WO2020158772A1 - クロロベンゼン化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2020158772A1
WO2020158772A1 PCT/JP2020/003086 JP2020003086W WO2020158772A1 WO 2020158772 A1 WO2020158772 A1 WO 2020158772A1 JP 2020003086 W JP2020003086 W JP 2020003086W WO 2020158772 A1 WO2020158772 A1 WO 2020158772A1
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compound
formula
acid
compound represented
reaction
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PCT/JP2020/003086
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石川　淳一
暢 井上
孝行 若松
幸 井口
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住友化学株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a chlorobenzene compound.
  • Patent Document 1 describes Equation (2): [In the formula, X 1 represents a halogen atom. ] It is described that the compound represented by (hereinafter, referred to as compound (2)) is useful as an intermediate for producing a herbicide. Further, in Patent Document 1, formula (11): [In the formula, X 1 represents the same meaning as described above. ] A method for producing the compound (2) by oxidizing the compound represented by
  • Patent Document 1 has a low yield of compound (2) and is not always satisfactory as a production method.
  • An object of the present invention is to provide a new method for producing compound (2).
  • the inventors of the present invention have completed the present invention as a result of intensive studies to solve the above problems.
  • the compound represented by formula (2) is reacted with chlorine in the presence of Bronsted acid to give a compound represented by the formula (2): [In the formula, X 1 represents the same meaning as described above. ]
  • a step of obtaining a compound represented by A method for producing the compound represented by formula (2) which comprises: [2] The production method according to [1], wherein the Bronsted acid is hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • a compound of formula (6) is obtained by hydrolyzing the compound of formula (6):
  • compound (2) and compound (7) can be produced in good yield.
  • the compound represented by the formula (1) (hereinafter referred to as the compound (1)) is reacted with chlorine in the presence of Bronsted acid to obtain the compound (2).
  • the compound (2) is one kind of chlorobenzene compound.
  • a fluorine atom is preferable.
  • the compound (2) in which X 1 is a fluorine atom is referred to as 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide.
  • the compound (1) in which X 1 is a fluorine atom is referred to as 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide.
  • Chlorine may be generated using chlorine gas or may be generated in the system.
  • the method is not particularly limited, but examples thereof include a method of thermally decomposing sulfuryl chloride and a method of mixing hydrochloric acid and hydrogen peroxide solution.
  • the amount of chlorine used is usually 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, and more preferably 1 to 3.5 mol, per mol of the compound (1), but is not limited thereto.
  • a chlorinating agent such as N-chlorosuccinimide, sulfuryl chloride, thionyl chloride or sodium hypochlorite can be used instead of chlorine, but chlorine is preferable.
  • Examples of the Bronsted acid include hydrochloric acid (hydrogen chloride aqueous solution); nitric acid; sulfuric acids such as sulfuric acid and chlorosulfuric acid; and alkylsulfonic acids such as methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid. Among them, hydrochloric acid or sulfuric acid is preferable. .. As the Bronsted acid, only one kind may be used, or two or more kinds may be mixed and used. The Bronsted acid may be used as an aqueous solution. The concentration of hydrochloric acid is usually 0.1 to 38%, preferably 26 to 38%, more preferably 35% to 38%, but not limited to this.
  • the amount of Bronsted acid used is usually 1 to 20 parts by weight, preferably 1 to 9 parts by weight, more preferably 3 to 9 parts by weight, per 1 part by weight of the compound (1), but is not limited thereto. is not.
  • a Lewis acid such as iron (III) chloride or aluminum chloride can be used instead of the Bronsted acid, but the Bronsted acid is preferable.
  • the reaction is carried out by mixing the compound (1) and the Bronsted acid and then adding chlorine.
  • the mixing order and method are not particularly limited, and for example, the Bronsted acid is added to the compound (1); the compound (1) is added to the Bronsted acid; It can be carried out by a method such as dividingly adding the Bronsted acid to 1); dividingly adding the compound (1) to the Bronsted acid.
  • chlorine is added to the mixture of the compound (1) and the Bronsted acid, the addition may be performed continuously or in divided portions.
  • chlorine gas is continuously added, a constant amount may be continuously added, or chlorine gas may be added so that the pressure is constant, but it is preferable to continuously add a constant amount. ..
  • a method of blowing chlorine gas into the mixture of compound (1) and Bronsted acid is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100°C.
  • the reaction may be carried out under normal pressure or under pressure.
  • the pressure is usually 0.0001 to 10 MPaG, preferably 0.01 to 1 MPaG.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 60 hours, though it depends on the conditions such as the reaction temperature.
  • the reaction may be performed in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent inert to the reaction include aliphatic amide solvents such as N-methylpyrrolidone (hereinafter referred to as NMP), N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide; aliphatic nitrile solvents such as acetonitrile.
  • Aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, cyclohexane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride; and mixtures of two or more thereof.
  • the reaction may be carried out in the presence of iodine or iodide salt.
  • the iodide salt include alkali metal iodides such as sodium iodide and potassium iodide.
  • the iodine or iodide salt is preferably iodine or potassium iodide.
  • the amount used is usually 0.0001 to 10 mol, preferably 0.001 to 1 mol, and more preferably 0.01 per mol of the compound (1). However, the amount is not limited to this.
  • Compound (2) can be isolated and purified by a conventional method. For example, when a solid is precipitated, the solid produced after the reaction is completed can be collected by filtration to isolate the compound (2). Further, for example, after the reaction is completed, the reaction mixture is mixed with a mixed aqueous solution of a basic aqueous solution and a reducing aqueous solution or water and extracted with an organic solvent, and the obtained organic layer is washed, dried, and under reduced pressure. Compound (2) can also be isolated by concentrating.
  • the basic aqueous solution is not particularly limited, but an alkaline metal hydroxide aqueous solution is preferable, and a sodium hydroxide aqueous solution is more preferable.
  • the reducing aqueous solution is not particularly limited, but an aqueous solution of an alkali metal sulfite is preferable, and an aqueous sodium sulfite solution is more preferable.
  • the organic solvent used for extraction is not particularly limited as long as it is an organic solvent in which the compound (2) is dissolved, and examples thereof include diethyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • Ether solvent such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, tert-butyl acetate; ketone solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone; pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene, Hydroxyl solvents such as xylene, mesitylene, cyclopentane and cyclohexane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and dichlorobenzene; and two or more of these A mixture may be mentioned. Further, the compound (2) can be further purified by column chromatography, recrystallization and the like.
  • step (A) the compound represented by formula (3) (hereinafter referred to as compound (3)) and the compound represented by formula (4) (hereinafter referred to as compound (4)) in the presence of a base.
  • the reaction is performed to obtain the compound (1).
  • the reaction is carried out by mixing the compound (3), the compound (4) and the base.
  • the mixing order is not particularly limited.
  • X 1 a fluorine atom is preferable.
  • the compound (4) in which X 1 is a fluorine atom is referred to as 4-fluorophenol.
  • a chlorine atom is preferable as X 2 .
  • the compound (3) in which X 2 is a chlorine atom is referred to as 3-chloropyridine-N-oxide.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the amount of the compound (4) used is usually 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound (3), but is not limited thereto. Absent.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and cesium hydroxide; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; triphosphates.
  • Alkali metal phosphates such as lithium, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, and cesium phosphate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and the like, among which alkali metal phosphoric acid Salt is preferred.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, and more preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound (3), but is not limited thereto.
  • the reaction may be carried out in the presence of additives.
  • additives include crown ethers such as 15-crown 5-ether and 18-crown 6-ether, with 15-crown 5-ether being preferred.
  • the amount used is usually 0.01 to 1 mol per 1 mol of the compound (3), but is not limited thereto.
  • the reaction temperature is usually 95 to 180°C, preferably 140 to 160°C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 72 hours.
  • the reaction is usually performed in a solvent.
  • the solvent include amide solvents such as NMP, N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; sulfone solvents such as sulfolane; pentane, hexane, heptane, octane, benzene, Hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, mesitylene, cyclopentane and cyclohexane; aromatic halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and dichlorobenzene; and mixtures of two or more thereof.
  • amide solvents are preferable, and N-methylpyrrolidone is particularly preferable.
  • Compound (1) can be isolated and purified by a conventional method. For example, when a solid precipitates, the solid produced after the completion of the reaction can be collected by filtration to isolate the compound (1).
  • the compound (1) may be isolated by mixing the reaction mixture with water after completion of the reaction, extracting with an organic solvent, washing the obtained organic layer, drying, and concentrating under reduced pressure. it can. Further, for example, after completion of the reaction, the reaction mixture is mixed with water, extracted with an organic solvent, and the obtained organic layer is mixed with an aqueous solution of Bronsted acid to obtain an aqueous layer containing a Bronsted acid salt of the compound (1).
  • the organic solvent used for extraction is not particularly limited as long as it is an organic solvent in which the compound (1) is dissolved, and examples thereof include diethyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxy.
  • Ether solvents such as ethane; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, tert-butyl acetate; ketone solvents such as methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone; pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene, Hydroxyl solvents such as xylene, mesitylene, cyclopentane and cyclohexane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and dichlorobenzene; and two or more of these.
  • ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, tert-
  • the compound (1) can be further purified by column chromatography, recrystallization and the like.
  • the obtained Bronsted acid solution of the compound (1) can also be used as a mixture of the compound (1) and the Bronsted acid in the step (B) without purification.
  • the compound (3) has the formula (10): [In the formula, X 2 represents the same meaning as described above. ] It can be obtained by reacting a compound represented by (hereinafter referred to as compound (10)) with an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent examples include hydrogen peroxide solution, hydrogen peroxide such as urea-hydrogen peroxide adduct, peracetic acid such as peracetic acid and m-chloroperbenzoic acid, and organic peroxide such as tert-butyl hydroperoxide.
  • hydrogen peroxide water is preferable.
  • the concentration of the hydrogen peroxide solution is usually 10 to 70% by weight, preferably 30 to 60% by weight.
  • the amount of the oxidizing agent used is usually 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, and more preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound (10), but is not limited thereto.
  • the reaction may be carried out in the presence of acid.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid; and acetic acid, propionic acid, butyric acid, hexanoic acid, octanoic acid, 2-ethylhexanoic acid, decanoic acid, dodecane.
  • Acids, aliphatic carboxylic acids such as chloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like can be mentioned, with hydrochloric acid or sulfuric acid being preferred.
  • the amount used is usually 0.01 to 10 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of the compound (10), but is not limited thereto. Absent.
  • the reaction may be carried out in the presence of a metal catalyst.
  • the metal catalyst include tungsten compounds such as sodium tungstate, sodium tungstate dihydrate, and sodium tungstate decahydrate; vanadium compounds such as sodium orthovanadate (V) acid; and molybdenum oxide (VI).
  • the molybdenum compound of the above is mentioned, and sodium tungstate dihydrate is preferable.
  • the amount used is usually 0.01 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.1 mol, per mol of the compound (10), but is not limited thereto. Not something.
  • the reaction temperature is 0 to 100°C, preferably 60 to 80°C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 48 hours.
  • the reaction may be carried out in a solvent inert to the reaction, and examples of the solvent inert to the reaction include sulfone solvents such as sulfolane and water.
  • Compound (3) can be isolated and purified by a conventional method. For example, when a solid is precipitated, the solid produced after the completion of the reaction can be collected by filtration to isolate the compound (3). Alternatively, for example, the compound (3) may be isolated by mixing the reaction mixture with water after completion of the reaction, extracting with an organic solvent, washing the obtained organic layer, drying, and concentrating under reduced pressure. it can.
  • the organic solvent used for extraction is not particularly limited as long as it is an organic solvent in which the compound (3) is dissolved, and examples thereof include diethyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxy.
  • Ether solvents such as ethane; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, tert-butyl acetate; ketone solvents such as methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone; pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene, Hydrocarbon solvents such as ethylbenzene, xylene, mesitylene, cyclopentane and cyclohexane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and dichlorobenzene; N-methylpyrrolidone ( NMP), N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and other aliphatic amide
  • the compound (7) has the formula (6): [In the formula, X 1 and R 1 have the same meanings as described above. ] It can be obtained by hydrolyzing a compound represented by (hereinafter referred to as compound (6)).
  • the compound (6) and the compound (7) are each one kind of chlorobenzene compound.
  • X 1 a fluorine atom is preferable.
  • the compound (7) in which X 1 is a fluorine atom is referred to as 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)-2(1H)-pyridinone.
  • R 1 is preferably a methyl group, but is not limited thereto.
  • the compound (6) can be hydrolyzed in the presence or absence of an acid or a base.
  • Examples of the acid used for hydrolysis include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; acetic acid, propionic acid, butyric acid, hexanoic acid, octanoic acid, 2-ethylhexanoic acid, decanoic acid, dodecanoic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, Aliphatic carboxylic acids such as trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, among which inorganic acids or aliphatic carboxylic acids Acids are preferred.
  • the amount of the acid used is usually 0.01 to 5 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per mol of the compound (6), but is not limited thereto.
  • Examples of the base used for hydrolysis include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and cesium hydroxide; and alkaline earth hydroxides such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide.
  • Examples of the metal hydroxides include sodium hydroxide.
  • the base may be used as an aqueous solution. The amount of the base used is usually 2 to 10 mol, but not limited thereto, per 1 mol of the compound (6).
  • Water can be used for hydrolysis.
  • the amount of water used is usually 1 to 100 mol per 1 mol of the compound (6), but is not limited thereto.
  • the reaction is usually performed in a solvent.
  • the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane; pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, mesitylene.
  • Hydrocarbon solvents such as cyclopentane, cyclohexane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol; N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide, N,N- Aliphatic amide solvents such as dimethylacetamide; aliphatic nitrile solvents such as acetonitrile; and mixtures of two or more thereof.
  • Water used for hydrolysis may be used as a solvent. In that case, the amount of water used may be more than 100 mol per 1 mol of the compound (6).
  • the amount of the solvent used is usually 0.1 to 20 times by weight the amount of the compound (6), but is not limited thereto.
  • the reaction temperature is usually 0°C to the reflux temperature of the solvent, and is usually 0 to 100°C when a solvent other than water is not used in the reaction.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 72 hours.
  • compound (7) can be isolated and purified by a conventional method.
  • the compound (7) when a solid is precipitated, the compound (7) can be isolated by collecting the resulting solid by filtration.
  • the compound (7) may be isolated by adding an acid or a base to neutralize the reaction mixture, extracting with an organic solvent, washing the obtained organic layer, drying, and concentrating under reduced pressure.
  • the organic solvent used for extraction is not particularly limited as long as it can dissolve the compound (7), and examples thereof include diethyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane.
  • ether solvent such as ether solvent; ester solvent such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, tert-butyl acetate; ketone solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone; pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene , Hydrocarbon solvents such as ethylbenzene, xylene, mesitylene, cyclopentane and cyclohexane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and dichlorobenzene; methanol, ethanol, Alcohol solvents such as 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol; and mixtures of two or more thereof.
  • the compound (6) includes a compound represented by the formula (2) and a compound represented by the formula (5): [In the formula, R 1 represents the same meaning as described above. ] It can be obtained by reacting with a compound represented by.
  • the amount of the compound (5) used is usually 1 to 10 times by weight, preferably 5 to 10 times by weight, the amount of the compound (2), but is not limited thereto.
  • R 1 is preferably a methyl group, but is not limited thereto.
  • the compound (5) in which R 1 is a methyl group is referred to as acetic anhydride.
  • This reaction may be carried out in the presence of a base.
  • the base include tri(C1-C8 alkyl)amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine and trioctylamine; alkali metal acetates such as lithium acetate, sodium acetate, potassium acetate and cesium acetate; pyridine; Pyridines such as 2,4,6-trimethylpyridine; imidazoles such as N-methylimidazole, 1,2-dimethylimidazole, 1,4-dimethylimidazole, 1,5-dimethylimidazole; lithium carbonate, sodium carbonate, carbonic acid Alkali metal carbonates such as potassium and cesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; and mixtures of two or more thereof, such as triethylamine, diisopropylethylamine, trioctylamine and sodium acetate.
  • the reaction may be carried out in a solvent.
  • the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane; pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, mesitylene, Hydrocarbon solvents such as cyclopentane and cyclohexane; amide solvents such as N-methylpyrrolidone (NMP), N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide; and mixtures of two or more thereof, such as hydrocarbons. Solvents are preferred.
  • the amount of the solvent used is usually 1 to 20 times by weight the amount of the compound (2), but is not limited thereto.
  • the compound (2) may be mixed with the solvent in advance and used as a solution of the compound (2).
  • the compound obtained in the step (B) may be used without isolation or purification.
  • the reaction is usually carried out by mixing the compound (2) and the compound (5).
  • the order and method of mixing are not particularly limited, and examples thereof include a method of adding the compound (5) or a solution of the compound (5) to the compound (2) and a method of adding the compound (2) to the compound (5).
  • the addition may be carried out at once or in divided portions, but the addition is carried out so that the above reaction temperature is maintained. It is preferable to add it while controlling the rate.
  • the addition may be carried out all at once or in divided portions, but the addition is carried out while controlling the addition rate so that the reaction temperature is maintained. It is preferable.
  • the reaction time is usually 1 to 96 hours, preferably 1 to 24 hours, though it depends on the conditions such as the reaction temperature.
  • the compound (6) can be used as it is after concentration under reduced pressure or without concentration. That is, the compound (6) can proceed to the next hydrolysis step without isolation or purification.
  • the compound (6) can also be isolated and purified by a conventional method. For example, when a solid is precipitated, the solid produced after the reaction is completed can be collected by filtration to isolate the compound (6). Alternatively, for example, the compound (6) can be isolated by mixing the reaction mixture with water after completion of the reaction, extracting with an organic solvent, washing the obtained organic layer, drying, and concentrating under reduced pressure. ..
  • the organic solvent used for extraction is not particularly limited as long as it is an organic solvent in which the compound (6) is dissolved, and examples thereof include diethyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxy.
  • Ether solvent such as ethane
  • ester solvent such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, tert-butyl acetate
  • ketone solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone
  • Hydrocarbon solvents such as toluene, ethylbenzene, xylene, mesitylene, cyclopentane and cyclohexane
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride
  • aromatic halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and dichlorobenzene; and these Mixtures of two or more may be mentioned.
  • the compound (6) can be further purified by column chromatography, recrystallization and
  • the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the following examples.
  • the% (percent) of an aqueous solution of an inorganic salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, sodium hydroxide, sodium sulfite, etc. and the content of a substance mean mass% unless otherwise specified. Unless otherwise specified,% of yield (%) is based on the amount of substance (mol).
  • Example 2 30 g of 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide was added to 90 g of 35% hydrochloric acid, and the mixture was stirred under water cooling. 27.6 g of chlorine gas was stirred into the obtained mixed liquid under ice-cooling for 24 hours while blowing into the liquid. The obtained reaction mixture was analyzed by HPLC, and it was confirmed that 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide was obtained with a yield of 84%.
  • Example 3 35% hydrochloric acid solution of 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide, 199.9 g (content of 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide: 20.5%) was added with chlorine gas at 30°C. 57.1 g was stirred for 57.5 hours while blowing into the liquid. The obtained reaction mixture was added dropwise to a mixed solution of 232.8 g of 27% aqueous sodium hydroxide solution and 34.4 g of 22% aqueous sodium sulfite solution.
  • the obtained mixture was extracted with 123.4 g of toluene, and as an organic layer, 184.5 g of a toluene solution of 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide (content: 16.3%, yield 63) %), and 404.6 g of an aqueous solution of 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide (content: 0.2%, yield 2%) were obtained as an aqueous layer.
  • the total yield of 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide was 65%.
  • the obtained 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide was compared with the standard described in WO2007/083090, and it was confirmed that they were in agreement.
  • Example 4 To a mixture of 2.0 g (content: 98.0%) of 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide and 5.9 g of 35% hydrochloric acid, 0.2 g of chlorine gas was added at room temperature over 8 minutes. Stirring with bubbling. Then, 0.2 g of chlorine gas was blown into the liquid every 8 hours for 8 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 68 hours. The obtained reaction mixture was added dropwise to a mixed solution of 10.8 g of 27% aqueous sodium hydroxide solution and 1.7 g of 22% aqueous sodium sulfite solution.
  • Example 5 To a mixture of 2.0 g (content: 98.0%) of 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide and 5.9 g of 98% sulfuric acid, 0.2 g of chlorine gas was added at room temperature over 8 minutes to obtain a liquid. The mixture was stirred while being blown into it. After that, 0.2 g of chlorine gas was blown into the liquid every 4 hours for 8 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 44 hours. The obtained reaction mixture was added dropwise to a mixed solution of 20.7 g of 27% aqueous sodium hydroxide solution, 5.89 g of water and 1.7 g of 22% aqueous sodium sulfite solution.
  • the obtained mixture was extracted with 11.8 g of xylene, and as an organic layer, 12.8 g of a xylene solution of 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide (content: 10.7%, yield: 60) %), and 30.6 g of an aqueous solution of 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide (content: 0.04%, yield 1%) were obtained as an aqueous layer.
  • 42.9 g of a mixed solution of 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide in acetone and water was obtained.
  • the total yield of 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide was 68%.
  • Example 6 At a temperature of 30° C., a mixture of 4-8.1 g of 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide (content: 98.0%), 141.5 g of 98% sulfuric acid, 1.9 g of potassium iodide and 40.5 g of NMP was added. Chlorine gas (14.8 g) was stirred for 13 hours while being blown into the liquid. After 1.9 g of potassium iodide was added to the obtained mixture, 11.4 g of chlorine gas was stirred for 10 hours while blowing it into the liquid at 30°C. After 1.9 g of potassium iodide was further added to the obtained mixture, 11.4 g of chlorine gas was stirred for 10 hours while blowing into the liquid at 30°C.
  • the obtained mixture was extracted with 141.5 g of xylene, and as an organic layer, 197.5 g of a xylene solution of 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide (content: 22.5%, yield 81) %), and as a water layer, 987.3 g (content: 0.3%, yield 2%) of a mixed solution of 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide with NMP and water was obtained. .. The total yield of 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide was 83%.
  • Example 7 A mixture of 8.1 g of 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide (content: 98.0%), 24.0 g of concentrated hydrochloric acid and 6.8 g of NMP was heated in an autoclave at 30° C. under an internal pressure of the autoclave. Stir for 24 hours while supplying chlorine gas so as to maintain the pressure at 0.10 MPaG. Then, while supplying chlorine so as to maintain the pressure at 0.12 MPaG, the mixture is stirred at 30° C. for 3 hours and further at 50° C. for 6 hours.
  • the resulting reaction mixture is added dropwise to a mixed solution of 57.6 g of 27% aqueous sodium hydroxide solution, 56.0 g of water and 6.7 g of 22% aqueous sodium sulfite solution.
  • To the resulting mixture was added 88.0 g of xylene, the insoluble material was removed by filtration, and 24.0 g of water and 24.0 g of xylene were added to the filtrate for extraction.
  • 3-(2-chloro-4- A xylene solution of fluorophenoxy)pyridine-N-oxide and an aqueous solution of 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide are obtained as an aqueous layer.
  • Example 9 After mixing 0.81 g of 4-fluorophenol, 2.01 g of an NMP solution of 3-chloropyridine-N-oxide (content: 42.3%), 2.09 g of tripotassium phosphate, and 1.69 g of NMP at room temperature, It heated up at 140 degreeC and stirred for 24 hours. The obtained reaction mixture was cooled to 80° C., water was added, and 16.3 g of a mixed solution of 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide NMP and water (content: 7.02%, yield 85 %) was obtained.
  • Example 10 After mixing 0.81 g of 4-fluorophenol, 2.00 g of an NMP solution of 3-chloropyridine-N-oxide (content: 42.3%), 2.00 g of tripotassium phosphate, and 1.69 g of NMP at room temperature, It heated up at 150 degreeC and stirred for 20 hours. The resulting reaction mixture was cooled to 80° C., water was added, and 16.2 g of a mixed solution of 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide NMP and water (content: 7.44%, yield 89 %) was obtained.
  • Example 11 After mixing 0.81 g of 4-fluorophenol, 2.00 g of an NMP solution of 3-chloropyridine-N-oxide (content: 42.3%), 2.01 g of tripotassium phosphate, and 1.69 g of NMP at room temperature, It heated up at 160 degreeC and stirred for 20 hours. The resulting reaction mixture was cooled to 80° C., water was added, and 16.3 g of a mixed solution of 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide NMP and water (content: 7.52%, yield 91) %) was obtained.
  • Example 12 After mixing 0.81 g of 4-fluorophenol, 2.01 g of an NMP solution of 3-chloropyridine-N-oxide (content: 42.3%), 2.00 g of tripotassium phosphate, and 1.69 g of NMP at room temperature, The temperature was raised to 180° C. and the mixture was stirred for 6 hours. The obtained reaction mixture was cooled to 80° C., water was added thereto, and 10.4 g of a mixed solution of 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide NMP and water (content: 10.2%, yield 78) %) was obtained.
  • Example 13 A Dean Stark apparatus for reflux dehydration was attached to a 500 mL four-necked flask, and 22 g of 4-fluorophenol, 12.9 g of potassium hydroxide, 100 g of NMP, and 30 g of toluene were mixed at room temperature under a nitrogen atmosphere. With the temperature raised to 95° C. and the pressure inside the reaction vessel reduced to 40.5 kPa, 40.5 g of 3-chloropyridine-N-oxide aqueous solution (content: 69%) was added dropwise over 4 hours to perform reflux dehydration. To remove water. After further adding 3.2 g of potassium hydroxide, reflux dehydration was carried out at 95° C. for 28 hours while the pressure inside the reaction vessel was reduced to 40.5 kPa. The obtained reaction mixture was analyzed by HPLC, and it was confirmed that 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide was obtained at a yield of 60%.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Example 16 A mixed solution of 4-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide (40.0 g, content: 50.0%) and acetic anhydride (100.0 g) was refluxed with triethylamine (17.4 g) over 4 hours. The mixture was added dropwise and stirred under reflux for 3 hours. The obtained mixed solution was concentrated under reduced pressure, 40.0 g of xylene and 4.5 g of water were added, the mixture was stirred at 80° C. for 8 hours, and then refluxed and dehydrated for 2 hours.
  • a comparative example is shown below.
  • Comparative Example 1 (Example not using Bronsted acid) A mixture of 25.5 g of 3-(4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide (content: 98.0%) and 225.22 g of acetonitrile was blown into the liquid with 19.0 g of chlorine gas at room temperature for 20 hours. Stir while mixing. When the obtained reaction mixture was analyzed by HPLC, it was confirmed that 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)pyridine-N-oxide was not produced.
  • the present invention provides a new method for producing compound (2) and compound (7), which are useful as intermediates for producing herbicides.

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Abstract

本発明は、クロロベンゼン化合物の新たな製造方法を提供する。　より詳細には、本発明は、式（１）： ［式中、Ｘ１はハロゲン原子を表す。］ で示される化合物と塩素とをブレンステッド酸の存在下で反応させて、式（２）： ［式中、Ｘ１は前記と同じ意味を表す。］ で示されるクロロベンゼン化合物を得る製造方法を提供する。

Description

クロロベンゼン化合物の製造方法
　本特許出願は、日本国特許出願２０１９－０１３９９８号（２０１９年１月３０日出願）に基づくパリ条約上の優先権および利益を主張するものであり、ここに引用することによって、上記出願に記載された内容の全体が、本明細書中に組み込まれるものとする。
　本発明はクロロベンゼン化合物の製造方法に関する。
　特許文献１には、式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｘ１はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物（以下、化合物（２）と記す）が除草剤の製造中間体として有用であることが記載されている。また、特許文献１では、式（１１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｘ１は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物を酸化することにより化合物（２）を製造する方法が開示されている。
国際公開第２００７／０８３０９０号
　しかしながら、特許文献１に記載の方法は化合物（２）の収率が低く、製造方法としては必ずしも満足のいくものではない。
　本発明は、化合物（２）の新たな製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下の通りである。
［１］工程（Ｂ）：式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｘ１はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物と塩素とをブレンステッド酸の存在下で反応させて、式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｘ１は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物を得る工程、
を含む、式（２）で示される化合物の製造方法。
［２］ブレンステッド酸が塩酸または硫酸である、［１］に記載の製造方法。
［３］式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、Ｘ１はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物の製造方法であって、
工程（Ａ）：式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ｘ２はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物と、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｘ１は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とを塩基の存在下で反応させて、式（１）で示される化合物を得る工程；および、
　［１］または［２］に記載の工程（Ｂ）、
を含む製造方法。
［４］Ｘ１がフッ素原子である、［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］［１］～［４］のいずれかに記載の製造方法により製造される式（２）で示される化合物と、式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ１はＣ１－Ｃ５アルキル基を表す。］
で示される化合物とを反応させて、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、Ｘ１およびＲ１は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物を得て、次いで該式（６）で示される化合物を加水分解して、式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で示される化合物を製造する工程、
を含む、式（７）で示される化合物の製造方法。
　本発明により、化合物（２）および化合物（７）を収率よく製造することがきる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　工程（Ｂ）について説明する。
　工程（Ｂ）では、式（１）で示される化合物（以下、化合物（１）と記す）と塩素とをブレンステッド酸の存在下で反応させて、化合物（２）を得る。化合物（２）は、クロロベンゼン化合物の１種である。
　Ｘ１としては、フッ素原子が好ましい。Ｘ１がフッ素原子である化合物（２）は、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドと称される。Ｘ１がフッ素原子である化合物（１）は、３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドと称される。
　塩素は、塩素ガスを用いても、系中で発生させてもよい。系中で塩素を発生させる場合、その方法は特に限定されないが、例えば、塩化スルフリルを熱分解する方法、および塩酸と過酸化水素水とを混合する方法が挙げられる。
　塩素の使用量は、化合物（１）１モル当たり、通常１～２０モル、好ましくは１～５モル、より好ましくは１～３．５モルであるが、これに限定されるものではない。
　化合物（２）の製造には、塩素の代わりに、Ｎ－クロロスクシンイミド、塩化スルフリル、塩化チオニル、次亜塩素酸ナトリウム等の塩素化剤を用いることもできるが、塩素が好ましい。
　ブレンステッド酸としては、例えば、塩酸（塩化水素の水溶液）；硝酸；硫酸、クロロ硫酸等の硫酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸類が挙げられ、中でも塩酸または硫酸が好ましい。ブレンステッド酸は、１種のみを用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。ブレンステッド酸は、水溶液として用いてもよい。塩酸の濃度は、通常０．１～３８％、好ましくは２６～３８％、さらに好ましくは３５％～３８％であるが、これに限定されるものではない。なお、塩酸の濃度において、％は質量％を意味する。
　ブレンステッド酸の使用量は、化合物（１）１重量部当たり、通常１～２０重量部、好ましくは１～９重量部、より好ましくは３～９重量部であるが、これに限定されるものではない。
　化合物（２）の製造には、ブレンステッド酸の代わりに、塩化鉄（III）、塩化アルミニウム等のルイス酸を用いることもできるが、ブレンステッド酸の方が好ましい。
　反応は、化合物（１）およびブレンステッド酸を混合した後、塩素を添加することにより実施される。
　化合物（１）およびブレンステッド酸の混合において、混合順序および方法に特に限定はなく、例えば、化合物（１）にブレンステッド酸を添加する；ブレンステッド酸に化合物（１）を添加する；化合物（１）にブレンステッド酸を分割して添加する；ブレンステッド酸に化合物（１）を分割して添加する、などの方法により実施できる。
　化合物（１）およびブレンステッド酸の混合物に塩素を添加する場合、添加は連続して行ってもよく、分割して行ってもよい。塩素ガスを連続して添加する場合、一定量を連続して添加してもよく、塩素ガスの圧力が一定となるように添加してもよいが、一定量を連続して添加することが好ましい。化合物（１）およびブレンステッド酸の混合物に塩素ガスを添加する場合、化合物（１）およびブレンステッド酸の混合物に塩素ガスを吹き込む方法が好ましい。
　反応温度は、通常０～１００℃である。
　反応は、常圧下で行っても、加圧下で行ってもよい。塩素ガスによる加圧下で反応を行う場合、圧力は、通常０．０００１～１０ＭＰａＧ、好ましくは０．０１～１ＭＰａＧである。
　反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常０．１～１００時間、好ましくは１～６０時間である。
　反応は、反応に不活性な溶媒中で行ってもよい。反応に不活性な溶媒としては、例えば、Ｎ－メチルピロリドン（以下、ＮＭＰと記す）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の脂肪族アミド溶媒；アセトニトリル等の脂肪族ニトリル溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。
　反応は、ヨウ素またはヨウ化物塩の存在下で行ってもよい。ヨウ化物塩としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物が挙げられる。ヨウ素またはヨウ化物塩としては、ヨウ素またはヨウ化カリウムが好ましい。
　ヨウ素またはヨウ化物塩の存在下で反応を行う場合、その使用量は、化合物（１）１モル当たり、通常０．０００１～１０モル、好ましくは０．００１～１モル、さらに好ましくは０．０１～０．２モルであるが、これに限定されるものではない。
　化合物（２）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（２）を単離することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物を、塩基性の水溶液と還元性の水溶液との混合水溶液または水と混合し、有機溶媒で抽出した後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（２）を単離することもできる。なお、塩基性の水溶液は、特に限定されないが、アルカリ金属水酸化物の水溶液が好ましく、水酸化ナトリウム水溶液がより好ましい。還元性の水溶液は、特に限定されないが、アルカリ金属亜硫酸物の水溶液が好ましく、亜硫酸ナトリウム水溶液がより好ましい。抽出に用いられる有機溶媒は、化合物（２）が溶解する有機溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。
　また、化合物（２）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
　工程（Ａ）について説明する。
　工程（Ａ）では、式（３）で示される化合物（以下、化合物（３）と記す）と式（４）で示される化合物（以下、化合物（４）と記す）とを塩基の存在下で反応させて、化合物（１）を得る。
　反応は、化合物（３）、化合物（４）および塩基を混合することにより実施される。化合物（３）、化合物（４）および塩基の混合において、混合順序に特に限定はない。
　Ｘ１としては、フッ素原子が好ましい。Ｘ１がフッ素原子である化合物（４）は、４－フルオロフェノールと称される。
　Ｘ２としては、塩素原子が好ましい。Ｘ２が塩素原子である化合物（３）は、３－クロロピリジン－Ｎ－オキシドと称される。
　なお、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　化合物（４）の使用量は、化合物（３）１モル当たり、通常０．５～１０モル、好ましくは１～５モル、より好ましくは１～２モルであるが、これに限定されるものではない。
　塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三セシウム等のアルカリ金属リン酸塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が挙げられ、中でもアルカリ金属リン酸塩が好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（３）１モル当たり、通常１～１０モル、好ましくは１～５モル、より好ましくは１～２モルであるが、これに限定されるものではない。
　反応は、添加剤の存在下で行ってもよい。添加剤としては、例えば、１５－クラウン　５－エーテル、１８－クラウン　６－エーテル等のクラウンエーテル類が挙げられ、１５－クラウン　５－エーテルが好ましい。
　添加剤の存在下で反応を行う場合、その使用量は、化合物（３）１モル当たり、通常０．０１～１モルであるが、これに限定されるものではない。
　反応温度は、通常９５～１８０℃、好ましくは、１４０～１６０℃である。反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１～７２時間である。
　反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ＮＭＰ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒；スルホラン等のスルホン溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。中でもアミド溶媒が好ましく、Ｎ－メチルピロリドンが特に好ましい。
　化合物（１）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（１）を単離することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物と水とを混合し、有機溶媒で抽出した後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（１）を単離することもできる。さらに、例えば、反応終了後に反応混合物を水と混合し、有機溶媒で抽出した後、得られた有機層をブレンステッド酸の水溶液と混合し、化合物（１）のブレンステッド酸塩を含む水層を得、次いで、該水層を塩基で中和し、有機溶媒を用いて化合物（１）を有機層として抽出し、必要に応じて該有機層を洗浄、乾燥、濃縮することにより化合物（１）を単離することもできる。なお、抽出に用いられる有機溶媒は、化合物（１）が溶解する有機溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。また、化合物（１）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。また、得られた化合物（１）のブレンステッド酸溶液は、精製することなしに、工程（Ｂ）における化合物（１）およびブレンステッド酸の混合物として用いることもできる。
　化合物（３）は、式（１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、Ｘ２は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物（以下、化合物（１０）と記す）と酸化剤とを反応させることにより得ることができる。
　酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、尿素－過酸化水素付加体等の過酸化水素；過酢酸、ｍ－クロロ過安息香酸等の過酸；ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド等の有機過酸化物が挙げられ、中でも、過酸化水素水が好ましい。
　過酸化水素水の濃度は通常、１０～７０重量％であり、好ましくは３０～６０重量％である。
　酸化剤の使用量は、化合物（１０）１モル当たり、通常１～１０モル、好ましくは１～５モル、より好ましくは１～２モルであるが、これに限定されるものではない。
　反応は、酸の存在下で行ってもよい。酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸；および酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、オクタン酸、２－エチルヘキサン酸、デカン酸、ドデカン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸が挙げられ、塩酸または硫酸が好ましい。
　酸の存在下で反応を行う場合、その使用量は、化合物（１０）１モル当たり、通常０．０１～１０モル、好ましくは０．０１～２モルであるが、これに限定されるものではない。
　反応は、金属触媒の存在下で行ってもよい。金属触媒としては、例えば、タングステン酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム二水和物、タングステン酸ナトリウム十水和物等のタングステン化合物；オルトバナジン（Ｖ）酸ナトリウム等のバナジウム化合物；および酸化モリブデン（ＶＩ）等のモリブデン化合物が挙げられ、タングステン酸ナトリウム二水和物が好ましい。
　金属触媒の存在下で反応を行う場合、その使用量は、化合物（１０）１モル当たり、通常０．０１～１モル、好ましくは０．０１～０．１モルであるが、これに限定されるものではない。
　反応温度は０～１００℃であり、好ましくは６０～８０℃である。反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１～４８時間である。
　反応は、反応に不活性な溶媒中で行ってもよく、反応に不活性な溶媒としては、例えば、スルホラン等のスルホン溶媒および水が挙げられる。
　化合物（３）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（３）を単離することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物と水とを混合し、有機溶媒で抽出した後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（３）を単離することもできる。なお、抽出に用いられる有機溶媒は、化合物（３）が溶解する有機溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の脂肪族アミド溶媒；アセトニトリル等の脂肪族ニトリル溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。また、化合物（３）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。あるいは、化合物（３）は、精製することなく、化合物（１）の製造に用いてもよい。
　式（７）で示される化合物（以下、化合物（７）と記す）を製造する工程について説明する。
　化合物（７）は、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｘ１およびＲ１は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物（以下、化合物（６）と記す）を加水分解することにより得ることができる。化合物（６）および化合物（７）はそれぞれ、クロロベンゼン化合物の１種である。
　Ｘ１としては、フッ素原子が好ましい。Ｘ１がフッ素原子である化合物（７）は、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２（１Ｈ）－ピリジノンと称される。
　Ｒ１としては、メチル基が好ましいが、これに限定されるものではない。
　化合物（６）の加水分解は、酸または塩基の存在下、あるいは非存在下で実施することができる。
　加水分解に用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、オクタン酸、２－エチルヘキサン酸、デカン酸、ドデカン酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸；およびメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられ、中でも無機酸または脂肪族カルボン酸が好ましい。
　酸の使用量は、化合物（６）１モル当たり、通常０．０１～５モル、好ましくは０．０１～２モルであるが、これに限定されるものではない。
　加水分解に用いられる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；および水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられ、中でも水酸化ナトリウムが好ましい。塩基は、水溶液として用いてもよい。
　塩基の使用量は、化合物（６）１モル当たり、通常２～１０モルであるが、これに限定されるものではない。
　加水分解には水を用いることができる。水の使用量は、化合物（６）１モル当たり、通常１～１００モルであるが、これに限定されるものではない。
　反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等のアルコール溶媒；Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の脂肪族アミド溶媒；アセトニトリル等の脂肪族ニトリル溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。加水分解に用いる水を溶媒として用いてもよい。その場合、水の使用量が、化合物（６）１モル当たり１００モルよりも多くなってもよい。
　溶媒の使用量は、化合物（６）に対して、通常０．１～２０重量倍であるが、これに限定されるものではない。
　反応温度は、通常０℃～溶媒の還流温度であり、反応に水以外の溶媒が用いられない場合、通常０～１００℃である。反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１～７２時間である。
　反応終了後は、化合物（７）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、生じた固体を濾取することにより、化合物（７）を単離することができる。また、例えば、酸または塩基を加え、反応混合物を中和した後、有機溶媒で抽出し、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（７）を単離することもできる。なお、抽出に用いられる有機溶媒は、化合物（７）が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール等のアルコール溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。また、化合物（７）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
　化合物（６）は、式（２）で示される化合物と、式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とを反応させることにより得ることができる。
　化合物（５）の使用量は、化合物（２）に対して、通常１～１０重量倍であり、５～１０重量倍であることが好ましいが、これに限定されるものではない。
　Ｒ１としては、メチル基が好ましいが、これに限定されるものではない。Ｒ１がメチル基である化合物（５）は、無水酢酸と称される。
　反応には、化合物（５）に代えて、式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、Ｒ２はＣ１－Ｃ５アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］
で示される化合物または式（９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物を用いることもできるが、化合物（５）を用いることが好ましい。
　本反応は、塩基の存在下で実施してもよい。塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリオクチルアミン等のトリ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）アミン；酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム等のアルカリ金属酢酸塩；ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン等のピリジン類；Ｎ－メチルイミダゾール、１，２－ジメチルイミダゾール、１，４－ジメチルイミダゾール、１，５－ジメチルイミダゾール等のイミダゾール類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリオクチルアミンおよび酢酸ナトリウムが好ましく、トリエチルアミンがさらに好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（２）１モル当たり、通常０．１モル～１０モル、好ましくは１モル～２モルであるが、これに限定されるものではない。
　反応は、溶媒中で行ってもよい。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられ、炭化水素溶媒が好ましい。
　溶媒中で反応を行う場合、溶媒の使用量は、化合物（２）に対して、通常１～２０重量倍であるが、これに限定されるものではない。
　化合物（２）は、前記溶媒と予め混合し、化合物（２）の溶液として用いてもよい。
　また、化合物（２）は、工程（Ｂ）により得られたものを、単離または精製することなく用いてもよい。
　反応は、通常、化合物（２）および化合物（５）を混合することにより実施される。前記混合の順序および方法に特に限定はなく、例えば、化合物（２）に化合物（５）または化合物（５）の溶液を添加する方法、化合物（５）に化合物（２）を添加する方法が挙げられる。
　化合物（２）に化合物（５）または化合物（５）の溶液を添加する場合、添加は一度に行ってもよく、分割して行ってもよいが、前記の反応温度が維持されるように添加速度を調節しながら添加することが好ましい。
　化合物（５）に化合物（２）を添加する場合、添加は一度に行ってもよく、分割して行ってもよいが、前記の反応温度が維持されるように添加速度を調節しながら添加することが好ましい。
　反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常１～９６時間、好ましくは１～２４時間である。
　化合物（６）は、減圧下で濃縮した後、あるいは濃縮せずに、そのまま用いることができる。すなわち、化合物（６）は、単離または精製することなく、次の加水分解の工程に進むことができる。
　また、化合物（６）は、常法によって単離、精製することもできる。例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（６）を単離することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物を水と混合し、有機溶媒で抽出した後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（６）を単離することもできる。なお、抽出に用いられる有機溶媒は、化合物（６）が溶解する有機溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。また、化合物（６）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
　以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
　なお、以下において、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの無機塩の水溶液の％（パーセント）および物質の含量は、特に断りのない限り、質量％を意味する。収率の％（パーセント）は、特に断りのない限り、物質量（モル）に基づく。
　以下の実施例１～１４および比較例１において、特に記載のない場合、定量分析は高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと記す）を用い、絶対検量線法で実施した。その分析条件は以下の通りである。
［高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件］
移動相：Ａ液：０．１％リン酸水溶液、Ｂ液：アセトニトリル
グラジエント条件：Ｂ液の組成を３０％から７０分かけて１００％とした。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｈｅｎｙｌ、粒径　３．５μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍ（日本ウォーターズ社）
ＵＶ測定波長：２７４ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン：４０℃
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの製造
実施例１
　３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシド３０ｇを３５％塩酸２７０ｇに加え、水冷下で撹拌した。得られた混合液に水冷下で塩素ガス２３ｇを２０時間かけて液中に吹込みながら撹拌した。得られた反応混合物をＨＰＬＣで分析し、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドが収率８７％で得られたことを確認した。
実施例２
　３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシド３０ｇを３５％塩酸９０ｇに加え、水冷下で撹拌した。得られた混合液に氷冷下で塩素ガス２７．６ｇを２４時間かけて液中に吹込みながら撹拌した。得られた反応混合物をＨＰＬＣで分析し、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドが収率８４％で得られたことを確認した。
実施例３
　３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの３５％塩酸溶液１９９．９ｇ（３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの含量：２０．５％）に、３０℃で塩素ガス５７．１ｇを５７．５時間かけて液中に吹込みながら撹拌した。得られた反応混合物を、２７％水酸化ナトリウム水溶液２３２．８ｇおよび２２％亜硫酸ナトリウム水溶液３４．４ｇの混合液中に滴下した。得られた混合物をトルエン１２３．４ｇで抽出し、有機層として３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのトルエン溶液１８４．５ｇ（含量：１６．３％、収率６３％）、および水層として３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの水溶液４０４．６ｇ（含量：０．２％、収率２％）を得た。３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの収率は、合計で６５％であった。
　得られた３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドを、国際公開第２００７／０８３０９０号に記載の標品と比較し、一致することを確認した。
実施例４
　３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシド２．０ｇ（含量：９８．０％）および３５％塩酸５．９ｇの混合物に、室温で塩素ガス０．２ｇを８分かけて液中に吹込みながら撹拌した。その後、４時間おきに塩素ガス０．２ｇを８分かけて液中に吹込みながら、室温で６８時間撹拌した。得られた反応混合物を、２７％水酸化ナトリウム水溶液１０．８ｇおよび２２％亜硫酸ナトリウム水溶液１．７ｇの混合液中に滴下した。得られた混合物をキシレン５．９ｇで抽出し、有機層として３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのキシレン溶液６．６ｇ（含量：２０．３％、収率５８％）、および水層として３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの水溶液１４．０ｇ（含量：０．１％、収率１％）を得た。また、反応容器を水およびアセトンで洗浄することで、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのアセトンと水の混合溶液３０．４ｇ（含量：０．７％、収率９％）を得た。３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの収率は、合計で６８％であった。
実施例５
　３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシド２．０ｇ（含量：９８．０％）および９８％硫酸５．９ｇの混合物に対し、室温で塩素ガス０．２ｇを８分かけて、液中に吹込みながら撹拌した。その後、４時間おきに塩素ガス０．２ｇを８分かけて液中に吹込みながら、室温で４４時間撹拌した。得られた反応混合物を、２７％水酸化ナトリウム水溶液２０．７ｇ、水５．８９ｇおよび２２％亜硫酸ナトリウム水溶液１．７ｇの混合液中に滴下した。得られた混合物をキシレン１１．８ｇで抽出し、有機層として３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのキシレン溶液１２．８ｇ（含量：１０．７％、収率６０％）、および水層として３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの水溶液３０．６ｇ（含量：０．０４％、収率１％）を得た。また、反応容器を水およびアセトンで洗浄することで、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのアセトンと水の混合溶液４２．９ｇ（含量：０．４％、収率７％）を得た。３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの収率は、合計で６８％であった。
実施例６
　３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシド４８．１ｇ（含量：９８．０％）、９８％硫酸１４１．５ｇ、ヨウ化カリウム１．９ｇおよびＮＭＰ４０．５ｇの混合物に対し、３０℃で塩素ガス１４．８ｇを１３時間かけて液中に吹込みながら撹拌した。得られた混合物にヨウ化カリウム１．９ｇを加えた後、塩素ガス１１．４ｇを１０時間かけて３０℃で液中に吹込みながら撹拌した。得られた混合物に、さらにヨウ化カリウム１．９ｇを加えた後、塩素ガス１１．４ｇを１０時間かけて３０℃で液中に吹込みながら撹拌した。再度、得られた混合物に、さらにヨウ化カリウム１．９ｇを加えた後、塩素ガス１１．４ｇを１０時間かけて３０℃で液中に吹込みながら撹拌した。その後、得られた反応混合物を、２７％水酸化ナトリウム水溶液４９７．８ｇ、水２８２．９ｇおよび２２％亜硫酸ナトリウム水溶液３９．９ｇの混合液中に滴下した。得られた混合物をキシレン１４１．５ｇで抽出し、有機層として３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのキシレン溶液１９７．５ｇ（含量：２２．５％、収率８１％）、および水層として３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのＮＭＰと水の混合溶液９８７．３ｇ（含量：０．３％、収率２％）を得た。３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの収率は、合計で８３％であった。
実施例７
　３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシド８．１ｇ（含量：９８．０％）、濃塩酸２４．０ｇおよびＮＭＰ６．８ｇの混合物に対し、オートクレーブ中、３０℃で、オートクレーブの内圧を０．１０ＭＰａＧに保つように塩素ガスを供給しながら２４時間撹拌する。その後、圧力を０．１２ＭＰａＧに保つように塩素を供給しながら３０℃にて３時間撹拌し、さらに５０℃にて６時間撹拌する。得られる反応混合物を、２７％水酸化ナトリウム水溶液５７．６ｇ、水５６．０ｇおよび２２％亜硫酸ナトリウム水溶液６．７ｇの混合液中に滴下する。得られる混合物にキシレン８８．０ｇを加え、濾過を行って不溶物を除去し、濾液に水２４．０ｇおよびキシレン２４．０ｇを加えて抽出し、有機層として３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのキシレン溶液、および水層として３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの水溶液を得る。
３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの製造
実施例８
　４－フルオロフェノール８．８ｇ、３－クロロピリジン－Ｎ－オキシド１０．８ｇ、リン酸三カリウム４８．４ｇおよびジメチルホルムアミド２６．４ｇを室温で混合した後、１４０℃に昇温して９時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却して水を加えた後、クロロホルム５０ｍＬで抽出した。得られた有機層を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシド１２．３ｇ（収率７６％）を得た。
実施例９
　４－フルオロフェノール０．８１ｇ、３－クロロピリジン－Ｎ－オキシドのＮＭＰ溶液（含量：４２．３％）２．０１ｇ、リン酸三カリウム２．０９ｇ、およびＮＭＰ１．６９ｇを室温で混合した後、１４０℃に昇温して２４時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却して水を加え、３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのＮＭＰと水の混合溶液１６．３ｇ（含量：７．０２％、収率８５％）を得た。
実施例１０
　４－フルオロフェノール０．８１ｇ、３－クロロピリジン－Ｎ－オキシドのＮＭＰ溶液（含量：４２．３％）２．００ｇ、リン酸三カリウム２．００ｇ、およびＮＭＰ１．６９ｇを室温で混合した後、１５０℃に昇温して２０時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却して水を加え、３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのＮＭＰと水の混合溶液１６．２ｇ（含量：７．４４％、収率８９％）を得た。
実施例１１
　４－フルオロフェノール０．８１ｇ、３－クロロピリジン－Ｎ－オキシドのＮＭＰ溶液（含量：４２．３％）２．００ｇ、リン酸三カリウム２．０１ｇ、およびＮＭＰ１．６９ｇを室温で混合した後、１６０℃に昇温して２０時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却して水を加え、３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのＮＭＰと水の混合溶液１６．３ｇ（含量：７．５２％、収率９１％）を得た。
実施例１２
　４－フルオロフェノール０．８１ｇ、３－クロロピリジン－Ｎ－オキシドのＮＭＰ溶液（含量：４２．３％）２．０１ｇ、リン酸三カリウム２．００ｇ、およびＮＭＰ１．６９ｇを室温で混合した後、１８０℃に昇温して６時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に冷却して水を加え、３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのＮＭＰと水の混合溶液１０．４ｇ（含量：１０．２％、収率７８％）を得た。
実施例１３
　５００ｍＬの４口フラスコに還流脱水用のディーンスターク装置を付し、窒素雰囲気下、４－フルオロフェノール２２ｇ、水酸化カリウム１２．９ｇ、ＮＭＰ１００ｇ、およびトルエン３０ｇを室温で混合した。９５℃に昇温し、反応容器内を４０．５ｋＰａまで減圧した状態で、３－クロロピリジン－Ｎ－オキシド水溶液（含量：６９％）４０．５ｇを４時間かけて滴下し、還流脱水を行って水を除去した。さらに水酸化カリウム３．２ｇを加えた後、反応容器内を４０．５ｋＰａまで減圧した状態で、９５℃で２８時間、還流脱水を行った。得られた反応混合物をＨＰＬＣで分析し、３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドが収率６０％で得られたことを確認した。
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの製造
実施例１４
　３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシド２０．０ｇ（含量：９３．３％）、濃塩酸７０．０ｇの混合物に対し、オートクレーブ内を塩素ガスで置換した後、３０℃で、オートクレーブの内圧を３０～５０ｋＰａＧ（ゲージ圧）に保つように塩素ガス１５．４ｇを供給しながら１０時間撹拌した。その後、得られる反応混合物を、２７％水酸化ナトリウム水溶液１２４．２ｇ、および２２％亜硫酸ナトリウム水溶液１５．６ｇの混合液中に滴下した。得られた混合物にトルエン７４．０ｇを加えた。５５℃、１時間攪拌した後、静置、分液することで、有機層として３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドのトルエン溶液１１３．２ｇ（含量：１５．１％、収率７９％）、および水層として３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの水溶液（含量：０．１％、収率１％）を得た。３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドの収率は、合計で８０％であった。
　以下の実施例１５～１６において、特に記載のない場合、定量分析は高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと記す）を用い、内部標準法で実施した。その分析条件は以下の通りである。
［高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件］
移動相：Ａ液：０．０８％炭酸水素アンモニウム水溶液（ｐＨ９．７）、Ｂ液：アセトニトリル
グラジエント条件：Ｂ液の組成を１０％から７０分かけて９０％とした。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｈｅｎｙｌ、粒径　３．５μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍ（日本ウォーターズ社）
ＵＶ測定波長：２７４ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン：４０℃
３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２（１Ｈ）－ピリジノンの製造
実施例１５
　３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシド４０．３ｇ（含量：４９．６％）、無水酢酸１００．０ｇの混合溶液を、還流下トリエチルアミン１７．３ｇに４時間かけて滴下し、還流下３時間撹拌した。
　得られた混合溶液を減圧濃縮後、水７．５ｇを加え、８０℃で２時間撹拌し、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２（１Ｈ）－ピリジノンの溶液５０．０ｇ（含量３３．９％、収率８５％）を得た。得られた混合溶液にトルエン１００．０ｇを滴下し、濃縮後、得られた３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２（１Ｈ）－ピリジノンのトルエンと酢酸の混合溶液６７．５ｇ（含量２６．５％）を９０℃に加熱した後、１５℃まで冷却した。析出した固体を濾過した後、濾物をトルエン３０．０ｇで洗浄後、乾燥することで３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２（１Ｈ）－ピリジノン１２．５ｇ（含量９２．１％、収率７０％）を得た。
実施例１６
　３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシド４０．０ｇ（含量：５０．０％）、無水酢酸１００．０ｇの混合溶液を、還流下トリエチルアミン１７．４ｇに４時間かけて滴下し、還流下３時間撹拌した。
　得られた混合溶液を減圧濃縮後、キシレン４０．０ｇ、水４．５ｇを加え、８０℃で８時間撹拌し、その後２時間還流脱水した。得られた混合溶液を１４０℃に加熱した後、１５℃まで冷却し、析出した固体を濾過した後、濾物をキシレン３０．０ｇで洗浄後、乾燥することで３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－２（１Ｈ）－ピリジノン１７．９ｇ（含量８８．２％、収率７９％）を得た。
　以下に比較例を示す。
比較例１（ブレンステッド酸を用いない例）
　３－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシド２５．５ｇ（含量：９８．０％）およびアセトニトリル２２５．２２ｇの混合物に対し、室温で塩素ガス１９．０ｇを２０時間かけて液中に吹込みながら撹拌した。得られた反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ピリジン－Ｎ－オキシドが生成していないことを確認した。
　本発明は、除草剤の製造中間体として有用である化合物（２）および化合物（７）の新たな製造方法を提供する。

Claims (5)

  1. 　工程（Ｂ）：式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｘ１はハロゲン原子を表す。］
    で示される化合物と塩素とをブレンステッド酸の存在下で反応させて、式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｘ１は前記と同じ意味を表す。］
    で示される化合物を得る工程、
    を含む、式（２）で示される化合物の製造方法。
  2. 　ブレンステッド酸が塩酸または硫酸である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｘ１はハロゲン原子を表す。］
    で示される化合物の製造方法であって、
    工程（Ａ）：式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｘ２はハロゲン原子を表す。］
    で示される化合物と、式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｘ１は前記と同じ意味を表す。］
    で示される化合物とを塩基の存在下で反応させて、式（１）で示される化合物を得る工程；および、
    　請求項１または２に記載の工程（Ｂ）、
    を含む製造方法。
  4. 　Ｘ１がフッ素原子である、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法により製造される式（２）で示される化合物と、式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｒ１はＣ１－Ｃ５アルキル基を表す。］
    で示される化合物とを反応させて、式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、Ｘ１およびＲ１は前記と同じ意味を表す。］
    で示される化合物を得て、次いで該式（６）で示される化合物を加水分解して、式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で示される化合物を製造する工程、
    を含む、式（７）で示される化合物の製造方法。
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