴룸 리포페룸(Azospirillum lipoferum), 아조스피릴룸 spp.(Azospirillum spp.), 바실러스 서브틸리스 GB03(Bacillus subtilis GB03), 브래디리조비움 자포니쿰(Bradyrhizobium japonicum), 바실러스 푸밀러스 GB34(Bacillus pumilus GB34), 코니오티리움 미니탄스(Coniothyrium minitans), 델프티아 애시도보란스(Delftia acidovorans), 플레바이옵시스 자이안티안(Phlebiopsis gigantean), 스트렙토마이세스 그리세오비리디스 K61(Streptomyces griseoviridis K61), 랄스토니아(Ralstonia sp.), 에쉬리키아 페르구소니(Escherichia fergusonii), 아시네토박터 칼코아세트산(Acinetobacter calcoaceticus), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 브레비바실러스 초시넨시스(Brevibacillus choshinensis), 펙토박테리움 카로토보룸(Pectobacterium carotovorum), 마이크로박테리움 테스타세움(Microbacterium testaceum), 마이코박테리움 프레이(Mycobacterium phlei), 세디세아 다비새(Cedecea davisae), 커토박테리움 M84(Curtobacterium M84), 아르트로박터 옥시던스 BB1(Arthrobacter oxidans BB1), 리조비움 spp.(Rhizobium spp.), 아세토박터 spp.(Acetobacter spp.), 아조토박터 spp.(Azotobacter spp.), 콜레토트리쿰 spp.(Colletotrichum spp.), 아그로박테리움 투메파시엔스(Agrobacterium tumefaciens), 징겔리우엘라 spp.(Zhinguelliuella spp.), 브라키박테리움 사우라슈트렌세(Brachybacterium saurashtrense), 비브리오 spp.(Vibrio spp.), 브레비박테리움 카세이(Brevibacterium casei), 헤레로할로박터 spp.(Haererohalobacter spp.), 아조토박터 크로오코쿰 W5(Azotobacter chroococcum W5), 메소리조비움 시세리 F75(Mesorhizobium ciceri F75), 슈도모나스 스트리아타 P27(Pseudomonas striata P27), 세라티아 마르세센스 L11(Serratia marcescens L11), 아나바에나 토루로사(Anabaena torulosa), 슈도모나스 GGRJ21(Pseudomonas GGRJ21), 바실러스 세레우스 Pb25(Bacillus cereus Pb25), 바실러스 아밀로리퀘파시엔스 RWL-1(Bacillus amyloliquefaciens RWL-1) 및 이들의 임의의 조합 또는 유전적으로 변형된 변종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로캡슐.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 살아있는 미생물의 생존율 및/또는 활성은 동일한 실험 조건하에서 시험하였을 때 상기 살아있는 미생물의 유리, 캡슐화 되지 않은 형태에 비해 적어도 50%이상, 60%이상, 70%이상, 80%이상, 또는 90% 이상인 마이크로캡슐.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 단층 마이크로캡슐인 마이크로캡슐.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외부 쉘은 지방 물질 및 가소제를 추가로 포함하고,
    상기 벽 형성 고분자 물질은 자연 발생 고분자를 포함하며,
    상기 지방 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 1 내지 약 20 중량% 범위이고;
    상기 벽 형성 고분자 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 10 내지 약 95 중량% 범위이며; 및
    상기 살아있는 미생물의 양은 상기 마이크로캡슐 총 중량의 약 1 내지 약 30 중량% 범위인 마이크로캡슐.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외부 쉘은 왁스 및 가소제를 추가로 포함하고;
    상기 벽 형성 고분자 물질은 셀룰로오스 에스테르를 포함하며;
    상기 지방 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 5 내지 약 15 중량% 범위이고;
    상기 벽 형성 고분자 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 15 내지 약 80 중량% 범위이며; 및
    상기 살아있는 미생물의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 5 내지 약 25 중량% 범위인 마이크로캡슐.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외부 쉘은 대두 왁스 및 카프릴산 트리글리세리드를 추가로 포함하고;
    상기 벽 형성 고분자 재료는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하며;
    상기 지방 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 5 내지 약 10 중량% 범위이고;
    상기 벽 형성 고분자 물질의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 20 내지 약 50 중량% 범위이며;
    상기 살아있는 미생물의 양은 마이크로캡슐 총 중량의 약 10 내지 약 20 중량% 범위인 마이크로캡슐.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 기재된 마이크로캡슐을 적어도 일부 또는 각각으로 복수의 마이크로캡슐을 포함하는 조성물.
  35. 제34항의 조성물을 포함하는 제품.
  36. 제35항에 있어서, 치료 효과를 갖는 미생물을 포함하는 의약품, 미용 효과를 갖는 미생물을 포함하는 화장품, 화장품 효과를 갖는 미생물을 포함하는 화장품 제품, 유익한 생리학적 효과를 갖는 미생물을 포함하는 식품, 및 농업적 효과를 갖는 미생물을 포함하는 농산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제품.
  37. 하기 단계를 포함하는 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 마이크로캡슐 또는 제34항에 따른 조성물을 제조하는 방법:
    (a) 상기 부분적으로 수혼화성인 유기 용매, 상기 벽 형성 고분자, 상기 살아있는 미생물 및 유화제를 포함하는 유기상을 부분적으로 수혼화성인 유기 용매로 포화된 수성 연속상과 접촉시켜 에멀젼을 얻는 단계; 및
    (b) 상기 에멀젼으로부터 부분적으로 수혼화성인 유기 용매의 추출을 개시하는 양의 물을 에멀젼에 첨가하여 살아있는 미생물을 캡슐화하는 마이크로캡슐을 얻는 단계.
  38. 제37항에 있어서, 상기 부분적으로 수혼화성인 유기 용매가 상기 미생물과 상용성인 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 부분적으로 수혼화성인 유기 용매가 에틸 아세테이트이거나 이를 포함하는 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기상이 지방 물질을 추가로 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 지방 물질이 왁스, 지질 및/또는 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로캡슐.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 지방 물질은 생체적합성 지방 물질인 마이크로캡슐.
  43. 제42항에 있어서, 상기 지방 물질은 천연 왁스인 마이크로캡슐.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방 물질이 대두 왁스를 포함하는 마이크로캡슐.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기상이 가소제를 추가로 포함하는 방법.
  46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로캡슐을 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로캡슐을 세척하고 체질하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  48. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로캡슐을 탈수하여 탈수된 마이크로캡슐을 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 탈수는 동결 건조, 열 건조, 진공 건조 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 공정에 의해 수행되는 것인 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 탈수된 마이크로캡슐은 분말 형태인 방법.
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