WO2020255425A1 - 抗ｈｂｖ剤 - Google Patents

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WO2020255425A1
WO2020255425A1 PCT/JP2019/024847 JP2019024847W WO2020255425A1 WO 2020255425 A1 WO2020255425 A1 WO 2020255425A1 JP 2019024847 W JP2019024847 W JP 2019024847W WO 2020255425 A1 WO2020255425 A1 WO 2020255425A1
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group
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compound
alkyl
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小嶋聡一
古谷　裕
堂前直
小川健司
市川保恵
丹羽節
渡邊賢司
細谷孝充
金山洋介
渡辺恭良
平野秀典
白水美香子
岩崎わかな
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国立研究開発法人理化学研究所
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    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
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    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel anti-HBV agent.
  • Hepatitis B is caused by infection with hepatitis B virus (HBV) via blood and body fluids, and it is said that about 10% of infected people become chronic.
  • Chronic hepatitis B progresses to cirrhosis, liver failure or hepatocellular carcinoma and is a life-threatening disease of patients, but there is no curative treatment at this time to prevent the production of new HBV and the spread of infection.
  • HBV is a DNA virus that exists in the nucleus of hepatocytes in the form of ccDNA (covalently closed circular DNA).
  • ccDNA covalently closed circular DNA
  • nucleic acid analog preparations such as entecavir (ETV) are widely used for the treatment of chronic hepatitis B, and this drug temporarily reduces the virus and delays the onset of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Has a certain effect.
  • ETV entecavir
  • persistently infected HBV is not completely eliminated from the body, and the emergence of drug-resistant viruses due to long-term administration has been pointed out, and the development of new drugs having a mechanism of action different from that of nucleic acid analogs is desired.
  • the capsid protein inhibitor is used as a therapeutic agent for viral infections such as HBV (Patent Document 1).
  • the capsid protein inhibitor is a new target for anti-HBV drug development because the N-terminal 149 amino acid residues that make up the core protein dimerization motif and the assembly domain do not have a human protein homologous sequence. It is considered.
  • Non-Patent Document 1 N-phenyl-3-sulfamoylbenzamide derivative as a capsid aggregation modulator of HBV has also been reported.
  • HBV core protein (HBc) is an important protein that is the main component of nucleocapsid in virus particles and at the same time plays an essential role in genome replication. Focusing on the potential of HBc as a drug discovery target, the present inventors aim to provide a novel anti-HBV agent that inhibits the formation of normal nucleocapsid.
  • the present inventors have found a compound that inhibits normal nucleocapsid formation. It has also been found that various derivatives based on the compound have an activity of inhibiting HBV replication. It was also found that a compound enters a pocket near the cysteine residue (Cys61) of HBc at the interface between HBc monomers and covalently binds to Cys61. Based on the above findings, the present inventors have found a novel anti-HBV agent that inhibits the formation of normal nucleocapsid, and completed the present invention.
  • the present invention is an anti-HBV agent containing a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof.
  • R 1 is a fluorine atom or a group represented by -NO 2 , -OH, -N 3 , or -OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 is a phenyl group, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • Haloalkylthios having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, monoaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with haloalkyls having 1 to 6 carbon atoms, -CN, A phenyl group substituted with 1-3 selected from the group consisting of —N 3 , —OH, and halogen.
  • R 2 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • an alkyl having 1 to 6 carbon atoms an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and an alkynyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • the present invention provides a novel anti-HBV agent.
  • FIG. 1A is a mass spectrum of Endoproteinase Asp-N digested product of HBc-PA protein derived from Hela cells to which only control DMSO was added
  • FIG. 1B is a mass spectrum of a product to which 10 ⁇ M CBT-078 compound was added.
  • FIG. 2A shows the mass spectrum of the Endoproteinase Asp-N digest of the HBc-PA protein derived from Hela cells supplemented with only the control DMSO
  • FIG. 2B shows the mass spectrum of the HBc-078 compound added with 1 ⁇ M.
  • FIG. 2C is a mass spectrum of 10 ⁇ M CBT-078 compound added
  • FIG. 2D is a mass spectrum of 100 ⁇ M CBT-078 compound added.
  • the present invention is an anti-HBV agent containing the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • the present invention is an anti-HBV agent containing a compound represented by the general formula (II) or a salt thereof.
  • R 11 and R 13 are independent hydrogen atoms or groups represented by -NO 2 , -OH, -N 3 , or -OR 5 (where R 5 has 1 carbon atom).
  • R 5 alkyl groups R 12 and R 14 are independently phenyl groups or alkyls with 1 to 6 carbon atoms, alkoxys with 1 to 6 carbon atoms, alkylthios with 1 to 6 carbon atoms, haloalkyls with 1 to 6 carbon atoms, and carbon atoms.
  • haloalkoxy 1 to 6 carbon haloalkylthios, 1 to 6 carbons substituted monoamino, 1 to 6 carbons substituted diamino, 1 to 6 carbons haloalkyl
  • X is an alkylene having 1 to 10 carbon atoms or a group represented by the formula ⁇ CH 2 (CH 2 OCH 2 ) n CH 2 ⁇ (where n is an integer of 1 to 10).
  • the present invention is a compound represented by the general formula (III) or a salt thereof.
  • R 21 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • an alkyl having 1 to 6 carbon atoms an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and an alkynyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • the present invention is a compound represented by the general formula (IV) or a salt thereof.
  • R 22 is a phenyl group, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • Haloalkylthios having 1 to 6 carbon atoms monoaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with haloalkyls having 1 to 6 carbon atoms, -CN, A 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of —N 3 , —OH, and halogen.
  • the present invention is a compound represented by the general formula (V) or a salt thereof.
  • R 23 is a phenyl group, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • Haloalkylthios having 1 to 6 carbon atoms monoaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with haloalkyls having 1 to 6 carbon atoms, -CN, A 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of —N 3 , —OH, and halogen.
  • the present invention is a compound represented by the general formula (VI) or a salt thereof.
  • R 25 is a fluorine atom or a group represented by -NO 2 , -OH, -N 3 , or -OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 26 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 27 is a phenyl group or a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyls having 1 to 6 carbon atoms and halogens.
  • R 24 is a phenyl group, Alternatively, from alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, phenyl, amino, and halogen. It is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group. ]
  • the present invention is a compound represented by the general formula (II) or a salt thereof.
  • R 11 and R 13 are independent hydrogen atoms or groups represented by -NO 2 , -OH, -N 3 , or -OR 5 (where R 5 has 1 carbon atom).
  • R 5 alkyl groups R 12 and R 14 are independently phenyl groups or alkyls with 1 to 6 carbon atoms, alkoxys with 1 to 6 carbon atoms, alkylthios with 1 to 6 carbon atoms, haloalkyls with 1 to 6 carbon atoms, and carbon atoms.
  • haloalkoxy 1 to 6 carbon haloalkylthios, 1 to 6 carbons substituted monoamino, 1 to 6 carbons substituted diamino, 1 to 6 carbons haloalkyl
  • X is an alkylene having 1 to 10 carbon atoms or a group represented by the formula ⁇ CH 2 (CH 2 OCH 2 ) n CH 2 ⁇ (where n is an integer of 1 to 10).
  • the present invention is an HBV capsid formation inhibitor containing the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or the compound represented by the general formula (II) or a salt thereof.
  • the present invention also comprises a step of contacting and binding an HBc monomer or dimer and a compound that binds to Cys61 existing at the interface between the monomers in the HBc dimer. It is a method of inhibiting the formation.
  • the bond formed is preferably a covalent bond.
  • the present invention also detects a step of contacting a compound with at least one of an HBc monomer and an HBc dimer, and a compound bound to Cys61 present at the interface between the monomers in the HBc dimer. Including the process, This is a method for screening a compound that inhibits HBV capsid formation.
  • the "halogen” includes fluorine, chlorine, bromine, or iodine, preferably fluorine, chlorine, bromine, and more preferably fluorine.
  • alkyl having 1 to 6 carbon atoms includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methylpropyl, n-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • the "alkyl having 1 to 6 carbon atoms” is preferably an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, more preferably an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and further preferably an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkyl having 1 to 5 carbon atoms includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methylpropyl, n-butyl, t-butyl, pentyl and the like.
  • the "alkyl having 1 to 5 carbon atoms” is preferably an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably an alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • “trialkylsilyl having 1 to 6 carbon atoms” means “silyl” substituted with three independent "alkylyls having 1 to 6 carbon atoms”.
  • Specific examples of the “trialkylsilyl having 1 to 6 carbon atoms” include trimethylsilyl, triethylsilyl, tri (n-propyl) silyl, tri (n-butyl) silyl, t-butyldimethylsilyl and the like.
  • the "alkylsilyl having 1 to 6 carbon atoms” is preferably an alkylsilyl having 1 to 5 carbon atoms (that is, “silyl” substituted with three independent "alkyl silyls having 1 to 5 carbon atoms”). It is preferably an alkylsilyl having 1 to 4 carbon atoms (that is, an "silyl” substituted with three independent "alkyls having 1 to 4 carbon atoms” groups).
  • alkoxy having 1 to 6 carbon atoms means alkyloxy having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, 2-methylpropyloxy. , N-butyloxy, t-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • the "alkoxy having 1 to 6 carbon atoms” is preferably an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms (alkyloxy having 1 to 5 carbon atoms), and more preferably an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms (alkyloxy having 1 to 4 carbon atoms). ), More preferably, an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms (alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms).
  • alkylthio having 1 to 6 carbon atoms includes methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, 2-methylpropylthio, n-butylthio, t-butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • the "alkylthio having 1 to 6 carbon atoms” is preferably an alkylthio having 1 to 5 carbon atoms, more preferably an alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, and further preferably an alkylthio having 1 to 3 carbon atoms.
  • haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms means an alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with halogen atoms 1 to 3, and specifically, methyl iodide, methyl fluoride, and chloride.
  • haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms is preferably a haloalkyl having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms, and further preferably a haloalkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms means an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms substituted with halogen atoms 1 to 3, and specifically, trifluoromethoxy, methoxy iodide and the like. Can be mentioned.
  • the "haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms” is preferably haloalkoxy having 1 to 5 carbon atoms, more preferably haloalkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and further preferably haloalkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • haloalkylthio having 1 to 6 carbon atoms means alkylthio having 1 to 6 carbon atoms substituted with halogen atoms 1 to 3, and specifically, trifluoromethylthio, methylthioiodide, and the like. Examples thereof include trifluoroethylthio and trifluoropropylthio.
  • the "haloalkylthio having 1 to 6 carbon atoms” is preferably a haloalkylthio having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a haloalkylthio having 1 to 4 carbon atoms, and further preferably a haloalkylthio having 1 to 3 carbon atoms.
  • cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms includes cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • the "cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” is preferably a cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms, and more preferably a cycloalkyl group having 4 to 6 carbon atoms.
  • examples of the "heteroaromatic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms” include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyragil, pyrimidinyl, pyridadinyl, quinolyl and the like.
  • the "heteroaromatic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms” is preferably pyridyl or pyrimidinyl.
  • examples of the "heterocycloalkyl group containing 1 to 3 nitrogen atoms” include tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, piperidino, piperazinyl and the like.
  • the "heterocycloalkyl group containing 1 to 3 nitrogen atoms” is preferably piperidinyl.
  • aralkyl having 7 to 13 carbon atoms means an alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aryl having 6 to 12 carbon atoms, and specifically, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl. , Naftylmethyl and the like.
  • the "aralkyl with 7 to 13 carbon atoms” is preferably benzyl.
  • the "alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms” is a carbonyl substituted with an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyl. Examples thereof include oxycarbonyl, 2-methylpropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, and hexyloxycarbonyl.
  • alkoxy with 2 to 7 carbon atoms is preferably an alkoxycarbonyl having 2 to 6 carbon atoms (carbonyl substituted with an alkyloxy having 1 to 5 carbon atoms), and more preferably an alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms (carbon).
  • examples of the "alkenyl having 2 to 6 carbon atoms” include vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • the "alkenyl having 2 to 6 carbon atoms” is preferably an alkenyl having 2 to 5 carbon atoms, and more preferably an alkenyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • alkynyl having 2 to 6 carbon atoms includes ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
  • the "alkynyl having 2 to 6 carbon atoms” is preferably an alkynyl having 2 to 5 carbon atoms, and more preferably an alkynyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • alkylene having 1 to 10 carbon atoms means an alkane as a divalent substituent, and specific examples thereof include methylene, ethylene, and pyropyrene.
  • the "monoamino substituted with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms” means methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, 2-methylpropylamino, n-butylamino, t-butylamino. , Pentylamino, hexylamino and the like.
  • the "monoamino substituted with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms” is preferably a monoamino substituted with an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a monoamino substituted with an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and even more preferably. It is a monoamino substituted with an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • diamino substituted with alkyl having 1 to 6 carbon atoms means dimethylamino, diethylamino, di (n-propyl) amino, diisopropylamino, di (2-methylpropyl) amino, di (n-). Examples thereof include butyl) amino, di (t-butyl) amino, dipentylamino, and dihexylamino.
  • the "diamino substituted with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms” is preferably a diamino substituted with an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a diamino substituted with an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and even more preferably. It is a diamino substituted with an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • diamino substituted with haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms means di (alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with halogen atoms 1 to 3) amino, and specifically, Examples thereof include di (trifluoromethyl) amino and di (methyl iodide) amino.
  • the "diamino substituted with haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms” is preferably a diamino substituted with haloalkyl having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a diamino substituted with haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms, and even more preferably. It is a diamino substituted with haloalkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkynyl having 2 to 6 carbon atoms substituted with trialkylsilyl having 1 to 6 carbon atoms refers to trimethylsilylethynyl, triethylsilylethynyl, tri (n-propyl) silylethynyl, and tri (n-butyl). ) Cyrilethynyl, t-butyldimethylsilylethynyl and the like.
  • the salt is a non-toxic and pharmaceutically acceptable conventional salt, for example, a salt with an alkali metal such as sodium and potassium, a salt with an alkaline earth metal such as calcium and magnesium, ammonium and the like.
  • Salts with inorganic bases and salts with organic amines such as triethylamine, pyridine, picolin, ethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethyleneamine, and hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Salts with inorganic acids such as phosphoric acid, salts with organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and tartaric acid, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • bases such as arginine, aspartic acid, glutamate and other basic or acid
  • R 1 is a fluorine atom or a group represented by -NO 2 , -OH, -N 3 , or -OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (I) is more preferably.
  • R 1 is a fluorine atom or a group represented by ⁇ OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 3 is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl thio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and a diamino substituted with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. Heteroaromatic rings containing 1-3 nitrogen atoms, A heterocycloalkyl group containing 1 to 3 nitrogen atoms substituted with one or more selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms and alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms.
  • alkyl having 1 to 6 carbon atoms is selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, halogen, and a group represented by the following formula (ii). It is a phenyl group substituted with 1 to 3 to be added.
  • the compound represented by the general formula (I) is more preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (I) is more preferably.
  • R 1 is a fluorine atom or a group represented by ⁇ OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 3 is a 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of alkoxy and halogen having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is a heteroaromatic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms.
  • Phenyl group Alternatively, it is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (I) is more preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (I) is more preferably.
  • R 1 is a fluorine atom or a group represented by ⁇ OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 3 is a 1-substituted phenyl group selected from the group consisting of alkoxy and halogen having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is a heteroaromatic ring containing a nitrogen atom 1.
  • Phenyl group Alternatively, it is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably represented by the compound represented by the following general formula (III).
  • R 21 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • an alkyl having 1 to 6 carbon atoms an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and an alkynyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (III) is preferably preferred.
  • R 21 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • alkyl having 1 to 6 carbon atoms an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, and an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (III) is preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (III) is more preferably represented by the general formula (III'), the general formula (III'') or the general formula (III'''). Will be done.
  • R 21 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • Heteroaromatic rings containing 1-3 nitrogen atoms A heterocycloalkyl group containing 1 to 3 nitrogen atoms substituted with one or more selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms and alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms.
  • an alkyl having 1 to 6 carbon atoms is replaced with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, and an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • It is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of the diamino, the alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, phenyl, amino, halogen and the group represented by the following formula (ii).
  • the compound represented by the general formula (III') is more preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (III ′′) is more preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (III ′′ ′′) is more preferably shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (III'), the compound represented by the general formula (III'') or the compound represented by the general formula (III') is more
  • R 21 is a heteroaromatic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms.
  • it is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, phenyl, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (III') is more preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (III ′′) is more preferably as shown in the following table.
  • R 21 is a heteroaromatic ring containing 1 nitrogen atom, A heterocycloalkyl group containing one nitrogen atom, substituted with one alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 21 is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, phenyl, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably represented by the compound represented by the following general formula (IV).
  • R 22 is a phenyl group, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • Haloalkylthios having 1 to 6 carbon atoms monoaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with haloalkyls having 1 to 6 carbon atoms, -CN, A 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of —N 3 , —OH, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (IV) is preferably preferred.
  • R 22 is a 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, -N 3 , -OH, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (IV) is preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (IV) is more preferably.
  • R 22 is a 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of alkyl, -N 3 , -OH, and halogen having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (IV) is more preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (IV) is more preferably.
  • R 22 is a 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of -N 3 and halogens.
  • the compound represented by the general formula (IV) is more preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (IV) is more preferably.
  • R 22 is a 1-substituted phenyl group selected from the group consisting of -N 3 and halogens.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably represented by the compound represented by the following general formula (V).
  • R 23 is a phenyl group, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • Haloalkylthios having 1 to 6 carbon atoms monoaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with haloalkyls having 1 to 6 carbon atoms, -CN, A 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of —N 3 , —OH, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (V) is preferably preferred.
  • R 23 is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms. Alkoxy-substituted diamino, -CN, and 1-3 substituted phenyl groups selected from the group consisting of halogens.
  • the compound represented by the general formula (V) is preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (V) is more preferably.
  • R 23 is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl thio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and a diamino substituted with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (V) is more preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (V) is more preferably.
  • R 23 is a phenyl group substituted with alkoxy 1-3 having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (V) is more preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (V) is more preferably.
  • R 23 is a phenyl group substituted with one alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably represented by the compound represented by the following general formula (VI).
  • R 25 is a fluorine atom or a group represented by -NO 2 , -OH, -N 3 , or -OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 26 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 27 is a phenyl group or a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyls having 1 to 6 carbon atoms and halogens.
  • R 24 is a phenyl group, Alternatively, from alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, phenyl, amino, and halogen. It is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group.
  • the compound represented by the general formula (VI) is preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (VI) is preferably preferred.
  • R 25 is a fluorine atom or a group represented by ⁇ OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 26 is a hydrogen atom
  • R 27 is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyl and halogen having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 24 is a 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (VI) is more preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (VI) is preferably preferred.
  • R 25 is a group represented by ⁇ OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 26 is a hydrogen atom
  • R 27 is a phenyl group substituted with 1-3 selected from the group consisting of halogens.
  • R 24 is a 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms and alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (VI) is more preferably as shown in the following table.
  • the compound represented by the general formula (VI) is preferably preferred.
  • R 25 is a group represented by ⁇ OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 26 is a hydrogen atom
  • R 27 is a phenyl group substituted with 1-3 selected from the group consisting of halogens.
  • R 24 is a 2-substituted phenyl group selected from the group consisting of alkyls having 1 to 6 carbon atoms and alkoxycarbonyls having 2 to 7 carbon atoms.
  • the present invention is an anti-HBV agent containing a compound represented by the general formula (II) or a salt thereof.
  • R 11 and R 13 are independent hydrogen atoms or groups represented by -NO 2 , -OH, -N 3 , or -OR 5 (where R 5 has 1 carbon atom).
  • R 5 alkyl groups R 12 and R 14 are independently phenyl groups or alkyls with 1 to 6 carbon atoms, alkoxys with 1 to 6 carbon atoms, alkylthios with 1 to 6 carbon atoms, haloalkyls with 1 to 6 carbon atoms, and carbon atoms.
  • haloalkoxy 1 to 6 carbon haloalkylthios, 1 to 6 carbons substituted monoamino, 1 to 6 carbons substituted diamino, 1 to 6 carbons haloalkyl
  • X is an alkylene having 1 to 10 carbon atoms or a group represented by the formula ⁇ CH 2 (CH 2 OCH 2 ) n CH 2 ⁇ (where n is an integer of 1 to 10).
  • the compound represented by the general formula (II) is preferably selected.
  • R 11 and R 13 are hydrogen atoms, respectively.
  • R 12 and R 14 are phenyl groups substituted with 1-3 independently selected from the group consisting of halogens, respectively.
  • X is an alkylene having 1 to 10 carbon atoms or a group represented by the formula ⁇ CH 2 (CH 2 OCH 2 ) n CH 2 ⁇ (where n is an integer of 1 to 10).
  • the compound represented by the general formula (II) is preferably as shown in the following table.
  • the present invention is also a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof.
  • R 1 is a fluorine atom or a group represented by -NO 2 , -OH, -N 3 , or -OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 is a phenyl group, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • Haloalkylthios having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, monoaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with haloalkyls having 1 to 6 carbon atoms, -CN, A phenyl group substituted with 1-3 selected from the group consisting of —N 3 , —OH, and halogen.
  • R 2 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • an alkyl having 1 to 6 carbon atoms an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and an alkynyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • R 1 is a fluorine atom or a group represented by -NO 2 , -OH, -N 3 , or -OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. Heteroaromatic rings containing 1-3 nitrogen atoms, Heterocycloalkyl group containing 1-3 nitrogen atoms, Heterocycloalkyl containing 1 to 3 nitrogen atoms substituted with one or more selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, and alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (I) is, for example, the compound exemplified in Table 1.
  • R 1 is a fluorine atom or a group represented by ⁇ OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 3 is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl thio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and a diamino substituted with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. Heteroaromatic rings containing 1-3 nitrogen atoms, A heterocycloalkyl group containing 1 to 3 nitrogen atoms substituted with one or more selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms and alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms. Naphthalene group, Phenyl group, A group represented by the formula Ph-CHR 6- (where R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), A group represented by the following formula (i)
  • alkyl having 1 to 6 carbon atoms is selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, halogen, and a group represented by the following formula (ii). It is a phenyl group substituted with 1 to 3 to be added.
  • the compound represented by the general formula (I) is more preferably the compound exemplified in Table 2.
  • R 1 is a fluorine atom or a group represented by ⁇ OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 3 is a 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of alkoxy and halogen having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is a heteroaromatic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms.
  • Phenyl group Alternatively, it is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (I) is more preferably the compound exemplified in Table 3.
  • R 1 is a fluorine atom or a group represented by ⁇ OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 3 is a 1-substituted phenyl group selected from the group consisting of alkoxy and halogen having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is a heteroaromatic ring containing a nitrogen atom 1.
  • Phenyl group Alternatively, it is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and halogen.
  • the present invention is also a compound represented by the general formula (II) or a salt thereof.
  • R 11 and R 13 are independent hydrogen atoms or groups represented by -NO 2 , -OH, -N 3 , or -OR 5 (where R 5 has 1 carbon atom).
  • R 5 alkyl groups R 12 and R 14 are independently phenyl groups or alkyls with 1 to 6 carbon atoms, alkoxys with 1 to 6 carbon atoms, alkylthios with 1 to 6 carbon atoms, haloalkyls with 1 to 6 carbon atoms, and carbon atoms.
  • haloalkoxy 1 to 6 carbon haloalkylthios, 1 to 6 carbons substituted monoamino, 1 to 6 carbons substituted diamino, 1 to 6 carbons haloalkyl
  • X is an alkylene having 1 to 10 carbon atoms or a group represented by the formula ⁇ CH 2 (CH 2 OCH 2 ) n CH 2 ⁇ (where n is an integer of 1 to 10).
  • the compound represented by the general formula (II) is preferably selected.
  • R 11 and R 13 are hydrogen atoms, respectively.
  • R 12 and R 14 are phenyl groups substituted with 1-3 independently selected from the group consisting of halogens, respectively.
  • X is an alkylene having 1 to 10 carbon atoms or a group represented by the formula ⁇ CH 2 (CH 2 OCH 2 ) n CH 2 ⁇ (where n is an integer of 1 to 10).
  • the compound represented by the general formula (II) is more preferably.
  • R 11 and R 13 are hydrogen atoms, respectively.
  • R 12 and R 14 are phenyl groups substituted with 1-3 independently selected from the group consisting of halogens, respectively.
  • X is an alkylene having 1 to 10 carbon atoms or a group represented by the formula ⁇ CH 2 (CH 2 OCH 2 ) n CH 2 ⁇ (where n is an integer of 1 to 10).
  • the compound represented by the general formula (II) is more preferably the compound exemplified in Table 19.
  • the present invention is a compound represented by the general formula (III) or a salt thereof.
  • R 21 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • an alkyl having 1 to 6 carbon atoms an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and an alkynyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • R 21 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • alkyl having 1 to 6 carbon atoms an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, and an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (III) is, for example, the compound exemplified in Table 4.
  • the compound represented by the general formula (III) is more preferably represented by the general formula (III ′′) or the general formula (III ′′).
  • R 21 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • Heteroaromatic rings containing 1-3 nitrogen atoms A heterocycloalkyl group containing 1 to 3 nitrogen atoms substituted with one or more selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms and alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms.
  • an alkyl having 1 to 6 carbon atoms is replaced with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, and an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • It is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of the diamino, the alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, phenyl, amino, halogen and the group represented by the following formula (ii).
  • the compound represented by the general formula (III') is more preferably the compound exemplified in Table 5.
  • the compound represented by the general formula (III ′′) is more preferably the compound exemplified in Table 6.
  • the compound represented by the general formula (III''') is more preferably the compound exemplified in Table 7.
  • R 21 is a heteroaromatic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms.
  • it is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, phenyl, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (III') is more preferably the compound exemplified in the above Table 8.
  • the compound represented by the general formula (III ′′) is more preferably the compound exemplified in Table 9.
  • R 21 is a heteroaromatic ring containing 1 nitrogen atom, A heterocycloalkyl group containing one nitrogen atom, substituted with one alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Alternatively, it is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, phenyl, and halogen.
  • the present invention is a compound represented by the general formula (IV) or a salt thereof.
  • R 22 is a phenyl group, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • Haloalkylthios having 1 to 6 carbon atoms monoaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with haloalkyls having 1 to 6 carbon atoms, -CN, A 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of —N 3 , —OH, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (IV) is preferably selected.
  • R 22 is a 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, -N 3 , -OH, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (IV) is, for example, the compound exemplified in Table 10.
  • the compound represented by the general formula (IV) is more preferably During the ceremony R 22 is a 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of alkyl, -N 3 , -OH, and halogen having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (IV) is more preferably the compound exemplified in Table 11.
  • the compound represented by the general formula (IV) is more preferably During the ceremony R 22 is a 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of -N 3 and halogens.
  • the compound represented by the general formula (IV) is more preferably the compound exemplified in Table 12.
  • the compound represented by the general formula (IV) is more preferably During the ceremony R 22 is a 1-substituted phenyl group selected from the group consisting of -N 3 and halogens.
  • the present invention is a compound represented by the general formula (V) or a salt thereof.
  • R 23 is a phenyl group, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and carbon.
  • Haloalkylthios having 1 to 6 carbon atoms monoaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with alkyls having 1 to 6 carbon atoms, diaminos substituted with haloalkyls having 1 to 6 carbon atoms, -CN, A 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of —N 3 , —OH, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (V) is preferably preferably preferably preferably During the ceremony
  • R 23 is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (V) is, for example, the compound exemplified in Table 13.
  • the compound represented by the general formula (V) is more preferably.
  • R 23 is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl thio having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and a diamino substituted with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (V) is more preferably the compound exemplified in Table 14.
  • the compound represented by the general formula (V) is more preferably.
  • R 23 is a phenyl group substituted with alkoxy 1-3 having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (V) is more preferably the compound exemplified in Table 15.
  • the compound represented by the general formula (V) is more preferably.
  • R 23 is a phenyl group substituted with one alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • the present invention is a compound represented by the general formula (VI) or a salt thereof.
  • R 25 is a fluorine atom or a group represented by -NO 2 , -OH, -N 3 , or -OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 26 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 27 is a phenyl group or a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyls having 1 to 6 carbon atoms and halogens.
  • R 24 is a phenyl group, Alternatively, from alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, phenyl, amino, and halogen. It is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group.
  • the compound represented by the general formula (VI) is, for example, the compound exemplified in Table 16.
  • R 25 is a fluorine atom or a group represented by ⁇ OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 26 is a hydrogen atom
  • R 27 is a phenyl group substituted with 1 to 3 selected from the group consisting of alkyl and halogen having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 24 is a 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, and halogen.
  • the compound represented by the general formula (VI) is more preferably the compound exemplified in Table 17.
  • R 25 is a group represented by ⁇ OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 26 is a hydrogen atom
  • R 27 is a phenyl group substituted with 1-3 selected from the group consisting of halogens.
  • R 24 is a 1-3 substituted phenyl group selected from the group consisting of alkyl having 1 to 6 carbon atoms and alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (VI) is more preferably the compound exemplified in Table 18.
  • R 25 is a group represented by ⁇ OR 5 (where R 5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 26 is a hydrogen atom
  • R 27 is a phenyl group substituted with 1-3 selected from the group consisting of halogens.
  • R 24 is a 2-substituted phenyl group selected from the group consisting of alkyls having 1 to 6 carbon atoms and alkoxycarbonyls having 2 to 7 carbon atoms.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as the definitions in the formula (I).
  • X is OH, a halogen atom or an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (I) can be obtained, for example, by condensing a compound represented by the formula (XI) and an amine represented by the formula (XII).
  • the compound represented by the general formula (I) can be obtained, for example, by condensing a compound represented by the formula (XIII) and an amine represented by the formula (XIV).
  • the condensation step can be performed using a conventionally known condensing agent.
  • the condensing agent for example, carbodiimide-based, imidazole-based, triazine-based, phosphonium-based, uronium-based, halonium-based, and the like are known.
  • the carbodiimide-based condensing agent include 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide (EDCI), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI ⁇ HCl), and N.
  • N'-dicyclohexylcarbodiimide DCC
  • N, N'-diisopropylcarbodiimide DIC
  • imidazole-based condensing agent examples include N, N'-carbonyldiimidazole (CDI) and 1,1'-carbonyldi (1,2,4-triazole) (CDT).
  • triazine-based condensing agent examples include 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n hydrate (DMT-MM). ..
  • Examples of the phosphonium-based condensing agent include 1H-benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and 1H-benzotriazole-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (BOP). PyBOP) and the like.
  • Examples of the uronium-based condensing agent include ⁇ [(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene) amino] oxy ⁇ -4-morpholinomethylene ⁇ dimethylammonium hexanefluorophosphate (COMU).
  • Examples of the halonium-based condensing agent include 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium hexafluorophosphate (CIP).
  • the compound represented by the above formula (XI) may be produced according to a known document or may be commercially available, but it can also be produced as follows.
  • R 1 and R 2 are the same as the definitions in the formula (I).
  • X is OH or an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound of the formula (XV) and the amine represented by the formula (XIV) are condensed to obtain the compound of the formula (XVI).
  • This condensation can be carried out in the same manner as the condensation in the method for producing a compound represented by the general formula (I).
  • the compound of formula (XVI) is added to a mixture of palladium acetate and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane under an inert gas atmosphere together with triethylamine, and the reaction vessel is replaced with carbon monoxide gas and heated.
  • the compound of the formula (XI) can be obtained by stirring while stirring.
  • the compound represented by the above formula (XIII) may be produced according to publicly known documents or may be commercially available, but it can also be produced as follows.
  • R 1 , R 3 , and R 4 are the same as the definitions in the formula (I).
  • X is OH or an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound of the formula (XVII) and the amine represented by the formula (XII) are condensed to obtain the compound of the formula (XVIII).
  • This condensation can be carried out in the same manner as the condensation in the method for producing a compound represented by the general formula (I).
  • the compound of formula (XVIII) is added to a mixture of palladium acetate and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane under an inert gas atmosphere together with triethylamine, and the reaction vessel is replaced with carbon monoxide gas and heated.
  • the compound of formula (XIII) can be obtained by stirring while stirring.
  • the compound represented by the general formula (II) of the present invention can also be produced in the same manner.
  • An example of the manufacturing scheme is shown below.
  • the compound represented by the general formula (I) can be obtained, for example, by condensing a compound represented by the formula (XI) and an amine represented by the formula (XII).
  • the compound represented by the general formula (I) can be obtained, for example, by condensing a compound represented by the formula (XIII) and an amine represented by the formula (XIV).
  • the compound represented by the general formula (III) of the present invention can also be produced in the same manner.
  • An example of the manufacturing scheme is shown below.
  • R 21 is the same as the definition in formula (III).
  • X is OH, a halogen atom or an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound represented by the above formula (XIX) may be produced according to publicly known documents or may be commercially available, but it can also be produced as follows.
  • R 21 is the same as the definition in formula (III).
  • X is OH, a halogen atom or an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound represented by the above formula (XXI) may be produced according to publicly known documents or may be commercially available, but it can also be produced as follows.
  • X is OH, a halogen atom or an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (IV) of the present invention can also be produced in the same manner.
  • An example of the manufacturing scheme is shown below.
  • R 22 is the same as the definition in the formula (IV).
  • X is OH, a halogen atom or an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound represented by the above formula (XXVI) may be produced according to publicly known documents or may be commercially available, but it can also be produced as follows.
  • the compound represented by the above formula (XXVII) may be produced according to publicly known documents or may be commercially available, but it can also be produced as follows.
  • R 22 is the same as the definition in the formula (IV).
  • X is OH, a halogen atom or an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (V) of the present invention can also be produced in the same manner.
  • An example of the manufacturing scheme is shown below.
  • the compound represented by the above formula (XXXII) may be produced according to publicly known documents or may be commercially available, but it can also be produced as follows.
  • the compound represented by the above formula (XXXIV) may be produced according to publicly known documents or may be commercially available, but it can also be produced as follows.
  • R 23 is the same as the definition in equation (V).
  • X is OH, a halogen atom or an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (VI) of the present invention can also be produced in the same manner.
  • An example of the manufacturing scheme is shown below.
  • R 24 , R 25 , R 26 , and R 27 are the same as the definitions in the formula (VI).
  • X is OH, a halogen atom or an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (XXXVII) of the present invention can also be produced in the same manner.
  • An example of the manufacturing scheme is shown below.
  • R 24 and R 25 are the same as the definitions in the formula (VI).
  • X is OH, a halogen atom or an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (XXXVII) of the present invention can also be produced in the same manner.
  • An example of the manufacturing scheme is shown below.
  • R 25 , R 26 , and R 27 are the same as the definitions in the formula (VI).
  • X is OH, a halogen atom or an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • HBV capsid formation inhibitor The compound of the present invention has an inhibitory effect on HBV capsid formation. Therefore, the present invention An HBV capsid formation inhibitor containing the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or the compound represented by the general formula (II) or a salt thereof.
  • the "inhibition of HBV capsid formation” means inhibiting normal nucleocapsid formation or inhibiting the formation of functional nucleocapsid.
  • the compound represented by the general formula (I) is the compound represented by the general formula (III) or a salt thereof, or the compound represented by the general formula (IV) or a salt thereof.
  • One or more selected from the group consisting of the compound represented by the general formula (V) and the compound represented by the general formula (VI) may be contained.
  • the present invention also comprises a step of contacting and binding an HBc monomer or dimer and a compound that binds to Cys61 existing at the interface between the monomers in the HBc dimer. It is a method of inhibiting the formation.
  • the bond formed is preferably a covalent bond.
  • the compound includes the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or the compound represented by the general formula (II) or a salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) is the compound represented by the general formula (III) or a salt thereof, the compound represented by the general formula (IV) or a salt thereof, or the compound represented by the general formula (V). It may contain one or more selected from the group consisting of the compounds represented and the compounds represented by the general formula (VI).
  • the present invention also detects a step of contacting a compound with at least one of an HBc monomer and an HBc dimer, and a compound bound to Cys61 present at the interface between the monomers in the HBc dimer. Including the process, This is a method for screening a compound that inhibits HBV capsid formation. By the above screening method, compounds that inhibit HBV capsid formation can be screened.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • EDCl ⁇ HCl 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • COMU ⁇ [(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)) Amino] oxy ⁇ -4-morpholinomethylene ⁇ dimethylammonium hexanefluorophosphate
  • PBS Phosphate buffered saline
  • Step 2 Production of 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) methyl benzoate (3)
  • Step 3 Production of 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) benzoic acid (4)
  • Compound (8) was produced according to step 1 of Production Example 1 except that 2-methylaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 80%.
  • Compound (10) uses methyl 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoate (9) instead of methyl 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) benzoate (3). Except for the above, the product was manufactured according to step 3 of Production Example 1. Yield 63%.
  • Compound (11) was produced according to step 1 of Production Example 1 except that 3-fluoroaniline was used instead of 4-fluoroaniline.
  • Compound CBT-042 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (91.2 mg, 0.352 mmol) was prepared according to Example 1 except that 2-methylaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 50.6% (62.1 mg, 0.178 mmol).
  • Compound CBT-043 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (31.3 mg, 0.120 mmol) was prepared according to Example 1 except that 4-methylaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 29.1% (12.2 mg, 35.0 ⁇ mol).
  • Compound CBT-044 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (53.3 mg, 0.206 mmol) was prepared according to Example 1 except that 4-fluoroaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 68.0% (49.4 mg, 0.140 mmol).
  • Compound CBT-053 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (47.9 mg, 0.185 mmol) was prepared according to Example 1 except that 4-fluoroaniline was used instead of 2-fluoroaniline. Yield 21.0% (13.6 mg, 38.6 ⁇ mol).
  • Compound CBT-054 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (44.5 mg, 0.172 mmol) was prepared according to Example 1 except that 3-fluoroaniline was used instead of 4-fluoroaniline. The yield was 46.0% (27.9 mg, 79.2 ⁇ mol).
  • Compound CBT-055 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (30.4 mg, 0.117 mmol) was prepared according to Example 1 except that 2-methoxyaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 42.9% (18.3 mg, 50.2 ⁇ mol).
  • Compound CBT-056 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (48.5 mg, 0.187 mmol) was prepared according to Example 1 except that 2-methylthioaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 17.1% (12.2 mg, 32.0 ⁇ mol).
  • Compound CBT-057 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (200 mg, 0.772 mmol) was prepared according to Example 1 except that 2-chloroaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 12.0% (34.1 mg, 92.5 ⁇ mol).
  • Compound CBT-058 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (200 mg, 0.772 mmol) was prepared according to Example 1 except that 2-bromoaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 13.6% (43.5 mg, 0.105 mmol).
  • Compound CBT-059 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (45.1 mg, 0.174 mmol) was prepared according to Example 1 except that 2-trifluoromethoxyaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 4.1% (3.0 mg, 7.2 ⁇ mol).
  • Compound CBT-060 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (53.2 mg, 0.205 mmol) was prepared according to Example 1 except that 4-methoxyaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 57.6% (43.0 mg, 0.118 mmol).
  • Compound CBT-064 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (59.3 mg, 0.229 mmol) was prepared according to Example 1 except that N, N-dimethyl-1,4-diaminobenzene was used instead of 4-fluoroaniline. The yield was 38.4% (33.2 mg, 88.0 ⁇ mol).
  • Compound CBT-065 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (29.4 mg, 0.113 mmol) was prepared according to Example 1 except that 4-fluoro-2-methylaniline was used instead of 4-fluoroaniline. The yield was 37.0% (15.3 mg, 41.8 ⁇ mol).
  • 2-Methylaniline (56.5 mg, 0.527 mmol, 2.4 eq) in a 1,2-dichloroethane solution (2.0 mL) of 2-fluorophthalic acid (40.4 mg, 0.219 mmol, 1 eq), 4-Dimethylaminopyridine (5.3 mg, 44 ⁇ mol, 0.20 eq) and EDCI HCl (105 mg, 0.548 mmol, 2.5 eq) were added at room temperature and stirred at room temperature for 1.5 hours. Hydrochloric acid (3M aqueous solution) was added to the reaction solution until the pH became 1 or less. The solution was extracted 3 times with ethyl acetate (about 20 mL).
  • Compound CBT-075 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (68.1 mg, 0.263 mmol) was prepared according to Example 1 except that 3-methylaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 39.5% (36.2 mg, 0.104 mmol).
  • Compound CBT-076 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (53.2 mg, 0.205 mmol) was prepared according to Example 1 except that 4-cyanoaniline was used instead of 4-fluoroaniline. The yield was 19.5% (14.4 mg, 40.1 ⁇ mol).
  • Compound CBT-091 is a 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) obtained in step 3 of Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10).
  • benzoic acid (4) (44.3 mg, 0.160 mmol) was prepared by using 2-bromoaniline instead of 4-fluoro-2-methylaniline and setting the reaction temperature to 50 ° C. instead of room temperature.
  • Compound CBT-093 was prepared by using 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10) (55.6 mg, 0.203 mmol) obtained in step 3 of Production Example 3 and 4-fluoro-2. It was produced according to Example 1 except that 3,4,5-trifluoroaniline was used instead of methylaniline. The yield was 45.2% (36.9 mg, 91.7 ⁇ mol).
  • Compound CBT-094 is prepared from 4-fluoroaniline using 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10) (46.6 mg, 0.171 mmol) obtained in step 3 of Production Example 3. It was produced according to Example 1 except that 4-chloroaniline was used instead. Yield 74.8% (49.0 mg, 0.127 mmol).
  • Compound CBT-095 is prepared from 4-fluoroaniline using 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10) (44.9 mg, 0.164 mmol) obtained in step 3 of Production Example 3. It was produced according to Example 1 except that 4-bromoaniline was used instead. The yield was 38.3% (26.9 mg, 62.9 ⁇ mol).
  • Compound CBT-096 was prepared from 4-fluoroaniline using 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10) (56.3 mg, 0.206 mmol) obtained in step 3 of Production Example 3. It was produced according to Example 1 except that 4-methoxyaniline was used instead. Yield 64.0% (49.9 mg, 0.132 mmol).
  • Compound CBT-098 is a 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) obtained in step 3 of Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) Benzoic acid (4) (175 mg, 0.631 mmol) instead of 4-fluoro-2-methylaniline 2- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-) Il) Manufactured according to Example 2 except that aniline was used. Yield 26.5% (80.0 mg, 0.167 mmol).
  • Compound CBT-099 is a 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) obtained in step 3 of Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) Benzoic acid (4) (26.0 mg, 93.8 ⁇ mol) was prepared according to Example 2 except that 2-phenylaniline was used instead of 4-fluoro-2-methylaniline. Yield 83.6% (33.6 mg, 78.4 ⁇ mol).
  • Compound CBT-100 is the 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) obtained in step 3 of Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10).
  • Example 2 except that benzoic acid (4) (31.3 mg, 0.113 mmol) was prepared by using 1-naphthylamine instead of 4-fluoro-2-methylaniline and the reaction temperature was 50 ° C. instead of room temperature. Manufactured according to. The yield was 68.8% (31.3 mg, 77.8 ⁇ mol).
  • Compound CBT-101 is a 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) obtained in step 3 of Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10).
  • benzoic acid (4) (34.7 mg, 0.125 mmol) was prepared by using 2-isopropylaniline instead of 4-fluoro-2-methylaniline and setting the reaction temperature to 50 ° C. instead of room temperature.
  • Compound CBT-102 is a 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) obtained in step 3 of Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) Benzoic acid (4) (34.3 mg, 0.124 mmol), 2- (1-propen-2-yl) aniline instead of 4-fluoro-2-methylaniline, reaction temperature instead of room temperature It was produced according to Example 2 except that the temperature was set to 50 ° C. Yield 12% (5.7 mg, 15 ⁇ mol).
  • Compound CBT-103 is a 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) obtained in step 3 of Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) Benzoic acid (4) (22.9 mg, 82.6 ⁇ mol) was replaced with 2-tert-butylaniline instead of 4-fluoro-2-methylaniline, except that the reaction temperature was 60 ° C. instead of room temperature. Manufactured according to Example 2. Yield 61.6% (20.8 mg, 50.9 ⁇ mol).
  • Compound CBT-104 is a 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) obtained in step 3 of Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10).
  • Benzoic acid (4) (45.0 mg, 0.162 mmol) was replaced with 2- (trimethylsilyl) ethynylaniline instead of 4-fluoro-2-methylaniline, and the reaction temperature was set to 50 ° C. instead of room temperature.
  • Compound CBT-105 is a 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) obtained in step 3 of Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10).
  • benzoic acid (4) (36.4 mg, 0.131 mmol) was prepared by using 2-ethynylaniline instead of 4-fluoro-2-methylaniline and setting the reaction temperature to 50 ° C. instead of room temperature. Manufactured according to 2. The yield was 52.7% (26.0 mg, 69.1 ⁇ mol).
  • Compound CBT-106 is a 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) obtained in step 3 of Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) Benzoic acid (4) (37.6 mg, 0.136 mmol) according to Example 2 except that cyclohexylamine was used instead of 4-fluoro-2-methylaniline and the reaction temperature was 50 ° C. instead of room temperature. , Manufactured. Yield 83.0% (40.4 mg, 0.113 mmol).
  • Compound CBT-107 is a 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) obtained in step 3 of Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10).
  • benzoic acid (4) (33.2 mg, 0.120 mmol) was prepared by using 2-iodoaniline instead of 4-fluoro-2-methylaniline and the reaction temperature was 50 ° C. instead of room temperature.
  • Compound CBT-108 is a 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) obtained in step 3 of Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10).
  • Benzoic acid (4) (34.0 mg, 0.123 mmol) was used with 2,6-dimethylaniline instead of 4-fluoro-2-methylaniline, except that the reaction temperature was 50 ° C. instead of room temperature.
  • Compound CBT-114 uses 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10) (28.5 mg, 0.104 mmol) and 3-fluoroaniline instead of 4-fluoro-2-methylaniline.
  • the reaction temperature was 50 ° C. instead of room temperature. Yield 78.2% (29.8 mg, 81.3 ⁇ mol).
  • Compound CBT-115 uses 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10) (31.9 mg, 0.117 mmol) and 2-fluoroaniline instead of 4-fluoro-2-methylaniline.
  • 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10) (31.9 mg, 0.117 mmol) and 2-fluoroaniline instead of 4-fluoro-2-methylaniline.
  • the reaction temperature was 50 ° C. instead of room temperature. Yield 68.4% (29.3 mg, 80.0 ⁇ mol).
  • N 1, N 3 - diphenyl isophthalamide (41.6 mg, 0.124 mmol, 1 eq) to a DMF solution (1.0 mL) of methyl iodide (9.5 ⁇ L, 0.15mmol, 1.2 eq)
  • methyl iodide 9.5 ⁇ L, 0.15mmol, 1.2 eq
  • sodium hydride 6.0 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq
  • the reaction solution was added to hydrochloric acid (1M, 3 mL), extracted 3 times with ethyl acetate (5 mL), and then the collected organic layer was washed once with water (10 mL).
  • Compound CBT-061 is composed of 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) (43.0 mg, 0.166 mmol, 1 equivalent) and 4-trifluoromethylaniline obtained in step 3 of Production Example 2.
  • Example 1 was produced according to Example 1 except that Yield 37.7% (25.2 mg, 62.6 ⁇ mol)
  • Compound CBT-062 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (50.3 mg, 0.194 mmol, 1 eq) was prepared according to Example 1 except that 4-trifluoromethoxyaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 64.9% (52.7 mg, 0.126 mmol).
  • Compound CBT-063 is a 2-fluoro-3- (phenylcarbamoyl) benzoic acid (7) obtained in step 3 of Production Example 2 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) (48.3 mg, 0.186 mmol, 1 eq) was prepared according to Example 1 except that 4-trifluoromethylthioaniline was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 44.4% (35.9 mg, 82.6 ⁇ mol).
  • Compound CBT-145 is a 4-fluoro compound (400 mg, 1.44 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). It was produced according to Example 1 except that 2,4-dimethylaniline was used instead of aniline. Yield 43.3% (238 mg, 0.626 mmol).
  • Compound CBT-146 contains compound 4 (30.4 mg, 0.117 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). It was prepared according to Example 1 except that 2,5-dimethylaniline was used instead of fluoroaniline. Yield 42.9% (18.3 mg, 50.2 ⁇ mol).
  • the compound CBT-147 is 500 mg (1.) Instead of using 138 mg (0.502 mmol, 1 equivalent) of 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) benzoic acid (4) obtained in Production Example 1. 80 mmol, 1.0 eq) was prepared according to Example 41, except that 2-methyl-4-bromoaniline (436 mg, 1.08 mmol, 1.3 eq) was used in place of pyrimidine-4-amine. Yield 40.3% (323 mg, 0.725 mmol).
  • the compound CBT-148 is 500 mg (1.) Instead of using 138 mg (0.502 mmol, 1 equivalent) of 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) benzoic acid (4) obtained in Production Example 1. 80 mmol, 1.0 eq) was prepared according to Example 42, except that 2-methyl-5-bromoaniline (436 mg, 1.08 mmol, 1.3 eq) was used in place of pyrimidine-4-amine. Yield 62.5% (501 mg, 1.12 mmol).
  • Aqueous hydrogen peroxide solution (54.2 ⁇ L, 0.479 mmol, 5.0 eq) was added under air to a THF solution (2.0 mL) of compound CBT-140 (45.4 mg, 95.7 ⁇ mol, 1 eq). , Stirred at room temperature for 12 hours. After adding the reaction solution to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 mL), a saturated aqueous sodium thiosulfate solution (2 mL) was further added. After extraction with ethyl acetate (5 mL) three times, the collected organic layer was washed once with saturated brine (10 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the compound CBT-140 replaces 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10) (173 mg, 0.633 mmol) obtained in step 3 of Production Example 3 and 4-fluoroaniline. It was produced according to Example 1 except that 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline was used. Yield 59.9% (180 mg, 0.379 mmol).
  • Compound CBT-159 uses the compound (11) (44.5 mg, 0.172 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 4 in place of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10).
  • 4-Fluoraniline was prepared according to Example 1 except that 2,5-dimethylaniline was used instead of 4-fluoroaniline. The yield was 46.0% (27.9 mg, 79.2 ⁇ mol).
  • Compound CBT-160 is a 4-fluoro compound (11) (400 mg, 114 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 4 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). It was prepared according to Example 1 except that 5-bromo-2-methylaniline was used instead of aniline. Yield 34.1% (219 mg, 0.492 mmol).
  • Compound CBT-161 is prepared by substituting compound (11) (400 mg, 1.44 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 4 in place of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). It was prepared according to Example 1 except that 5-chloro-2-methylaniline was used instead of -fluoroaniline. Yield 82.3% (477 mg, 1.19 mmol).
  • Compound CBT-162 is a compound (11) (400 mg, 1.44 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 4 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). It was prepared according to Example 1 except that 5-fluoro-2-methylaniline was used instead of -fluoroaniline. Yield 71.9% (399 mg, 1.04 mmol).
  • Compound CBT-163 is a compound (11) (400 mg, 1.44 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 4 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). It was prepared according to Example 1 except that 2-methyl-5- (trifluoromethyl) aniline was used instead of -fluoroaniline. Yield 15.7% (98.3 mg, 0.226 mmol).
  • Compound CBT-164 contains compound (11) (401 mg, 1.45 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 4 in place of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). It was produced according to Example 1 except that N 1 , N 1 , 4-trimethylbenzene-1,3-diamine was used instead of fluoroaniline. Yield 41.0% (243 mg, 0.593 mmol).
  • Compound CBT-165 contains compound (11) (400 mg, 1.44 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 4 in place of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). It was prepared according to Example 1 except that 2,3-dimethylaniline was used instead of fluoroaniline. Yield 70.5% (387 mg, 1.02 mmol).
  • Compound CBT-166 is prepared by substituting 4 of the compound (11) (400 mg, 1.44 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 4 in place of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). It was prepared according to Example 1 except that 3-methoxy-2-methylaniline was used instead of -fluoroaniline. Yield 50.8% (290 mg, 0.732 mmol).
  • Compound CBT-173 is a 3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) -2-nitro-benzoic acid (60.8 mg, 0) instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). .200 mmol, 1 eq) was prepared according to Example 1 except that 2-methylaniline was used instead of 4-fluoroaniline. The yield was 42.3% (33.3 mg, 84.7 ⁇ mol).
  • Compound CBT-174 uses the compound (4) (55.6 mg, 0.201 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 1 in place of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). It was prepared according to Example 1 except that 4-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 67.7% (60.2 mg, 0.136 mmol).
  • Compound CBT-176 was synthesized using the compound CBT-078 obtained in Example 1 as a raw material.
  • 2-Fluoro-N 1- (4-fluorophenyl) -N 3- (2-tolyl) isophthalamide (Compound CBT-078,73.2 mg, 0.200 mmol, 1 eq) in tetrahydrofuran (THF) solution (1.
  • Tetrahydrofuran ammonium fluoride THF solution (1M, 200 ⁇ L, 0.200 mmol, 1.0 eq
  • cesium hydroxide monohydrate 33.6 mg, 0.200 mmol, 1.0 eq
  • hydroxyl group substitution positions of compound CBT-176 are 1 H and 19 of the positional isomer 2-fluoro-N 1- (4-hydroxyphenyl) -N 3- (2-tolyl) isophthalamide (compound CBT-150). It was determined from the difference from the F NMR spectrum.
  • Compound CBT-177 was synthesized using the compound CBT-078 obtained in Example 1 as a raw material.
  • a methanol solution (10 mL) of 2-fluoro-N 1- (4-fluorophenyl) -N 3- (2-tolyl) isophthalamide (Compound CBT-078,73.2 mg, 0.200 mmol, 1 eq).
  • Potassium carbonate (82.9 mg, 0.600 mmol, 3.0 eq) was added under an argon atmosphere, and the mixture was heated and stirred at 35 ° C. for 1 hour.
  • ethyl acetate (20 mL) was added to the reaction solution, the mixed solution was filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Compound CBT-178 was synthesized using the compound CBT-078 obtained in Example 1 as a raw material.
  • a DMF solution 1.0 mL
  • 2-fluoro-N 1- (4-fluorophenyl) -N 3- (2-tolyl) isophthalamide Compound CBT-078, 110 mg, 0.300 mmol, 1 eq
  • Sodium azide 97.5 mg, 1.50 mmol, 5.0 eq
  • Compound CBT-179 is 55.1 mg (1 equivalent) instead of 138 mg (0.502 mmol, 1 equivalent) of 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) benzoic acid (4) obtained in Production Example 1. 0.199 mmol, 1 eq) were prepared according to Example 42, except that 4-bromo-2,5-dimethylaniline was used in place of pyrimidine-4-amine. Yield 50.9% (46.8 mg, 0.101 mmol).
  • Compound CBT-181 is 55.2 mg (1 equivalent) instead of 138 mg (0.502 mmol, 1 equivalent) of 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) benzoic acid (4) obtained in Production Example 1. It was produced according to Example 42 using 0.199 mmol (1 eq), except that 1-adamantanamine was used instead of pyrimidine-4-amine. Yield 55.7% (45.7 mg, 0.111 mmol).
  • Compound CBT-182 is prepared by using the compound (4) (55.5 mg, 0.200 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 1 in place of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). It was produced according to Example 1 except that (R)-(+)-1-phenylethylamine was used instead of 4-fluoroaniline. The yield was 57.6% (43.8 mg, 0.115 mol).
  • Compound CBT-183 uses the compound (4) (55.8 mg, 0.201 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 1 in place of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). , 4-Fluoroaniline was prepared according to Example 1 except that benzylamine was used instead of benzylamine. The yield was 51.9% (38.0 mg, 0.104 mol).
  • Compound CBT-056 is a compound (4) (55.5 mg, 0.200 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 1 in place of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). , 4-Amino-1-benzylpiperidin instead of 4-fluoroaniline was produced according to Example 1. The yield was 41.7% (37.5 mg, 83.4 ⁇ mol).
  • Compound CBT-185 uses the compound (4) (83.9 mg, 0.303 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 1 in place of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). , 4-Amino-1-tert-butoxycarbonyl 4-methylpiperidin instead of 4-fluoroaniline was produced according to Example 1. Yield 68.1% (96.8 mg, 0.204 mmol).
  • Compound CBT-187 uses the compound (4) (138.9 mg, 0.501 mmol, 1 equivalent) obtained in Production Example 1 in place of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). , 4-Diaminotoluene was used instead of 4-fluoroaniline, and the mixture was prepared according to Example 1. Yield 27.0% (51.5 mg, 0.135 mmol).
  • Compound CBT-189 contains compound 4 (61.4 mg, 0.220 mmol, 2 equivalents) obtained in Production Example 1 instead of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). It was prepared according to Example 1 except that 1,5-diaminopentano (23.5 ⁇ L, 0.200 mmol, 1.8 eq) was used instead of -fluoroaniline. Yield 44.3% (30.2 mg, 48.7 mmol).
  • Compound CBT-191 is the compound (4) (56.1 mg, 0.202 mmol, 2.0 equivalents) obtained in Production Example 1 in place of 2-fluoro-3- (o-tolylcarbamoyl) benzoic acid (10). ) was produced according to Example 1 except that 1,2-bis (2-aminoethoxy) ethane (14.6 ⁇ L, 0.100 mmol, 1 equivalent) was used instead of 4-fluoroaniline. Yield 60.5% (40.3 mg, 60.5 ⁇ mol).
  • the compound CBT-196 is 55.9 mg (1 equivalent) instead of 138 mg (0.502 mmol, 1 equivalent) of 2-fluoro-3-((4-fluorophenyl) carbamoyl) benzoic acid (4) obtained in Production Example 1. It was prepared according to Example 42 using 0.202 mmol (1 eq), except that 4-aminopyridine was used instead of pyrimidine-4-amine. Yield 21.0% (15.0 mg, 42.5 ⁇ mol).
  • HBV-DNA replication inhibitory activity was measured according to the method described in WO2018 / 03534.
  • the medium was changed every other time, and 28 days later, the test compound was added and cells having 3 holes per condition were cultured. After that, the cells were replaced with a medium containing the test compound after 3 or 4 days, and after 7 days, the cell viability and the intracellular mitochondrial activity were measured by the cell proliferation kit II (XTT) (manufactured by Roche) at 490 nm absorbance. Was quantified and determined using a plate reader EnSign (manufactured by PerkinElmer).
  • XTT cell proliferation kit II
  • genomic DNA and HBV-derived DNA were extracted and purified from cells using Agencourt DNAdvance (manufactured by Beckman-Coulter), and a DNA solution (2 ⁇ L), Probe qPCR Mix (manufactured by TAKARA) (5 ⁇ L), and 100 ⁇ M primers (manufactured by TAKARA) were used. 0.02 ⁇ L) (HBV DNA Fr: SEQ ID NO: 1, HBV DNA Rv: SEQ ID NO: 2), 100 ⁇ M probe (0.01 ⁇ L) (HBV DNA: [FAM] at the 5'end of SEQ ID NO: 3 [FAM] at the 3'end [ TAM] is mixed, and the reaction of qPCR is carried out at 95 ° C.
  • Hep 2.2.15.7 cells 1 ⁇ 10 5 cells / hole density was sprinkled on a 96-well plate (manufactured by TPP), and DMEM / F12-GlutaMAX (Thermo Fisher Scientific Inc.) under the condition of 37 ° C. and 5% CO 2. Cultivated using a culture solution containing 10% bovine fetal serum, 100 U / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin (manufactured by Thermo Fisher Scientific Inc.), and 5 ⁇ g / ml insulin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Then, the test compound was added, and cells having 3 holes per condition were cultured.
  • the cells were exchanged with a medium containing the test compound, and after 6 days, the intracellular mitochondrial activity was measured by using Cell Proliferation Kit II (XTT) (manufactured by Roche), and the absorbance at 490 nm was measured by a plate reader. It was quantified and determined using EnSign (manufactured by PerkinElmer).
  • XTT Cell Proliferation Kit II
  • DNA derived from HBV was extracted and purified from the cell culture medium using Genecurt Genefind v2 (manufactured by Beckman-Coulter), and a DNA solution (2 ⁇ L), Probe qPCR Mix (manufactured by TAKARA) (5 ⁇ L), and 100 ⁇ M primer ( 0.02 ⁇ L) (HBV DNA Fr: SEQ ID NO: 1, HBV DNA Rv: SEQ ID NO: 2), 100 ⁇ M probe (0.01 ⁇ L) (HBV DNA: [FAM] at the 5'end of SEQ ID NO: 3 [FAM] at the 3'end [ TAM] is mixed), and the reaction of qPCR is carried out at 95 ° C.
  • the results of measuring the anti-HBV activity of the compound using PXB cells or Hep2.2.15.7 cells are summarized in the table below.
  • the number of HBV gene copies in cells or culture medium was calculated as 0% inhibition from the number of copies of DMSO-treated samples, and the number of 0 copies was calculated as 100% inhibition to determine IC50.
  • the cytotoxicity was calculated from the absorbance of the DMSO-treated sample to be 0% cytotoxicity, and the absorbance 0 was calculated as 100% cytotoxicity to determine CC50.
  • Hela cells are cultured in a 10 cm dish (manufactured by TPP) at 37 ° C. and 5% CO 2 so as to have a density of 90 to 100%, and the cells are peeled off with trypsin EDTA (manufactured by Nacalai Tesque) and 10% of 10 ml. Suspended in DMEM medium (manufactured by Thermo) containing FBS.
  • 550 ⁇ l of cell suspension and 2.5 ml of medium are mixed and sprinkled on a 6 cm dish (manufactured by Corning), and one day later, 1 ⁇ g of pCI-HBc-PA (homemade), 4 ⁇ l of FujineHD (manufactured by Promega) and 150 ⁇ l of Opti- MEM (manufactured by Thermo) was mixed and left for 30 minutes, and the cells were dropped.
  • 30 ⁇ l of 0.1 to 10 mM of the compound of the present invention was mixed with 2970 ⁇ l of the culture solution, and a compound solution having a final concentration of 1 to 100 ⁇ M was added.
  • the cells were cultured under the conditions of 37 ° C.
  • the sample was subjected to SDS-polyacrylamide gel electrophoresis under a constant current condition of 10 mA, stained with a 1% CBB solution, and the band was visualized by destaining with a 5% methanol and 1% acetic acid solution.
  • the gel band corresponding to the PA-tagged HBc core protein (HBc-PA) was cut off and transferred to an Eppendorf centrifuge tube, and then 200 ⁇ l of 30% acetonitrile / milliQ water was added to destain at 37 ° C. for 2 hours. Was excluded.
  • To the gel add 50 ⁇ l of 50 mM DTT / 20 mM Tris (Sigma-Aldrich, pH 8.0), reduce at 37 ° C.
  • Matrix solution of 0.5 ⁇ l and 0.5 ⁇ l of digestive juice (Bruker ⁇ -cyano-4-hydroxysilicate skin acid maker protocol [https://www.bruker.com/fileadmin/user_upload/8-PDF-Docs/ Prepared according to Methods_MassSpectrometri / InstructionForUse / IFU_82553544_Bruker_HCCA_port_en_Revision_C.pdf] on the target), crystallized, and then introduced into the apparatus.
  • the device was measured with the parameters created by the manufacturer at the time of delivery in the Positive mode and reflector mode.
  • the obtained data was drawn by flexAnallysis Version 4.0 (manufactured by Bruker), and the peak height was calculated.
  • A (mass 4000.000) in FIG. 1A corresponds to SEQ ID NO: 4 (corresponding to HBc43-77) plus one propionamide.
  • B (mass 4072.049) corresponds to SEQ ID NO: 4 (corresponding to HBc43-77) plus two propionamides.
  • C (mass 3999.966) in FIG. 1B corresponds to SEQ ID NO: 4 (corresponding to HBc43-77) plus one propionamide.
  • D (mass 4072.009) corresponds to SEQ ID NO: 4 (corresponding to HBc43-77) plus two propionamides.
  • E (mass 4347.129) corresponds to SEQ ID NO: 4 (corresponding to HBc43-77) plus one propionamide + CBT-078 compound.
  • A (mass 4346.930) in FIGS. 2B, 2C and 2D corresponds to SEQ ID NO: 4 (corresponding to HBc43-77) plus one propionamide + CBT-078 compound.

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Abstract

一般式（Ｉ）で表される化合物もしくは一般式（ＩＩ）で表される化合物またははその塩を含む抗HBV剤。

Description

抗ＨＢＶ剤
　本発明は、新規な抗ＨＢＶ剤に関するものである。
　Ｂ型肝炎はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に血液・体液を介して感染して生じ、感染者の１０％程度が慢性化すると言われている。慢性Ｂ型肝炎は進行すると肝硬変、肝不全または肝細胞がんへ発展し、患者生命に関わる疾患であるが、現時点では根治的治療法は存在せず、新たなＨＢＶの産生と感染拡大を防ぎつつ、免疫や代謝により感染細胞が減少・死滅する、もしくはＨＢＶが不活性化するのを待つ姑息的治療法しか存在しない。
　慢性Ｂ型肝炎の治療には現在、免疫作用によって感染細胞を除去するインターフェロン製剤と、ＨＢＶ－ＤＮＡの逆転写を阻害する核酸アナログ製剤が使用されている。特に核酸アナログ製剤はＨＢＶ－ＤＮＡ増殖を抑制することで高い治療効果を発揮する一方で、投薬停止時期の判断が非常に難しい側面を持つ。ＨＢＶはＤＮＡウイルスであり、肝細胞核内でｃｃｃＤＮＡ（covalently closed circular DNA）の形で存在する。肝細胞に感染すると核内に侵入してプレゲノムＲＮＡを作り、このＲＮＡからＨＢＶ－ＤＮＡや各種抗原タンパク質を合成することで、これが鋳型となり新たなウイルス粒子を形成し増殖する（スキーム参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　現在、慢性Ｂ型肝炎の治療にはエンテカビル（ＥＴＶ）に代表される核酸アナログ製剤が汎用されており、この薬剤はウイルスを一時的に減少させ、肝硬変や肝細胞癌の発症を遅延させることについては一定の効果を上げている。しかし、持続感染したＨＢＶは体内から完全には排除されず、また長期投与による薬剤耐性ウイルスの出現も指摘されており、核酸アナログとは作用機序の異なる新規薬剤の開発が望まれている。
　カプシドタンパク質阻害剤をHBVなどウイルス感染症の治療薬として用いることが、近年、報告されている（特許文献１）。この発明においては、コアタンパク質二量体化モチーフと集合ドメインを構成するN末端の149アミノ酸残基は、ヒトタンパク質相同配列を有さないため、カプシドタンパク質阻害剤は抗HBV薬開発の新しい標的と考えられている。
　また、プレゲノムＲＮＡカプシド形成が関与する疾病を治療する治療薬も報告されている（特許文献２）。この発明においては、プレゲノムＲＮＡカプシド形成が関与する疾病が、Ｂ型肝炎ウイルス感染症であることも指摘されている。
　また、ＨＢＶのカプシド集合モジュレータとしてのＮ－フェニル－３－スルファモイルベンズアミド誘導体の合成と評価も報告されている（非特許文献１）。
国際公開第２０１９／２００７０号パンフレット 国際公開第２０１４／１０６０１９号パンフレット
Vandyck, Koenら、Journal of Medicinal Chemistry、2018年、61(14)巻、p.6247-6260
　ＨＢＶコアタンパク質（ＨＢｃ）は、ウイルス粒子のヌクレオカプシドの主成分であると同時にゲノム複製においても必須の役割を果たす重要なタンパク質である。本発明者らは、ＨＢｃの創薬標的としての可能性に着目し、正常なヌクレオカプシドの形成を阻害する、新規な抗ＨＢＶ剤の提供を目的とする。
　本発明者らは、正常なヌクレオカプシド形成を阻害する化合物を見出した。その化合物に基づき種々な誘導体は、ＨＢＶ複製を阻害する活性を有することも見出した。また、そのうち、ある化合物は、ＨＢｃ単量体どうしの境界面にあるＨＢｃのシステイン残基（Ｃｙｓ６１）付近のポケットに入り、Ｃｙｓ６１と共有結合することも見出した。以上の知見に基づき、本発明者らは、正常なヌクレオカプシドの形成を阻害する、新規な抗ＨＢＶ剤を見出し、本発明を完成した。
　本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含む抗HBV剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、
Ｒ1は、フッ素原子または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ4は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基であり、
Ｒ3は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ2は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
炭素数１～６のアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ph－CHR6－で表される基（ここで、R6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　本発明は、新規な抗ＨＢＶ剤を提供する。
図１Ａは、コントロールのＤＭＳＯのみを添加したＨｅｌａ細胞由来のＨＢｃ－ＰＡタンパク質のＥｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　Ａｓｐ－Ｎ消化物の質量スペクトル及び、図１Ｂは、１０μＭのＣＢＴ－０７８化合物を添加したものの質量スペクトルである。 図２Ａは、コントロールのＤＭＳＯのみを添加したＨｅｌａ細胞由来のＨＢｃ－ＰＡタンパク質のＥｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　Ａｓｐ－Ｎ消化物の質量スペクトル、ならびに及び、図２Ｂは、１μＭのＣＢＴ－０７８化合物を添加したものの質量スペクトル、図２Ｃは、１０μＭのＣＢＴ－０７８化合物を添加したものの質量スペクトル、図２Ｄは、１００μＭのＣＢＴ－０７８化合物を添加したものの質量スペクトルである。
　本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含む抗HBV剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記において定義したとおりである。
　また、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を含む抗HBV剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、
Ｒ11およびＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ12およびＲ14は、それぞれ独立して、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｘは、炭素数１～１０のアルキレンまたは式－ＣＨ2（ＣＨ2ＯＣＨ2）nＣＨ2－で表される基（ここで、ｎは１～１０の整数である）である。］
　また、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、
Ｒ21は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
炭素数１～６のアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ph－CHR6－で表される基（ここで、R6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　また、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、
Ｒ22は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
　また、本発明は、一般式（Ｖ）で表される化合物またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、
Ｒ23は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
　また、本発明は、一般式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、
Ｒ25は、フッ素原子または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ26は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基であり、
Ｒ27は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ24は、フェニル基、
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
　また、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、
Ｒ11およびＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ12およびＲ14は、それぞれ独立して、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｘは、炭素数１～１０のアルキレンまたは式－ＣＨ2（ＣＨ2ＯＣＨ2）nＣＨ2－で表される基（ここで、ｎは１～１０の整数である）である。］
　また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩、または前記一般式（ＩＩ）で表される化合物もしくはその塩を含むHBVカプシド形成阻害剤である。
　また、本発明は、ＨＢｃ単量体もしくは二量体と、ＨＢｃ二量体における単量体どうしの境界面に存在するＣｙｓ６１に結合する化合物とを接触させて結合させる工程を含む、ＨＢＶカプシドの形成を阻害する方法である。前記形成される結合が、共有結合であるのが好ましい。
　また、本発明は、ＨＢｃ単量体およびＨＢｃ二量体の少なくとも一つと化合物とを接触させる工程、および
　ＨＢｃ二量体における単量体どうしの境界面に存在するＣｙｓ６１と結合した化合物を検出する工程を含む、
ＨＢＶカプシド形成を阻害する化合物のスクリーニング方法である。
　＜定義＞
　本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素、臭素、より好ましくはフッ素である。
　本発明において、「炭素数１～６のアルキル」とは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。「炭素数１～６のアルキル」は、好ましくは炭素数１～５のアルキル、より好ましくは炭素数１～４のアルキル、さらに好ましくは炭素数１～３のアルキルである。
　本発明において、「炭素数１～５のアルキル」とは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチルなどが挙げられる。「炭素数１～５のアルキル」は、好ましくは炭素数１～４のアルキル、より好ましくは炭素数１～４のアルキルである。
　本発明において、「炭素数１～６のトリアルキルシリル」とは、それぞれ独立した「炭素数１～６のアルキル」基３つで置換された「シリル」を意味する。「炭素数１～６のトリアルキルシリル」は、具体的には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ（ｎ－プロピル）シリル、トリ（ｎ－ブチル）シリル、ｔ－ブチルジメチルシリルなどが挙げられる。「炭素数１～６のアルキルシリル」は、好ましくは炭素数１～５のアルキルシリル（すなわち、それぞれ独立した「炭素数１～５のアルキル」基３つで置換された「シリル」）、より好ましくは炭素数１～４のアルキルシリル（すなわち、それぞれ独立した「炭素数１～４のアルキル」基３つで置換された「シリル」）である。
　本発明において、「炭素数１～６のアルコキシ」とは、炭素数１～６のアルキルオキシを意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、２－メチルプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、ｔ－ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。「炭素数１～６のアルコキシ」は、好ましくは炭素数１～５のアルコキシ（炭素数１～５のアルキルオキシ）、より好ましくは炭素数１～４のアルコキシ（炭素数１～４のアルキルオキシ）、さらに好ましくは炭素数１～３のアルコキシ（炭素数１～３のアルキルオキシ）である。
　本発明において、「炭素数１～６のアルキルチオ」とは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、２－メチルプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。「炭素数１～６のアルキルチオ」は、好ましくは炭素数１～５のアルキルチオ、より好ましくは炭素数１～４のアルキルチオ、さらに好ましくは炭素数１～３のアルキルチオである。
　本発明において、「炭素数１～６のハロアルキル」とは、ハロゲン原子１～３で置換された炭素数１～６のアルキルを意味し、具体的には、ヨウ化メチル、フッ化メチル、塩化メチル、ヨウ化エチル、フッ化エチル、塩化エチル、ヨウ化ｎ－プロピル、フッ化イソプロピル、塩化２－メチルプロピル、ヨウ化ｎ－ブチル、フッ化ｔ－ブチル、塩化ペンチル、ヨウ化ヘキシルなどが挙げられる。「炭素数１～６のハロアルキル」は、好ましくは炭素数１～５のハロアルキル、より好ましくは炭素数１～４のハロアルキル、さらに好ましくは炭素数１～３のハロアルキルである。
　本発明において、「炭素数１～６のハロアルコキシ」とは、ハロゲン原子１～３で置換された炭素数１～６のアルコキシを意味し、具体的には、トリフルオロメトキシ、ヨウ化メトキシなどが挙げられる。「炭素数１～６のハロアルコキシ」は、好ましくは炭素数１～５のハロアルコキシ、より好ましくは炭素数１～４のハロアルコキシ、さらに好ましくは炭素数１～３のハロアルコキシである。
　本発明において、「炭素数１～６のハロアルキルチオ」とは、ハロゲン原子１～３で置換された炭素数１～６のアルキルチオを意味し、具体的には、トリフルオロメチルチオ、ヨウ化メチルチオ、トリフルオロエチルチオ、トリフルオロプロピルチオなどが挙げられる。「炭素数１～６のハロアルキルチオ」は、好ましくは炭素数１～５のハロアルキルチオ、より好ましくは炭素数１～４のハロアルキルチオ、さらに好ましくは炭素数１～３のハロアルキルチオである。
　本発明において、「炭素数３～７のシクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。「炭素数３～７のシクロアルキル基」は、好ましくは炭素数４～７のシクロアルキル、より好ましくは炭素数４～６のシクロアルキルである。
　本発明において、「窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環」とは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリルなどが挙げられる。「窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環」は、好ましくはピリジル、ピリミジニルである。
　本発明において、「窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基」とは、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなどが挙げられる。「窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基」は、好ましくは、ピペリジニルである。
　本発明において、「炭素数７～１３のアラルキル」とは、炭素数６～１２のアリールで置換された炭素数１～６のアルキルを意味し、具体的には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどが挙げられる。「炭素数７～１３のアラルキル」は、好ましくは、ベンジルである。
　本発明において、「炭素数２～７のアルコキシカルボニル」とは、炭素数１～６のアルコキシで置換されたカルボニルであり、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、２－メチルプロピルオキシカルボニル、ｎ－ブチルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられる。「炭素数２～７のアルコキシ」は、好ましくは炭素数２～６のアルコキシカルボニル（炭素数１～５のアルキルオキシで置換されたカルボニル）、より好ましくは炭素数２～５のアルコキシカルボニル（炭素数１～４のアルキルオキシで置換されたカルボニル）、さらに好ましくは炭素数２～４のアルコキシカルボニル（炭素数１～３のアルキルオキシで置換されたカルボニル）である。
　本発明において、「炭素数２～６のアルケニル」とは、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニルなどが挙げられる。「炭素数２～６のアルケニル」は、好ましくは炭素数２～５のアルケニル、より好ましくは炭素数２～４のアルケニルである。
　本発明において、「炭素数２～６のアルキニル」とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。「炭素数２～６のアルキニル」は、好ましくは炭素数２～５のアルキニル、より好ましくは炭素数２～４のアルキニルである。
　本発明において、「炭素数１～１０のアルキレン」とは、二価の置換基になったアルカンを意味し、具体的には、メチレン、エチレン、ピロピレンなどが挙げられる。
　本発明において、「炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ」とは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、２－メチルプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノなどが挙げられる。「炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ」は、好ましくは炭素数１～５のアルキルで置換されたモノアミノ、より好ましくは炭素数１～４のアルキルで置換されたモノアミノ、さらに好ましくは炭素数１～３のアルキルで置換されたモノアミノである。
　本発明において、「炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ」とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ（２－メチルプロピル）アミノ、ジ（ｎ－ブチル）アミノ、ジ（ｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノなどが挙げられる。「炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ」は、好ましくは炭素数１～５のアルキルで置換されたジアミノ、より好ましくは炭素数１～４のアルキルで置換されたジアミノ、さらに好ましくは炭素数１～３のアルキルで置換されたジアミノである。
　本発明において、「炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ」とは、ジ（ハロゲン原子１～３で置換された炭素数１～６のアルキル）アミノを意味し、具体的には、ジ（トリフルオロメチル）アミノ、ジ（ヨウ化メチル）アミノなどが挙げられる。「炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ」は、好ましくは炭素数１～５のハロアルキルで置換されたジアミノ、より好ましくは炭素数１～４のハロアルキルで置換されたジアミノ、さらに好ましくは炭素数１～３のハロアルキルで置換されたジアミノである。
　本発明において、「炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル」とは、トリメチルシリルエチニル、トリエチルシリルエチニル、トリ（ｎ－プロピル）シリルエチニル、トリ（ｎ－ブチル）シリルエチニル、ｔ－ブチルジメチルシリルエチニルなどが挙げられる。
　本発明において、塩としては、無毒性で医薬として許容しうる慣用の塩であり、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニウムなどの無機塩基との塩、及びトリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンアミンなどの有機アミンとの塩、及び塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、及びギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸などの有機カルボン酸との塩、及びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸との塩、及びアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性又は酸性アミノ酸といった塩基との塩又は酸との塩が挙げられる。
　＜抗ＨＢＶ剤＞
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、式中、
Ｒ1は、フッ素原子または、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ3、もしくは－ＯＲ5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ4は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基であり、
Ｒ3は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ2は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
炭素数１～６のアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ph－CHR6－で表される基（ここで、R6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
　本発明の抗HBV剤において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ1は、フッ素原子または－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ4は、水素原子であり、
Ｒ3は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ2は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
炭素数１～６のアルキルおよび炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ph－CHR6－で表される基（ここで、R6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ1は、フッ素原子または－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ4は、水素原子であり、
Ｒ3は、炭素数１～６のアルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ2は、窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
炭素数１～６のアルキルおよび炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
フェニル基、
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
　本発明の抗HBV剤において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ1は、フッ素原子または－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ4は、水素原子であり、
Ｒ3は、炭素数１～６のアルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１で置換されたフェニル基であり、
Ｒ2は、窒素原子１を含むヘテロ芳香環、
炭素数１～６のアルキルおよび炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１含むヘテロシクロアルキル基、
フェニル基、
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ［式中、
Ｒ21は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
炭素数１～６のアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ph－CHR6－で表される基（ここで、R6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、
Ｒ21は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
炭素数１～６のアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ph－CHR6－で表される基（ここで、R6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、より好ましくは、一般式（ＩＩＩ’）、一般式（ＩＩＩ’’）または一般式（ＩＩＩ’’’）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
前記一般式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ’’）および（ＩＩＩ’’’）中、
Ｒ21は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
炭素数１～６のアルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ｐｈ－ＣＨＲ6－で表される基（ここで、Ｒ6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＩＩ’）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＩＩ’’）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＩＩ’’’）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＩＩ’）で表される化合物、前記一般式（ＩＩＩ’’）で表される化合物または前記一般式（ＩＩＩ’）で表される化合物は、より好ましくは、式中、
Ｒ21は、窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
炭素数１～６のアルキル１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＩＩ’）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＩＩ’’）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＩＩ’）で表される化合物または前記一般式（ＩＩＩ’’）で表される化合物は、より好ましくは、式中、
Ｒ21は、窒素原子１を含むヘテロ芳香環、
炭素数１～６のアルキル１つで置換された、窒素原子を１含むヘテロシクロアルキル基、
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは下記一般式（ＩＶ）で表される化合物で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
［式中、
Ｒ22は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、
Ｒ22は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ22は、炭素数１～６のアルキル、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ22は、―Ｎ3ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ22は、―Ｎ3ならびにハロゲンからなる群から選択される１で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは下記一般式（Ｖ）で表される化合物で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
［式中、
Ｒ23は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、
Ｒ23は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ23は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ23は、炭素数１～６のアルコキシ１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ23は、炭素数１～６のアルコキシ１つで置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは下記一般式（ＶＩ）で表される化合物で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
［式中、
Ｒ25は、フッ素原子または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ26は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基であり、
Ｒ27は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ24は、フェニル基、
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、
Ｒ25は、フッ素原子または－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）であり、
Ｒ26は、水素原子であり、
Ｒ27は、炭素数１～６のアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ24は、炭素数１～６のアルキル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、
Ｒ25は、－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）であり、
Ｒ26は、水素原子であり、
Ｒ27は、ハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ24は、炭素数１～６のアルキルならびに、炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、より好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、
Ｒ25は、－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）であり、
Ｒ26は、水素原子であり、
Ｒ27は、ハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ24は、炭素数１～６のアルキルならびに、炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される２で置換されたフェニル基である。
　本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を含む抗HBV剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
［式中、
Ｒ11およびＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ12およびＲ14は、それぞれ独立して、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｘは、炭素数１～１０のアルキレンまたは式－ＣＨ2（ＣＨ2ＯＣＨ2）nＣＨ2－で表される基（ここで、ｎは１～１０の整数である）である。］
　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、Ｒ11およびＲ13は、それぞれ、水素原子、
Ｒ12およびＲ14は、それぞれ独立して、ハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｘは、炭素数１～１０のアルキレンまたは式－ＣＨ2（ＣＨ2ＯＣＨ2）nＣＨ2－で表される基（ここで、ｎは１～１０の整数である）である。
　本発明の抗ＨＢＶ剤において、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、好ましくは、以下の表に示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
　＜化合物＞
　本発明はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
［式中、
Ｒ1は、フッ素原子または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ4は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基であり、
Ｒ3は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ2は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
炭素数１～６のアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ph－CHR6－で表される基（ここで、R6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、式中、
Ｒ1は、フッ素原子または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ4は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基であり、
Ｒ3は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ2は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
炭素数１～６のアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ph－CHR6－で表される基（ここで、R6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、前記表１中に例示された化合物である。
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、より好ましくは、式中、
Ｒ1は、フッ素原子または－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ4は、水素原子であり、
Ｒ3は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ2は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
炭素数１～６のアルキルおよび炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ph－CHR6－で表される基（ここで、R6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、より好ましくは、前記表２中に例示された化合物である。
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ1は、フッ素原子または－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ4は、水素原子であり、
Ｒ3は、炭素数１～６のアルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ2は、窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
炭素数１～６のアルキルおよび炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
フェニル基、
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、より好ましくは、前記表３中に例示された化合物である。
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ1は、フッ素原子または－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ4は、水素原子であり、
Ｒ3は、炭素数１～６のアルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１で置換されたフェニル基であり、
Ｒ2は、窒素原子１を含むヘテロ芳香環、
炭素数１～６のアルキルおよび炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１含むヘテロシクロアルキル基、
フェニル基、
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明はまた、一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
［式中、
Ｒ11およびＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、または、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ3、もしくは－ＯＲ5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ12およびＲ14は、それぞれ独立して、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｘは、炭素数１～１０のアルキレンまたは式－ＣＨ2（ＣＨ2ＯＣＨ2）nＣＨ2－で表される基（ここで、ｎは１～１０の整数である）である。］
　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、Ｒ11およびＲ13は、それぞれ、水素原子、
Ｒ12およびＲ14は、それぞれ独立して、ハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｘは、炭素数１～１０のアルキレンまたは式－ＣＨ2（ＣＨ2ＯＣＨ2）nＣＨ2－で表される基（ここで、ｎは１～１０の整数である）である。
　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、Ｒ11およびＲ13は、それぞれ、水素原子、
Ｒ12およびＲ14は、それぞれ独立して、ハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｘは、炭素数１～１０のアルキレンまたは式－ＣＨ2（ＣＨ2ＯＣＨ2）nＣＨ2－で表される基（ここで、ｎは１～１０の整数である）である。
　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、より好ましくは、前記表１９中に例示された化合物である。
　本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
［式中、
Ｒ21は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
炭素数１～６のアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ｐｈ－ＣＨＲ6－で表される基（ここで、Ｒ6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、
Ｒ21は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
炭素数１～６のアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ｐｈ－ＣＨＲ6－で表される基（ここで、Ｒ6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、前記表４中に例示された化合物である。
　前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、より好ましくは、一般式（ＩＩＩ’）または一般式（ＩＩＩ’’）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
前記一般式（ＩＩＩ’）および（ＩＩＩ’’）中、
Ｒ21は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
炭素数１～６のアルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
ナフチル基、
フェニル基、
式Ｐｈ－ＣＨＲ6－で表される基（ここで、Ｒ6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
下記式（ｉ）で表される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　前記一般式（ＩＩＩ’）で表される化合物は、より好ましくは、前記表５中に例示された化合物である。
　前記一般式（ＩＩＩ’’）で表される化合物は、より好ましくは、前記表６中に例示された化合物である。
　前記一般式（ＩＩＩ’’’）で表される化合物は、より好ましくは、前記表７中に例示された化合物である。
　前記一般式（ＩＩＩ’）で表される化合物または前記一般式（ＩＩＩ’’）で表される化合物は、より好ましくは、式中、
Ｒ21は、窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
炭素数１～６のアルキル１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　前記一般式（ＩＩＩ’）で表される化合物は、より好ましくは、前記表８中に例示された化合物である。
　前記一般式（ＩＩＩ’’）で表される化合物は、より好ましくは、前記表９中に例示された化合物である。
　前記一般式（ＩＩＩ’）で表される化合物または前記一般式（ＩＩＩ’’）で表される化合物は、より好ましくは、式中、
Ｒ21は、窒素原子１を含むヘテロ芳香環、
炭素数１～６のアルキル１つで置換された、窒素原子を１含むヘテロシクロアルキル基、
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　本発明は、一般式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
［式中、
Ｒ22は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
　前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、
Ｒ22は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、例えば、前記表１０中に例示された化合物である。
　前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ22は、炭素数１～６のアルキル、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、より好ましくは、前記表１１中に例示された化合物である。
　前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ22は、―Ｎ3ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、より好ましくは、前記表１２中に例示された化合物である。
　前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ22は、―Ｎ3ならびにハロゲンからなる群から選択される１で置換されたフェニル基である。
　本発明は、一般式（Ｖ）で表される化合物またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
［式中、
Ｒ23は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
　前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、
Ｒ23は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、例えば、前記表１３中に例示された化合物である。
　前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ23は、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、より好ましくは、前記表１４中に例示された化合物である。
　前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ23は、炭素数１～６のアルコキシ１～３で置換されたフェニル基である。
　前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、より好ましくは、前記表１５中に例示された化合物である。
　前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、より好ましくは、
式中、
Ｒ23は、炭素数１～６のアルコキシ１つで置換されたフェニル基である。
　本発明は、一般式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
［式中、
Ｒ25は、フッ素原子または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
Ｒ26は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基であり、
Ｒ27は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ24は、フェニル基、
または
炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、例えば、前記表１６中に例示された化合物である。
　前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、
Ｒ25は、フッ素原子または－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）であり、
Ｒ26は、水素原子であり、
Ｒ27は、炭素数１～６のアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ24は、炭素数１～６のアルキル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、より好ましくは、前記表１７中に例示された化合物である。
　前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、
Ｒ25は、－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）であり、
Ｒ26は、水素原子であり、
Ｒ27は、ハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ24は、炭素数１～６のアルキルならびに、炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。
　前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、より好ましくは、前記表１８中に例示された化合物である。
　前記一般式（ＶＩ）で表される化合物は、好ましくは、
式中、
Ｒ25は、－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）であり、
Ｒ26は、水素原子であり、
Ｒ27は、ハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
Ｒ24は、炭素数１～６のアルキルならびに、炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される２で置換されたフェニル基である。
　＜化合物の製造方法＞
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）における定義と同様であり、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲン原子または炭素数１～３のアルコキシである。）
　一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、式（ＸＩ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表されるアミンとを縮合させることにより、得ることができる。または、一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＶ）で表されるアミンとを縮合させることにより、得ることができる。
　前記縮合工程は、従来公知の縮合剤を用いて、行うことができる。縮合剤としては、例えば、カルボジイミド系、イミダゾール系、トリアジン系、ホスホニウム系、ウロニウム系、ハロニウム系などが知られている。カルボジイミド系縮合剤としては、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などが挙げられる。前記イミダゾール系縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）（ＣＤＴ）などが挙げられる。前記トリアジン系縮合剤としては、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）などが挙げられる。ホスホニウム系縮合剤としては、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）などが挙げられる。ウロニウム系縮合剤としては、｛｛［（１－シアノ－２－エトキシー２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝－４－モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサンフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）などが挙げられる。ハロニウム系縮合剤としては、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＩＰ）が挙げられる。
　前記式（ＸＩ）で表される化合物は、公知文献に従い製造しても、市販で入手してもよいが、以下のようにしても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、式（Ｉ）における定義と同様であり、
Ｘは、ＯＨ、または炭素数１～３のアルコキシである。）
　式（ＸＶ）の化合物と、式（ＸＩＶ）で表されるアミンとを縮合し、式（ＸＶＩ）の化合物を得る。この縮合は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法における縮合と、同様にして行うことができる。
　式（ＸＶＩ）の化合物は、不活性ガス雰囲気下に、酢酸パラジウムおよび１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの混合物へ、トリエチルアミンと共に添加し、反応容器を一酸化炭素ガスで置換して加熱しながら攪拌することにより、式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。
　前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、公知文献に従い製造しても、市販で入手してもよいが、以下のようにしても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は、式（Ｉ）における定義と同様であり、
Ｘは、ＯＨ、または炭素数１～３のアルコキシである。）
　式（ＸＶＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＩ）で表されるアミンとを縮合し、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。この縮合は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法における縮合と、同様にして行うことができる。
　式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、不活性ガス雰囲気下に、酢酸パラジウムおよび１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの混合物へ、トリエチルアミンと共に添加し、反応容器を一酸化炭素ガスで置換して加熱しながら攪拌することにより、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
　本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物も、同様にして製造することができる。製造スキームの一例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＸは、式（ＩＩ）における定義と同様である。）
　一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、式（ＸＩ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表されるアミンとを縮合させることにより、得ることができる。または、一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＶ）で表されるアミンとを縮合させることにより、得ることができる。
　本発明の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物も、同様にして製造することができる。製造スキームの一例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
（式中、Ｒ21は、式（ＩＩＩ）における定義と同様であり、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲン原子または炭素数１～３のアルコキシである。）
　前記式（ＸＩＸ）で表される化合物は、公知文献に従い製造しても、市販で入手してもよいが、以下のようにしても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
（式中、Ｒ21は、式（ＩＩＩ）における定義と同様であり、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲン原子または炭素数１～３のアルコキシである。）
　前記式（ＸＸＩ）で表される化合物は、公知文献に従い製造しても、市販で入手してもよいが、以下のようにしても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
（式中、Ｘは、ＯＨ、ハロゲン原子または炭素数１～３のアルコキシである。）
　本発明の一般式（ＩＶ）で表される化合物も、同様にして製造することができる。製造スキームの一例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（式中、Ｒ22は、式（ＩＶ）における定義と同様であり、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲン原子または炭素数１～３のアルコキシである。）
　前記式（ＸＸＶＩ）で表される化合物は、公知文献に従い製造しても、市販で入手してもよいが、以下のようにしても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物は、公知文献に従い製造しても、市販で入手してもよいが、以下のようにしても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
（式中、Ｒ22は、式（ＩＶ）における定義と同様であり、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲン原子または炭素数１～３のアルコキシである。）
　本発明の一般式（Ｖ）で表される化合物も、同様にして製造することができる。製造スキームの一例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　前記式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物は、公知文献に従い製造しても、市販で入手してもよいが、以下のようにしても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　前記式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物は、公知文献に従い製造しても、市販で入手してもよいが、以下のようにしても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
（式中、Ｒ23は、式（Ｖ）における定義と同様であり、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲン原子または炭素数１～３のアルコキシである。）
　本発明の一般式（ＶＩ）で表される化合物も、同様にして製造することができる。製造スキームの一例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
（式中、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27は、式（ＶＩ）における定義と同様であり、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲン原子または炭素数１～３のアルコキシである。）
　本発明の一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物も、同様にして製造することができる。製造スキームの一例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
（式中、Ｒ24、Ｒ25は、式（ＶＩ）における定義と同様であり、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲン原子または炭素数１～３のアルコキシである。）
　本発明の一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物も、同様にして製造することができる。製造スキームの一例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
（式中、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27は、式（ＶＩ）における定義と同様であり、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲン原子または炭素数１～３のアルコキシである。）
　＜ＨＢＶカプシド形成阻害剤＞
　本発明の化合物は、ＨＢＶカプシド形成阻害作用を有する。従って、本発明は、
前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩、または
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物もしくはその塩を含むＨＢＶカプシド形成阻害剤である。前記「ＨＢＶカプシド形成阻害」とは、正常なヌクレオカプシド形成を阻害すること、または機能的なヌクレオカプシドの形成を阻害することを意味する。
　前記ＨＢＶカプシド形成阻害剤において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物もしくはその塩、前記一般式（Ｖ）で表される化合物および前記一般式（ＶＩ）で表される化合物からなる群から選択される１以上を含んでもよい。
　＜ＨＢＶカプシドの形成を阻害する方法＞
　また、本発明は、ＨＢｃ単量体もしくは二量体と、ＨＢｃ二量体における単量体どうしの境界面に存在するＣｙｓ６１に結合する化合物とを接触させて結合させる工程を含む、ＨＢＶカプシドの形成を阻害する方法である。前記形成される結合は、共有結合であるのが好ましい。
　前記化合物としては、前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩、または前記一般式（ＩＩ）で表される化合物もしくはその塩を含む。前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物もしくはその塩、前記一般式（Ｖ）で表される化合物および前記一般式（ＶＩ）で表される化合物からなる群から選択される１以上を含んでもよい。
　＜ＨＢＶカプシド形成を阻害する化合物のスクリーニング方法＞
　また、本発明は、ＨＢｃ単量体およびＨＢｃ二量体の少なくとも一つと化合物とを接触させる工程、および
　ＨＢｃ二量体における単量体どうしの境界面に存在するＣｙｓ６１と結合した化合物を検出する工程を含む、
ＨＢＶカプシド形成を阻害する化合物のスクリーニング方法である。
　前記スクリーニング方法により、ＨＢＶカプシド形成を阻害する化合物を、スクリーニングすることができる。
　［略語］
　本明細書中、以下の略語を用いることがある。
　ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
　ＥＤＣｌ・ＨＣｌ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
　ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
　ＣＯＭＵ：｛｛［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝－４－モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサンフルオロリン酸塩
　ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水

　＜製造例１＞
　中間体の合成
２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　工程１：３－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）ベンズアミド（２）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　３－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（１）（２．１７ｇ，９．９１ｍｍｏｌ，１当量）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液へ、４－フルオロアニリン（２．２０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ，２．０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１２１ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ，０．１０当量）、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ・ＨＣｌ）（２．８５ｇ，１４．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を室温で添加した。室温で１５時間攪拌したのち、混合物へ水（約１００ｍＬ）を加えた。得られた混合溶液は酢酸エチル（約５０ｍＬ）で３回抽出した。合一した有機相は、飽和食塩水（約１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その有機相をショートパッドのシリカゲルに通して濾過（酢酸エチルで溶出）した後、減圧下に溶媒を留去した。純粋な３－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）ベンズアミド（２）（２．３９ｇ，７．６６ｍｍｏｌ，３８．７％）が無色固体として得られた。さらなる精製を行わず、次の反応に用いた。
　1H NMR (CDCl3) δ 7.06-7.12 (AA'BB'X, 2H), 7.22 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.63 (AA'BB'X, 2H), 7.75 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (br d, J = 14.3 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 333.9644 (C13H8BrF2NNaO+として算出、333.9650, [M+Na]+).
　工程２：２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸メチル（３）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　酢酸パラジウム（５１６ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ，０．３０当量）のメタノール（３８ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３８ｍＬ）の混合溶液へ、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（９４７ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ，０．３０当量）をアルゴン雰囲気下室温で加えた。室温で３０分攪拌した後、混合物へトリエチルアミンと３－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）ベンズアミド（２）（２．３９ｇ，７．６６ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。混合物を含む反応容器を一酸化炭素で置換した後、７５℃で２０時間加熱攪拌した。室温まで戻した後、溶液はショートパッドのシリカゲルを通して濾過し、ジエチルエーテルで溶出した。そのジエチルエーテル液は、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水を加えた後、ジエチルエーテルで３回抽出した。合一した有機相は、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相から減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸メチル（３）（２．０８ｇ，７．１４ｍｍｏｌ，９３．３％）を無色固体として得た。
　1H NMR (CDCl3)δ 3.99 (s, 3H), 7.05-7.12 (AA'BB'X, 2H), 7.39 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.60-7.65 (AA'BB'X, 2H), 8.12 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.36 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (br d, J = 14.5 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 314.0599 (C15H11F2NNaO3 +として算出, 314.0651 ,[M+Na]+).
　工程３：２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸メチル（３）（１．９８ｇ，６．８０ｍｍｏｌ，１当量）の塩化メチレン（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合溶液へ、水酸化ナトリウム（８１５ｍｇ，２０．４ｍｍｏｌ，３．０当量）を室温で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後の溶液に、塩酸（３Ｍ　水溶液）をｐＨが１以下になるまで加えた。その溶液は、酢酸エチル（約２０ｍＬ）で３回抽出した。合一した有機相は、飽和食塩水（約４０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、その有機相から減圧下溶媒を留去することにより、２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（１．４０ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，７５．４％）を白色固体として得た。
　1H NMR (DMSO-d6) δ7.19-7.23 (AA'BB'X, 2H), 7.41 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.72-7.75 (AA'BB'X, 2H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.99 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 10.59 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 300.0440 (C14H9F2NNaO3 +として算出, 300.0443, [M+Na]+).
　＜製造例２＞
　２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）の製造
　工程１：３－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－フェニルベンズアミド（５）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　化合物（５）は、４－フルオロアニリンの代わりにアニリンを用いた以外は、製造例１の工程１に従い製造した。収率３２％。
　1H NMR (CDCl3)δ 7.05-7.11 (AA'BB'X, 2H), 7.21 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.60-7.63 (AA'BB'X, 2H), 7.75 (ddd, J = 7.9, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 7.9, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.31 (br d, J = 13.4 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 293.9922 (C13H10ON79BrF+として算出、293.9924、 [M+H]+).
　工程２：２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸メチル（６）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　化合物（６）は、３－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）ベンズアミド（２）の代わりに３－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－フェニルベンズアミド（５）を用いた以外は、製造例１の工程２に従い製造した。収率５３％。
　1H NMR (CDCl3)δ 3.93 (s, 3H), 7.19 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.11 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.45 (br d, J = 14.3 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 274.0870 (C15H13O3NF+として算出、274.0874、 [M+H]+).
　工程３：２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　化合物（７）は、２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸メチル（３）の代わりに２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸メチル（６）を用いた以外は、製造例１の工程３に従い製造した。収率５４％。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 7.10-7.14 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.99 (ddd, J = 7.4, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 260.0716 (C14H11O3NF+として算出、260.0717、 [M+H]+).
　＜製造例３＞
　２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の製造
　工程１：３－ブロモ－２－フルオロ－３－（Ｎ－（ｏ－トリル）ベンズアミド（８）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　化合物（８）は、４－フルオロアニリンの代わりに２－メチルアニリンを用いた以外は、製造例１の工程１に従い製造した。収率８０％。
　1H NMR (CDCl3)δ 2.37 (s, 3H), 7.14 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.75 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 8.29 (br d, J = 15.2 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 308.0078 (C14H12ON79BrF+として算出、308.0081、[M+H]+).
　工程２：２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸メチル（９）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　化合物（９）は、３－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）ベンズアミド（２）の代わりに３－ブロモ－２－フルオロ－３－（Ｎ－（ｏ－トリル）ベンズアミド（８）を用いた以外は、製造例１の工程２に従い製造した。収率７９％。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 2.27 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.92-7.95 (m, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 288.1027 (C16H15O3NF+として算出、288.1030 、[M+H]+).
　工程３：２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　化合物（１０）は、２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸メチル（３）の代わりに２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸メチル（９）を用いた以外は、製造例１の工程３に従い製造した。収率６３％。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 2.27 (s, 3H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 9.95 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 274.0871 (C15H13O3NF+として算出、274.0874 、[M+H]+).
　＜製造例４＞
　２－フルオロ－３－（（３－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（１１）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　化合物（１１）は、４－フルオロアニリンの代わりに３－フルオロアニリンを用いた以外は、製造例１の工程１に従い、製造した。
1H NMR (アセトン-d6) δ 6.68-6.94 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 8.09 (ddd, JH-H = 7.6, 2.0 Hz, JH-F = 8.0 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 278.0620 (C14H10F2NO3 +として算出、278.0623、[M+H]+).
　＜実施例１＞
　化合物ＣＢＴ－０７８（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（ｏ－トリル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　製造例３の工程３において得られた２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）（１０３ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ，１当量）の１，２－ジクロロエタン溶液（３．８ｍＬ）へ、４－フルオロアニリン（４６μＬ，０．４９ｍｍｏｌ，１．３当量）、４－ジメチルアミノピリジン（９．１ｍｇ，７５μｍｏｌ，０．２０当量）、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１０９ｍｇ，０．５６５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、混合物を５０℃で終夜加熱攪拌した。室温まで戻したのち、反応溶液をシリカゲルに吸着後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１から２／１）で精製することにより、ＣＢＴ－０７８（１０７ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ，７６．９％）を無色固体として得た。
　mp 167.6-169.1 ℃
　1H NMR (DMSO-d6)δ 2.28 (s, 3H), 7.15-7.29 (m, 5H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.75-7.87 (m, 4H), 9.96 (s, 1H), 10.61 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 389.1068 (C21H16F2N2NaO2 +として算出、389.1072, [M+Na]+).
　＜実施例２＞
　化合物ＣＢＴ－０９７（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ3－（ｏ－トリル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　製造例３の工程３において得られた２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．２ｍＬ）へ、４－フルオロ－２－メチルアニリン（１９．５ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ，１．３当量）、ＣＯＭＵ（７７．１ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３１．０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ，２．０当量）を室温で添加した。終夜室温で攪拌した後、反応溶液に水（約１ｍＬ）を加えた。溶液は酢酸エチル（約１ｍＬ）で３回抽出した。合一した有機相は、飽和食塩水（約１ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相から減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製することにより、ＣＢＴ－０９７（３７．２ｍｇ，９７．８μｍｏｌ，８１．４％）を無色固体として得た。
　mp 217.8-218.8 ℃
　1H NMR (DMSO-d6)δ 2.29 (s, 3H+ 3H, two signals overlapped), 7.07 (ddd, J = 8.5, 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.84-7.87 (m, 2H), 9.97 (s, 1H), 9.99 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 403.1226 (C22H18F2N2NaO2 + として算出、403.1229, [M+Na]+).
　＜実施例３＞
　化合物ＣＢＴ－０４２（２－フルオロ－Ｎ1－フェニル－Ｎ3－（ｏ－トリル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　化合物ＣＢＴ－０４２は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（９１．２ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに２－メチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率５０．６％（６２．１ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）。
　mp 164.3-166.4 ℃
　1H NMR (DMSO-d6)δ 2.28 (s, 3H), 7.11-1.19 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.39 (AA'BB'X, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.73-7.75 (AA'BB'X, 2H), 7.79-7.87 (m, 2H), 9.95 (s, 1H), 10.54 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 371.1162 (C21H17FN2NaO2 +として算出、371.1166 、[M+Na]+).
　＜実施例４＞
　化合物ＣＢＴ－０４３（２－フルオロ－Ｎ1－（４－メチルフェニル）－Ｎ3－フェニルイソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　化合物ＣＢＴ－０４３は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（３１．３ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに４－メチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率２９．１％（１２．２ｍｇ，３５．０μｍｏｌ）。
　＜実施例５＞
　化合物ＣＢＴ－０４４（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－フェニルイソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　化合物ＣＢＴ－０４４は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（５３．３ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに４－フルオロアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率６８．０％（４９．４ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）。
　＜実施例６＞
　化合物ＣＢＴ－０５３（２－フルオロ－Ｎ1－（２－フルオロフェニル）－Ｎ3－フェニルイソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　化合物ＣＢＴ－０５３は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（４７．９ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を、２－フルオロアニリンの代わりに４－フルオロアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率２１．０％（１３．６ｍｇ，３８．６μｍｏｌ）。
　＜実施例７＞
　化合物ＣＢＴ－０５４（２－フルオロ－Ｎ1－（３－フルオロフェニル）－Ｎ3－フェニルイソフタルアミド
）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　化合物ＣＢＴ－０５４は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（４４．５ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに３－フルオロアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率４６．０％（２７．９ｍｇ，７９．２μｍｏｌ）。
　mp 221.5-223.5 ℃
　1H NMR (DMSO-d6)δ 6.97 (dddd, J = 8.4, 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.34-7.48 (m, 5H), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.80-7.84 (m, 2H), 10.53 (s, 1H), 10.74 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 375.0913 (C20H14F2N2NaO2 +として算出、375.0916、[M+Na]+).
　＜実施例８＞
　化合物ＣＢＴ－０５５（２－フルオロ－Ｎ1－（２－メトキシフェニル）－Ｎ3－フェニルイソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　化合物ＣＢＴ－０５５は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（３０．４ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに２－メトキシアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率４２．９％（１８．３ｍｇ，５０．２μｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3)δ 3.93 (s, 3H), 6.94 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.15-8.22 (m, 2H), 8.33 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.93 (br d, J = 10.7 Hz, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 387.1113 (C21H17FN2NaO3 +として算出,387.1115、 [M+Na]+).
　＜実施例９＞
　化合物ＣＢＴ－０５６（２－フルオロ－Ｎ1－（２－（メチルチオ）フェニル）－Ｎ3－フェニルイソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　化合物ＣＢＴ－０５６は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（４８．５ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに２－メチルチオアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率１７．１％（１２．２ｍｇ，３２．０μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 2.45 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H), 10.56 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 403.0885 (C21H17FN2NaO2S+ として算出, 403.0887、[M+Na]+).
　＜実施例１０＞
　化合物ＣＢＴ－０５７（Ｎ1－（２－クロロフェニル）－２－フェニル－Ｎ3－フェニルイソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　化合物ＣＢＴ－０５７は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（２００ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに２－クロロアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率１２．０％（３４．１ｍｇ，９２．５μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 7.11-7.15 (m, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.84 (m, 4H), 7.89 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.56 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 391.0619 (C20H14 35ClFN2O2Na+として算出、391.0620, [M+Na]+).
　＜実施例１１＞
　化合物ＣＢＴ－０５８（Ｎ1－（２－ブロモフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－フェニルイソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　化合物ＣＢＴ－０５８は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（２００ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに２－ブロモアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率１３．６％（４３．５ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 7.11-7.15 (m, 1H), 7.23 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 4H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 6.5, 6.5 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 435.0116 (C20H14 79BrFN2O2Na+として算出、435.0115, [M+Na]+).
　＜実施例１２＞
　化合物ＣＢＴ－０５９（２－フルオロ－Ｎ1－フェニル－Ｎ3－（２－トリフルオロメトキシフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　化合物ＣＢＴ－０５９は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（４５．１ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに２－トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率４．１％（３．０ｍｇ，７．２μｍｏｌ）。
　＜実施例１３＞
　化合物ＣＢＴ－０６０（２－フルオロ－Ｎ1－（４－メトキシフェニル）－Ｎ3－フェニルイソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　化合物ＣＢＴ－０６０は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（５３．２ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに４－メトキシアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率５７．６％（４３．０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）。
　＜実施例１４＞
　化合物ＣＢＴ－０６４（２－フルオロ－Ｎ1－（４－ジメチルアミノフェニル）－Ｎ3－フェニルイソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　化合物ＣＢＴ－０６４は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（５９．３ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりにＮ，Ｎ－ジメチル－１，４－ジアミノベンゼンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率３８．４％（３３．２ｍｇ，８８．０μｍｏｌ）。
　＜実施例１５＞
　化合物ＣＢＴ－０６５（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ3－フェニルイソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　化合物ＣＢＴ－０６５は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（２９．４ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに４－フルオロ－２－メチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率３７．０％（１５．３ｍｇ，４１．８μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 2.28 (s, 3H), 7.06 (dd, J = 8.5, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.78-7.87 (m, 2H), 9.96 (s, 1H), 10.54 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 389.1070 (C21H16F2N2NaO2 +として算出,389.1072、 [M+Na]+).
　＜実施例１６＞
　化合物ＣＢＴ－０７３（２－フルオロ－（Ｎ1，Ｎ3－ビス（２－メチルフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　２－フルオロフタル酸（４０．４ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ，１当量）の１，２－ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）へ、２－メチルアニリン（５６．５ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ，２．４当量）、４－ジメチルアミノピリジン（５．３ｍｇ，４４μｍｏｌ，０．２０当量）、およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１０５ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ，２．５当量）を室温で添加し、室温で１．５時間攪拌した。反応後の溶液に、塩酸（３Ｍ水溶液）をｐＨが１以下になるまで加えた。溶液は酢酸エチル（約２０ｍＬ）で３回抽出した。合一した有機相を飽和食塩水（約４０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相から減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、ＣＢＴ－０７３（３６．７ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，４６．１％）を白色固体として得た。
　1H NMR (CDCl3)δ 2.37 (s, 6H), 7.16 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.32 (m, 4H), 7.47-7.51 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 8.29 (dd, J = 7.2 Hz, 2H);
HRMS (ESI+) m/z 363.1502 (C20H20FN2O2 +として算出、363.1503, [M+H]+).
　＜実施例１７＞
　化合物ＣＢＴ－０７５（２－フルオロ－Ｎ1－フェニル－Ｎ3－（ｍ－トリル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　化合物ＣＢＴ－０７５は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（６８．１ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに３－メチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率３９．５％（３６．２ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）。
　mp 181.9-184.1 ℃
　1H NMR (DMSO-d6)δ 2.31 (s, 3H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.72-7.81 (m, 2H), 10.44 (s, 1H), 10.52 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 371.1166 (C21H17FN2NaO2 +として算出、 371.1166, [M+Na]+).
　＜実施例１８＞
　化合物ＣＢＴ－０７６（２－フルオロ－Ｎ1－（４－シアノフェニル）－Ｎ3－フェニルイソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　化合物ＣＢＴ－０７６は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（５３．２ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）を、４－フルオロアニリンの代わりに４－シアノアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率１９．５％（１４．４ｍｇ，４０．１μｍｏｌ）。
　＜実施例１９＞
　化合物ＣＢＴ－０８８（Ｎ1－（２－エチルフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（５０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，１当量の１，２－ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）へ、２－エチルアニリン（７０．５μＬ，０．５４１ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＣＯＭＵ（１５４ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ，２．０当量）を室温で添加し、５０℃で終夜攪拌した。室温に戻した後、反応溶液に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ水溶液、約２ｍＬ）を加えた。溶液は酢酸エチル（約１ｍＬ）で３回抽出した。合一した有機相は、飽和食塩水（約１ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相から減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製することにより、化合物ＣＢＴ－０８８（５６．０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ，８５．７％）を無色固体として得た。
　mp 169.1-169.8 ℃;
　1H NMR (DMSO-d6)δ 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.74-7.85 (m, 4H), 9.96 (s, 1H), 10.61 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 403.1226 (C22H18F2N2NaO2 +として算出、403.1229, [M+Na]+).
　＜実施例２０＞
　化合物ＣＢＴ－０８９（２－フルオロ－Ｎ1－（２－フルオロフェニル）－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（５０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，１当量）の１，２－ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）へ、２－フルオロアニリン（５２．２μＬ，０．５４１ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＣＯＭＵ（１５４ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ，２．０当量）を室温で添加し、５０℃で終夜攪拌した。室温に戻した後、反応溶液に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ水溶液、約２ｍＬ）を加えた。溶液は酢酸エチル（約１ｍＬ）で３回抽出した。合一した有機相を飽和食塩水（約１ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相から減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製することにより、化合物ＣＢＴ－０８９（１７．６ｍｇ，５０．０μｍｏｌ，２７．７％）を無色固体として得た。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 7.18-7.34 (m, 5H), 7.44 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.74-7.77 (AA'BB'X, 2H), 7.80-7.86 (m, 3H), 10.29 (s, 1H), 10.59 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 393.0820 (C20H13F3N2NaO2 +として算出、393.0821, [M+Na]+).
　＜実施例２１＞
　化合物ＣＢＴ－０９０（Ｎ1－（２－クロロフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（５０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，１当量）の１，２－ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）へ、２－クロロアニリン（５６．６μＬ，０．５４１ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＣＯＭＵ（１５４ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ，２．０当量）を室温で添加し、５０℃で終夜攪拌した。室温に戻した後、反応溶液に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ水溶液、約２ｍＬ）を加えた。溶液は酢酸エチル（約１ｍＬ）で３回抽出した。合一した有機相は、飽和食塩水（約１ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相から減圧下溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製することにより、化合物ＣＢＴ－０９０（トレース量）を無色固体として得た。
　1H NMR (CDCl3)δ 7.08-7.16 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 8.18-8.30 (m, 3H), 8.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.86 (br d, J = 11.8 Hz, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 409.0529 (C20H13O2N2 35ClF2Na+ として算出、409.0526, [M+Na]+).
　＜実施例２２＞
　化合物ＣＢＴ－０９１（Ｎ1－（２－ブロモフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　化合物ＣＢＴ－０９１は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（４４．３ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに２－ブロモアニリンを用い、反応温度を室温の代わりに５０℃にした以外は実施例２に従い、製造した。収率５０．０％（３４．５ｍｇ，８０．０μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 7.19-7.25 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.71-7.79 (m, 4H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.63 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 453.0018 (C20H13BrF2N2NaO2 +として算出、453.0021, [M+Na]+).
　＜実施例２３＞
　化合物ＣＢＴ－０９２（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（２－メトキシフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（５０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，１当量）の１，２－ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）へ、２－メトキシアニリン（６１．０μＬ，０．５４１ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＣＯＭＵ（１５４ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ，２．０当量）を室温で添加し、５０℃で終夜攪拌した。室温に戻した後、反応溶液に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ水溶液、約２ｍＬ）を加えた。溶液は酢酸エチル（約１ｍＬ）で３回抽出した。合一した有機相を飽和食塩水（約１ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相から減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製することにより、化合物ＣＢＴ－０９２（２３．７ｍｇ，６５．０μｍｏｌ，３６．１％）を無色固体として得た。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 3.86 (s, 3H), 6.99 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 405.1021 (C21H16O3N2F2Na+として算出、405.1021, [M+Na]+).
　＜実施例２４＞
　化合物ＣＢＴ－０９３（２－フルオロ－Ｎ1－（ｏ－トリル）－Ｎ3－（３，４，５－トリフルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　化合物ＣＢＴ－０９３は、製造例３の工程３において得られた２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）（５５．６ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を用い、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに３，４，５－トリフルオロアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率４５．２％（３６．９ｍｇ，９１．７μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 2.28 (s, 3H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.91 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 425.0883 (425.0884 として算出、C21H14F4N2NaO2 +、 [M+Na]+).
　＜実施例２５＞
　化合物ＣＢＴ－０９４（Ｎ1－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（ｏ－トリル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　化合物ＣＢＴ－０９４は、製造例３の工程３において得られた２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）（４６．６ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用い、４－フルオロアニリンの代わりに４－クロロアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率７４．８％（４９．０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 2.29 (s, 3H), 7.17 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 4H), 7.78-7.89 (m, 4H), 9.97 (s, 1H), 10.71 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 409.0529 (C20H13F2N2NaO2として算出、409.0526, [M+Na]+)
　＜実施例２６＞
　化合物ＣＢＴ－０９５（２－フルオロ－Ｎ1－（４－ブロモフェニル）－Ｎ3－（２－メチルフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　化合物ＣＢＴ－０９５は、製造例３の工程３において得られた２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）（４４．９ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を用い、４－フルオロアニリンの代わりに４－ブロモアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率３８．３％（２６．９ｍｇ，６２．９μｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3)δ 2.36 (s, 3H), 7.17 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17-8.28 (m, 3H);
HRMS (ESI+) m/z 449.0272 (C21H16 79BrFN2NaO2 +として算出、449.0271, [M+Na]+).
　＜実施例２７＞
　化合物ＣＢＴ－０９６（２－フルオロ－Ｎ1－（２－メチルフェニル）－Ｎ3－（４－メトキシフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　化合物ＣＢＴ－０９６は、製造例３の工程３において得られた２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）（５６．３ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を用い、４－フルオロアニリンの代わりに４－メトキシアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率６４．０％（４９．９ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3)δ 2.37 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.92-6.96 (AA’BB’, 2H), 7.16 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.59 (AA’BB’, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.19 (ddd, J = 9.6, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 9.6, 7.2, 1.6 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 401.1272 (C22H19FN2NaO3 +として算出、401.1272, [M+Na]+).
　＜実施例２８＞
　化合物ＣＢＴ－０９８（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　化合物ＣＢＴ－０９８は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（１７５ｍｇ，０．６３１ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを用いた以外は実施例２に従い、製造した。収率２６．５％（８０．０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3)δ 1.32 (s, 12H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 9.2, 7.6, 9.2 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 9.2, 7.6, 9.2 Hz,  1H), 8.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 501.1766 (C26H25BF2N3NaO4 +として算出、501.1768, [M+Na]+).
　＜実施例２９＞
　化合物ＣＢＴ－０９９（２－フルオロ－Ｎ1－（２－ビフェニリル）－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　化合物ＣＢＴ－０９９は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（２６．０ｍｇ，９３．８μｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに２－フェニルアニリンを用いた以外は実施例２に従い、製造した。収率８３．６％（３３．６ｍｇ，７８．４μｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3)δ7.10-7.16 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.39-7.54 (m, 7H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 8.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 451.1228 (C26H18F2N2NaO2 +について算出、451.1229, [M+Na]+).
　＜実施例３０＞
　化合物ＣＢＴ－１００（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（ナフタレン－１－イル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　化合物ＣＢＴ－１００は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（３１．３ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに１－ナフチルアミンを用い、反応温度を室温の代わりに５０℃にした以外は実施例２に従い、製造した。収率６８．８％（３１．３ｍｇ，７７．８μｍｏｌ）。
　mp 209.1-209.9 ℃
　1H NMR (DMSO-d6)δ 7.21-7.25 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.75-7.80 (m, 3H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.93-8.00 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.64 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 425.1069 (C24H16F2N2NaO2 +として算出、 425.1072, [M+Na]+)
　＜実施例３１＞
　化合物ＣＢＴ－１０１（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（２－イソプロピルフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　化合物ＣＢＴ－１０１は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（３４．７ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに２－イソプロピルアニリンを用い、反応温度を室温の代わりに５０℃にした以外は実施例２に従い、製造した。収率５１．５％（２５．４ｍｇ，６４．４μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.26 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.28 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.74-7.85 (m, 4H), 10.01 (s, 1H), 10.62 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 417.1382 (C23H20O2N2F2Na+として算出417.1391, [M+Na]+).
　＜実施例３２＞
　化合物ＣＢＴ－１０２（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（２－（１－プロペン－２－イル）フェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　化合物ＣＢＴ－１０２は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（３４．３ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに２－（１－プロペン－２－イル）アニリンを用い、反応温度を室温の代わりに５０℃にした以外は実施例２に従い、製造した。収率１２％（５．７ｍｇ，１５μｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3)δ2.11 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 5.45 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09-7.23 (m, 4H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 8.18-8.21 (m, 3H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 415.1227 (C23H18F2N2NaO2 +について算出、415.1229, [M+Na]+).
　＜実施例３３＞
　化合物ＣＢＴ－１０３（２－フルオロ－Ｎ1－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　化合物ＣＢＴ－１０３は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（２２．９ｍｇ，８２．６μｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに２－ｔｅｒｔ－ブチルアニリンを用い、反応温度を室温の代わりに６０℃にした以外は実施例２に従い、製造した。収率６１．６％（２０．８ｍｇ，５０．９μｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3)δ1.45 (s, 9H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 3H), 8.19-8.28 (m, 4H);
HRMS (ESI+) m/z 431.1541 (C24H22F2N2NaO2 +について算出、431.1542, [M+Na]+).
　＜実施例３４＞
　化合物ＣＢＴ－１０４（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（２－（トリメチルシリル）エチニルフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　化合物ＣＢＴ－１０４は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（４５．０ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに２－（トリメチルシリル）エチニルアニリンを用い、反応温度を室温の代わりに５０℃にした以外は実施例２に従い、製造した。収率５３．８％（３９．１ｍｇ，８７．２μｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 2.17 (s, 9H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 2H), 8.14-8.20 (m, 1H), 8.23 (ddd, J = 9.6, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 10.2 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 471.1311 (C25H22F2N2NaO2Si+について算出、471.1311, [M+Na]+).
　＜実施例３５＞
　化合物ＣＢＴ－１０５（Ｎ1－（２－エチニルフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　化合物ＣＢＴ－１０５は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（３６．４ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに２－エチニルアニリンを用い、反応温度を室温の代わりに５０℃にした以外は実施例２に従い、製造した。収率５２．７％（２６．０ｍｇ，６９．１μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 4.60 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.74-7.78 (AA'BB'X, 2H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 9.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 377.1084 (C22H15N2O2F2として算出、377.1096, [M+H]+).
　＜実施例３６＞
　化合物ＣＢＴ－１０６（Ｎ1－シクロヘキシル－２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　化合物ＣＢＴ－１０６は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（３７．６ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、反応温度を室温の代わりに５０℃にした以外は実施例２に従い、製造した。収率８３．０％（４０．４ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 1.12-1.36 (m, 5H), 1.56-1.84 (m, 5H), 3.74-3.80 (m, 1H), 7.17-7.24 (AA'BB'X, 2H), 7.36 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.70-7.77 (m, 3H), 8.29 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 10.53 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 381.1382 (C20H20F2N2NaO2 +として算出、381.1385, [M+Na]+).
　＜実施例３７＞
　化合物ＣＢＴ－１０７（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（２－ヨードフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　化合物ＣＢＴ－１０７は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（３３．２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに２－ヨードアニリンを用い、反応温度を室温の代わりに５０℃にした以外は実施例２に従い、製造した。収率５４．８％（３１．４ｍｇ，６５．７μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 7.07 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19-7.25 (AA'BB'X, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74-7.79 (AA'BB'X, 2H), 7.83 (ddd, J = 7.0, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 10.08 (s, 1H), 10.65 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 500.9871 (C20H13F2IN2NaO2として算出、500.9882, [M+H]+).
　＜実施例３８＞
　化合物ＣＢＴ－１０８（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（２，６－ジメチルフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　化合物ＣＢＴ－１０８は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１の工程３において得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（３４．０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに２，６－ジメチルアニリンを用い、反応温度を室温の代わりに５０℃にした以外は実施例２に従い、製造した。収率６１．８％（２８．９ｍｇ，７６．０μｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3)δ2.33 (s, 6H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20-8.25 (m, 3H);
HRMS (ESI+) m/z 403.1227 (C22H18F2N2NaO2 +について算出、403.1229, [M+Na]+).
　＜実施例３９＞
　化合物ＣＢＴ－１１４（２－フルオロ－Ｎ1－（３－フルオロフェニル）－Ｎ3－（ｏ－トリル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　化合物ＣＢＴ－１１４は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）（２８．５ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を用い、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに３－フルオロアニリンを用い、反応温度を室温の代わりに５０℃にした以外は実施例２に従い、製造した。収率７８．２％（２９．８ｍｇ，８１．３μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 2.28 (s, 3H), 6.97 (dddd, J = 8.4, 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H), 10.77 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 389.1068 (C21H16F2N2NaO2 +として算出、389.1072, [M+Na]+).
　＜実施例４０＞
　化合物ＣＢＴ－１１５（２－フルオロ－Ｎ1－（２－フルオロフェニル）－Ｎ３－（ｏ－トリル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　化合物ＣＢＴ－１１５は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）（３１．９ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を用い、４－フルオロ－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロアニリンを用い、反応温度を室温の代わりに５０℃にした以外は実施例２に従い、製造した。収率６８．４％（２９．３ｍｇ，８０．０μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6)δ 2.28 (s, 3H), 7.15-7.34 (m, 6H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.82-7.88 (m, 3H), 9.96 (s, 1H), 10.31 (s, 1H);
　HRMS (ESI+) m/z 389.1071 (C21H16F2N2NaO2 +として算出、389.1072, [M+Na]+).
　＜実施例４１＞
　化合物ＣＢＴ－１８０（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（ピリミジン－４－イル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　製造例１で得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（１３８ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ，１当量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（５．０ｍＬ）に対し、塩化チオニル（５．０ｍＬ，６９ｍｍｏｌ，１４０当量）をアルゴン雰囲気下で加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで戻した後、反応溶液を減圧留去し、残渣を真空下、乾燥させた。得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸クロリド（０．３ｇ）を含む混合物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶かし、これに対しピリミジン－４－アミン（９５．１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．９９当量）をアルゴン雰囲気下で加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）に加え、飽和食塩水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１）で精製することで、粗精製の化合物ＣＢＴ－１８０（１１０ｍｇ）を無色固体で得た。得られた無色固体をヘキサン／クロロホルムの混合溶媒から再結晶することで、化合物ＣＢＴ－１８０（５８．０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，３２．６％）を無色結晶として得た。
　1H NMR (DMSO-d6) δ 7.19-7.24 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.47 (s, 1H);
19F NMR (DMSO-d6) δ　-116.0 (1F), -118.3 (1F);
IR (ZnSe, cm-1) 1680, 1647, 1512, 1389, 1315, 1219, 831, 758, 716;
HRMS (ESI+) m/z 355.1001 (C18H13F2N4O2 +として算出、355.1001, [M+H]+).
　＜実施例４２＞
　化合物ＣＢＴ－１８６（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（ピペリジン－４－イル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－イル）イソフタルアミド（化合物ＣＢＴ－１７４，９９．２ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン溶液（２．０ｍｌ）に対し、トリフルオロ酢酸（１５３μＬ，２．００ｍｍｏｌ，９．３当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。室温で２．５時間攪拌した後、塩酸溶液（１Ｍ，２ｍＬ）とジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、目的化合物を水層へと抽出後、水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ）を加え、溶液を塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、1Ｈ及び19ＦＮＭＲスペクトルを測定した。収率９９．８％（７７．５ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CD3CN) δ 1.37 (m, 2H), 1.84-1.89 (m, 3H), 2.76 (ddd, J = 12.8, 11.2, 2.8 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.87-3.96 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.05-7.10 (AA′BB′, 2H), 7.34 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.82 (s, 1H);
19F NMR (CD3CN) δ -117.3 (1F), -119.5 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 360.1516 (C19H20F2N3O2 +として算出、360.1518, [M+H]+).
　＜実施例４３＞
　化合物ＣＢＴ－０４５の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　Ｎ1，Ｎ3－ジフェニルイソフタルアミド（４１．６ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）に対し、ヨウ化メチル（９．５μＬ，０．１５ｍｍｏｌ，１．２当量）をアルゴン雰囲気下で加え、さらに水素化ナトリウム（６．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）加え、室温で７．５時間攪拌した。反応溶液を塩酸（１Ｍ，３ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した後、集めた有機層を水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製することで、化合物ＣＢＴ－０４５（１２．５ｍｇ，３５．９μｍｏｌ，２８．８％）を無色結晶として得た。
　1H NMR (CDCl3) δ 3.54 (s, 3H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.13-7.23 (m, 5H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 14.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 349.1340 (C20H18F1N2O2 +として算出、349.1347, [M+H]+).
　＜実施例４４＞
　化合物ＣＢＴ－０６１（２－フルオロ－Ｎ1－フェニル－Ｎ3－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　化合物ＣＢＴ－０６１は、製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（４３．０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，１当量）と４－トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率３７．７％（２５．２ｍｇ，６２．６μｍｏｌ）
　1H NMR (CDCl3) δ 7.19-7.23 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 4.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.22-8.25 (m, 2H), 8.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 403.1058 (C21H15F4N2O2 +として算出、403.1064, [M+H]+).
　＜実施例４５＞
　化合物ＣＢＴ－０６２（２－フルオロ－Ｎ1－フェニル－Ｎ3－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　化合物ＣＢＴ－０６２は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（５０．３ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに４－トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率６４．９％（５２．７ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 7.19-7.25 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.18-8.22 (m, 3H), 8.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 419.1009 (C21H15F4N2O3 +について算出、419.1013, [M+H]+).
　＜実施例４６＞
　化合物ＣＢＴ－０６３（２－フルオロ－Ｎ1－フェニル－Ｎ3－（４－（トリフルオロメチルチオ）フェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　化合物ＣＢＴ－０６３は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例２の工程３において得られた２－フルオロ－３－（フェニルカルバモイル）安息香酸（７）（４８．３ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに４－トリフルオロメチルチオアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率４４．４％（３５．９ｍｇ，８２．６μｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 7.19-7.23 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 4H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16-8.24 (m, 3H), 8.38 (d, J = 10.8 Hz, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 457.0602 (C21H14F4N2NaO2S+について算出、457.0604, [M+Na]+).
　＜実施例４７＞
　化合物ＣＢＴ－０７４（２－フルオロ－Ｎ1，Ｎ3－ビス（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　化合物ＣＢＴ－０７４は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１で得られた化合物４（４６．２ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ，１当量）を用いた以外は実施例１に従い製造した。収率６１．９％（５７．５ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 7.07-7.12 (AA′BB′, 4H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.61-7.65 (AA′BB′, 4H), 8.16-8.24 (m, 4H);
HRMS (ESI+) m/z 371.1001 (C20H14F3N2O2 +について算出、371.1002, [M+H]+).
　＜実施例４８＞
　化合物ＣＢＴ－１４２（Ｎ1－（４－アジドフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（２－トリル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　化合物ＣＢＴ－１４２は、製造例３の工程３において得られた２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）（１０３ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ，１当量）の代わりに２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）（４００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに４－アジドアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率１１．９％（６７．６ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 7.13-7.32 (m, 6H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.83-7.87 (m, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.65 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 390.1357 (C21H17FN5O2 +について算出、390.1357, [M+H]+).
　＜実施例４９＞
　化合物ＣＢＴ－１４５（Ｎ1－（２，４－ジメチルフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　化合物ＣＢＴ－１４５は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１で得られた化合物４（４００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに２，４－ジメチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率４３．３％（２３８ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.19-7.24 (AA′BB′, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.85 (m, 4H), 9.87 (s, 1H), 10.60 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 403.1226 (C22H18F2N2NaO2 +として算出、403.1229, [M+Na]+).
　＜実施例５０＞
　化合物ＣＢＴ－１４６（Ｎ1－（２，５－ジメチルフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　化合物ＣＢＴ－１４６は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１で得られた化合物４（３０．４ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに２，５－ジメチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率４２．９％（１８．３ｍｇ，５０．２μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.84 (m, 4H), 9.90 (s, 1H), 10.60 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 403.1227 (C22H18F2N2NaO2 +について算出、403.1229, [M+Na]+).
　＜実施例５１＞
　化合物ＣＢＴ－１４７（Ｎ1－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　化合物ＣＢＴ－１４７は、製造例１で得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）を１３８ｍｇ（０．５０２ｍｍｏｌ，１当量）用いる代わりに５００ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ，１．０当量）を、ピリミジン－４－アミンの代わりに２－メチル－４－ブロモアニリン（４３６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．３当量）を用いた以外は実施例４１に従い製造した。収率４０．３％（３２３ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H) 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.14-8.27 (m, 3H);
HRMS (ESI+) m/z 467.0179 (C21H15 79BrF2N2NaO2 +について算出、467.0177, [M+Na]+).
　＜実施例５２＞
　化合物ＣＢＴ－１４８（Ｎ1－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　化合物ＣＢＴ－１４８は、製造例１で得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）を１３８ｍｇ（０．５０２ｍｍｏｌ，１当量）用いる代わりに５００ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ，１．０当量）を、ピリミジン－４－アミンの代わりに２－メチル－５－ブロモアニリン（４３６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．３当量）を用いた以外は実施例４２に従い製造した。収率６２．５％（５０１ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 7.08-7.13 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 8.11-8.31 (m, 5H);
HRMS (ESI+) m/z 467.0177 (C21H15 79BrF2N2NaO2 +について算出、467.0177, [M+Na]+).
　＜実施例５３＞
　化合物ＣＢＴ－１５０の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　化合物ＣＢＴ－１４０（４５．４ｍｇ，９５．７μｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）に対し、過酸化水素水溶液（５４．２μＬ，０．４７９ｍｍｏｌ，５．０当量）を空気下で加え、室温で１２時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）に加えた後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）をさらに加えた。酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した後、集めた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１／１）で精製することで、化合物ＣＢＴ－１５０（２３．８ｍｇ，６５．３μｍｏｌ，６８．３％）を無色結晶として得た。
　1H NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 7.15-7.29 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75-7.87 (m, 4H), 9.94 (s, 1H), 10.67 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 349.1340 (C21H18FN2O2 +について算出、349.1347, [M+H]+).
　なお、化合物ＣＢＴ－１４０は、製造例３の工程３において得られた２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）（１７３ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）と、４－フルオロアニリンの代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを用いた以外は実施例１に従い、製造した。収率５９．９％（１８０ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6) δ1.30 (s, 12H), 2.28 (s, 3H), 7.14-7.31 (m, 3H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.64-7.70 (AA′BB′, 2H), 7.73-7.78 (AA′BB′, 2H), 7.78-7.90 (m, 2H), 9.94 (s, 1H), 10.67 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 475.2197 (C27H29O4N2BF+として算出, 475.2199,[M+H]+).
　＜実施例５４＞
　化合物ＣＢＴ－１５９（Ｎ1－（２，５－ジメチルフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（３－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　化合物ＣＢＴ－１５９は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例４において得られた化合物（１１）（４４．５ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに２，５－ジメチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率４６．０％（２７．９ｍｇ，７９．２μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 9.90 (s, 1H), 10.76 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 381.1404 (C22H19F2N2O2 + について算出、381.1409, [M+H]+).
　＜実施例５５＞
　化合物ＣＢＴ－１６０（Ｎ1－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（３－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　化合物ＣＢＴ－１６０は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例４において得られた化合物（１１）（４００ｍｇ，１１４ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに５－ブロモ－２－メチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率３４．１％（２１９ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.10-8.30 (m, 5H);
HRMS (ESI+) m/z 467.0175 (C21H15 79BrF2N2NaO2 +について算出、467.0177, [M+Na]+).
　＜実施例５６＞
　化合物ＣＢＴ－１６１（Ｎ1－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（３－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　化合物ＣＢＴ－１６１は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例４において得られた化合物（１１）（４００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに５－クロロ－２－メチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率８２．３％（４７７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.12-8.28 (m, 4H);
HRMS (ESI+) m/z 3423.0678 (C21H15ClF2N2NaO2 +について算出、423.0682, [M+Na]+).
　＜実施例５７＞
　化合物ＣＢＴ－１６２（２－フルオロ－Ｎ1－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ3－（３－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　化合物ＣＢＴ－１６２は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例４において得られた化合物（１１）（４００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに５－フルオロ－２－メチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率７１．９％（３９９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 6.83-6.94 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz,1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 8.16-8.29 (m, 4H);
HRMS (ESI+) m/z 407.0975 (C21H15F3N2NaO2 +について算出、407.0978, [M+Na]+).
　＜実施例５８＞
　化合物ＣＢＴ－１６３（２－フルオロ－Ｎ1－（３－フルオロフェニル）－Ｎ3－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　化合物ＣＢＴ－１６３は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例４において得られた化合物（１１）（４００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに２－メチル－５－（トリフルオロメチル）アニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率１５．７％（９８．３ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.26-7.42 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.18-8.31 (m, 4H), 8.40 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 457.0940 (C22H15F5N2NaO2 +について算出、457.0946, [M+Na]+).
　＜実施例５９＞
　化合物ＣＢＴ－１６４（Ｎ1－（５－（ジメチルアミノ）－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（３－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　化合物ＣＢＴ－１６４は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例４において得られた化合物（１１）（４０１ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりにＮ1，Ｎ1，４－トリメチルベンゼン－１，３－ジアミンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率４１．０％（２４３ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 2.94 (s, 6 H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 432.1489 (C23H21F2N3NaO2 +について算出、432.1494, [M+Na]+).
　＜実施例６０＞
　化合物ＣＢＴ－１６５（Ｎ1－（２，３－ジメチルフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（３－フルオリフェニル）イソフタルアモド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　化合物ＣＢＴ－１６５は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例４において得られた化合物（１１）（４００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに２，３－ジメチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率７０．５％（３８７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 2.24 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 8.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 381.1404 (C22H19F2N2O2 +について算出、381.1409, [M+H]+).
　＜実施例６１＞
　化合物ＣＢＴ－１６６（２－フルオロ－Ｎ1－（３－フルオリフェニル）－Ｎ3－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　化合物ＣＢＴ－１６６は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例４において得られた化合物（１１）（４００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに３－メトキシ－２－メチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率５０．８％（２９０ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.36 (d, J = 10.8, 1H);
HRMS (ESI+) m/z 419.1174 (C22H18F2N2NaO3 +について算出、419.1178, [M+Na]+).
　＜実施例６２＞
　化合物ＣＢＴ－１７３（Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－２－ニトロ－Ｎ3－（２－トリル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　化合物ＣＢＴ－１７３は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）－２－ニトロ－安息香酸（６０．８ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに２－メチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率４２．３％（３３．３ｍｇ，８４．７μｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 7.14-7.28 (m, 5H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.85-8.04 (m, 3H), 10.36 (s, 1H), 10.92 (s, 1H);
19F NMR (DMSO-d6) δ -117.9 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 416.1016 (C21H16FN3NaO4 +について算出、416.1017, [M+Na]+).
　＜実施例６３＞
　化合物ＣＢＴ－１７４（Ｎ1－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　化合物ＣＢＴ－１７４は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１で得た化合物（４）（５５．６ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに４－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率６７．７％（６０．２ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 1.38-1.45 (m, 11H), 2.03 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.08-4.15 (m, 3H), 6.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05-7.10 (AA′BB′, 2H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H);
19F NMR (DMSO-d6) δ -116.6 (1F), -117.0 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 482.1865 (C24H27F2N3NaO4 +について算出、482.1862, [M+Na]+).
　＜実施例６４＞
　化合物ＣＢＴ－１７６（Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－Ｎ3－（２－トリル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　化合物ＣＢＴ－１７６は、実施例１で得られた化合物ＣＢＴ－０７８を原料として用いて合成した。２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（２－トリル）イソフタルアミド（化合物ＣＢＴ－０７８，７３．２ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，１当量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１．０ｍＬ）に対し、テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（１Ｍ，２００μＬ，０．２００ｍｍｏｌ，１．０当量）および水酸化セシウム一水和物（３３．６ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，１．０当量）をアルゴン雰囲気下で加え、８０℃で８時間加熱攪拌した。室温まで戻した後、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）に加え、飽和食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０～２／３）で精製し、粗精製の化合物ＣＢＴ－１７６（５１．０ｍｇ）を無色固体で得た。得られた無色固体をヘキサン／クロロホルムの混合溶媒から再結晶することで、化合物ＣＢＴ－１７６（３９．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，５３．６％）を無色結晶として得た。化合物ＣＢＴ－１７６の水酸基の置換位置は、位置異性体の２－フルオロ－Ｎ1－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ3－（２－トリル）イソフタルアミド（化合物ＣＢＴ－１５０）の1Ｈおよび19Ｆ　ＮＭＲスペクトルとの差異から決定した。
　1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.33 (s, 1H);
19F NMR (DMSO-d6) δ　-116.8 (1F);
IR (ZnSe, cm-1) 1651, 1589, 1287, 1211, 837, 752;
HRMS (ESI+) m/z 365.1296 (C21H18FN2O3 +について算出、365.1296, [M+H]+).
　＜実施例６５＞
　化合物ＣＢＴ－１７７（Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－２－メトキシ－Ｎ3－（２－トリル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　化合物ＣＢＴ－１７７は実施例１で得られた化合物ＣＢＴ－０７８を原料として用いて合成した。２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（２－トリル）イソフタルアミド（化合物ＣＢＴ－０７８，７３．２ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，１当量）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に対し、炭酸カリウム（８２．９ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ，３．０当量）をアルゴン雰囲気下で加え、３５℃で１時間加熱攪拌した。室温まで戻した後、反応溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、混合溶液を濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１／１）で精製することで、化合物ＣＢＴ－１７７（６９．８ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ，９２．４％）を無色固体で得た。
　化合物ＣＢＴ－１７７のメトキシ基の置換位置は、位置異性体の２－フルオロ－Ｎ１－（２－メチルフェニル）－Ｎ3－（４－メトキシフェニル）イソフタルアミド（化合物ＣＢＴ－０９６）の1Ｈおよひ19Ｆ－ＮＭＲスペクトルとの差異から決定した。
　1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21-8.23 (AA′BB′, 1H), 8.26-8.29 (AA′BB′, 1H), 9.10 (s, 2H);
19F NMR (CDCl3) δ　-117.0 (1F);
IR (ZnSe, cm-1) 3314, 1651, 1537, 1506, 1454, 1314, 1265, 1211, 982, 837, 750;
HRMS (ESI+) m/z 379.1452 (C22H20FN2O3 +について算出、379.1452, [M+H]+).
　＜実施例６６＞
　化合物ＣＢＴ－１７８（２－アジド－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（２－トリル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　化合物ＣＢＴ－１７８は実施例１で得られた化合物ＣＢＴ－０７８を原料として用いて合成した。２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（２－トリル）イソフタルアミド（化合物ＣＢＴ－０７８，１１０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）に対し、アジ化ナトリウム（９７．５ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，５．０当量）をアルゴン雰囲気下で加え、８０℃で１２時間加熱攪拌した。室温まで戻した後、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）に加え、飽和食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０～２／３）で精製することで、化合物ＣＢＴ－１７８（１０８ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ，９２．４％）を無色固体で得た。化合物ＣＢＴ－１７８のアジド基の置換位置は、位置異性体のＮ1－（４－アジドフェニル）－２－フルオロ－Ｎ3－（２－トリル）イソフタルアミド（化合物ＣＢＴ－１４２）の1Ｈおよび19Ｆ　ＮＭＲスペクトルとの差異から決定した。
　1H NMR (CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.80-7.82 (AA′BB′, 1H), 7.94-7.96 (AA′BB′, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.96 (s, 1H);
19F NMR (CDCl3) δ　-116.7 (1F);
IR (ZnSe, cm-1) 2137, 2102, 1651, 1522, 1589, 1404, 1327, 1304, 1219, 833, 750;
HRMS (ESI+) m/z 390.1363 (C21H17FN5O2 +について算出、390.1361, [M+H]+).
　＜実施例６７＞
　化合物ＣＢＴ－１７９（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　化合物ＣＢＴ－１７９は、製造例１で得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）を１３８ｍｇ（０．５０２ｍｍｏｌ，１当量）用いる代わりに５５．１ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ，１当量）を、ピリミジン－４－アミンの代わりに４－ブロモ－２，５－ジメチルアニリンを用いた以外は実施例４２に従い製造した。収率５０．９％（４６．８ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (アセトン-d6) δ 2.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.15 (AA′BB′, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 3H), 7.97-8.00 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.69 (s, 1H);
19F NMR (アセトン-d6) δ -116.8 (1F), -119.8 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 481.0336 (C22H17 79BrF2N2NaO2 +について算出、481.0334, [M+Na]+).
　＜実施例６８＞
　化合物ＣＢＴ－１８１（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（アダマンタン－１－イル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　化合物ＣＢＴ－１８１は、製造例１で得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）を１３８ｍｇ（０．５０２ｍｍｏｌ，１当量）用いる代わりに５５．２ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ，１当量）を用い、ピリミジン－４－アミンの代わりに１－アダマンタンアミンを用いた以外は実施例４２に従い製造した。収率５５．７％（４５．７ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 1.74 (s, 6H), 2.15 (s, 9H), 6.20 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.09 (AA′BB′, 2H), 7.32 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.97 (ddd, J = 8.0, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 7.6, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H);
19F NMR (アセトン-d6) δ -116.8 (1F), -116.9 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 481.0336 (C22H17 79BrF2N2NaO2 +について算出、481.0334, [M+Na]+).
　＜実施例６９＞
　化合物ＣＢＴ－１８２（（Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（１－フェニルエチル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　化合物ＣＢＴ－１８２は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１で得られた化合物（４）（５５．５ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，１当量）を用い、４－フルオロアニリンの代わりに（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率５７．６％（４３．８ｍｇ，０．１１５ｍｏｌ）。
　1H NMR (アセトン-d6) δ 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.26 (dq, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.00-7.11 (m, 4H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.62 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H);
19F NMR (アセトン-d6) δ　-116.7 (1F), -117.1 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 403.1227 (C22H18F2N2NaO2 +について算出、403.1229, [M+Na]+).
　＜実施例７０＞
　化合物ＣＢＴ－１８３（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－ベンジルイソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　化合物ＣＢＴ－１８３は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１において得られた化合物（４）（５５．８ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりにベンジルアミンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率５１．９％（３８．０ｍｇ，０．１０４ｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.07 (AA′BB′, 2H), 7.30-7.40 (m, 6H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.03-8.12 (m, 2H), 8.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H);
19F NMR (CDCl3) δ　-116.6 (1F), -116.8 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 389.1069 (C21H16F2N2NaO2 +について算出、389.1072, [M+Na]+).
　＜実施例７１＞
　化合物ＣＢＴ－１８４（Ｎ1－（ベンジルピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　化合物ＣＢＴ－０５６は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１において得られた化合物（４）（５５．５ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに４－アミノ－１－ベンジルピペリジンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率４１．７％（３７．５ｍｇ，８３．４μｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ　1.60 (ddd, J = 10.8, 10.8, 4.0 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.19 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 4.00-4.06 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.10 (AA′BB′, 2H), 7.24-7.35 (m, 6H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.95-8.02 (m, 2H), 8.59 (s, 1H);
19F NMR (CDCl3) δ -116.8 (1F), -116.9 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 450.1984 (C26H26F2N3O2 +について算出、450.1988, [M+H]+).
　＜実施例７２＞
　化合物ＣＢＴ－１８５（Ｎ1－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　化合物ＣＢＴ－１８５は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１において得られた化合物（４）（８３．９ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに４－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル４－メチルピペリジンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率６８．１％（９６．８ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 3.17 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.12 (AA′BB′, 2H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 8.03 (ddd, J = 8.0, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
19F NMR (CDCl3) δ -116.6 (1F), -117.2 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 496.2015 (C25H29F2N3NaO4 +について算出、496.2018, [M+Na]+).
　＜実施例７３＞
　化合物ＣＢＴ－１８７（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（３－アミノ－４－メチルフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　化合物ＣＢＴ－１８７は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１において得られた化合物（４）（１３８．９ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに２，４－ジアミノトルエンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率２７．０％（５１．５ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6) δ 2.00 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.20 (AA′BB′, 2H), 7.40 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 4H), 10.12 (s, 1H), 10.54 (s, 1H);
19F NMR (DMSO-d6) δ　-117.0 (1F), -118.3 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 382.1359 (C21H18F2N3O2 +について算出、382.1362, [M+H]+).
　＜実施例７４＞
　化合物ＣＢＴ－１８９（Ｎ1，Ｎ1'－（ペンタン－１，５－ジイル）ビス（２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　化合物ＣＢＴ－１８９は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１において得られた化合物４（６１．４ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ，２当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに１，５－ジアミノペンタン（２３．５μＬ，０．２００ｍｍｏｌ，１．８当量）を用いた以外は実施例１に従い製造した。収率４４．３％（３０．２ｍｇ，４８．７ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (DMSO-d6) δ 1.37-1.41 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 4H), 3.25 (dt, J = 10.0, 8.4 Hz, 4H), 7.19 (AA′BB′, 4H), 7.34 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 7.66-7.74 (m, 8H), 8.44 (s, 2H), 10.56 (s, 2H);
19F NMR (DMSO-d6) δ -117.2 (1F), -118.4 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 643.1942 (C33H28F4N4O4Na+について算出、643.1939, [M+Na]+).
　＜実施例７５＞
　化合物ＣＢＴ－１９１（Ｎ1，Ｎ1'－（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（２－フルオロ－Ｎ3－（４－フルオロフェニル）イソフタルアミド））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　化合物ＣＢＴ－１９１は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１において得られた化合物（４）（５６．１ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ，２．０当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに１，２－ビス（２－アミノエトキシ）エタン（１４．６μＬ，０．１００ｍｍｏｌ，１当量）を用いた以外は実施例１に従い製造した。収率６０．５％（４０．３ｍｇ，６０．５μｍｏｌ）。
　1H NMR (CDCl3) δ 3.65-3.69 (m, 8H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.98 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.03-7.13 (AA′BB′, 4H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.58 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.69 (ddd, J = 7.6, 7.2, 2.4 Hz, 2H), 7.90-7.96 (m, 4H), 9.86 (s, 2H);
19F NMR (CDCl3) δ -117.7 (2F);
HRMS (ESI+) m/z 689.1991 (C34H30F4N4O6Na+について算出、689.1994, [M+Na]+).
　＜実施例７６＞
　化合物ＣＢＴ－１９３（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（４－メトキシカルボニル－２－メチルフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　化合物ＣＢＴ－１９３は、製造例１で得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）（１３８ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ，１当量）の代わりに製造例１で得られた化合物（４）（２７９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，１当量）を用い、ピリミジン－４－アミンの代わりに４－アミノ－３－メチル安息香酸メチルを用いた以外は実施例４２に従い製造した。収率７４．１％（３１５ｍｇ，０．７４１ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (アセトン-d6) δ 2.44 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.13-7.18 (AA′BB′, 2H), 7.47 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H), 8.03 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.68 (s, 1H);
19F NMR (アセトン-d6) δ　-116.7 (1F), -119.7 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 447.1128 (C23H18F2N2NaO4 +について算出、447.1127, [M+Na]+).
　＜実施例７７＞
　化合物ＣＢＴ－１９４（２－メトキシ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（４－メトキシカルボニル－２－メチルフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　実施例７５で得られた２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ３－（４－メトキシカルボニル－２－メチルフェニル）イソフタルアミド（化合物ＣＢＴ－１９３，１８４ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ，１当量）の水、ジクロロメタン、メタノール混合溶液（水：ジクロロメタン：メタノール＝２：１：１，４．０ｍｌ）に対し、水酸化ナトリウム（５６．８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、塩酸溶液（１Ｍ，２ｍＬ）とジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、目的化合物を水層へと抽出後、水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ）を加え、溶液を塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０～３／１）で精製し、1Ｈ及び19Ｆ　ＮＭＲスペクトルを測定した。収率１１．１％（２１．０ｍｇ，４８．１μｍｏｌ）。
　1H NMR (アセトン-d6) δ 2.48 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 7.14-7.18 (AA′BB′, 2H), 7.43 (dd, J = 11.6, 11.6 Hz, 1H), 7.84-7.95 (m, 5H), 8.17 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H);
19F NMR (アセトン-d6) δ　-118.9 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 459.1327 (C24H21FN2NaO5 +について算出、459.1327, [M+Na]+).
　＜実施例７８＞
　化合物ＣＢＴ－１９５（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（４－フルオロ－５－メトキシ－２－メチルフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　化合物ＣＢＴ－１９５は、２－フルオロ－３－（ｏ－トリルカルバモイル）安息香酸（１０）の代わりに製造例１において得られた化合物（４）（５５．５ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，１当量）を、４－フルオロアニリンの代わりに４－フルオロ－５－メトキシ－２－メチルアニリンを用いた以外は実施例１に従い製造した。収率４０．１％（３３．３ｍｇ，０．８０４ｍｍｏｌ）。
　1H NMR (アセトン-d6) δ 2.28 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.12-7.18 (AA′BB′, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.69 (s, 1H);
19F NMR (アセトン-d6) δ　-116.8 (1F), -119.7 (1F), -139.9 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 437.1083 (C22H17F3N2NaO3 +について算出、437.1083, [M+Na]+).
　＜実施例７９＞
　化合物ＣＢＴ－１９６（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（ピリジン－４－イル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　化合物ＣＢＴ－１９６は、製造例１で得られた２－フルオロ－３－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）安息香酸（４）を１３８ｍｇ（０．５０２ｍｍｏｌ，１当量）用いる代わりに５５．９ｍｇ（０．２０２ｍｍｏｌ，１当量）を用い、ピリミジン－４－アミンの代わりに４－アミノピリジンを用いた以外は実施例４２に従い製造した。収率２１．０％（１５．０ｍｇ，４２．５μｍｏｌ）。
　1H NMR (アセトン-d6) δ7.12-7.18 (AA′BB′, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 2H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.65 (s, 1H), 9.92 (s, 1H);
19F NMR (アセトン-d6) δ -116.9 (1F), -119.7 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 354.1047(C19H14F2N3O2 +について算出、354.1049, [M+H]+).
　＜実施例８０＞
　化合物ＣＢＴ－１９７（２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（４－メチルピペリジン－４－イル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　化合物ＣＢＴ－１９７は、２－フルオロ－Ｎ1－（４－フルオロフェニル）－Ｎ3－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－イル）イソフタルアミド（化合物ＣＢＴ－１７４）の代わりに実施例７２で得られた化合物ＣＢＴ－１８５（７０．６ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ，１当量）を用い、精製は逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ3ＣＮ／ａｑ．ギ酸（０．１％）＝１／９～２／８）で行った以外は実施例４３に従い製造した。収率６７．８％（３８．０ｍｇ，０．１０１ｍｏｌ）。
　1H NMR (アセトン-d6) δ 1.47 (s, 3H), 1.53-1.59 (m, 2H), 2.23 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.81-2.93 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 7.12-7.17 (AA′BB′, 2H), 7.35 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.86 (m, 4H), 9.73 (s, 1H);
19F NMR (アセトン-d6) δ -117.1 (1F), -119.9 (1F);
HRMS (ESI+) m/z 374.1672 (C20H22F2N3O2 +について算出、374.1675, [M+H]+).
　＜実施例８１＞
　化合物ＣＢＴ－０７７（２－フルオロ－Ｎ1、Ｎ3－ビス（４－フルオロ－２－メチルフェニル）イソフタルアミド）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　２－フルオロイソフタル酸（３８．５ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ，１当量）とＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（５．１ｍｇ，４２μｍｏｌ，０．２当量）の１，２－ジクロロエタン溶液（１．０ｍＬ）に対し、４－フルオロ－２－メチルアニリン（６５．７ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ，２．５当量）とＥＤＣＩ（１１３ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ，２．８当量）をアルゴン雰囲気下で加え、５０℃で１２時間加熱撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製することで、化合物ＣＢＴ－０７７（３１．２ｍｇ，７８．３μｍｏｌ，３７．５％）を無色結晶として得た。
　＜ＨＢＶ－ＤＮＡ複製阻害活性の測定（１）＞
　ＷＯ２０１８／０３０５３４号に記載の方法に従い、ＨＢＶ－ＤＮＡ複製阻害活性を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000203
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000204
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000205
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000206
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000207
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000208
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000209
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000210
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
　前記表２０および表２１に示すように、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、ＨＢＶ－ＤＮＡ複製阻害活性を示した。
＜ＨＢＶ－ＤＮＡ複製阻害活性の測定（２）＞
　ＰＸＢマウス由来新鮮ヒト肝細胞（ＰＸＢ細胞；フェニックスバイオ社製）を０．７ｘ１０５セル／穴の密度でコラーゲンコートした９６ウェルプレート（ＦＡＬＣＯＮ社製）に撒き、３７℃、５％ＣＯ２の条件でｄＨＣＧＭ培地（自家製）を用いて７日培養した。遺伝子型ＣのＨＢＶ（フェニックスバイオ社製）を最終的に３×１０５コピー数／穴となるように４％ＰＥＧ８０００と共に培養液に加え、１日後に培地を交換し、その後も３もしくは４日おきに培地を交換し、２８日後に被検化合物を加えて１条件あたり３穴の細胞を培養した。その後も被検化合物を含んだ培地により３もしくは４日後に交換し、７日後に細胞の生存率を、細胞内ミトコンドリア活性を細胞増殖キットＩＩ（ＸＴＴ）（ロッシュ社製）を用いて４９０ｎｍの吸光度をプレートリーダーのＥｎＳｉｇｈｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を用いて定量して決定した。同時に、Ａｇｅｎｃｏｕｒｔ　ＤＮＡｄｖａｎｃｅ　（Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ社製）を用いて細胞よりゲノムＤＮＡとＨＢＶ由来のＤＮＡを抽出および精製し、ＤＮＡ溶液（２μＬ）とＰｒｏｂｅ　ｑＰＣＲ　Ｍｉｘ（ＴＡＫＡＲＡ社製）（５μＬ）、１００μＭプライマー（０．０２μＬ）（ＨＢＶ　ＤＮＡ　Ｆｒ：配列番号１，ＨＢＶ　ＤＮＡ　Ｒｖ：配列番号２）、１００μＭプローブ（０．０１μＬ）（ＨＢＶ　ＤＮＡ：配列番号３の５’末端に［ＦＡＭ］、３’末端に［ＴＡＭ］が結合）を混合し、ｑＰＣＲの反応を９５℃１分、その後「９５℃１０秒、次いで６０℃３０秒のサイクル」を５０サイクルの条件で行い、ＣＦＸ９６　Ｔｏｕｃｈ　Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－ｒａｄ社製）を用いてシグナルを検出してＨＢＶ　ＤＮＡ量（ＨＢＶ遺伝子コピー数）を定量した。
　Ｈｅｐ２．２．１５．７細胞１×１０５細胞／穴の密度で９６ウェルプレート（ＴＰＰ社製）に撒き、３７℃、５％ＣＯ２の条件でＤＭＥＭ／Ｆ１２－ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ．社製）に１０％牛胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ．社製）、５μｇ／ｍｌインスリン（和光純薬工業株式会社製）を含む培養液を用いて培養し、被検化合物を加えて１条件あたり３穴の細胞を培養した。被検化合物を含んだ培地により３日後に交換し、６日後に細胞の生存率を、細胞内ミトコンドリア活性を細胞増殖キットＩＩ（ＸＴＴ）（ロッシュ社製）を用いて４９０ｎｍの吸光度をプレートリーダーのＥｎＳｉｇｈｔ　（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を用いて定量して決定した。同時に、Ａｇｅｎｃｏｕｒｔ　Ｇｅｎｆｉｎｄ　ｖ２（Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ社製）を用いて細胞培養液よりＨＢＶ由来のＤＮＡを抽出および精製し、ＤＮＡ溶液（２μＬ）とＰｒｏｂｅ　ｑＰＣＲ　Ｍｉｘ（ＴＡＫＡＲＡ社製）（５μＬ）、１００μＭプライマー（０．０２μＬ）（ＨＢＶ　ＤＮＡ　Ｆｒ：配列番号１、ＨＢＶ　ＤＮＡ　Ｒｖ：配列番号２）、１００μＭプローブ（０．０１μＬ）（ＨＢＶ　ＤＮＡ：配列番号３の５’末端に［ＦＡＭ］、３’末端に［ＴＡＭ］が結合）を混合し、ｑＰＣＲの反応を９５℃１分、その後「９５℃１０秒、次いで６０℃３０秒のサイクル」を５０サイクルの条件で行い、ＣＦＸ９６　Ｔｏｕｃｈ　Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－ｒａｄ社製）を用いてシグナルを検出してＨＢＶ　ＤＮＡ量（ＨＢＶ遺伝子コピー数）を定量した。
　化合物の抗ＨＢＶ活性をＰＸＢ細胞またはＨｅｐ２．２．１５．７細胞を用いて測定した結果を以下の表にまとめた。抗ＨＢＶ活性は細胞中または培養液中ＨＢＶ遺伝子コピー数をＤＭＳＯ処理したサンプルのコピー数から０％阻害を計算し、０コピー数を１００％阻害として計算し、ＩＣ５０を求めた。細胞毒性はＤＭＳＯ処理したサンプルの吸光度から計算し０％細胞毒性とし、吸光度０を細胞毒性１００％として計算し、ＣＣ５０を求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000212
　＜カプシドタンパクとの結合を検出するための測定＞
　化合物の結合率は、質量分析法によって算出した。Ｈｅｌａ細胞を１０ｃｍディッシュ（ＴＰＰ社製）に９０～１００％の密度になるよう３７℃、５％ＣＯ2の条件で培養し、トリプシン・ＥＤＴＡ（ナカライテスク社製）で細胞を剥がし１０ｍｌの１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ社製）に懸濁した。細胞懸濁液５５０μｌと２．５ｍｌの培地を混ぜ６ｃｍディッシュ（コーニング社製）に撒き、１日後に１μｇのｐＣＩ－ＨＢｃ－ＰＡ（自家製）、４μｌのＦｕｇｅｎｅＨＤ（プロメガ社製）および１５０μｌのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ社製）を混ぜ３０分間置き、細胞に滴下した。トランスフェクション開始４時間後に３０μｌの０．１～１０ｍＭの本発明の化合物と２９７０μｌ培養液を混ぜ、終濃度１～１００μＭの化合物溶液を加えた。２日間３７℃、５％ＣＯ2の条件で培養し、培地を除いた後に、２ｍｌのＰＢＳ（ナカライテスク社製）で３回細胞を洗った。Ｌｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（１０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ　ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００、５ｍＭのＥＤＴＡ、ＣｏｍｐｌｅｔｅＥＤＴＡ　ｆｒｅｅ（ロッシュ社製））を１ｍｌ加え、セルスクレーパー（ファルコン社製）で細胞を１．５ｍｌの試験官に回収した。ソニケーター（ブランソン社製）で１０秒間ゲノムＤＮＡを破砕し、遠心機（久保田商事社製）を用いて２０，０００ｘｇで４℃１０分間遠心し、上清を回収した。上清に５０％のＰｒｏｔｅｉｎＧ　Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ　４　Ｆａｓｔ　Ｆｌｏｗ（ＧＥ社製）と２μｇ抗ＰＡタグ抗体（和光純薬工業株式会社製）を加え、ローテーター（タイテック社製）を用いて４℃で２時間撹拌した後に、遠心機を用いて４，４００ｘｇで１分間遠心し上清を除いた。５００μｌのＬｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒを加えボルテックスミキサー（サイエンティフィックインダストリーズ社製）を用い撹拌した後に４，４００ｘｇで１分間遠心し上清を除くことを５回繰り返した。３０μｌの２ｘＳＤＳサンプル緩衝液（１２５ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ６．８、５％ＳＤＳ、１０％の２－メルカプトエタノール、０．０１％のブロモフェノールブルーおよび２０％のグリセロール）を加え１００℃で５分間ボイルし、２０，０００ｘｇで１分間遠心し、上清２０μｌを回収した。
　試料を１０ｍＡの定電流の条件でＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行い、１％ＣＢＢ溶液で染色し、５％メタノール、１％酢酸溶液で脱染色によりバンドを可視化した。ＰＡタグ化されたＨＢｃコアタンパク質（ＨＢｃ－ＰＡ）に相当するゲルバンドを切り取り、エッペンドルフ遠沈管に移したのち、２００μｌの３０％アセトニトリル／ｍｉｌｌｉＱ水を加えて３７℃、２時間脱染色し、外液を除いた。ゲルに、５０μｌの５０ｍＭ　ＤＴＴ／２０ｍＭのＴｒｉｓ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ｐＨ８．０）加え、３７℃で２時間、還元し、溶液を除いた上で２００ｍＭアクリルアミド／ｍｉｌｌｉＱ水を５０μｌ加え、室温で３０ｍｉｎ静置し、ゲル中のタンパク質を還元プロピオンアミド化した。２００μｌのｍｉｌｌｉＱ水を加え、１０ｍｉｎ静置して外液を除くという洗浄を３回繰り返し、２００μｌのアセトニトリルを加えて脱水後、外液を除いてトミー社製微量用遠心濃縮機ＭＶ－１００を用いてゲルを乾燥した。乾燥ゲルに１０ｎｇ／μｌのロッシュ社製Ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　Ａｓｐ－Ｎ　Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　Ｇｒａｄｅを２μｌ加え、２０ｍＭのＴｒｉｓ　ｐＨ（８．０）／０．０５％のｎ－ドデシル－β－Ｄ－マルトシド（同仁化学社製）を２０μｌ加えて、３７℃、終夜で消化した。消化液はマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳ　ｒａｐｉｆｌｅＸ　ＭＡＬＤＩ　Ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｒ　Ｂｒｕｋｅｒ社製）にて、分析した。消化液０．５μｌと０．５μｌのマトリックス溶液（Ｂｒｕｋｅｒ社製α－シアノ－４－ヒドロキシケイ皮酸をメーカープロトコル［ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｒｕｋｅｒ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅａｄｍｉｎ／ｕｓｅｒ＿ｕｐｌｏａｄ／８－ＰＤＦ－Ｄｏｃｓ／Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ＿ＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ／ＩｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎＦｏｒＵｓｅ／ＩＦＵ＿８２５５３４４＿Ｂｒｕｋｅｒ＿ＨＣＣＡ＿ｐｏｒｔ＿ｅｎ＿Ｒｅｖｉｓｉｏｎ＿Ｃ．ｐｄｆ］に従い調製）とターゲット上で混合し、結晶化後、装置へ導入した。装置はＰｏｓｉｔｉｖｅ　ｍｏｄｅ，　ｒｅｆｌｅｃｔｏｒ　ｍｏｄｅにてメーカーが納品時に作成したパラメーターで測定した。得られたデータは、ｆｌｅｘＡｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｅｒｓｉｏｎ４．０（Ｂｒｕｋｅｒ社製）描画し、ピーク高を計算した。
　図１は、コントロールのＤＭＳＯのみを添加したＨｅｌａ細胞由来のＨＢｃ－ＰＡタンパク質のＥｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　Ａｓｐ－Ｎ消化物（図１Ａ）及び、１０μＭのＣＢＴ－０７８化合物を添加したもの（図１Ｂ）を比較したものである。図１Ａ中には存在しないｍ／ｚ＝４３４７．１のピーク（「Ｅ」）が図１Ｂ中に特有に出現した。これは、ＨＢｃ４３－７７に該当するペプチドＥＳＰＥＨＣＳＰＨＨＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＮＬＡＴＷＶＧＳＮＬＥ（配列番号４）が、アクリルアミド化処理をしてシステイン残基にプロピオンアミド化した分子量（ＭＨ＋＝４０００．９３）に加えＣＢＴ－０７８化合物の分子量（Ｃ21Ｈ16Ｆ2Ｎ2Ｏ2：３６６．１２）から、ＨＦを除いた３４６．１２を加えた４３４７．０５とよく一致する。このことより、ＣＢＴ－０７８化合物はＦが外れて、ＨＢｃのシステイン残基に結合することが示された。この試料をさらに液体クロマトグラフタンデム質量分析法により詳細に解析した結果、Ｈｅｌａ細胞に添加されたＣＢＴ－０７８化合物は、ＨＢｃコアタンパク質の６１番目のシステイン残基にＦが外れた形で共有結合していることが観察された。
　なお、図１Ａ中の「Ａ」（質量４０００．０００）は、配列番号４（ＨＢｃ４３－７７に該当する）プラス１つのプロピオンアミドに対応する。「Ｂ」（質量４０７２．０４９）は、配列番号４（ＨＢｃ４３－７７に該当する）プラス２つのプロピオンアミドに対応する。図１Ｂ中の「Ｃ」（質量３９９９．９６６）は、配列番号４（ＨＢｃ４３－７７に該当する）プラス１つのプロピオンアミドに対応する。「Ｄ」（質量４０７２．００９）は、配列番号４（ＨＢｃ４３－７７に該当する）プラス２つのプロピオンアミドに対応する。「Ｅ」（質量４３４７．１２９）は、配列番号４（ＨＢｃ４３－７７に該当する）プラス１つのプロピオンアミド＋ＣＢＴ－０７８化合物に対応する。
　図２は、コントロールのＤＭＳＯのみを添加したＨｅｌａ細胞由来のＨＢｃ－ＰＡタンパク質のＥｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　Ａｓｐ－Ｎ消化物（図２Ａ）及び、１μＭ（図２Ｂ）、１０μＭ（図２Ｃ）、１００μＭ（図２Ｄ）のＣＢＴ－０７８化合物を添加したものを比較したものである。図２Ａには存在しないｍ／ｚ＝４３４７．１のピーク（「Ａ」）が図２Ｂ、図２Ｃおよび図２Ｄ中に特有に出現した。これは、ＨＢｃ４３－７７に該当するペプチドＥＳＰＥＨＣＳＰＨＨＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＮＬＡＴＷＶＧＳＮＬＥ（配列番号４）が、アクリルアミド化処理をしてシステイン残基にプロピオンアミド化した分子量（ＭＨ＋＝４０００．９３）に加えＣＢＴ－０７８化合物の分子量（Ｃ21Ｈ16Ｆ2Ｎ2Ｏ2：３６６．１２）から、ＨＦを除いた３４６．１２を加えた４３４７．０５とよく一致する。このことより、ＣＢＴ－０７８化合物はＦが外れて、ＨＢｃのシステイン残基に結合することが示された。この試料をさらに液体クロマトグラフタンデム質量分析法により詳細に解析した結果、Ｈｅｌａ細胞に添加されたＣＢＴ－０７８化合物は、ＨＢｃコアタンパク質の６１番目のシステイン残基にＦが外れた形で共有結合していることが観察された。
　なお、図２Ｂ、図２Ｃおよび図２Ｄ中の「Ａ」（質量４３４６．９３０）は、配列番号４（ＨＢｃ４３－７７に該当する）プラス１つのプロピオンアミド＋ＣＢＴ－０７８化合物に対応する。

Claims (11)

  1. 　一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含む抗HBV剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    Ｒ1は、フッ素原子または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
    Ｒ4は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基であり、
    Ｒ3は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
    Ｒ2は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
    窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
    窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
    炭素数１～６のアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
    ナフチル基、
    フェニル基、
    式Ｐｈ－ＣＨＲ6－で表される基（ここで、Ｒ6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
    下記式（ｉ）で表される基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     または
    炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  2. 　一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を含む抗HBV剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    ［式中、
    Ｒ11およびＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
    Ｒ12およびＲ14は、それぞれ独立して、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
    Ｘは、炭素数１～１０のアルキレンまたは式－ＣＨ2（ＣＨ2ＯＣＨ2）nＣＨ2－で表される基（ここで、ｎは１～１０の整数である）である。］
  3. 　一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    ［式中、
    Ｒ21は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
    窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
    窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
    炭素数１～６のアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
    ナフチル基、
    フェニル基、
    式Ｐｈ－ＣＨＲ6－で表される基（ここで、Ｒ6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
    下記式（ｉ）で表される基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    または
    炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  4. 　一般式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    ［式中、
    Ｒ22は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
  5. 　一般式（Ｖ）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    ［式中、
    Ｒ23は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
  6. 　一般式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    ［式中、
    Ｒ25は、フッ素原子または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
    Ｒ26は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基であり、
    Ｒ27は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
    Ｒ24は、フェニル基、
    または
    炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
  7. 　一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    ［式中、
    Ｒ11およびＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
    Ｒ12およびＲ14は、それぞれ独立して、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
    Ｘは、炭素数１～１０のアルキレンまたは式－ＣＨ2（ＣＨ2ＯＣＨ2）nＣＨ2－で表される基（ここで、ｎは１～１０の整数である）である。］
  8. 　一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩、または請求項７に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物もしくはその塩を含むHBVカプシド形成阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    ［式中、
    Ｒ1は、フッ素原子または、－NO2、－OH、－N3、もしくは－OR5で表される基であり（ここで、Ｒ5は、炭素数１～５のアルキル基である）、
    Ｒ4は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基であり、
    Ｒ3は、フェニル基、または炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のアルキルチオ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキルチオ、炭素数１～６のアルキルで置換されたモノアミノ、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のハロアルキルで置換されたジアミノ、、―ＣＮ、―Ｎ3、―ＯＨ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基であり、
    Ｒ2は、炭素数３～７のシクロアルキル基、
    窒素原子１～３を含むヘテロ芳香環、
    窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
    炭素数１～６のアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、および炭素数２～７のアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つ以上で置換された、窒素原子を１～３含むヘテロシクロアルキル基、
    ナフチル基、
    フェニル基、
    式Ｐｈ－ＣＨＲ6－で表される基（ここで、Ｒ6は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である）、
    下記式（ｉ）で表される基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    または
    炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数１～６のアルキルで置換されたジアミノ、炭素数１～６のトリアルキルシリルで置換された炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、フェニル、アミノ、ハロゲンならびに下記式（ｉｉ）で表される基からなる群から選択される１～３で置換されたフェニル基である。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  9. 　ＨＢｃ単量体もしくは二量体と、ＨＢｃ二量体における単量体どうしの境界面に存在するＣｙｓ６１に結合する化合物とを接触させて結合させる工程を含む
    ＨＢＶカプシドの形成を阻害する方法。
  10. 　形成される結合が、共有結合である請求項９に記載のＨＢＶカプシドの形成を阻害する方法。
  11. 　ＨＢｃ単量体およびＨＢｃ二量体の少なくとも一つと化合物とを接触させる工程、および
    　ＨＢｃ二量体における単量体どうしの境界面に存在するＣｙｓ６１と結合した化合物を検出する工程を含む、
    ＨＢＶカプシド形成を阻害する化合物のスクリーニング方法。
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