WO2020153382A1 - ハイドロゲル形成用組成物、ハイドロゲル、及びハイドロゲル形成用組成物の製造方法 - Google Patents

ハイドロゲル形成用組成物、ハイドロゲル、及びハイドロゲル形成用組成物の製造方法 Download PDF

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    • C08J2329/04—Polyvinyl alcohol; Partially hydrolysed homopolymers or copolymers of esters of unsaturated alcohols with saturated carboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to a sterilized hydrogel-forming composition containing a vinyl alcohol polymer having an ethylenically unsaturated group.
  • the present invention also relates to a hydrogel using the hydrogel-forming composition and a method for producing the hydrogel-forming composition.
  • Polyvinyl alcohol (hereinafter sometimes abbreviated as "PVA”) is a water-soluble synthetic polymer having excellent properties such as hydrophilicity, reactivity, biodegradability, biocompatibility, and low toxicity, and is crosslinked. As a result, a gel having high flexibility and strength is formed.
  • a hydrogel material made of polyvinyl alcohol is molded into various shapes using a 3D printer or a mold, and thus a contact lens (for example, Patent Document 1), an organ model (for example, Patent Document 2), a drug delivery carrier (for example, Non-Patent Document). 1), it can be used as an encapsulation carrier for cells or microorganisms (for example, Non-Patent Document 2).
  • Patent Document 3 It is also possible to impart physical properties such as blood compatibility by coating a medical device with PVA hydrogel (for example, Patent Document 3). Furthermore, applications such as injecting PVA hydrogel at a specific site on site, for example, artificial spinal disc nucleus (for example, Patent Document 4), ground improvement material (for example, Patent Document 5), antifouling paint (for example, Patent Document Various uses such as 6) have been proposed.
  • an ink prepared by dissolving a PVA macromer having an ethylenically unsaturated group in a pendant in an aqueous solvent is first prepared.
  • the ink produced in a normal environment is moldy due to long-term storage including a distribution stage. There is a problem that occurs.
  • a drug delivery carrier, a carrier for encapsulating cells or microorganisms, an artificial nucleus pulposus, or the like forms PVA hydrogel in the body, or is introduced into the body as it is after forming the PVA hydrogel. It is necessary to sterilize itself in advance.
  • Non-Patent Documents 4 and 5 include a method of sterilizing by filtration by passing the PVA ink through a 0.22 ⁇ m pore size filter. It is disclosed.
  • Non-Patent Documents 4 and 5 it is possible to produce a sterilized PVA ink, but only PVA having a degree of polymerization of less than 450 due to the pressure loss during filtration. There is a problem that it cannot be used.
  • the PVA hydrogel using a PVA macromer having a degree of polymerization of less than 450 as a raw material has a problem that its mechanical strength is weak.
  • sterilization methods other than filtration sterilization include methods using energy rays such as gamma ray sterilization and electron beam sterilization, there is a problem that an ethylenically unsaturated group reacts to crosslink the PVA macromer.
  • energy rays such as gamma ray sterilization and electron beam sterilization
  • an ethylenically unsaturated group reacts to crosslink the PVA macromer.
  • there is also a method of producing a PVA ink by sterilizing a solid PVA macromer with ethylene oxide gas and dissolving it in a sterilized aqueous solvent under an isolated aseptic environment.
  • this method makes the operation extremely complicated and requires a device.
  • Non-Patent Document 1 and the like disclose only a method of sterilizing by autoclave for already cross-linked PVA hydrogel, and sterilizing a PVA ink is disclosed. Absent.
  • the techniques of Non-Patent Document 1 and the like sterilize the crosslinked PVA hydrogel. For example, when the crosslinked PVA hydrogel containing cells and microorganisms is autoclave sterilized, the contained cells and microorganisms also die.
  • the PVA ink is injected into the body to be cured, and therefore it is necessary to sterilize the PVA ink in a fluid state, but the technique of Non-Patent Document 1 or the like cannot cope with this.
  • An object of the present invention is to provide a hydrogel-forming composition having high mechanical strength and capable of forming a sterilized hydrogel.
  • the present invention also provides a hydrogel using the hydrogel-forming composition and a method for producing the hydrogel-forming composition.
  • a composition for hydrogel formation which comprises a vinyl alcohol polymer having an ethylenically unsaturated group and a degree of polymerization of 450 or more, wherein the introduction ratio of the ethylenically unsaturated group constitutes a vinyl alcohol polymer.
  • a composition for hydrogel formation characterized in that it is 0.01 to 10 mol% in all structural units, and that there are no microorganisms detectable by the sterility test method (direct method) specified in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method. ..
  • the ethylenically unsaturated group is at least one selected from the group consisting of vinyl group, (meth)acryloyloxy group, (meth)acryloylamino group, vinylphenyl group, norbornenyl group and derivatives thereof.
  • a method for producing a hydrogel-forming composition comprising: [4] The method for producing the hydrogel-forming composition according to the above [3], wherein the sterilization is sterilization by an autoclave.
  • the present invention it is possible to provide a hydrogel-forming composition having high mechanical strength and capable of forming a sterilized hydrogel. Further, the present invention can provide a hydrogel using the hydrogel-forming composition and a method for producing the hydrogel-forming composition.
  • (meth)acryl means a generic term of "methacryl” and “acryl”
  • (meth)acryloyl means a generic term of "methacryloyl” and “acryloyl”.
  • the hydrogel-forming composition of the present invention is a hydrogel-forming composition containing a vinyl alcohol polymer having a degree of polymerization of 450 or more and having an ethylenically unsaturated group, and the introduction rate of the ethylenically unsaturated group is It is 0.01 to 10 mol% in all structural units constituting the vinyl alcohol polymer, and there is no microorganism that can be detected by the sterility test method (direct method) specified in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method.
  • the hydrogel-forming composition of the present invention uses a vinyl alcohol polymer having an ethylenically unsaturated group and a degree of polymerization of 450 or more, it is possible to obtain a hydrogel having excellent mechanical strength. Further, since the PVA macromer having a low density of ethylenically unsaturated groups in the forming composition is used, it can be sterilized by an autoclave or the like.
  • the hydrogel-forming composition of the present invention uses a vinyl alcohol polymer having an ethylenically unsaturated group and a degree of polymerization of 450 or more (hereinafter, also simply referred to as “vinyl alcohol polymer”).
  • the vinyl alcohol polymer used in the present invention has an ethylenically unsaturated group, has a degree of polymerization of 450 or more, and contains a structural unit derived from vinyl alcohol in an amount of more than 50 mol% in the polymer. There is no particular limitation as long as it is a vinyl ester-derived structural unit.
  • the total amount of vinyl alcohol-derived structural units and vinyl ester-derived structural units based on all structural units constituting the vinyl alcohol-based polymer is preferably 80 mol% or more, more preferably 90 mol% or more, and further preferably 95 mol%. It is at least mol %.
  • the ethylenically unsaturated group is not particularly limited and can be freely selected, but groups capable of forming crosslinks between vinyl alcohol polymer chains by the active energy rays, heat, redox initiators and the like described below are preferable. .. It is more preferable to use a radical polymerizable group as the ethylenically unsaturated group, for example, a vinyl group, a (meth)acryloyloxy group, a (meth)acryloylamino group, a vinylphenyl group, a cyclohexenyl group, a cyclopentenyl group, Examples thereof include cyclic unsaturated hydrocarbon groups such as norbornenyl group and dicyclopentenyl group, and derivatives thereof.
  • a radical polymerizable group for example, a vinyl group, a (meth)acryloyloxy group, a (meth)acryloylamino group, a vinylphenyl group, a cyclohexeny
  • ethylenically unsaturated groups may be present on either the side chain or the terminal of the vinyl alcohol polymer chain.
  • the “vinyl group” in the present invention includes not only an ethenyl group, but also a chain unsaturated hydrocarbon group such as an allyl group and an alkenyl group, a vinyloxycarbonyl group, and the like.
  • radically polymerizable groups from the viewpoint of improving the mechanical strength of the hydrogel, a group consisting of vinyl group, (meth)acryloyloxy group, (meth)acryloylamino group, vinylphenyl group, norbornenyl group and derivatives thereof. At least one selected from the above is preferable. Further, from the viewpoint of reactivity, a functional group having a terminal unsaturated carbon bond is preferable, and a (meth)acryloyloxy group is more preferable.
  • the degree of polymerization of the vinyl alcohol-based polymer is required to be 450 or more from the viewpoint of suppressing brittleness of the hydrogel obtained by crosslinking the composition for forming a hydrogel. This is because if the degree of polymerization is less than 450, the mechanical strength of the hydrogel is extremely reduced, and if the degree of polymerization is 450 or more, good mechanical strength is exhibited.
  • the degree of polymerization of the vinyl alcohol-based polymer is preferably 10,000 or less, more preferably 5,000 or less, and further preferably from the viewpoint of suppressing the increase in viscosity of the composition for forming a hydrogel and improving the processability. Is 3,000 or less, preferably 500 or more, more preferably 1,000 or more, still more preferably 1,500 or more.
  • the vinyl alcohol-based polymers may be used by mixing two or more kinds having different polymerization degrees.
  • the degree of polymerization of the vinyl alcohol-based polymer in the present specification refers to the degree of polymerization measured according to JIS K 6726:1994. Specifically, since the degree of polymerization of the vinyl alcohol-based polymer and the degree of polymerization of the polyvinyl alcohol as a raw material to be described later can be regarded as the same, it can be obtained from the intrinsic viscosity measured in water at 30° C. after purifying the polyvinyl alcohol as a raw material. it can.
  • a method for producing a vinyl alcohol polymer used in the present invention that is, a vinyl alcohol polymer having an ethylenically unsaturated group and a degree of polymerization of 450 or more, polyvinyl alcohol as a raw material (hereinafter, also referred to as “raw material PVA”)
  • raw material PVA a raw material
  • the raw material PVA can be produced by saponifying a polyvinyl ester obtained by polymerizing a vinyl ester-based monomer and converting an ester group in the polyvinyl ester into a hydroxyl group.
  • the vinyl ester-based monomer include vinyl formate, vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl n-butyrate, vinyl isobutyrate, vinyl pivalate, vinyl versatate, vinyl caproate, vinyl caprylate, vinyl caprate.
  • the polyvinyl ester is polyvinyl acetate obtained by polymerizing vinyl acetate.
  • the polyvinyl ester may optionally contain a structural unit derived from a monomer other than the vinyl ester-based monomer as long as the effect of the present invention is not impaired.
  • the other monomer include ⁇ -olefins such as ethylene, propylene, n-butene, and isobutylene; (meth)acrylic acid or a salt thereof; methyl (meth)acrylate, ethyl (meth)acrylate, ( N-propyl (meth)acrylate, i-propyl (meth)acrylate, n-butyl (meth)acrylate, i-butyl (meth)acrylate, t-butyl (meth)acrylate, (meth)acrylic acid 2 -(Meth)acrylic acid alkyl esters such as ethylhexyl, dodecyl (meth)acrylate, octadecyl (meth)acrylate; (meth)acrylamide, N-
  • the content of the structural unit derived from another monomer is less than 20 mol% with respect to all structural units constituting the polyvinyl ester. It is preferably present, more preferably less than 10 mol%, and even more preferably less than 5 mol%.
  • the method for saponifying the polyvinyl ester is not particularly limited, and the same method as the conventional method can be used.
  • an alcoholysis method using an alkali catalyst or an acid catalyst, a hydrolysis method and the like can be applied.
  • the saponification reaction using methanol as a solvent and a caustic soda (NaOH) catalyst is simple and preferable.
  • the degree of polymerization of the raw material PVA is 450 or more, and the specific preferred range is the same as the degree of polymerization of the vinyl alcohol polymer. Further, as the raw material PVA, two or more kinds having different polymerization degrees may be mixed and used.
  • the degree of polymerization of the raw material PVA in this specification means the degree of polymerization measured according to JIS K 6726:1994, as described above. Specifically, it can be determined from the intrinsic viscosity measured in water at 30° C. after saponifying and purifying the raw material PVA.
  • the saponification degree of the raw material PVA is preferably 50 mol% or more, more preferably 60 mol% or more, still more preferably 65 mol% or more.
  • the saponification degree of the raw material PVA is preferably 99 mol% or less from the viewpoint of suppressing the increase in viscosity of the hydrogel-forming composition described below and improving the storage stability of the hydrogel-forming composition. ..
  • the saponification degree of the raw material PVA refers to the vinyl alcohol based on the total number of moles of structural units (for example, vinyl acetate units) and vinyl alcohol units which constitute the raw material PVA and can be converted into vinyl alcohol units by saponification. It means the ratio (mol %) occupied by the number of moles of the unit, and can be measured according to JIS K 6726:1994.
  • the 4% by mass viscosity of the raw material PVA at 20° C. is preferably 0.5 to 100 mPa ⁇ s, more preferably 1 to 80 mPa ⁇ s, and further preferably 2 to 60 mPa ⁇ s.
  • the viscosity in the present specification refers to an aqueous solution containing 4% by mass of raw material PVA at a temperature of 20° C. using a B-type viscometer (rotation speed 12 rpm) according to the rotational viscometer method of JIS K 6726:1994.
  • the introduction of the ethylenically unsaturated group into the raw material PVA is preferably carried out via a side chain or a terminal functional group of the raw material PVA, and a compound containing an ethylenically unsaturated group in the hydroxyl group of the side chain of the raw material PVA ( Hereinafter, it is more preferable to react "an ethylenically unsaturated group-containing compound".
  • the ethylenically unsaturated group-containing compound that reacts with the hydroxyl group that is the side chain of the raw material PVA include (meth)acrylic acid, (meth)acrylic anhydride, (meth)acrylic acid halide, and (meth)acrylic.
  • Examples thereof include (meth)acrylic acid and its derivatives such as acid esters, and a (meth)acryloyl group can be introduced by subjecting these compounds to an esterification reaction or a transesterification reaction in the presence of a base.
  • a (meth)acryloyl group can be introduced by subjecting these compounds to an esterification reaction or a transesterification reaction in the presence of a base.
  • (meth)acrylic acid, (meth)acrylic anhydride, and (meth)acrylic acid ester are preferable, (meth)acrylic acid ester is more preferable, and (meth)acrylic acid is Vinyl is more preferred.
  • Examples of the ethylenically unsaturated group-containing compound that reacts with the hydroxyl group, which is the side chain of the raw material PVA include compounds containing an ethylenically unsaturated group and a glycidyl group in the molecule, such as glycidyl (meth). Examples thereof include acrylate and allyl glycidyl ether. By etherifying these compounds in the presence of a base, a (meth)acryloyl group or an allyl group can be introduced into the raw material PVA.
  • examples of the ethylenically unsaturated group-containing compound reacted with the 1,3-diol group of the raw material PVA include acrylaldehyde (acrolein), methacrylaldehyde (methacrolein), 5-norbornene-2-carboxaldehyde, Examples thereof include compounds containing an ethylenically unsaturated group and an aldehyde group in the molecule such as 7-octenal, 3-vinylbenzaldehyde, and 4-vinylbenzaldehyde. By acetalizing these compounds in the presence of an acid catalyst, an ethylenically unsaturated group can be introduced into the raw material PVA.
  • 5-norbornene-2-carboxaldehyde, 3-vinylbenzaldehyde, 4-vinylbenzaldehyde or the like can be acetalized to introduce a norbornenyl group or a vinylphenyl group into the raw material PVA. .. Further, it is possible to introduce a (meth)acryloylamino group into the raw material PVA by reacting N-(2,2-dimethoxyethyl)(meth)acrylamide or the like.
  • the method of introducing an ethylenically unsaturated group using the raw material PVA can be used in addition to the above-exemplified reaction, and two or more kinds of reactions may be used in combination.
  • a vinyl ester-based monomer and a polymerizable monomer other than the vinyl ester-based monomer, which is a hydroxyl group may be used in the production process of the raw material PVA.
  • copolymerization modified polyvinyl alcohol (hereinafter, also abbreviated as "copolymerization modified PVA") is obtained by copolymerizing with a monomer having a reactive substituent other than A method of reacting an ethylenically unsaturated group-containing compound with a carboxy group present in ##STR2## or an amino group present in the copolymer-modified PVA and the like.
  • the copolymer-modified PVA having a carboxy group may be referred to as “carboxylic acid-modified PVA”, and the copolymer having an amino group may be referred to as “amino-modified PVA”.
  • Examples of the monomer constituting the carboxylic acid-modified PVA include ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxylic acids such as (meth)acrylic acid, maleic acid, fumaric acid, and itaconic acid; methyl (meth)acrylate, (meth)acrylic acid (Meth)acrylic acid alkyl esters such as ethyl; ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxylic acid anhydrides such as maleic anhydride and itaconic anhydride, and derivatives thereof.
  • ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxylic acids such as (meth)acrylic acid, maleic acid, fumaric acid, and itaconic acid
  • methyl (meth)acrylate (meth)acrylic acid (Meth)acrylic acid alkyl esters such as ethyl
  • ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxylic acid anhydrides such as maleic anhydride and itaconic anhydride, and derivatives thereof.
  • the carboxylic acid-modified PVA is obtained by, for example, copolymerizing a vinyl ester-based monomer with an ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxylic acid anhydride or the like or a derivative thereof, and then saponifying the carboxylic acid with respect to the introduced carboxy group. Can be reacted under acidic conditions to form an ester bond and introduce a methacryloyl group.
  • the amino-modified PVA is obtained by copolymerizing a vinyl ester-based monomer with N-vinylformamide and the like, and then saponifying the resulting amino group, and amidating the introduced amino group with, for example, acrylic acid anhydride in the presence of a base. By reacting, an acryloylamino group can be introduced. Further, a vinyloxycarbonyl group can be introduced by subjecting the amino group of the amino-modified PVA to an amidation reaction with, for example, divinyl adipate.
  • the method of introducing an ethylenically unsaturated group via copolymerization-modified PVA can be used in addition to the above-exemplified reaction, and two or more kinds of reactions may be used in combination.
  • the vinyl alcohol-based polymer having an ethylenically unsaturated group is a vinyl alcohol having an ethylenically unsaturated group introduced through a side chain hydroxyl group of the raw material PVA such as a 1,3-diol group from the viewpoint of ease of production.
  • a polymer based polymer is preferable, and a vinyl alcohol polymer obtained by esterifying or transesterifying (meth)acrylic acid or a derivative thereof with a hydroxyl group of a side chain of the raw material PVA, or a 1,3-diol group of the raw material PVA.
  • a vinyl alcohol polymer obtained by acetalizing a compound containing an ethylenically unsaturated group and an aldehyde group in the molecule is more preferable.
  • the introduction rate of the ethylenically unsaturated group is 0.01 to 10 mol% in all the structural units constituting the vinyl alcohol polymer.
  • the introduction ratio of the ethylenically unsaturated group is not less than the lower limit value, the crosslinking reaction can be promoted and the hydrogel can be rapidly formed.
  • the introduction ratio of the ethylenically unsaturated group is not more than the upper limit value, the elastic modulus of the resulting hydrogel can be improved.
  • the introduction rate of the ethylenically unsaturated group is preferably 0.05 mol% or more, more preferably 0.1 mol% or more, and further preferably, in all the structural units constituting the vinyl alcohol polymer. It is 0.5 mol% or more. From the viewpoint of suppressing the embrittlement of the hydrogel, it is preferably 8 mol% or less, more preferably 5 mol% or less, still more preferably 3 mol% or less, still more preferably 2 mol% or less, still more preferably 1 mol% or less. It is 0.5 mol% or less.
  • the method for producing the hydrogel-forming composition of the present invention is not particularly limited, for example, a method of aseptically mixing the sterilized vinyl alcohol polymer and a sterilized solvent (hereinafter, "pre-sterilization method”). And a method of sterilizing a composition preparation liquid obtained by mixing the vinyl alcohol-based polymer and a solvent (hereinafter, may be abbreviated as “post-sterilization method”) and the like. The specific method will be described below.
  • any method may be used as long as it can be sterilized so that no microorganism can be detected.
  • Specific sterilization methods include, for example, autoclave sterilization method, ethylene oxide gas sterilization method, hydrogen peroxide low temperature plasma sterilization method, dry heat sterilization method, chemical sterilization method using glutaraldehyde, etc., radiation sterilization method using gamma rays or electron beams, etc. Can be used.
  • the filtration sterilization method since a vinyl alcohol polymer having a degree of polymerization of 450 or more is used, it is difficult to adopt the filtration sterilization method, but as a method for sterilizing the solvent used in the pre-sterilization method, The filtration sterilization method can be adopted.
  • the post-sterilization method is preferable, and the autoclave sterilization method is preferably used, from the viewpoints of easy operation and stability of the vinyl alcohol polymer.
  • the conditions for autoclave sterilization are not particularly limited, but for example, it is preferably carried out in saturated steam at 110 to 135° C. for 10 to 40 minutes.
  • the autoclave sterilization condition is more preferably 115 to 130° C. for 15 to 35 minutes, further preferably 120 to 130° C. for 15 to 30 minutes, and 120 to 130° C. It is preferably carried out at 125° C. for 15 to 20 minutes.
  • the autoclave sterilization of the present invention refers to a method of sterilizing with heated steam in a high-pressure steam sterilizer.
  • autoclave sterilization is carried out for 30 minutes when the temperature of the heating steam is 115°C, 20 minutes when it is 121°C, or 15 minutes when it is 126°C, but under the above-mentioned conditions as appropriate depending on the scale of the autoclave and the formulation. It can be carried out.
  • the solvent that can be used in the composition for forming a hydrogel of the present invention is preferably water, and may contain a water-soluble organic solvent.
  • the water-soluble organic solvent include aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and N-methylpyrrolidone, monoalcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, glycerin.
  • a water-soluble organic solvent such as a polyhydric alcohol may be mixed and used.
  • the hydrogel-forming composition contains the water-soluble organic solvent
  • the content thereof is preferably 30% by mass or less, more preferably 20% by mass or less, and further preferably 10% by mass or less.
  • the content of the solvent in the composition for forming a hydrogel is preferably 50% by mass or more, more preferably 55% by mass or more, further preferably 60% by mass or more, and preferably 99% by mass or less, 98% by mass. The following is more preferable, and 95% by mass or less is still more preferable.
  • the content of the vinyl alcohol polymer in the hydrogel-forming composition is preferably 1% by mass or more, more preferably 2% by mass or more, and further preferably 5% by mass or more. Further, from the viewpoint of suppressing the increase in viscosity of the hydrogel-forming composition and obtaining good moldability, it is preferably 50% by mass or less, more preferably 45% by mass or less, further preferably 40% by mass or less, 30% by mass. % Or less is even more preferable.
  • the content of the vinyl alcohol polymer is less than 1% by mass, the strength of the gel obtained is low, and when it exceeds 50% by mass, the viscosity of the hydrogel-forming composition increases.
  • the solvent may be a buffer solution or a medium.
  • the above-mentioned buffer or medium is not particularly limited as long as it is generally used for cell culture, and examples of the buffer include citrate buffer, phthalate buffer, and 3,3-dimethylglutar.
  • Common buffers such as acid buffers, acetate buffers, cacodylate buffers, phosphate buffers, tris buffers, N-ethylmorpholine buffers, borate buffers, carbonate buffers; phosphate buffered saline Water, 2-morpholinoethanesulfonic acid (MES) buffer, 2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethanesulfonic acid (HEPES) buffer, 4-(2-hydroxyethyl)-1- Biochemical buffers such as piperazine propane sulfonic acid (HEPPS) buffer, Earle's solution, Hanks' solution; mediums such as Eagle's minimum essential medium (E-MEM), Dulbecco'
  • the hydrogel-forming composition of the present invention may contain the following components as appropriate depending on the application of the hydrogel.
  • Polythiol The hydrogel-forming composition of the present invention may contain polythiol.
  • a vinyl alcohol polymer having a vinyl group as the ethylenically unsaturated group is used, from the viewpoint of accelerating curing, for example, polythiol having two or more thiol groups in the molecule is added to carry out a thiol-ene reaction. It may be used to crosslink.
  • polythiols having a hydroxyl group such as dithiothreitol; terminals of 3,6-dioxa-1,8-octanedithiol, polyethylene glycol dithiol, multi-arm polyethylene glycol, etc.
  • polythiols containing ether bonds such as thiol compounds.
  • the vinyl group and the thiol group are in principle one-to-one reaction, so it is preferable to add the polythiol so that the thiol group does not become a large excess with respect to the vinyl group.
  • the amount of the thiol group relative to 1 mol of the vinyl group is preferably 0.1 to 5 mol, more preferably 0.3 to 2 mol, and further preferably 0.5 to 1 mol.
  • the amount of the thiol group with respect to 1 mol of the vinyl group is in the above range, the mechanical strength of the hydrogel is improved.
  • the curing by the thiol-ene reaction may be applied to a vinyl alcohol polymer having a vinyloxycarbonyl group as an ethylenically unsaturated group.
  • the hydrogel-forming composition of the present invention may include polymer particles.
  • the polymer particles hard and soft polymer particles that can be produced by ordinary emulsion polymerization can be used.
  • the composition for forming a hydrogel contains polymer particles, when the hydrogel is subjected to an external stress, the polymer particles relieve the stress and/or disintegrate, and the stress is dissipated to generate the hydrogel. The progress of minute cracks can be stopped. Therefore, the gel is prevented from collapsing as a whole, and the toughness of the gel is increased.
  • the polymer constituting the polymer particles may be a polymer composed of one kind of monomer unit or a copolymer composed of plural kinds of monomer units. It may also be a mixture of a plurality of polymers.
  • the monomer include conjugated dienes such as butadiene and isoprene; aromatic vinyl compounds such as styrene, ⁇ -methylstyrene and tert-butylstyrene; (meth)acrylic acid and salts thereof; methyl (meth)acrylate, ( Ethyl (meth)acrylate, n-propyl (meth)acrylate, n-butyl (meth)acrylate, isopropyl (meth)acrylate, dicyclopentanyl (meth)acrylate, trimethylolpropane tri(meth)acrylate, allyl (Meth)acrylic acid ester such as (meth)acrylate; (meth)acrylamide; (meth)acrylamide derivative such as N-methyl(me
  • Monoolefins such as ethene, propene, n-butene, isobutene; halogenated ethylenes such as vinyl bromide, vinylidene bromide, vinyl chloride, vinylidene chloride, vinyl fluoride, vinylidene fluoride; allyl acetate, allyl chloride, etc. Allyl compounds; unsaturated dicarboxylic acids such as maleic acid, fumaric acid, itaconic acid and salts thereof; unsaturated dicarboxylic acid esters such as maleic acid esters, itaconic acid esters; vinylsilyl compounds such as trimethoxysilane; cyclopentadiene, norbornadiene, etc.
  • Cyclic dienes Indenes such as indene and tetrahydroindene; Cyclic ethers such as ethylene oxide, propylene oxide, oxetane and tetrahydrofuran; Cyclic sulfides such as thiirane and thietane; Cyclic amines such as aziridine and azetidine; 1,3-dioxolane, 1,3 , Cyclic triacetals such as 5-trioxane and spiroorthoester; cyclic iminoethers such as 2-oxozaline and iminoether; lactones such as ⁇ -propiolactone, ⁇ -valerolactone and ⁇ -caprolactone; ethylene carbonate, propylene carbonate, etc.
  • Indenes such as indene and tetrahydroindene
  • Cyclic ethers such as ethylene oxide, propylene oxide, oxetane and t
  • Cyclic carbonates cyclic siloxanes such as hexamethylcyclotrisiloxane, octamethylcyclotetrasiloxane, decamethylcyclopentasiloxane; and the like.
  • at least one monomer selected from the group consisting of a conjugated diene, an aromatic vinyl compound and a (meth)acrylic acid ester is preferable from the viewpoint of productivity, and n-butyl (meth)acrylate and dicyclohexyl are preferable. Pentanyl (meth)acrylate is more preferred.
  • the polymer particles contained in the hydrogel-forming composition of the present invention a polymer whose surface is hydrophilized with a surfactant or the like is preferable from the viewpoint of dispersibility in water.
  • the method for producing the polymer particles is not particularly limited, but the polymer particles can be produced by, for example, emulsion polymerization, suspension polymerization, resin self-emulsification, mechanical emulsification, or the like.
  • the average particle size of the polymer particles is preferably 0.01 to 10 ⁇ m, more preferably 0.02 to 1 ⁇ m, and further preferably 0.04 to 0.5 ⁇ m.
  • the average particle diameter in the present invention refers to the average particle diameter measured by a dynamic light scattering measuring device.
  • a surfactant is usually used in the emulsion polymerization according to the method for producing polymer particles.
  • surfactants include anionic surfactants such as sodium alkylbenzene sulfonate, sodium lauryl sulfate, sodium higher fatty acid, and rosin soap; nonionic surfactants such as alkyl polyethylene glycol and nonylphenol ethoxylate; distearyl chloride.
  • Cationic surfactants such as dimethylammonium and benzalkonium chloride; amphoteric surfactants such as cocamidopropyl betaine and cocamidopropyl hydroxysultaine can be used.
  • Polymer interfaces such as partially saponified PVA (saponification degree 70 to 90 mol %), mercapto group-modified PVA (saponification degree 70 to 90 mol %), ⁇ -naphthalene sulfonic acid formalin condensate salt, ethyl (meth)acrylate copolymer It is also possible to use activators.
  • a radical polymerization initiator is usually used.
  • radical polymerization initiators include water-soluble inorganic polymerization initiators, water-soluble azo polymerization initiators, oil-soluble azo polymerization initiators and organic peroxides.
  • a redox polymerization initiator may be used as the radical polymerization initiator.
  • a metal ion chelating agent, an electrolyte as a thickening inhibitor, and a chain transfer agent may be added to the emulsion polymerization system.
  • the method for producing polymer particles includes natural rubber, styrene-butadiene copolymer, polybutadiene, polyisoprene, isobutylene-isoprene copolymer, styrene-isoprene copolymer, styrene-isoprene-butadiene copolymer, halogenated A polymer such as an isobutylene-isoprene copolymer, an ethylene-propylene-butadiene copolymer, an acrylonitrile-butadiene copolymer, a partially hydrogenated product of an acrylonitrile-butadiene copolymer, and a rubber such as polychloroprene is manufactured in advance.
  • Emulsification is the preferred method.
  • the content thereof is preferably 2 to 20% by mass, more preferably 3 to 18% by mass, and further preferably 5 to 15% by mass.
  • the content of the polymer particles is within the above range, the mechanical strength of the hydrogel formed by crosslinking the composition for forming a hydrogel is improved.
  • the hydrogel-forming composition of the present invention may contain water-insoluble inorganic particles.
  • water-insoluble inorganic particles include silica such as precipitated silica, gel-like silica, vapor-phase process silica and colloidal silica; ceramics such as alumina, hydroxyapatite, zirconia, zinc oxide and barium titanate; zeolite, talc, montmorillonite, etc. Minerals; gypsum such as calcium sulfate; metal oxides such as calcium oxide and iron oxide; metal carbonates such as calcium carbonate and magnesium carbonate; diatomaceous earth, soil, clay, sand, and gravel. These inorganic particles may be used alone or in combination of two or more.
  • the gel By adding the water-insoluble inorganic particles, the gel can be provided with functions such as high mechanical properties and magnetism. It is also possible to obtain a molded inorganic sintered body by drying the molded hydrogel containing the inorganic particles and further sintering it.
  • the content thereof is preferably 2 to 20% by mass, more preferably 3 to 18% by mass, and further preferably 5 to 15% by mass.
  • the content of the inorganic particles is within the above range, the mechanical strength of the hydrogel formed by crosslinking the composition for forming a hydrogel is improved.
  • the hydrogel-forming composition of the present invention may contain a water-soluble polymer having a carboxy group.
  • a naturally-occurring polysaccharide is preferable from the viewpoint of safety, and examples thereof include alginic acid, carboxymethyl cellulose, LM pectin, carboxymethyl starch, and derivatives thereof.
  • the hydrogel-forming composition of the present invention containing a water-soluble polymer having a carboxy group is cured by the above method, and then a water-soluble polymer having a carboxy group is magnesium, calcium, barium, strontium, copper, iron, manganese, You may crosslink by polyvalent metal ions, such as zinc.
  • a hydrogel machine is formed by forming an interpenetrating gel of PVA having an ethylenically unsaturated group crosslinked with a radical polymerization initiator and a water-soluble polymer having a carboxy group crosslinked with a polyvalent metal ion. It is possible to dramatically increase the dynamic strength.
  • the hydrogel-forming composition contains the water-soluble polymer
  • its content is preferably 0.1 to 10% by mass, more preferably 0.5 to 8% by mass, and further preferably 1 to 4% by mass. ..
  • the content of the water-soluble synthetic polymer is within the above range, the mechanical strength of the hydrogel formed by crosslinking the hydrogel-forming composition is improved.
  • the hydrogel-forming composition may further contain a monomer.
  • the monomer include acrylamides such as acrylamide, N-isopropylacrylamide, 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid and N,N-dimethylacrylamide; (meth)acrylic acid, crotonic acid, itaconic acid, maleic acid, ⁇ , ⁇ -Unsaturated carboxylic acids such as fumaric acid; vinyl pyridine; hydroxyethyl (meth)acrylate; styrene sulfonic acid; water-soluble radically polymerizable monomers such as polyethylene glycol mono(meth)acrylate; and N,N' -Crosslinking agents having two or more ethylenically unsaturated groups in the molecule, such as methylenebisacrylamide, ethylene glycol di(meth)acrylate, diethylene glycol di(meth)acrylate, and polyethylene glycol di(meth)acrylate. From the viewpoint of improving
  • the hydrogel-forming composition of the present invention may contain cells, physiologically active substances and enzymes.
  • the term "cell” according to the present specification is not particularly limited, but preferably derived from mammals used for production or treatment of useful substances such as pluripotent stem cells, tissue stem cells, somatic cells, and pharmaceuticals. Cell lines and insect cells.
  • Cells include, but are not limited to, adherent cells and suspension cells.
  • Adherent cells refer to cells that proliferate by adhering to a culture container, a carrier or the like during cell culture.
  • Free-floating cells refer to cells that basically do not require attachment to a culture container, a carrier or the like in cell growth. Free-floating cells include cells that can weakly adhere to culture vessels, carriers and the like.
  • the pluripotent stem cells are stem cells having the ability to differentiate into cells of any tissue (pluripotency), and include, for example, embryonic stem cells (ES cells), induced pluripotent stem cells (iPS cells), embryos. These include sex germline stem cells (EG cells) and germline stem cells (GS cells).
  • ES cells embryonic stem cells
  • iPS cells induced pluripotent stem cells
  • EG cells sex germline stem cells
  • GS cells germline stem cells
  • the above-mentioned tissue stem cell means a stem cell having a limited ability to differentiate but having the ability to be differentiated into various cell types (pluripotency).
  • the tissue stem cell is a bone marrow undifferentiated mesenchymal stem cell.
  • Skeletal muscle stem cells, hematopoietic stem cells, neural stem cells, liver stem cells, adipose tissue stem cells, epidermal stem cells, intestinal stem cells, sperm stem cells, pancreatic stem cells (pancreatic duct epithelial stem cells, etc.), leukocyte stem cells, lymphoid stem cells, corneal stem cells, etc. are listed.
  • the somatic cells refer to cells that constitute a multicellular organism, and include, for example, osteoblasts, chondrocytes, hematopoietic cells, epithelial cells (mammary epithelial cells, etc.), endothelial cells (vascular endothelial cells, etc.), epidermal cells.
  • Fibroblasts mesenchymal-derived cells, cardiomyocytes, myogenic cells, smooth muscle cells, living body-derived skeletal muscle cells, human tumor cells, fiber cells, EB virus mutant cells, hepatocytes, kidney cells, bone marrow cells, macrophages, Liver parenchymal cells, small intestinal cells, mammary gland cells, salivary gland cells, thyroid cells, skin cells, plasma cells, T cells, B cells, killer cells, lymphoblasts, pancreatic ⁇ cells, and the like are included, but are not limited thereto.
  • the above-mentioned cell lines derived from mammals include CRFK cells, 3T3 cells, A549 cells, AH130 cells, B95-8 cells, BHK cells, BOSC23 cells, BS-C-1 cells, C3H10T1/2 cells, C-6 cells. , CHO cells, COS cells, CV-1 cells, F9 cells, FL cells, FL5-1 cells, FM3A cells, G-361 cells, GP+E-86 cells, GP+envAm12 cells, H4-II-E cells, HEK293 cells, HeLa.
  • Cells HEp-2 cells, HL-60 cells, HTC cells, HUVEC cells, IMR-32 cells, IMR-90 cells, K562 cells, KB cells, L cells, L5178Y cells, L-929 cells, MA104 cells, MDBK cells , MDCK cells, MIA PaCG-2 cells, N18 cells, Namalwa cells, NG108-15 cells, NRK cells, OC10 cells, OTT6050 cells, P388 cells, PA12 cells, PA317 cells, PC-12 cells, PER.
  • C6 cells C6 cells, PG13 cells, QGH cells, Raji cells, RPMI-1788 cells, SGE1 cells, Sp2/O-Ag14 cells, ST2 cells, THP-1 cells, U-937 cells, V79 cells, VERO cells, WI-38 cells.
  • ⁇ 2 cells, ⁇ CRE cells, and the like ⁇ cell culture technology (edited by the Japan Tissue Culture Society, published by Asakura Shoten Co., Ltd., 1999) ⁇ .
  • insect cells examples include silkworm cells (BmN cells, BoMo cells, etc.), mulberry cells, saxan cells, synjusan cells, syringa cells (Sf9 cells, Sf21 cells, etc.), medaka hidari cells, stag beetle cells, fruit fly cells, centimeters
  • silkworm cells BmN cells, BoMo cells, etc.
  • mulberry cells saxan cells
  • synjusan cells syringa cells
  • syringa cells Sf9 cells, Sf21 cells, etc.
  • medaka hidari cells examples include flesh fly cells, Aedes albopictus cells, swallowtail cells, cockroach cells, and nettle buckwheat cells (Tn-5 cells, HIGH FIVE cells, MG1 cells, etc.) ⁇ insect bio plant (edited by Shigeru Kimura, published by Kogyo Kenkyukai Co., Ltd., 2000) ⁇ .
  • the above cells may be aggregated or differentiated from each other.
  • the aggregated cells may have a function as an organ.
  • the cells may be immediately after being collected from a living body or may be cultured. Cells taken from a living body may form an organ.
  • physiologically active substance examples include cell adhesion proteins or peptides such as gelatin, collagen, laminin, fibronectin, and synthetic RGD peptide; fibroblast growth factor (FGF), epidermal growth factor (EGF), vascular endothelial cell growth factor (VEGF). ) And other growth factors; acidic polysaccharides such as heparin and hyaluronic acid, and various pharmaceuticals.
  • cell adhesion proteins or peptides such as gelatin, collagen, laminin, fibronectin, and synthetic RGD peptide
  • FGF fibroblast growth factor
  • EGF epidermal growth factor
  • VEGF vascular endothelial cell growth factor
  • enzyme examples include protease, lipase, amylase, cellulase and the like.
  • the hydrogel-forming composition may further contain additives such as a light absorber, a polymerization inhibitor, a chain transfer agent, a colorant, and a preservative within the range that does not impair the effects of the present invention. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the hydrogel-forming composition of the present invention can be gelled by cross-linking the vinyl alcohol polymer with an active energy ray or heat in the cross-linking step described later, thereby obtaining the hydro-gel of the present invention.
  • the active energy rays include gamma rays, ultraviolet rays, visible rays, infrared rays (heat rays), radio waves, alpha rays, beta rays, electron rays, plasma flows, ionizing rays, and particle rays.
  • the hydrogel-forming composition preferably contains a radical polymerization initiator.
  • the radical polymerization initiator include a photo radical polymerization initiator and a thermal radical polymerization initiator.
  • the thermal radical polymerization initiator causes radical polymerization by using heat as a trigger
  • a vinyl alcohol polymer having an ethylenically unsaturated group is sterilized by an autoclave to prepare a composition for hydrogel formation, and then the thermal radical polymerization initiator. Need to be added.
  • the thermal radical polymerization initiator is sterilized by an optimum method among the sterilization methods.
  • the sterilization method of the thermal radical polymerization initiator include a method of sterilizing a solid of the thermal radical polymerization initiator with ethylene oxide gas and a method of sterilizing an aqueous solution of the thermal radical polymerization initiator by filtration.
  • the thermal radical polymerization initiator is not particularly limited as long as it initiates radical polymerization by heat, and examples thereof include azo initiators and peroxide initiators generally used in radical polymerization. From the viewpoint of improving transparency and physical properties of the hydrogel, a peroxide-based initiator that does not generate gas is preferable, and from the viewpoint that the hydrogel-forming composition is an aqueous solvent, a highly water-soluble peroxide-based initiator. Agents are more preferred. Specific examples thereof include inorganic peroxides such as ammonium persulfate, potassium persulfate, and sodium persulfate. Among them, sodium persulfate is preferable, and sodium peroxodisulfate is more preferable.
  • a redox initiator combined with a reducing agent may be used. If it is a redox initiator, the first polymer network can be formed and cured by the stimulus of mixing the peroxide initiator and the reducing agent.
  • Known reducing agents can be used as the reducing agent to be combined as the redox initiator, and among them, N,N,N′,N′-tetramethylethylenediamine having high water solubility, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, hydro Sodium sulfite and the like are preferable.
  • a water-soluble azo initiator may be used as long as it does not impair the transparency and physical properties of the hydrogel.
  • a water-soluble azo initiator may be used as long as it does not impair the transparency and physical properties of the hydrogel.
  • 2,2′-azobis[2-(2-imidazolin-2-yl)propane]dihydrochloride (trade name “VA-044”), 2,2′-azobis[2-(2 -Imidazolin-2-yl)propane]disulfate dihydrate (trade name “VA-044B”), 2,2'-azobis[2-methylpropionamidine]dihydrochloride (trade name "V-50”) ), 2,2′-azobis[N-(2-carboxyethyl)-2-methylpropionamidine] tetrahydrate (trade name “VA-057”), 2,2′-azobis[2-(2- Imidazolin-2-yl)propane] (trade name “VA-061”), 2,2'-azo
  • the hydrogel-forming composition of the present invention contains a thermal radical polymerization initiator, it is preferably heated at a temperature of less than 100°C.
  • the heating temperature can be appropriately adjusted depending on the type of thermal radical polymerization initiator used, and is preferably 30 to 90°C, more preferably 35 to 80°C.
  • Radical polymerization initiators are often stable against heat because they initiate radical polymerization with light as a trigger. Therefore, the photoradical polymerization initiator may be mixed with the vinyl alcohol polymer and the solvent, and then autoclave sterilized to prepare the hydrogel-forming composition. Of course, like the thermal radical polymerization initiator, the composition preparation liquid may be sterilized by autoclave to prepare a hydrogel-forming composition, and then the photoradical polymerization initiator may be appropriately sterilized and added.
  • the photoradical polymerization initiator is not particularly limited as long as it initiates radical polymerization by irradiation with active energy rays such as ultraviolet rays and visible light, and a water-soluble one is preferable.
  • active energy rays such as ultraviolet rays and visible light
  • a water-soluble one is preferable.
  • ⁇ -ketoglutaric acid 1-[4-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1-propan-1-one (trade name “IRGACURE 2959”, BASF Japan Ltd.), phenyl(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphinic acid lithium salt (trade name "L0290", manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 2,2'-azobis[2-methyl-N] -(2-hydroxyethyl)propionamide] (trade name "VA-086", manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), eosin Y and the like.
  • the active energy ray that can be used for the irradiation treatment includes visible rays, ultraviolet rays, etc., preferably a high pressure mercury lamp, a low pressure mercury lamp, a xenon lamp, a metal halide lamp, etc.
  • the ultraviolet rays preferably a high pressure mercury lamp, a low pressure mercury lamp, a xenon lamp, a metal halide lamp, etc.
  • the content of the radical polymerization initiator in the hydrogel-forming composition can be appropriately adjusted depending on the type of the radical polymerization initiator, but from the viewpoint of promoting the crosslinking reaction and improving the mechanical strength of the hydrogel. 5 ⁇ 10 ⁇ 6 mass% or more is preferable, and 1 ⁇ 10 ⁇ 5 mass% or more is more preferable.
  • the content of the radical polymerization initiator is preferably 3% by mass or less, more preferably 1% by mass or less, from the viewpoint of reducing the amount of radical polymerization initiator remaining in the gel and suppressing the embrittlement of the hydrogel. It is more preferably 0.5% by mass or less.
  • the hydrogel of the present invention is obtained by cross-linking the hydrogel-forming composition, and more specifically, by curing the sterilized hydrogel-forming composition, a hydrogel of any shape is obtained.
  • a hydrogel having a shape can be produced by pouring a sterilized composition for forming a hydrogel into a predetermined mold or the like and then curing the composition according to the above method.
  • a material extrusion deposition method or an inkjet method is used as in a 3D printer, after a sterilized hydrogel-forming composition is discharged from a syringe or a printer head, it is cured by a stimulus such as light or heat to have a desired shape.
  • a sterilized composition for hydrogel formation containing a photopolymerization initiator is placed in a container of a desired mold and stereolithography can be performed to form a desired shape.
  • the hydrogel can also be formed into particles by a known technique such as a suspension polymerization method, a film emulsification method, a microfluidic method, a nozzle extrusion method, and a spray drying method (spray drying).
  • the hydrogel of the present invention and the composition for forming a hydrogel are excellent in hydrophilicity, reactivity, biodegradability, biocompatibility, low toxicity and the like, and have high mechanical strength while being sterilized. Therefore, by molding into various shapes using 3D printers and molds, contact lenses; organ models; drug delivery carriers; cell and microbial encapsulation carriers; medical device coatings; artificial spinal disc nuclei; ground improvement materials; antifouling paints. It can be preferably used in various fields such as.
  • PVA117 polyvinyl alcohol (trade name "PVA117", degree of polymerization 1700, degree of saponification about 98 to 99 mol%, viscosity (4%, 20°C) 25 to 31 mPa ⁇ s, manufactured by Kuraray Co., Ltd.)
  • PVA217 polyvinyl alcohol (trade name "PVA217", degree of polymerization 1700, degree of saponification 87-89 mol%, viscosity (4%, 20°C) 20.5-24.5 mPas, manufactured by Kuraray Co., Ltd.)
  • PVA105 polyvinyl alcohol (trade name "PVA105", degree of polymerization 500, degree of saponification about 98 to 99 mol%, viscosity (4%, 20°C) 5.2 to 6 mPa ⁇ s, manufactured by Kuraray Co., Ltd.) -PVA
  • NSPLLR Water-soluble polymer having carboxy group> -Sodium alginate
  • Irgacure 2959 1-[4-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1-propan-1-one (trade name "IRGACURE2959", manufactured by BASF Japan Ltd.)
  • -L0290 phenyl (2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphinic acid lithium salt (trade name "L0290", manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)
  • Thermal radical polymerization initiator > ⁇ Sodium peroxodisulfate: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • ⁇ Introduction rate of ethylenically unsaturated group The introduction ratio of ethylenically unsaturated groups in the vinyl alcohol-based polymer having ethylenically unsaturated groups obtained in the following synthesis example was measured by proton NMR. The introduction rate can be determined from the ratio of the integral value of the signal of the ethylenically unsaturated group and the signal of the vinyl alcohol polymer.
  • Device Nuclear magnetic resonance device “JNM-ECX400” manufactured by JEOL Ltd. Temperature: 25°C
  • ⁇ Average particle size in emulsion> Using a dynamic light scattering measuring device (device name: FPAR-1000, manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.), a mixture of polymer particle emulsion (0.1 mL) and ion-exchanged water (10 mL) was used for particle size distribution. It was measured on a volume basis, and the median diameter was measured as an average particle diameter.
  • FPAR-1000 dynamic light scattering measuring device
  • the introduction rate of the ethylenically unsaturated group (methacryloyloxy group) in the methacryloylated PVA117 was 1.2 mol% with respect to the repeating unit of PVA (hereinafter, abbreviated as "MA-PVA117(1.2)”. ).
  • Nor-PVA117(1.3) The introduction ratio of norbornene was 1.3 mol% with respect to the monomer repeating unit of PVA (hereinafter, abbreviated as Nor-PVA117(1.3)).
  • Example 1 90 mL of ion-exchanged water was added to 10 g of MA-PVA117 (1.2) and dissolved at 80° C. for 4 hours with stirring to obtain a solution of a vinyl alcohol polymer. After cooling to room temperature, "Irgacure 2959", which is a water-soluble photopolymerization initiator, was dissolved in the solution to 0.1% by mass, and autoclave sterilization (121°C, 20 minutes, referred to as "AC” in Table 2). This produced a fluid hydrogel-forming composition. The presence of microorganisms was confirmed by observing the presence of microorganisms by the sterility test method (direct method) specified in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method.
  • UV ultraviolet rays
  • Example 2 To 20 g of MA-PVA117 (1.2), 80 mL of ion-exchanged water was added and dissolved while stirring at 80° C. for 4 hours to obtain a vinyl alcohol polymer solution. To 15 g of this solution, 9 g of an emulsion of BA/TCDMA particles of Synthesis Example A (concentration of solid content: 28% by mass) and 6 g of ion-exchanged water were added and stirred. Subsequently, the water-soluble photopolymerization initiator "Irgacure 2959" was dissolved to be 0.1% by mass and autoclave sterilized (121°C, 20 minutes) to obtain a fluid hydrogel-forming composition. It was made.
  • microorganisms The presence of microorganisms was confirmed by observing the presence of microorganisms by the sterility test method (direct method) specified in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method.
  • this solution was irradiated with UV in the same manner as in Example 1, it was sufficiently cured and a tough gel having a unity feeling was obtained.
  • Example 3 90 mL of ion-exchanged water was added to 10 g of MA-PVA117 (1.2) and dissolved at 80° C. for 4 hours with stirring to obtain a vinyl alcohol polymer solution. After cooling to room temperature, the water-soluble photopolymerization initiator "L0290" was dissolved to be 0.1% by mass, and autoclave sterilized (121°C, 20 minutes) to obtain a fluid hydrogel. A forming composition was prepared. The presence of microorganisms was confirmed by observing the presence of microorganisms by the sterility test method (direct method) specified in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method.
  • Example 4 90 mL of ion-exchanged water was added to 10 g of MA-PVA117 (1.2) and dissolved at 80° C. for 4 hours with stirring to obtain a vinyl alcohol polymer solution.
  • This PVA solution containing an ethylenically unsaturated group was autoclaved (121° C., 20 minutes) to prepare a fluid hydrogel-forming composition.
  • the presence of microorganisms was confirmed by observing the presence of microorganisms by the sterility test method (direct method) specified in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method.
  • thermal radical polymerization initiator solution prepared by dissolving 0.2 g of sodium peroxodisulfate in 2 mL of ion-exchanged water was sterilized by filtration with a 0.22 ⁇ m filter, and 1 mL of a sterilized thermal radical polymerization initiator solution was added. It was added to the composition for hydrogel formation. Then, this solution was poured between glass plates sandwiching a 1 mm-thick spacer and cured at 80° C. for 30 minutes, whereby it was sufficiently cured and a gel with a strong sense of unity was obtained.
  • Example 5 90 mL of ion-exchanged water was added to 10 g of MA-PVA117 (1.2) and dissolved at 80° C. for 4 hours with stirring to obtain an ethylenically unsaturated group-containing PVA solution. After cooling to room temperature, 2 g of sodium alginate (NSPLLR) was added to the ethylenically unsaturated group-containing PVA solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • a water-soluble photopolymerization initiator "Irgacure 2959” is dissolved in an MA-PVA aqueous solution containing alginic acid to a concentration of 0.1% by mass, and autoclave sterilized (121°C, 20 minutes) to obtain fluidity.
  • a hydrogel-forming composition was prepared. The presence of microorganisms was confirmed by observing the presence of microorganisms by the sterility test method (direct method) specified in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method. Next, this solution was poured between glass plates sandwiching a 1 mm thick spacer, and ultraviolet rays (UV) of 30 seconds (irradiation energy amount: 1200 mJ/cm 2 ) were applied at 145 mW/cm 2 using a GS Yuasa metal halide lamp. Irradiated. The obtained hydrogel was immersed in a calcium chloride aqueous solution (1 g calcium chloride/100 mL water) for 30 minutes to obtain a hydrogel composed of an interpenetrating gel.
  • UV ultraviolet rays
  • Example 6 A hydrogel-forming composition was prepared in the same manner as in Example 1 except that MA-PVA217 (2.0) was used instead of MA-PVA117 (1.2), and UV irradiation was performed sufficiently. A hardened, tough, cohesive gel was obtained. The presence of microorganisms in the hydrogel-forming composition was observed by a sterility test method (direct method) specified in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method, and it was confirmed that no microorganisms were present.
  • Example 7 A hydrogel-forming composition was prepared in the same manner as in Example 3 except that MA-PVA105 (2.0) was used instead of MA-PVA117 (1.2), and UV irradiation was performed sufficiently. A hardened, tough, cohesive gel was obtained. The presence of microorganisms in the hydrogel-forming composition was observed by a sterility test method (direct method) specified in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method, and it was confirmed that no microorganisms were present.
  • Example 8 90 mL of ion-exchanged water was added to 10 g of Nor-PVA117 (1.3), dissolved with stirring at 80° C. for 4 hours and cooled to room temperature, and 3,6-dioxa-1,8-octane as polythiol was further added. 0.26 g of dithiol was added to obtain a vinyl alcohol polymer solution.
  • microorganisms The presence of microorganisms was confirmed by observing the presence of microorganisms by the sterility test method (direct method) specified in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method.
  • this forming composition was irradiated with UV in the same manner as in Example 1, it was sufficiently cured and a tough gel having a unity feeling was obtained.
  • Comparative Example 3 A hydrogel-forming composition was produced in the same manner as in Comparative Example 1 except that autoclave sterilization was used instead of filtration sterilization. When this was irradiated with UV, an extremely brittle gel was obtained although it hardened. The presence of microorganisms in the hydrogel-forming composition was observed by a sterility test method (direct method) specified in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method, and it was confirmed that no microorganisms were present.
  • the tensile strengths of the gels obtained in Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 4 were measured by the following procedure.
  • the 1 mm-thick hydrogels produced in Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 4 were taken out and a dumbbell cutter of JIS K 6251:2017 No. 3 standard was used in accordance with the method described in JP-A-2005-004059.
  • the test piece was cut out by using Two mark points were attached to the test piece using the correction liquid, and the distance between the mark points was measured with a caliper.
  • the width and thickness of the test piece were measured using a micrometer.
  • the test piece was set in a tensile tester (5566 type) manufactured by Easton Co., Ltd., and the breaking stress and the breaking strain were measured while acquiring image data. In this evaluation, the larger the value, the higher the mechanical strength of the gel.
  • Examples 1 to 8 have higher tensile rupture strength and better mechanical strength than Comparative Examples 1 to 4.
  • polymer particles and a water-soluble polymer having a carboxy group were added, respectively, and particularly in Example 5, an interpenetrating hydrogel was formed, so that the tensile breaking strength can be significantly increased. It was possible. Since all of Comparative Examples 1 to 3 use a vinyl alcohol polymer having a degree of polymerization of 450 or less, the tensile rupture strength is low and the mechanical strength is overwhelmingly poor as compared with Examples 1 to 8.
  • the introduction rate of the ethylenically unsaturated group exceeded the range of the present invention, so that the gel itself could not be formed.
  • the hydrogel-forming composition of the present invention is excellent in hydrophilicity, reactivity, biodegradability, biocompatibility, low toxicity, and the like, and has high mechanical strength while being sterilized. Therefore, by molding into various shapes using a 3D printer or mold, contact lens; organ model; drug delivery carrier; cell or microorganism encapsulation carrier; medical device coating; artificial nucleus pulposus; ground improvement material; antifouling paint, etc. Can be suitably used in various fields.

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Abstract

機械的強度が高く、且つ滅菌されたハイドロゲルを形成することができるハイドロゲル形成用組成物を提供する。また、前記ハイドロゲル形成用組成物を用いたハイドロゲル、及び前記ハイドロゲル形成用組成物の製造方法を提供する。　エチレン性不飽和基を有する重合度４５０以上のビニルアルコール系重合体を含むハイドロゲル形成用組成物であり、前記エチレン性不飽和基の導入率が、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中０．０１～１０モル％であり、且つ日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法にて検出できる微生物が存在しないことを特徴とするハイドロゲル形成用組成物。

Description

ハイドロゲル形成用組成物、ハイドロゲル、及びハイドロゲル形成用組成物の製造方法
　本発明は、エチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体を含む滅菌されたハイドロゲル形成用組成物に関する。また、本発明は、前記ハイドロゲル形成用組成物を用いたハイドロゲル、及び前記ハイドロゲル形成用組成物の製造方法に関する。
　ポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＡ」と略称することがある）は、親水性、反応性、生分解性、生体適合性、及び低毒性等に優れた特長を有する水溶性合成ポリマーであり、架橋することで柔軟性及び強度が高いゲルを形成する。ポリビニルアルコールからなるハイドロゲル材料は、３Ｄプリンターやモールドを用いて様々な形状に成形することでコンタクトレンズ（例えば特許文献１）、臓器モデル（例えば特許文献２）、ドラッグデリバリー担体（例えば非特許文献１）、細胞や微生物のカプセル化担体（例えば非特許文献２）等に用いることが可能である。また、医療機器をＰＶＡハイドロゲルにてコーティング（例えば特許文献３）することで血液適合性等の物性を付与することも可能である。更に、現場で特定の場所に注入してＰＶＡハイドロゲルを形成させるような用途、例えば人工脊椎椎間板核（例えば特許文献４）、地盤改良材（例えば特許文献５）、防汚塗料（例えば特許文献６）等の多岐にわたる用途が提案されている。
　従来、ＰＶＡを架橋してゲルを得る方法としては、例えば、アルデヒド基を２つ以上含有する架橋剤（グルタルアルデヒド等）による架橋方法が知られていた。しかし、近年ではグルタルアルデヒドよりも効率的に架橋できる方法として、エチレン性不飽和基をペンダントに有するＰＶＡマクロマーが提案されている（特許文献１、４及び非特許文献３）。このＰＶＡマクロマーは、光や熱等の刺激により速やかに硬化するといった刺激硬化性がある。
　前記ＰＶＡマクロマーを用いる場合、まずエチレン性不飽和基をペンダントに有するＰＶＡマクロマーを水系溶媒に溶解したインクを製造するが、通常の環境で製造されたインクは流通段階を含む長期間の貯蔵によりカビが発生するという問題ある。そして、前記用途のうち、ドラッグデリバリー担体、細胞や微生物のカプセル化担体、人工髄核等は体内でＰＶＡハイドロゲルを形成させるか、ＰＶＡハイドロゲルを形成させた後にそのまま体内へ導入することからインク自体を事前に滅菌しておく必要がある。
　エチレン性不飽和基を有するＰＶＡマクロマーを水系溶媒に溶解したインクを滅菌する方法としては、例えば非特許文献４及び５に、細孔径０．２２μｍフィルターにＰＶＡインクを通すことでろ過滅菌する方法が開示されている。
特表平１０－５１３４０８号公報 特開２０１１－００８２１３号公報 特表２００２－５０６８１３号公報 特表２００８－５１００２１号公報 特開２００７－２４６７７０号公報 国際公開第２０１７／０１０４５９号
アクタバイオマテリアリア（Acta　Biomaterialia）、２０１０年、第６巻、ｐ．３８９９－３９０７ ジャーナルオブケミカルテクノロジーアンドバイオテクノロジー（Journal　of　Chemical　Technology　and　Biotechnology）、２０００年、第７５巻、ｐ．５４１－５４６ ジャーナルオブポリマーサイエンス：パートＡ：ポリマーケミストリー（Journal　of　Polymer　Science:　Part　A:　Polymer　Chemistry）、１９９７年、第３５巻、ｐ．３６０３－３６１１ バイオマテリアルズ（Biomaterials）、２００２年、第２３巻、ｐ．４３２５－４３３２ マクロモレキュールズ（Macromolecules）、２００４年、第３７巻、ｐ．６７２６－６７３３
　非特許文献４及び５に記載されたフィルターによるろ過滅菌によれば、滅菌されたＰＶＡインクを製造することが可能であるが、ろ過時の圧力損失の関係で重合度が４５０よりも小さいＰＶＡしか用いることができないという問題がある。そして、重合度４５０未満のＰＶＡマクロマーを原料としたＰＶＡハイドロゲルは、その機械的強度が脆弱であるという問題があった。
　なお、ろ過滅菌以外の滅菌法として、ガンマ線滅菌や電子線滅菌等のエネルギー線を用いる方法が挙げられるが、エチレン性不飽和基が反応し、ＰＶＡマクロマーが架橋するという問題がある。
　一方、ＰＶＡマクロマーの固体をエチレンオキサイドガス滅菌して、隔離された無菌環境下で滅菌された水系溶媒に溶解してＰＶＡインクを製造する方法もあるが、この方法では操作が極めて煩雑となり、装置を含めて多大なコストがかかる。
　更に、オートクレーブにより滅菌する方法が挙げられるが、非特許文献１等には既に架橋したＰＶＡハイドロゲルに対してオートクレーブ滅菌する方法のみが開示されており、ＰＶＡインクを滅菌する点については開示されていない。非特許文献１等の技術は架橋後のＰＶＡハイドロゲルを滅菌するものであり、例えば細胞や微生物を含む架橋したＰＶＡハイドロゲルをオートクレーブ滅菌すると、含有させた細胞や微生物も死滅してしまう。さらに人工髄核では体内にＰＶＡインクを注入して硬化させるため、流動性のあるＰＶＡインクの状態で滅菌しておく必要があるが、非特許文献１等の技術ではこれに対応できない。
　本発明は、機械的強度が高く、且つ滅菌されたハイドロゲルを形成することができるハイドロゲル形成用組成物を提供することを課題とする。また、本発明は、前記ハイドロゲル形成用組成物を用いたハイドロゲル、及び前記ハイドロゲル形成用組成物の製造方法を提供する。
　本発明者が鋭意検討を行った結果、エチレン性不飽和基を有する重合度４５０以上のビニルアルコール系重合体であって、エチレン性不飽和基の導入率が、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中０．０１～１０モル％であるビニルアルコール系重合体を用いると、エチレン性不飽和基の密度が低いため、オートクレーブ等により滅菌できることを見出した。また、重合度が４５０以上のビニルアルコール系重合体を用いているため、これを含むハイドロゲル形成用組成物を架橋して得られたハイドロゲルが機械的強度に優れることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち本発明は、下記［１］～［５］に関する。
［１］エチレン性不飽和基を有する重合度４５０以上のビニルアルコール系重合体を含むハイドロゲル形成用組成物であり、前記エチレン性不飽和基の導入率が、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中０．０１～１０モル％であり、且つ日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて検出できる微生物が存在しないことを特徴とするハイドロゲル形成用組成物。
［２］前記エチレン性不飽和基が、ビニル基、（メタ）アクリロイルオキシ基、（メタ）アクリロイルアミノ基、ビニルフェニル基、ノルボルネニル基及びこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種である、前記［１］に記載のハイドロゲル形成用組成物。
［３］前記［１］又は［２］に記載のハイドロゲル形成用組成物の製造方法であって、前記ビニルアルコール系重合体と溶媒とを混合した組成物調製液を滅菌することを特徴とするハイドロゲル形成用組成物の製造方法。
［４］前記滅菌がオートクレーブによる滅菌である、前記［３］に記載のハイドロゲル形成用組成物の製造方法。
［５］前記［１］又は［２］に記載のハイドロゲル形成用組成物を架橋したハイドロゲル。
　本発明によれば、機械的強度が高く、且つ滅菌されたハイドロゲルを形成することができるハイドロゲル形成用組成物を提供できる。また、本発明は、前記ハイドロゲル形成用組成物を用いたハイドロゲル、及び前記ハイドロゲル形成用組成物の製造方法を提供できる。
　以下、本発明について、詳細に説明する。
　なお、本明細書において「（メタ）アクリル」とは、「メタクリル」と「アクリル」との総称を意味し、「（メタ）アクリロイル」とは、「メタクリロイル」と「アクリロイル」との総称を意味する。
［ハイドロゲル形成用組成物］
　本発明のハイドロゲル形成用組成物は、エチレン性不飽和基を有する重合度４５０以上のビニルアルコール系重合体を含むハイドロゲル形成用組成物であり、前記エチレン性不飽和基の導入率が、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中０．０１～１０モル％であり、且つ日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて検出できる微生物が存在しないことを特徴とするものである。
　本発明のハイドロゲル形成用組成物は、エチレン性不飽和基を有する重合度４５０以上のビニルアルコール系重合体を用いているため、機械強度に優れるハイドロゲルを得ることが可能である。また、形成用組成物中のエチレン性不飽和基の密度が低いＰＶＡマクロマーを用いているためオートクレーブ等により滅菌できる。
＜エチレン性不飽和基を有する重合度４５０以上のビニルアルコール系重合体＞
　本発明のハイドロゲル形成用組成物は、エチレン性不飽和基を有する重合度４５０以上のビニルアルコール系重合体（以下、単に「ビニルアルコール系重合体」ともいう）を用いるものである。
　本発明において用いる前記ビニルアルコール系重合体としては、エチレン性不飽和基を有し、重合度が４５０以上であって、ビニルアルコール由来の構造単位を重合体中に５０モル％超含有するものであれば特に制限はなく、ビニルエステル由来の構造単位を含有してもよい。前記ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位に対するビニルアルコール由来の構造単位及びビニルエステル由来の構造単位の合計量は、好ましくは８０モル％以上、より好ましくは９０モル％以上、更に好ましくは９５モル％以上である。
　前記エチレン性不飽和基としては特に制限はなく自由に選択できるが、以下に述べる活性エネルギー線、熱、レドックス開始剤等によりビニルアルコール系重合体鎖間で架橋を形成することができる基が好ましい。前記エチレン性不飽和基としてはラジカル重合性基を用いることがより好ましく、例えば、ビニル基、（メタ）アクリロイルオキシ基、（メタ）アクリロイルアミノ基、ビニルフェニル基、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、ノルボルネニル基、ジシクロペンテニル基等の環式不飽和炭化水素基及びこれらの誘導体が挙げられる。これらのエチレン性不飽和基は、ビニルアルコール系重合体鎖の側鎖や末端のいずれに存在してもよい。
　なお、本発明における「ビニル基」には、エテニル基だけでなく、アリル基やアルケニル基等の鎖式不飽和炭化水素基、ビニルオキシカルボニル基等も含む。
　前記ラジカル重合性基の中でも、ハイドロゲルの機械的強度を向上させる観点から、ビニル基、（メタ）アクリロイルオキシ基、（メタ）アクリロイルアミノ基、ビニルフェニル基、ノルボルネニル基及びこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。また、反応性の観点からは、末端不飽和炭素結合を有する官能基が好ましく、（メタ）アクリロイルオキシ基がより好ましい。
　ビニルアルコール系重合体の重合度は、ハイドロゲル形成用組成物を架橋して得られるハイドロゲルの脆化を抑制する観点から、４５０以上であることが求められる。重合度が４５０未満であるとハイドロゲルの機械的強度が極端に低下し、重合度が４５０以上であれば良好な機械的強度を示すためである。ハイドロゲル形成用組成物の高粘度化を抑制し、加工容易性を向上させる観点から、ビニルアルコール系重合体の重合度は、好ましくは１０，０００以下、より好ましくは５，０００以下、更に好ましくは３，０００以下であり、好ましくは５００以上、より好ましくは１，０００以上、更に好ましくは１，５００以上である。なお、ビニルアルコール系重合体は、異なる重合度のものを２種以上混合して用いてもよい。
　本明細書におけるビニルアルコール系重合体の重合度は、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６：１９９４に準じて測定される重合度をいう。具体的には、ビニルアルコール系重合体と後述する原料となるポリビニルアルコールとの重合度は同一とみなせるため、原料となるポリビニルアルコールを精製した後に３０℃の水中で測定した極限粘度から求めることができる。
＜ビニルアルコール系重合体の製造方法＞
　本発明において用いるビニルアルコール系重合体、すなわちエチレン性不飽和基を有する重合度４５０以上のビニルアルコール系重合体の製造方法としては、原料となるポリビニルアルコール（以下、「原料ＰＶＡ」とも略称する）の側鎖や末端官能基等を介してエチレン性不飽和基を導入する方法や、原料ＰＶＡの製造過程でビニルエステル系単量体と、ビニルエステル系単量体以外の他の単量体であって、水酸基以外の反応性置換基を有する単量体とを共重合した後、該共重合体中の前記反応性置換基とエチレン性不飽和基を有する化合物とを反応させることにより、エチレン性不飽和基を導入する方法等が挙げられる。
　まず、原料ＰＶＡは、ビニルエステル系単量体を重合して得られるポリビニルエステルをけん化し、該ポリビニルエステル中のエステル基を水酸基に変換することによって製造することができる。
　前記ビニルエステル系単量体としては、例えば、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ｎ－酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、バーサチック酸ビニル、カプロン酸ビニル、カプリル酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ミリスチン酸ビニル、パルミチン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、及びオレイン酸ビニル等の脂肪族ビニルエステル；安息香酸ビニル等の芳香族ビニルエステル等が挙げられる。これらの１種を単独で又は２種以上を併用してもよい。
　前記ビニルエステル系単量体の中でも、脂肪族ビニルエステルが好ましく、製造コストの観点から、酢酸ビニルがより好ましい。すなわち前記ポリビニルエステルは、酢酸ビニルを重合したポリ酢酸ビニルであることが好ましい。
　また、前記ポリビニルエステルは、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じてビニルエステル系単量体以外の他の単量体に由来する構造単位を含んでもよい。該他の単量体としては、例えば、エチレン、プロピレン、ｎ－ブテン、イソブチレン等のα－オレフィン；（メタ）アクリル酸又はその塩；（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ－プロピル、（メタ）アクリル酸ｉ－プロピル、（メタ）アクリル酸ｎ－ブチル、（メタ）アクリル酸ｉ－ブチル、（メタ）アクリル酸ｔ－ブチル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸オクタデシル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステル類；（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、（メタ）アクリルアミドプロパンスルホン酸又はその塩、（メタ）アクリルアミドプロピルジメチルアミン又はその塩若しくは４級塩、Ｎ－メチロール（メタ）アクリルアミド又はその誘導体等の（メタ）アクリルアミド誘導体；Ｎ－ビニルホルムアミド、Ｎ－ビニルアセトアミド等のＮ－ビニルアミド誘導体；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ｎ－プロピルビニルエーテル、ｉ－プロピルビニルエーテル、ｎ－ブチルビニルエーテル、ｉ－ブチルビニルエーテル、ｔ－ブチルビニルエーテル、ドデシルビニルエーテル、ステアリルビニルエーテル等のビニルエーテル類；アクリロニトリル、メタクリロニトリル等のニトリル類；塩化ビニル、フッ化ビニル等のハロゲン化ビニル；塩化ビニリデン、フッ化ビニリデン等のハロゲン化ビニリデン；酢酸アリル、塩化アリル等のアリル化合物；マレイン酸又はその塩、エステル若しくは酸無水物；ビニルトリメトキシシラン等のビニルシリル化合物；酢酸イソプロペニル等を挙げることができる。これらの１種を単独で又は２種以上を併用してもよい。
　前記ポリビニルエステルが他の単量体に由来する構造単位を含む場合、他の単量体に由来する構造単位の含有量は、該ポリビニルエステルを構成する全構造単位に対して２０モル％未満であることが好ましく、１０モル％未満であることがより好ましく、５モル％未満であることが更に好ましい。
　前記ポリビニルエステルをけん化する方法は、特に制限されず、従来と同様の方法で行うことができる。例えば、アルカリ触媒又は酸触媒を用いる加アルコール分解法、加水分解法等が適用できる。中でも、メタノールを溶剤とし苛性ソーダ（ＮａＯＨ）触媒を用いるけん化反応が簡便であり好ましい。
　原料ＰＶＡの重合度は４５０以上であり、具体的な好適範囲は、前記ビニルアルコール系重合体の重合度と同一である。また、原料ＰＶＡは、異なる重合度のものを２種以上混合して用いてもよい。
　なお、本明細書における原料ＰＶＡの重合度は、前述のとおり、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６：１９９４に準じて測定される重合度をいう。具体的には、原料ＰＶＡをけん化し、精製した後に３０℃の水中で測定した極限粘度から求めることができる。
　原料ＰＶＡのけん化度は、原料ＰＶＡの水溶性を向上させる観点から、好ましくは５０モル％以上、より好ましくは６０モル％以上、更に好ましくは６５モル％以上である。
　また、後述するハイドロゲル形成用組成物の高粘度化を抑制し、該ハイドロゲル形成用組成物の保存安定性を向上させる観点から、原料ＰＶＡのけん化度は、好ましくは９９モル％以下である。
　本明細書において、原料ＰＶＡのけん化度は、原料ＰＶＡを構成する、けん化によりビニルアルコール単位に変換されうる構造単位（例えば酢酸ビニル単位）とビニルアルコール単位との合計モル数に対して該ビニルアルコール単位のモル数が占める割合（モル％）を意味し、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６：１９９４に準じて測定することができる。
　原料ＰＶＡの２０℃における４質量％粘度は、０．５～１００ｍＰａ・ｓが好ましく、１～８０ｍＰａ・ｓがより好ましく、２～６０ｍＰａ・ｓが更に好ましい。前記粘度が前記範囲内であると、ハイドロゲル形成用組成物の粘度を低く抑えつつ、保存安定性を向上させることができる。
　なお、本明細書における粘度は、原料ＰＶＡが４質量％の水溶液について、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６：１９９４の回転粘度計法に準じてＢ型粘度計（回転数１２ｒｐｍ）を用いて温度２０℃での粘度をいう。
　原料ＰＶＡへの前記エチレン性不飽和基の導入は、原料ＰＶＡの側鎖や末端官能基等を介して行うことが好ましく、原料ＰＶＡの側鎖の水酸基にエチレン性不飽和基を含有する化合物（以下、「エチレン性不飽和基含有化合物」とも略称する）を反応させることがより好ましい。
　原料ＰＶＡの側鎖である水酸基に対して反応させるエチレン性不飽和基含有化合物として、例えば、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸無水物、（メタ）アクリル酸ハロゲン化物、（メタ）アクリル酸エステル等の（メタ）アクリル酸又はその誘導体が挙げられ、これらの化合物を塩基存在下で、エステル化反応又はエステル交換反応させることにより、（メタ）アクリロイル基を導入できる。前記エチレン性不飽和基含有化合物の中でも、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸無水物、及び（メタ）アクリル酸エステルが好ましく、（メタ）アクリル酸エステルがより好ましく、（メタ）アクリル酸ビニルが更に好ましい。
　また、原料ＰＶＡの側鎖である水酸基に対して反応させるエチレン性不飽和基含有化合物としては、分子内にエチレン性不飽和基とグリシジル基とを含む化合物が挙げられ、例えば、グリシジル（メタ）アクリレート、アリルグリシジルエーテル等が挙げられる。これらの化合物を、塩基存在下でエーテル化反応させることにより、原料ＰＶＡに対して（メタ）アクリロイル基やアリル基を導入することができる。
　更に、原料ＰＶＡの１，３－ジオール基に対して反応させるエチレン性不飽和基含有化合物としては、例えば、アクリルアルデヒド（アクロレイン）、メタクリルアルデヒド（メタクロレイン）、５－ノルボルネン－２－カルボキシアルデヒド、７－オクテナール、３－ビニルベンズアルデヒド、及び４－ビニルベンズアルデヒド等の分子内にエチレン性不飽和基とアルデヒド基とを含む化合物が挙げられる。これらの化合物を酸触媒存在下でアセタール化反応させることにより、原料ＰＶＡに対してエチレン性不飽和基を導入することができる。より具体的には、例えば５－ノルボルネン－２－カルボキシアルデヒド、３－ビニルベンズアルデヒドや４－ビニルベンズアルデヒド等をアセタール化反応させることにより原料ＰＶＡに対してノルボルネニル基やビニルフェニル基を導入することができる。また、Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）（メタ）アクリルアミド等を反応させることにより原料ＰＶＡに対して（メタ）アクリロイルアミノ基を導入することが可能である。
　原料ＰＶＡを用いてエチレン性不飽和基を導入する方法は例示された前記反応以外も用いることができ、２種以上の反応を組み合わせて使用してもよい。
　前記エチレン性不飽和基を導入する他の方法としては、原料ＰＶＡの製造過程で、ビニルエステル系単量体と、ビニルエステル系単量体以外の他の重合性単量体であって、水酸基以外の反応性置換基を有する単量体とを共重合し、その後けん化することで共重合変性ポリビニルアルコール（以下、「共重合変性ＰＶＡ」とも略称する）を得た後、共重合変性ＰＶＡ中に存在するカルボキシ基や、共重合変性ＰＶＡ中に存在するアミノ基等とエチレン性不飽和基含有化合物とを反応させる方法が挙げられる。なお、カルボキシ基を有する共重合変性ＰＶＡを「カルボン酸変性ＰＶＡ」、アミノ基を有する共重合体を「アミノ変性ＰＶＡ」という場合がある。
　カルボン酸変性ＰＶＡを構成する単量体としては、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸等のα，β－不飽和カルボン酸；（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステル類；無水マレイン酸、無水イタコン酸等のα，β－不飽和カルボン酸無水物等及びその誘導体等が挙げられる。カルボン酸変性ＰＶＡは、例えばビニルエステル系単量体とα，β－不飽和カルボン酸無水物等又はその誘導体とを共重合し、その後けん化し、導入されたカルボキシ基に対して、例えばグリシジルメタクリレートを酸性条件で反応させることでエステル結合を生成させメタクリロイル基を導入できる。
　また、アミノ変性ＰＶＡは、ビニルエステル系単量体とＮ－ビニルホルムアミド等とを共重合し、その後けん化し、導入されたアミノ基に対して、例えばアクリル酸無水物を塩基存在下でアミド化反応させることによりアクリロイルアミノ基を導入できる。また、前記アミノ変性ＰＶＡのアミノ基に対して例えばアジピン酸ジビニルをアミド化反応させることによりビニルオキシカルボニル基を導入できる。共重合変性ＰＶＡを経てエチレン性不飽和基を導入する方法は例示された前記反応以外も用いることができ、２種以上の反応を組み合わせて使用してもよい。
　エチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体としては、製造容易性の観点から、１，３－ジオール基等の原料ＰＶＡの側鎖の水酸基を介してエチレン性不飽和基を導入したビニルアルコール系重合体が好ましく、原料ＰＶＡの側鎖の水酸基に対して（メタ）アクリル酸又はその誘導体をエステル化反応又はエステル交換反応させたビニルアルコール系重合体や、原料ＰＶＡの１，３－ジオール基に対して分子内にエチレン性不飽和基とアルデヒド基とを含む化合物をアセタール化反応させたビニルアルコール系重合体がより好ましい。
〔エチレン性不飽和基の導入率〕
　エチレン性不飽和基の導入率は、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中０．０１～１０モル％である。エチレン性不飽和基の導入率が前記下限値以上であると架橋反応を促進しハイドロゲルを迅速に形成することができる。一方、エチレン性不飽和基の導入率が前記上限値以下であると、得られるハイドロゲルの弾性率を向上させることができる。これらの観点から、エチレン性不飽和基の導入率は、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中、好ましくは０．０５モル％以上、より好ましくは０．１モル％以上、更に好ましくは０．５モル％以上である。そして、ハイドロゲルの脆化を抑制する観点から、好ましくは８モル％以下、より好ましくは５モル％以下、更に好ましくは３モル％以下、より更に好ましくは２モル％以下、より更に好ましくは１．５モル％以下である。
＜ハイドロゲル形成用組成物の製造方法＞
　本発明のハイドロゲル形成用組成物の製造方法に特に制限はないが、例えば、滅菌した前記ビニルアルコール系重合体と、滅菌した溶媒とを無菌下で混合する方法（以下、「前滅菌法」と略称することがある）や、前記ビニルアルコール系重合体と溶媒とを混合した組成物調製液を滅菌する方法（以下、「後滅菌法」と略称することがある）等が挙げられる。以下に具体的な方法を説明する。
　前記ビニルアルコール系重合体、溶媒、及び組成物調製液等の本発明において滅菌する必要がある化合物等の滅菌方法に特に制限はなく、日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて検出できる微生物が存在しないように滅菌できればどのような方法でもよい。
　具体的な滅菌方法としては、例えば、オートクレーブ滅菌法、エチレンオキサイドガス滅菌法、過酸化水素低温プラズマ滅菌法、乾熱滅菌法、グルタルアルデヒド等による化学滅菌法、ガンマ線又は電子線による放射線滅菌法等を用いることが可能である。なお、本発明においては、重合度が４５０以上のビニルアルコール系重合体を用いているため、ろ過滅菌法を採用することは困難であるが、前記前滅菌法に用いる溶媒を滅菌する方法としては、ろ過滅菌法を採用することができる。
　これらの中でも、操作の簡便さ、ビニルアルコール系重合体の安定性の観点から、後滅菌法が好ましく、オートクレーブ滅菌法を採用することが好ましい。
　オートクレーブ滅菌の条件は特に制限はないが、例えば、１１０～１３５℃、飽和水蒸気中、１０～４０分間行うことが好ましい。ビニルアルコール系重合体の安定性の観点から、オートクレーブ滅菌の条件は、１１５～１３０℃で１５～３５分間行うことがより好ましく、１２０～１３０℃で１５～３０分間行うことが更に好ましく、１２０～１２５℃で１５～２０分間行うことが好ましい。
　なお、本発明のオートクレーブ滅菌とは、高圧蒸気滅菌器中で加熱蒸気により滅菌処理する方法を指す。通常、オートクレーブ滅菌は加熱蒸気の温度が１１５℃の場合３０分間、１２１℃の場合２０分間、あるいは１２６℃の場合１５分間行うが、高圧蒸気滅菌器及び製剤のスケールに応じて適宜前記条件にて行うことができる。
　本発明のハイドロゲル形成用組成物に用いることができる溶媒としては、水が好ましく、水溶性有機溶媒を含有してもよい。水溶性有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のモノアルコール；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール等の水溶性有機溶媒を混合して使用してもよい。
　前記ハイドロゲル形成用組成物が前記水溶性有機溶媒を含有する場合、その含有量は、好ましくは３０質量％以下、より好ましくは２０質量％以下、更に好ましくは１０質量％以下である。
　前記ハイドロゲル形成用組成物中の溶媒の含有量は、５０質量％以上が好ましく、５５質量％以上がより好ましく、６０質量％以上が更に好ましく、そして、９９質量％以下が好ましく、９８質量％以下がより好ましく、９５質量％以下が更に好ましい。
　また、ハイドロゲル形成用組成物中の前記ビニルアルコール系重合体の含有量は、１質量％以上が好ましく、２質量％以上がより好ましく、５質量％以上が更に好ましい。また、ハイドロゲル形成用組成物の高粘度化を抑制し、良好な成形性を得る観点から、５０質量％以下が好ましく、４５質量％以下がより好ましく、４０質量％以下が更に好ましく、３０質量％以下がより更に好ましい。前記ビニルアルコール系重合体の含有量が１質量％未満では得られるゲルの強度が低く、５０質量％を越えるとハイドロゲル形成用組成物の粘度が高くなる。
　前記溶媒は緩衝液又は培地であってもよい。上記緩衝液又は培地としては、一般的に細胞培養に使用されているものであれば特に制限はないが、緩衝液としては、例えばクエン酸緩衝液、フタル酸緩衝液、３，３－ジメチルグルタル酸緩衝液、酢酸緩衝液、カコジル酸緩衝液、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、Ｎ－エチルモルホリン緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液等の一般的な緩衝液；リン酸緩衝生理食塩水、２－モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）緩衝液、２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝液、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンプロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳ）緩衝液、Ｅａｒｌｅ液、Ｈａｎｋｓ液等の生化学用緩衝液；培地としては、イーグル最小必須培地（Ｅ－ＭＥＭ）、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ－ＭＥＭ）、ハムＦ－１２培地等の動物細胞培養用培地；植物・微生物用培地等が挙げられる。
＜任意成分＞
　本発明のハイドロゲル形成用組成物は、ハイドロゲルの用途に応じて適宜下記成分を含有することができる。
〔ポリチオール〕
　本発明のハイドロゲル形成用組成物は、ポリチオールを含んでもよい。前記エチレン性不飽和基としてビニル基を有するビニルアルコール系重合体を用いる場合、硬化を促進する観点から、例えば分子内に２つ以上のチオール基を有するポリチオールを添加して、チオール－エン反応を利用して架橋してもよい。このようなポリチオールとしては、水溶性を示すものが好ましく、例えばジチオスレイトール等の水酸基を有するポリチオール；３，６－ジオキサ－１，８－オクタンジチオール、ポリエチレングリコールジチオール、マルチアームポリエチレングリコール等の末端チオール化物等のエーテル結合を含有するポリチオール等が挙げられる。
　チオール－エン反応はビニル基とチオール基が原理的には１対１で反応するため、チオール基がビニル基に対して大過剰とならないように前記ポリチオールを添加することが好ましい。具体的には、ビニル基１モルに対するチオール基の量は、０．１～５モルが好ましく、０．３～２モルがより好ましく、０．５～１モルが更に好ましい。ビニル基１モルに対するチオール基の量が前記範囲であれば、ハイドロゲルの機械的強度等が向上する。なお、チオール－エン反応による硬化は、エチレン性不飽和基としてビニルオキシカルボニル基を有するビニルアルコール系重合体について用いてもよい。
〔ポリマー粒子〕
　本発明のハイドロゲル形成用組成物は、ポリマー粒子を含んでもよい。ポリマー粒子は通常の乳化重合により製造できる硬質及び軟質のポリマー粒子を用いることができる。ハイドロゲル形成用組成物がポリマー粒子を含有すると、ハイドロゲルに外的な応力がかかった際にポリマー粒子が応力を緩和し、及び／又は崩壊し、応力を散逸することでハイドロゲルに発生する微小なクラックの進展を止めることができる。このため、ゲル全体が崩壊することを防ぎ、ゲルの強靭性が増す。
　ポリマー粒子を構成する重合体は一種の単量体単位からなる重合体でもよく、複数種の単量体単位からなる共重合体でもよい。また、複数の重合体の混合物であってもよい。
　前記単量体としては、ブタジエン、イソプレン等の共役ジエン；スチレン、α－メチルスチレン、ｔｅｒｔ－ブチルスチレン等の芳香族ビニル化合物；（メタ）アクリル酸及びその塩；（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ－プロピル、（メタ）アクリル酸ｎ－ブチル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、ジシクロペンタニル（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、アリル（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸エステル；（メタ）アクリルアミド；Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－エチル（メタ）アクリルアミド等の（メタ）アクリルアミド誘導体；（メタ）アクリロニトリル等のニトリル；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ｎ－ブチルビニルエーテル、イソブチルビニルエーテル等のビニルエーテル；酢酸ビニル、ｎ－プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル等のビニルエステル；無水マレイン酸、無水イタコン酸等の不飽和ジカルボン酸無水物；エテン、プロペン、ｎ－ブテン、イソブテン等のモノオレフィン；臭化ビニル、臭化ビニリデン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、フッ化ビニル、フッ化ビニリデン等のハロゲン化エチレン；酢酸アリル、塩化アリル等のアリル化合物；マレイン酸、フマル酸、イタコン酸等の不飽和ジカルボン酸及びその塩；マレイン酸エステル、イタコン酸エステル等の不飽和ジカルボン酸エステル；トリメトキシシラン等のビニルシリル化合物；シクロペンタジエン、ノルボルナジエン等の環状ジエン；インデン、テトラヒドロインデン等のインデン類；エチレンオキシド、プロピレンオキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン等の環状エーテル；チイラン、チエタン等の環状スルフィド；アジリジン、アゼチジン等の環状アミン；１，３－ジオキソラン、１，３，５－トリオキサン、スピロオルソエステル等の環状アセタール；２－オキソザリン、イミノエーテル等の環状イミノエーテル；β－プロピオラクトン、δ－バレロラクトン、ε－カプロラクトン等のラクトン；エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート等の環状カーボネート；ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン等の環状シロキサン；等が挙げられる。
　これらの中でも、生産性の観点から共役ジエン、芳香族ビニル化合物及び（メタ）アクリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１種の単量体が好ましく、（メタ）アクリル酸ｎ－ブチル、ジシクロペンタニル（メタ）アクリレートがより好ましい。
　本発明のハイドロゲル形成用組成物に含まれるポリマー粒子としては、水への分散性の観点から、表面が界面活性剤等により親水化されたポリマーが好ましい。また、ポリマー粒子の製造方法は特に限定されないが、例えば乳化重合、懸濁重合、樹脂の自己乳化や機械的乳化等により製造することができる。
　ポリマー粒子の平均粒子径は、好ましくは０．０１～１０μｍであり、より好ましくは０．０２～１μｍであり、更に好ましくは０．０４～０．５μｍである。平均粒子径が大きい場合は、ゲル自体が白濁して透明性が失われる傾向があり、かつ、粒子が沈降し易くなるが、少量の含有量であってもゲル強度の向上が期待できる。一方、平均粒子径が小さい場合は、ゲル強度の向上のためには含有量を増やす必要があるが、高い透明性を有するゲルが得られる傾向がある。
　なお、本発明における平均粒子径とは、動的光散乱測定装置で測定した平均粒子径を指す。
　ポリマー粒子の製造方法にかかる乳化重合においては、通常界面活性剤を用いる。かかる界面活性剤としては、例えばアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、高級脂肪酸ナトリウム、ロジン系ソープ等のアニオン系界面活性剤；アルキルポリエチレングリコール、ノニルフェノールエトキシレート等のノニオン系界面活性剤；塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤；コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン等の両性界面活性剤等を用いることができる。また部分けん化ＰＶＡ（けん化度７０～９０モル％）、メルカプト基変性ＰＶＡ（けん化度７０～９０モル％）、β－ナフタレンスルフォン酸ホルマリン縮合物塩、（メタ）アクリル酸エチルコポリマー等の高分子界面活性剤を用いることも可能である。
　前記製造方法にかかる乳化重合においては、通常ラジカル重合開始剤を用いる。かかるラジカル重合開始剤としては、水溶性無機系重合開始剤、水溶性アゾ系重合開始剤、油溶性アゾ系重合開始剤、有機過酸化物等が挙げられる。また、ラジカル重合開始剤としてレドックス系重合開始剤を用いてもよい。更に乳化重合の系内に必要に応じて金属イオンキレート剤、増粘抑制剤としての電解質、連鎖移動剤を添加してもよい。
　また、ポリマー粒子の製造方法としては、天然ゴム、スチレン－ブタジエン共重合体、ポリブタジエン、ポリイソプレン、イソブチレン－イソプレン共重合体、スチレン－イソプレン共重合体、スチレン－イソプレン－ブタジエン共重合体、ハロゲン化イソブチレン－イソプレン共重合体、エチレン－プロピレン－ブタジエン共重合体、アクリロニトリル－ブタジエン共重合体、アクリロニトリル－ブタジエン共重合体の部分水素添加物、ポリクロロプレン等のゴム等の重合体を予め製造しておき、これらを水中に乳化又は懸濁させてスプレードライ等により取り出す方法によっても製造することができる。ガラス転移温度が２５℃以下の重合体粒子を前記方法によって製造すると粒子同士が融着して水等に再分散しにくくなるため、乳化剤として例えば高分子界面活性剤である部分けん化ＰＶＡ等を用いて乳化させることが好ましい方法である。
　ハイドロゲル形成用組成物がポリマー粒子を含有する場合、その含有量は、２～２０質量％が好ましく、３～１８質量％がより好ましく、５～１５質量％が更に好ましい。ポリマー粒子の含有量が前記範囲内であると、ハイドロゲル形成用組成物を架橋してなるハイドロゲルの機械的強度が向上する。
〔無機粒子〕
　本発明のハイドロゲル形成用組成物は、水不溶性の無機粒子が含まれてもよい。水不溶性の無機粒子としては、例えば沈降シリカ、ゲル状シリカ、気相法シリカ、コロイダルシリカ等のシリカ；アルミナ、ヒドロキシアパタイト、ジルコニア、酸化亜鉛、チタン酸バリウム等のセラミック；ゼオライト、タルク、モンモリロナイト等の鉱物；硫酸カルシウム等の石膏；酸化カルシウム、酸化鉄等の金属酸化物；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の金属炭酸塩；ケイソウ土、土壌、粘土、砂、砂利等が挙げられる。これらの無機粒子は１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。水不溶性の無機粒子を添加することで、ゲルに高い機械物性や磁性等の機能を付与することができる。また、無機粒子を含む成形されたハイドロゲルを乾燥、更には焼結等を行うことにより成形された無機焼結体を得ることも可能である。
　ハイドロゲル形成用組成物が無機粒子を含有する場合、その含有量は、２～２０質量％が好ましく、３～１８質量％がより好ましく、５～１５質量％が更に好ましい。無機粒子の含有量が前記範囲内であると、ハイドロゲル形成用組成物を架橋してなるハイドロゲルの機械的強度が向上する。
〔カルボキシ基を含有する水溶性ポリマー（相互貫入ゲル）〕
　本発明のハイドロゲル形成用組成物は、カルボキシ基を含有する水溶性ポリマーが含まれていてもよい。カルボキシ基を含有する水溶性ポリマーとしては、特に安全性の観点から、天然由来の多糖類が好ましく、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ＬＭペクチン、カルボキシメチルデンプン及びこれらの誘導体等が挙げられる。
　カルボキシ基を含有する水溶性ポリマーを含む本発明のハイドロゲル形成用組成物を前記方法により硬化させ、その後、カルボキシ基を有する水溶性ポリマーをマグネシウム、カルシウム、バリウム、ストロンチウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛等の多価金属イオンにより架橋してもよい。以上のようにラジカル重合開始剤によって架橋されたエチレン性不飽和基を有するＰＶＡと多価金属イオンによって架橋されたカルボキシ基を有する水溶性ポリマーとの相互貫入型ゲルとすることでハイドロゲルの機械的強度を飛躍的に高めることが可能である。
　ハイドロゲル形成用組成物が前記水溶性ポリマーを含有する場合、その含有量は、０．１～１０質量％が好ましく、０．５～８質量％がより好ましく、１～４質量％が更に好ましい。前記水溶性合成ポリマーの含有量が前記範囲内であると、ハイドロゲル形成用組成物を架橋してなるハイドロゲルの機械的強度が向上する。
〔単量体〕
　前記ハイドロゲル形成用組成物は、更に単量体を含有してもよい。該単量体としてはアクリルアミド、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド、２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド等のアクリルアミド類；（メタ）アクリル酸、クロトン酸、イタコン酸、マレイン酸、フマル酸等のα，β－不飽和カルボン酸；ビニルピリジン；ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート；スチレンスルホン酸；ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート等の水溶性ラジカル重合性単量体や、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等のエチレン性不飽和基を分子内に２つ以上有する架橋剤等が挙げられる。
　前記ハイドロゲル形成用組成物中の単量体の含有量は、ハイドロゲルの機械的強度を向上させる観点から、２０質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましく、５質量％以下が更に好ましい。
〔細胞、生理活性物質、酵素〕
　本発明のハイドロゲル形成用組成物は、細胞、生理活性物質や酵素が含まれてもよい。本明細書に係る用語「細胞」には、特に限定されるわけではないが、好ましくは、多能性幹細胞、組織幹細胞、体細胞、医薬品等の有用物質生産や治療等に用いられる哺乳動物由来の株化細胞及び昆虫細胞が含まれる。
　細胞には、付着性細胞及び浮遊細胞が含まれるが、これらに限らない。付着性細胞とは、細胞培養にあたり、培養容器や担体等に付着することで増殖する細胞をいう。浮遊性細胞とは細胞増殖において基本的に培養容器や担体等への付着を必要としない細胞をいう。浮遊性細胞には、培養容器や担体等に弱く付着することが可能な細胞を含む。
　上記多能性幹細胞とは、あらゆる組織の細胞へと分化する能力（分化多能性）を有する幹細胞であり、例えば、胚性幹細胞（ＥＳ細胞）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）、胚性生殖幹細胞（ＥＧ細胞）、生殖幹細胞（ＧＳ細胞）等である。
　上記組織幹細胞とは、分化する組織が限定されているが、様々な細胞種へ分化可能な能力（分化多能性）を有する幹細胞を意味し、例えば組織幹細胞は、骨髄未分化間葉系幹細胞、骨格筋幹細胞、造血系幹細胞、神経幹細胞、肝幹細胞、脂肪組織幹細胞、表皮幹細胞、腸管幹細胞、精子幹細胞、膵臓幹細胞（膵管上皮幹細胞等）、白血球系幹細胞、リンパ球系幹細胞、角膜系幹細胞等が挙げられる。
　上記体細胞とは、多細胞生物を構成する細胞のことを指し、例えば、骨芽細胞、軟骨細胞、造血細胞、上皮細胞（乳腺上皮細胞等　）、内皮細胞（血管内皮細胞等）、表皮細胞、繊維芽細胞、間葉由来細胞、心筋細胞、筋原細胞、平滑筋細胞、生体由来骨格筋細胞、ヒト腫瘍細胞、繊維細胞、ＥＢウイルス変異細胞、肝細胞、腎細胞、骨髄細胞、マクロファージ、肝実質細胞、小腸細胞、乳腺細胞、唾液腺細胞、甲状腺細胞、皮膚細胞、形質細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、キラー細胞、リンパ芽細胞、及び膵β細胞等が挙げられるが、これらに限定されない。
　上記哺乳動物由来の株化細胞としては、ＣＲＦＫ細胞、３Ｔ３細胞、Ａ５４９細胞、ＡＨ１３０細胞、Ｂ９５－８細胞、ＢＨＫ細胞、ＢＯＳＣ２３細胞、ＢＳ－Ｃ－１細胞、Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞、Ｃ－６細胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＶ－１細胞、Ｆ９細胞、ＦＬ細胞、ＦＬ５－１細胞、ＦＭ３Ａ細胞、Ｇ－３６１細胞、ＧＰ＋Ｅ－８６細胞、ＧＰ＋ｅｎｖＡｍ１２細胞、Ｈ４－ＩＩ－Ｅ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＨｅＬａ細胞、ＨＥｐ－２細胞、ＨＬ－６０細胞、ＨＴＣ細胞、ＨＵＶＥＣ細胞、ＩＭＲ－３２細胞、ＩＭＲ－９０細胞、Ｋ５６２細胞、ＫＢ細胞、Ｌ細胞、Ｌ５１７８Ｙ細胞、Ｌ－９２９細胞、ＭＡ１０４細胞、ＭＤＢＫ細胞、ＭＤＣＫ細胞、ＭＩＡ　　ＰａＣＧ－２細胞、Ｎ１８細胞、Ｎａｍａｌｗａ細胞、ＮＧ１０８－１５細胞、ＮＲＫ細胞、ＯＣ１０細胞、ＯＴＴ６０５０細胞、Ｐ３８８細胞、ＰＡ１２細胞、ＰＡ３１７細胞、ＰＣ－１２細胞、ＰＥＲ．Ｃ６細胞、ＰＧ１３細胞、ＱＧＨ細胞、Ｒａｊｉ細胞、ＲＰＭＩ－１７８８細胞、ＳＧＥ１細胞、Ｓｐ２／Ｏ－Ａｇ１４細胞、ＳＴ２細胞、ＴＨＰ－１細胞、Ｕ－９３７細胞、Ｖ７９細胞、ＶＥＲＯ細胞、ＷＩ－３８細胞、ψ２細胞、及びψＣＲＥ細胞等が挙げられる｛細胞培養の技術（日本組織培養学会編集、株式会社朝倉書店発行、１９９９年）｝。
　上記昆虫細胞としては、カイコ細胞（ＢｍＮ細胞及びＢｏＭｏ細胞等）、クワコ細胞、サクサン細胞、シンジュサン細胞、ヨトウガ細胞（Ｓｆ９細胞及びＳｆ２１細胞等）、クワゴマダラヒトリ細胞、ハマキムシ細胞、ショウジョウバエ細胞、センチニクバエ細胞、ヒトスジシマカ細胞、アゲハチョウ細胞、ワモンゴキブリ細胞及びイラクサキンウワバ細胞（Ｔｎ－５細胞、ＨＩＧＨ　ＦＩＶＥ細胞及びＭＧ１細胞等）等が挙げられる｛昆虫バイオ工場（木村滋編著、株式会社工業調査会発行、２０００年）｝。
　上記細胞は互いに凝集していてもよく、分化していてもよい。凝集した細胞は器官としての機能を有していてもよい。細胞は生体から採取された直後のものでもよく、培養したものでもよい。生体から採取した細胞は器官を形作っていてもよい。
　生理活性物質としては、例えばゼラチン、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、合成ＲＧＤペプチド等の細胞接着性タンパク質又はペプチド；繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）等の成長因子；ヘパリン、ヒアルロン酸等の酸性多糖類、各種医薬品等が挙げられる。酵素としては、例えばプロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、セルラーゼ等が挙げられる。
　前記ハイドロゲル形成用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲内で、更に光吸収剤、重合禁止剤、連鎖移動剤、着色剤、防腐剤等の添加剤が含まれていてもよい。これらは、１種を単独で又は２種以上を併用してもよい。
＜ハイドロゲル形成用組成物の硬化＞
　本発明のハイドロゲル形成用組成物は、後述する架橋工程において活性エネルギー線や熱により前記ビニルアルコール系重合体を架橋させることによりゲル化させることができ、これにより本発明のハイドロゲルを得ることができる。活性エネルギー線としては、例えば、ガンマ線、紫外線、可視光線、赤外線（熱線）、ラジオ波、アルファ線、ベータ線、電子線、プラズマ流、電離線、粒子線等が挙げられる。
〔ラジカル重合開始剤〕
　前記活性エネルギー線のうち、紫外線、可視光線、赤外線（熱線）等や熱により前記ビニルアルコール系重合体を架橋する場合、ハイドロゲル形成用組成物がラジカル重合開始剤を含有することが好ましい。ラジカル重合開始剤としては、光ラジカル重合開始剤、及び熱ラジカル重合開始剤が挙げられる。
　熱ラジカル重合開始剤は熱をトリガーとしてラジカル重合を起こすため、エチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体をオートクレーブで滅菌してハイドロゲル形成用組成物を調製した後、熱ラジカル重合開始剤を添加する必要がある。その際、熱ラジカル重合開始剤は前記滅菌方法のうち最適な方法により滅菌することが好ましい。熱ラジカル重合開始剤の滅菌方法としては、例えば熱ラジカル重合開始剤の固体をエチレンオキサイドガス滅菌する方法や熱ラジカル重合開始剤の水溶液をろ過滅菌する方法が挙げられる。
　熱ラジカル重合開始剤としては、熱によりラジカル重合を開始するものであれば特に制限はなく、ラジカル重合で一般的に用いられるアゾ系開始剤、過酸化物系開始剤等が挙げられる。ハイドロゲルの透明性及び物性を向上させる観点から、気体を発生しない過酸化物系開始剤が好ましく、前記ハイドロゲル形成用組成物が水系溶媒である観点から、水溶性の高い過酸化物系開始剤がより好ましい。具体的には、例えば過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム等の無機過酸化物が挙げられ、中でも過硫酸ナトリウムが好ましく、ペルオキソ二硫酸ナトリウムがより好ましい。
　また、還元剤と組み合わせたレドックス系開始剤を用いてもよい。レドックス系開始剤であれば過酸化物系開始剤と還元剤の混合という刺激により第１のポリマーネットワークを形成し、硬化させることができる。レドックス系開始剤として組み合わせる還元剤としては公知の還元剤を用いることができるが、これらの中でも水溶性の高いＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム等が好ましい。
　ハイドロゲルの透明性や物性を損なわない範囲内では、水溶性のアゾ系開始剤を用いてもよい。具体的には、例えば２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］二塩酸塩（商品名「ＶＡ－０４４」）、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］二硫酸塩二水和物（商品名「ＶＡ－０４４Ｂ」）、２，２’－アゾビス［２－メチルプロピオンアミジン］二塩酸塩（商品名「Ｖ－５０」）、２，２’－アゾビス［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン］四水和物（商品名「ＶＡ－０５７」）、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］（商品名「ＶＡ－０６１」）、２，２’－アゾビス［２－メチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］（商品名「ＶＡ－０８６」）、４，４’－アゾビス（４－シアノペンタン酸）（商品名「Ｖ－５０１」）（以上、和光純薬工業（株）製）等が挙げられる。
　本発明のハイドロゲル形成用組成物が熱ラジカル重合開始剤を含む場合、温度１００℃未満で加熱することが好ましい。加熱温度は、用いる熱ラジカル重合開始剤の種類により適宜調整することができ、好ましくは３０～９０℃、より好ましくは３５～８０℃である。
　光ラジカル重合開始剤は光をトリガーとしてラジカル重合を起こすため、通常熱に対して安定な場合が多い。従って、光ラジカル重合開始剤をビニルアルコール系重合体及び溶媒と混合した後、オートクレーブ滅菌してハイドロゲル形成用組成物を調製してもよい。もちろん熱ラジカル重合開始剤と同様に、組成物調製液をオートクレーブ滅菌してハイドロゲル形成用組成物を調製した後に、光ラジカル重合開始剤を適切に滅菌して添加してもよい。
　光ラジカル重合開始剤としては、紫外線、可視光等の活性エネルギー線の照射等によってラジカル重合を開始させるものであれば特に制限はなく、水溶性を示すものが好ましい。具体的には、例えばα－ケトグルタル酸、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパン－１－オン（商品名「ＩＲＧＡＣＵＲＥ２９５９」、ＢＡＳＦジャパン（株）製）、フェニル（２，４，６－トリメチルベンゾイル）ホスフィン酸リチウム塩（商品名「Ｌ０２９０」、東京化成工業（株）社製）、２，２’－アゾビス［２－メチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］（商品名「ＶＡ－０８６」、和光純薬工業（株）製）、エオジンＹ等が挙げられる。
　ハイドロゲル形成用組成物が光ラジカル重合開始剤を含む場合、照射処理に使用できる活性エネルギー線としては、可視光線、紫外線等が挙げられ、好ましくは高圧水銀灯、低圧水銀灯、キセノンランプ、メタルハライドランプ等の紫外線である。
　前記ハイドロゲル形成用組成物中のラジカル重合開始剤の含有量は、ラジカル重合開始剤の種類により適宜調整することができるが、架橋反応を促進し、ハイドロゲルの機械的強度を向上させる観点から、５×１０-6質量％以上が好ましく、１×１０-5質量％以上がより好ましい。そして、該ラジカル重合開始剤の含有量は、ゲル中に残留するラジカル重合開始剤の低減及びハイドロゲルの脆化を抑制する観点から、３質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましく、０．５質量％以下が更に好ましい。
［ハイドロゲル］
　本発明のハイドロゲルは、前記ハイドロゲル形成用組成物を架橋したものであり、より具体的には、滅菌された前記ハイドロゲル形成用組成物を硬化させることで任意の形状のハイドロゲルを得ることができる。
　例えば滅菌されたハイドロゲル形成用組成物を所定の型枠等に流し込んだ後、前記の方法に従って硬化させることで形状が付与されたハイドロゲルを製造できる。また３Ｄプリンターのように材料押出堆積法やインクジェット法を用いる場合は、滅菌されたハイドロゲル形成用組成物をシリンジやプリンターヘッドから吐出した後に、光や熱等の刺激により硬化させ、所望の形状に成形することが可能である。更に光造形法では光重合開始剤を含む滅菌されたハイドロゲル形成用組成物を所望の型の容器に入れ、光造形することで所望の形状に成形することが可能である。またハイドロゲルは公知の技術、例えば懸濁重合法、膜乳化法、微小流体法、ノズル押出法、噴霧乾燥法（スプレードライ）等によって粒子状に成形することも可能である。
　本発明のハイドロゲル、及びハイドロゲル形成用組成物は、親水性、反応性、生分解性、生体適合性、低毒性等に優れ、滅菌されていながら機械的強度も高い。そのため３Ｄプリンターやモールドを用いて様々な形状に成形することでコンタクトレンズ；臓器モデル；ドラッグデリバリー担体；細胞や微生物のカプセル化担体；医療機器コーティング；人工脊椎椎間板核；地盤改良材；防汚塗料等の様々な分野で好適に用いることができる。
　以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
［使用原料］
　合成例、実施例及び比較例において使用した主な成分を以下に示す。
＜原料ポリビニルアルコール＞
・ＰＶＡ１１７：ポリビニルアルコール（商品名「ＰＶＡ１１７」、重合度１７００、けん化度約９８～９９モル％、粘度（４％，２０℃）２５～３１ｍＰａ・ｓ、（株）クラレ製）
・ＰＶＡ２１７：ポリビニルアルコール（商品名「ＰＶＡ２１７」、重合度１７００、けん化度約８７～８９モル％、粘度（４％，２０℃）２０．５～２４．５　ｍＰａ・ｓ、（株）クラレ製）
・ＰＶＡ１０５：ポリビニルアルコール（商品名「ＰＶＡ１０５」、重合度５００、けん化度約９８～９９ｍｏｌ％、粘度（４％，２０℃）５．２～６　ｍＰａ・ｓ、（株）クラレ製）
・ＰＶＡ１０３：ポリビニルアルコール（商品名「ＰＶＡ１０３」、重合度３００、けん化度約９８～９９モル％、粘度（４％，２０℃）３．２～３．８ｍＰａ・ｓ、（株）クラレ製）
　なお、原料ＰＶＡの重合度は、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６：１９９４に準じて測定される。
＜エチレン性不飽和基含有化合物＞
・メタクリル酸ビニル：東京化成工業（株）製
・５－ノルボルネン－２－カルボキシアルデヒド：東京化成工業（株）製
＜カルボキシ基を有する水溶性ポリマー＞
・アルギン酸ナトリウム（ＮＳＰＬＬＲ）：商品名「ダックアルギンＮＳＰＬＬＲ」、１質量％水溶液の粘度（温度：２０℃）４０～５０ｍＰａ・ｓ、キッコーマンバイオケミファ（株）製
＜光ラジカル重合開始剤＞
・Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９：１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパン－１－オン（商品名「ＩＲＧＡＣＵＲＥ２９５９」、ＢＡＳＦジャパン（株）製）
・Ｌ０２９０：フェニル（２，４，６－トリメチルベンゾイル）ホスフィン酸リチウム塩（商品名「Ｌ０２９０」、東京化成工業（株）製）
＜熱ラジカル重合開始剤＞
・ペルオキソ二硫酸ナトリウム：和光純薬工業（株）製
＜ポリチオール＞
・３，６－ジオキサ－１，８－オクタンジチオール：東京化成工業（株）製
＜単量体＞
・アクリル酸ｎ－ブチル：日本触媒（株）製
・トリメチロールプロパントリメタクリレート：商品名「ライトエステルＴＭＰ」、共栄社化学（株）製
・アリルメタクリレート：東京化成工業（株）製
・ジシクロペンタニルメタクリレート：商品名「ファンクリルＦＡ－５１３Ｍ」、日立化成（株）製
＜乳化剤＞
・商品名「エレミノールＪＳ－２０」三洋化成工業（株）製
＜溶媒＞
・イオン交換水：電気伝導率０．０８×１０－４Ｓ／ｍ以下のイオン交換水
［合成例で合成した化合物の測定方法］
＜エチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体の重合度＞
　下記合成例において得られたエチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体の重合度は、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６：１９９４に準じて測定した。
＜エチレン性不飽和基の導入率＞
　下記合成例において得られたエチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体のエチレン性不飽和基の導入率は、プロトンＮＭＲにより測定した。エチレン性不飽和基のシグナルとビニルアルコール系重合体のシグナルの積分値の比から導入率が求められる。
〔プロトンＮＭＲ測定条件〕
　装置：日本電子株式会社製　核磁気共鳴装置「ＪＮＭ－ＥＣＸ４００」
　温度：２５℃
＜乳化液中の平均粒子径＞
　ポリマー粒子の乳化液（０．１ｍＬ）とイオン交換水（１０ｍＬ）の混合液を動的光散乱測定装置（装置名：ＦＰＡＲ－１０００、大塚電子（株）製）を用いて粒子の粒度分布を体積基準で測定し、メディアン径を平均粒子径として測定した。
　実施例及び比較例における操作及び評価は、以下に示す方法に従って行った。
（オートクレーブ滅菌）
　アルプ（株）製オートクレーブ滅菌器（ＫＴＳ－２３２２型）を用いて１２１℃、２０分間で滅菌を行った。
＜エチレン性不飽和基を有するポリビニルアルコールの合成＞
〔合成例１〕
　４０ｇ（単量体繰り返し単位：９０８ｍｍｏｌ）のＰＶＡ１１７を１Ｌのジムロート冷却管を備えたセパラブルフラスコに入れ、３５０ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えてメカニカルスターラーにて撹拌を開始した。ウオーターバスにより８０℃まで昇温後、８０℃で撹拌を４時間続けた。前記原料ＰＶＡが溶解したことを目視で確認した後、８０℃で加熱撹拌しながらメタクリル酸ビニル１．２ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）を加え、更に８０℃で３時間撹拌した。放冷後、２Ｌのメタノール中に撹拌しながら反応溶液を注ぎいれた。撹拌を止め、１時間そのまま放置した。得られた固体を回収した後、更に１Ｌのメタノールに１時間浸漬して洗浄した。この洗浄作業を合計３回行った。回収した固体を室温で一晩真空乾燥してメタクリロイル化ＰＶＡ１１７を得た。該メタクリロイル化ＰＶＡ１１７のエチレン性不飽和基（メタクリロイルオキシ基）の導入率はＰＶＡの繰り返し単位に対して１．２モル％であった（以下、「ＭＡ－ＰＶＡ１１７（１．２）」と略称する）。
〔合成例２～３〕
　表１に示すとおり、原料ＰＶＡ又はメタクリロイルオキシ基の導入率を変更したこと以外は合成例１と同様にしてメタクリロイル化ＰＶＡを製造した。
〔合成例４〕
　６０ｇ（モノマー繰り返し単位：１．３６ｍｏｌ）の「ＰＶＡ１１７」を１Ｌのジムロート冷却管を備えたセパラブルフラスコに入れ、５４０ｍＬのイオン交換水を加えてメカニカルスターラーにて撹拌を開始した。ウオーターバスにより８０℃まで温度を上昇させて、撹拌を４時間続けた。原料ＰＶＡが溶解したことを目視で確認し、４０℃まで温度を低下させた。４０℃で撹拌しながら５－ノルボルネン－２－カルボキシアルデヒド２．５ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）、１０体積％硫酸水溶液２２ｍＬを直接加え、更に４０℃で４時間撹拌した。放冷後、１規定ＮａＯＨ水溶液を８０ｍＬ添加して中和し、分画分子量３５００の透析膜に入れて脱塩した（５Ｌのイオン交換水に対して４回実施）。２Ｌのメタノール中に撹拌しながら脱塩後の水溶液を注ぎいれ、１時間そのまま放置した。得られた固体を回収した後、更に１Ｌのメタノールに１時間浸漬して洗浄した。回収した固体を室温で一晩真空乾燥してノルボルネン化ＰＶＡを得た。ノルボルネン導入率はＰＶＡのモノマー繰り返し単位に対して１．３モル％であった（以下、Ｎｏｒ－ＰＶＡ１１７（１．３）と略称する）。
〔比較合成例１～２〕
　表１に示すとおり、原料ＰＶＡ又はメタクリロイルオキシ基の導入率を変更したこと以外は合成例１と同様にして、ＭＡ－ＰＶＡ１０３（２．０）及びＭＡ－ＰＶＡ１１７（１２）を製造した。
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＜ポリマー粒子の合成＞
〔合成例Ａ；アクリル酸ｎ－ブチル（ＢＡ）／ジシクロペンタニルメタクリレート（ＴＣＤＭＡ）粒子〕
（工程１）
　乾燥させた２Ｌの耐圧重合槽にイオン交換水２４０ｇ、「エレミノールＪＳ－２０」９１．３６８ｇ、ペルオキソ二硫酸ナトリウム１．０８ｇを添加した後、３０分間窒素ガスにてバブリングすることで脱酸素処理を行い、水溶液を得た。
　該水溶液を６０℃に昇温した後、ポリマー粒子を形成する単量体混合物（アクリル酸ｎ－ブチル：トリメチロールプロパントリメタクリレート：アリルメタクリレート＝３６０：１．８：３．６（重量比））３６５．４ｇを脱酸素処理した後、１０ｍＬ／分の速度で連続的に添加した。
（工程２）
　総単量体転化率が９９質量％を超えたことを確認した時点で、前記工程１で得られた乳化液に、ジシクロペンタニルメタクリレート４５ｇを脱酸素処理した後、１０ｍＬ／分の速度で連続的に添加した。
（工程３）
　総単量体転化率が９９質量％を超えたことを確認した時点で、前記工程２で得られた乳化液を１００℃に昇温し、２時間撹拌することで残留重合開始剤の分解処理を行った。重合槽を２５℃まで冷却して、ポリマー粒子（ＢＡ／ＴＣＤＭＡ粒子）の乳化液を取り出した。乳化液中の平均粒子径は４７．４ｎｍ、固形分濃度は２８質量％であった。
［実施例１］
　１０ｇのＭＡ－ＰＶＡ１１７（１．２）に９０ｍＬのイオン交換水を加えて８０℃にて４時間撹拌しながら溶解し、ビニルアルコール系重合体の溶液を得た。室温まで冷却後、この溶液に水溶性光重合開始剤である「Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９」を０．１質量％となるように溶解し、オートクレーブ滅菌（１２１℃、２０分間、表２中「ＡＣ」と表記）することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
　次いで、１ｍｍ厚のスペーサーを挟み込んだガラス板間にこの溶液を流し込み、ＧＳユアサ製メタルハライドランプを用いて１４５ｍＷ／ｃｍ２にて３０秒（照射エネルギー量：１２００ｍＪ／ｃｍ２）の紫外線（ＵＶ）を照射したところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。
［実施例２］
　２０ｇのＭＡ－ＰＶＡ１１７（１．２）に８０ｍＬのイオン交換水を加えて８０℃にて４時間撹拌しながら溶解し、ビニルアルコール系重合体溶液を得た。この溶液１５ｇに合成例ＡのＢＡ／ＴＣＤＭＡ粒子の乳化液（固形分濃度２８質量％）を９ｇ、イオン交換水を６ｇ加えて撹拌した。続けて、水溶性光重合開始剤である「Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９」を０．１質量％となるように溶解し、オートクレーブ滅菌（１２１℃、２０分間）することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
　この溶液を実施例１と同様にＵＶを照射したところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。
［実施例３］
　１０ｇのＭＡ－ＰＶＡ１１７（１．２）に９０ｍＬのイオン交換水を加えて８０℃にて４時間撹拌しながら溶解し、ビニルアルコール系重合体溶液を得た。室温まで冷却後、この溶液に水溶性光重合開始剤である「Ｌ０２９０」を０．１質量％となるように溶解し、オートクレーブ滅菌（１２１℃、２０分間）することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
　次いで、１ｍｍ厚のスペーサーを挟み込んだガラス板間にこの溶液を流し込み、ＤＷＳ社製ＵＶ　Ｃｕｒｉｎｇ　Ｕｎｉｔ　Ｓ２にてＵＶ光を４分照射したところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。
［実施例４］
　１０ｇのＭＡ－ＰＶＡ１１７（１．２）に９０ｍＬのイオン交換水を加えて８０℃にて４時間撹拌しながら溶解し、ビニルアルコール系重合体溶液を得た。このエチレン性不飽和基含有ＰＶＡ溶液をオートクレーブ滅菌（１２１℃、２０分間）することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
　次に０．２ｇのペルオキソ二硫酸ナトリウムを２ｍＬのイオン交換水に溶解して作製した熱ラジカル重合開始剤溶液を０．２２μｍフィルターでろ過滅菌し、１ｍＬの滅菌された熱ラジカル重合開始剤溶液をハイドロゲル形成用組成物に添加した。
　次いで、１ｍｍ厚のスペーサーを挟み込んだガラス板間にこの溶液を流し込み、８０℃にて３０分間硬化させたところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。
［実施例５］
　１０ｇのＭＡ－ＰＶＡ１１７（１．２）に９０ｍＬのイオン交換水を加えて８０℃にて４時間撹拌しながら溶解し、エチレン性不飽和基含有ＰＶＡ溶液を得た。室温まで冷却後、このエチレン性不飽和基含有ＰＶＡ溶液に２ｇのアルギン酸ナトリウム（ＮＳＰＬＬＲ）を加えて室温で３時間撹拌した。アルギン酸を含むＭＡ－ＰＶＡ水溶液に対して水溶性光重合開始剤である「Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９」を０．１質量％となるように溶解し、オートクレーブ滅菌（１２１℃、２０分間）することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
　次いで、１ｍｍ厚のスペーサーを挟み込んだガラス板間にこの溶液を流し込み、ＧＳユアサ製メタルハライドランプを用いて１４５ｍＷ／ｃｍ２にて３０秒（照射エネルギー量：１２００ｍＪ／ｃｍ２）の紫外線（ＵＶ）を照射した。得られたハイドロゲルを塩化カルシウム水溶液（１ｇ塩化カルシウム／１００ｍＬ水）に３０分浸漬し、相互貫入型ゲルからなるハイドロゲルを得た。
［実施例６］
　ＭＡ－ＰＶＡ１１７（１．２）にかえて、ＭＡ－ＰＶＡ２１７（２．０）を使用したこと以外は実施例１と同様にしてハイドロゲル形成用組成物を作製し、ＵＶを照射したところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。なお、前記ハイドロゲル形成用組成物について、日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
［実施例７］
　ＭＡ－ＰＶＡ１１７（１．２）にかえて、ＭＡ－ＰＶＡ１０５（２．０）を使用したこと以外は実施例３と同様にしてハイドロゲル形成用組成物を作製し、ＵＶを照射したところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。なお、前記ハイドロゲル形成用組成物について、日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
［実施例８］
　１０ｇのＮｏｒ－ＰＶＡ１１７（１．３）に９０ｍＬのイオン交換水を加えて８０℃にて４時間撹拌しながら溶解して室温まで冷却し、更にポリチオールとして３，６－ジオキサ－１，８－オクタンジチオールを０．２６ｇ加えビニルアルコール系重合体溶液を得た。この溶液に対して水溶性光重合開始剤である「Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９」を０．１質量％となるように溶解し、オートクレーブ滅菌（１２１℃、２０分間）することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
　この形成用組成物を実施例１と同様にＵＶを照射したところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。
［比較例１］
　１０ｇのＭＡ－ＰＶＡ１０３（２．０）に９０ｍＬのイオン交換水を加えて８０℃にて４時間撹拌しながら溶解した。室温まで冷却後、水溶性光重合開始剤である「Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９」を０．１質量％となるように溶解した。この溶液を０．２２μｍフィルターでろ過滅菌し、ハイドロゲル形成用組成物を調製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
　この溶液を実施例１と同様にＵＶを照射したところ硬化するものの、きわめて脆弱なゲルが得られた。
［比較例２］
　１０ｇのＭＡ－ＰＶＡ１０３（２．０）に９０ｍＬのイオン交換水を加えて８０℃にて４時間撹拌しながら溶解した。室温まで冷却後、水溶性光重合開始剤である「Ｌ０２９０」を０．１質量％となるように溶解した。この溶液を０．２２μｍフィルターでろ過滅菌し、ハイドロゲル形成用組成物を調製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
　この溶液を実施例３と同様にＵＶを照射したところ、硬化するものの、極めて脆弱なゲルが得られた。
［比較例３］
　ろ過滅菌にかえてオートクレーブ滅菌を使用したこと以外は比較例１と同様にしてハイドロゲル形成用組成物を作製した。これにＵＶを照射したところ、硬化するものの、極めて脆弱なゲルが得られた。なお、前記ハイドロゲル形成用組成物について、日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
［比較例４］
　１０ｇのＭＡ－ＰＶＡ１１７（１２）に９０ｍＬのイオン交換水を加えて８０℃にて４時間撹拌しながら溶解した（溶解しない固形分が溶液中に残留していた）。室温まで冷却後、この溶液に水溶性光重合開始剤である「Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９」を０．１質量％となるように溶解し、オートクレーブ滅菌（１２１℃、２０分間、表２中「ＡＣ」と表記）することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
　この溶液を実施例３と同様にＵＶを照射したところ、ゲルが得られなかった。
＜ゲルの引張破断強度の評価＞
　実施例１～８及び比較例１～４で得られたゲルの引張強度を次の手順により測定した。実施例１～８及び比較例１～４にて作製した１ｍｍ厚のハイドロゲルを取り出し、特開２０１５－００４０５９号公報に記載された方法に従ってＪＩＳ　Ｋ　６２５１：２０１７の３号規格のダンベルカッターを用いて試験片を切り出した。修正液を使用して試験片に標点を２つ付け、ノギスでその標点間距離を測定した。マイクロメータを使用して、試験片の幅と厚みを測定した。イーストン社製引張試験機（５５６６型）に試験片をセットして、画像データを取得しながら破断応力及び破断歪を測定した。本評価においては、数値が大きいほどゲルの機械強度が高いことを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２より、実施例１～８は、比較例１～４と比べて引張破断強度が高く、機械強度に優れることが分かる。実施例２及び５では、それぞれポリマー粒子及びカルボキシ基を有する水溶性ポリマーを添加しており、特に実施例５では相互貫入型ハイドロゲルを形成しているため、引張破断強度を大幅に高めることが可能であった。
　比較例１～３は、いずれも重合度４５０以下のビニルアルコール系重合体を用いているため、実施例１～８と比べて引張破断強度が低く、機械的強度が圧倒的に劣る。比較例４はエチレン性不飽和基の導入率が本発明の範囲を超えるため、ゲル自体が形成できなかった。
　本発明のハイドロゲル形成用組成物は、親水性、反応性、生分解性、生体適合性、低毒性等に優れ、滅菌されていながら機械的強度も高い。そのため３Ｄプリンターやモールドを用いて様々な形状に成形することでコンタクトレンズ；臓器モデル；ドラッグデリバリー担体；細胞や微生物のカプセル化担体；医療機器コーティング；人工髄核；地盤改良材；防汚塗料等の様々な分野で好適に用いることができる。

Claims (5)

  1. 　エチレン性不飽和基を有する重合度４５０以上のビニルアルコール系重合体を含むハイドロゲル形成用組成物であり、前記エチレン性不飽和基の導入率が、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中０．０１～１０モル％であり、且つ日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法（直接法）にて検出できる微生物が存在しないことを特徴とするハイドロゲル形成用組成物。
  2. 　前記エチレン性不飽和基が、ビニル基、（メタ）アクリロイルオキシ基、（メタ）アクリロイルアミノ基、ビニルフェニル基、ノルボルネニル基及びこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載のハイドロゲル形成用組成物。
  3. 　請求項１又は２に記載のハイドロゲル形成用組成物の製造方法であって、前記ビニルアルコール系重合体と溶媒とを混合した組成物調製液を滅菌することを特徴とするハイドロゲル形成用組成物の製造方法。
  4. 　前記滅菌がオートクレーブによる滅菌である、請求項３に記載のハイドロゲル形成用組成物の製造方法。
  5. 　請求項１又は２に記載のハイドロゲル形成用組成物を架橋したハイドロゲル。

     
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